автореферат диссертации по технологии продовольственных продуктов, 05.18.12, диссертация на тему:Научное обеспечение процессов мембранного выделения ферментов

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ТЕХНОЛОГИИ И ТЕХНИКИ МЕМБРАННОГО РАЗДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ.

1.1. Теоретические основы трансмембранного массопереноса

1.1.1. Классификация основных мембранных процессов.

1.1.2. Движущая сила мембранных процессов.

1.1.3. Основные сепарационные характеристики мембранных процессов разделения.

1.1.4. Особенности и преимущества мембранных процессов разделения

1.1.5. О механизмах трансмембранного массопереноса.

1.1.6. Кинетика трансмембранного массопереноса.

1.2. Полупроницаемые мембраны для разделения жидких смесей.

1.3. Мембранные аппараты и установки.

1.3.1. Классификация мембранной аппаратуры.

1.3.2. Анализ конструктивных и технологических особенностей мембранных аппаратов основных типов.

1.3.2.1. Волоконные мембранные аппараты.

1.3.2.2. Рулонные мембранные аппараты.

1.3.2.3. Патронные мембранные аппараты.

1.3.2.4. Трубчатые мембранные аппараты.

1.3.2.5. Аппараты с плоскими мембранными элементами

1.4. Технологические особенности и проблемы мембранного выделения ферментов в производстве ферментных препаратов

1.4.1. Влияние некоторых параметров процесса на показатели мембранного выделения ферментов.

1.4.2. Предварительная подготовка ферментсодержагцих сред перед мембранным разделением.

1.4.3. Анализ причин потерь ферментов при мембранном разделении.

1.5. Технологические особенности и проблемы инженерной энзимологии.

1.5.1. Теоретические основы биокатализа.

1.5.2. Основные проблемы промышленной реализации ферментативного гидролиза

1.6. Перспективы бесклеточной биотехнологии.

1.7. Выводы из литературного обзора и задачи исследований

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОВЕДЕНИЯ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Основы системных исследований биотехнологических производств

2.1.1. Основные понятия системологии.

2.1.2. Системность биотехнологических производств.

2.1.3. Строение биотехнологической системы.

2.1.4. Биотехнологический поток - основная часть биотехнологической системы.

2.1.4.1. Морфология и классификация технологических операций

2.1.4.2. Морфология и классификация биотехнологических потоков

2.2. Организация проведения исследований.

2.3. Исследуемые ферментные системы и применяемые материалы

2.4. Методы экспериментальных исследований

2.5. Экспериментальные установки.

2.5.1. Лабораторная установка с мембранным аппаратом, снабженным перемешивающим устройством

2.5.2. Лабораторная установка с мембранным аппаратом тонкоканального типа.

2.5.3. Лабораторная мембранная установка СУФУ-2.

2.5.4. Лабораторная мембранная установка "Lab-Unit 200,7 Г.

2.5.5. Опытно-промышленные мембранные установки.

ГЛАВА 3. БИОТЕХНО ЛОГИЧЕСКИМ ПОТОК КАК СИСТЕМА ПРОЦЕССОВ

3.1. Организация биотехнологических потоков ферментных производств

3.2. Моделирование и анализ биотехнологических потоков ферментных производств.

3.3. Краткие выводы.

ГЛАВА 4. ОРГАНИЗАЦИЯ И СТРОЕНИЕ СИСТЕМ МЕМБРАННОГО РАЗДЕЛЕНИЯ ФЕРМЕНТНЫХ СРЕД.

4.1. Анализ систем мембранного разделения ферментных смесей

4.1.1. Ферментные системы как объекты мембранного разделения

4.1.2. Исследования механоинактивации ферментов.

4.1.3. Полупроницаемые мембраны как основные функциональные элементы мембранных систем.

4.1.3.1. Критерии выбора полупроницаемых мембран.

4.1.3.2. Влияние структуры полупроницаемых мембран на показатели их функционирования.

4.1.3.3. Влияние направления трансмембранного массопереноса через анизотропную мембрану.

4.1.3.4. Исследование химической стойкости и биологической инертности мембран.

4.1.3.5. Обоснование выбора полупроницаемых мембран для разделения ферментсодержагцих сред.

4.1.4. Исследования влияния основных входных параметров на выходные параметры мембранных систем разделения

4.1.4.1. Влияние размера пор мембраны.

4.1.4.2. Стабилизация основных характеристик мембран

4.2. Моделирование строения систем мембранного разделения ферментных сред.

4.3. Краткие выводы.

ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМ МЕМБРАННОГО

РАЗДЕЛЕНИЯ ФЕРМЕНТНЫХ СРЕД.

5.1. Феноменологические модели трансмембранного переноса при разделении ферментных систем.

5.2. Функционирование мембранных систем при разделении гомогенных ферментных систем.

5.2.1. Влияние рабочего давления.

5.2.2. Влияние температуры разделяемой смеси

5.2.3. Влияние рН разделяемой смеси.

5.2.4. Влияние степени концентрирования раствора и концентрации растворенных веществ.

5.2.5. Влияние предварительной очистки ферментсодер-жащих сред.

5.2.6. Обратноосмотическое разделение ультрафильтрационных пермеатов.

5.3. Функционирование мембранных систем при разделении гетерогенных ферментных сред.

5.3.1. Обоснование выбора микрофильтрационных мембран для разделения гетерогенных ферментных систем

5.3.2. Интенсификация мембранного разделения гетерогенных ферментных систем.

5.4. Краткие выводы.

А 6. РАЗВИТИЕ СИСТЕМ МЕМБРАННОГО РАЗДЕЛЕНИЯ ФЕРМЕНТСОДЕРЖАГЦИХ СРЕД.

6.1. Развитие мембранных систем вследствие изменения их организации и структуры.

6.1.1. Изменение структуры системы за счет введения в нее дополнительной подсистемы.

6.1.1.1. Введение дополнительной подсистемы в основной технологический поток

6.1.1.2. Введение дополнительной подсистемы в побочную ветвь технологического потока.

6.1.2. Изменение структуры системы за счет замены одной подсистемы другой.

6.2. Развитие мембранных систем за счет изменения их организации

6.3. Развитие мембранных систем за счет изменения системообразующих элементов.

6.3.1. Развитие мембранных систем за счет совершенствования применяемых мембран.

6.3.2. Развитие мембранных систем за счет совершенствования применяемой аппаратуры.

6.3.2.1. Разработка мембранного модуля.

6.3.2.2. Разработка мембранного аппарата.

6.3.2.3. Разработка аппаратурного оформления очистки и концентрирования ферментов.

6.4. Развитие мембранных систем за счет совершенствования управления

6.5. Развитие систем мембранного разделения за счет изменения структуры разделяемых ферментных систем.

6.6. Экономическая оценка практических разработок по развитию мембранных систем выделения ферментов.

6.7. Краткие выводы.

А 7. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ФЕРМЕНТНЫХ ПРОИЗВОДСТВ НА ОСНОВЕ БИОМЕМБРАННЫХ СИСТЕМ

7.1. Перспективы развития производства ферментных препаратов на основе биомембранных систем.

7.1.1. Биомембранные системы для культивирования микроорганизмов - продуцентов ферментов.

7.1.2. Системы мембранной аэрации в биореакторах.

7.1.3. Мембранные системы контроля и управления биотехнологическими процессами.

7.1.3.1. Мембранные системы ферментационного мониторинга

7.1.3.2. Биомембранные контрольно-измерительные системы.

7.1.4. Теоретические предпосылки к созданию биомембранных систем для бесклеточного синтеза белка.

7.2. Перспективы развития производств инженерной энзимо-логии на основе биомембранных систем.

7.2.1. Биокаталитическая система на основе реактора колонного типа.

7.2.2. Биокаталитические системы на основе мембранного биореактора

7.2.3. Установка для биоконверсии растительного сырья на основе мембранного биокаталитического реактора

7.3. Краткие выводы.

На современном этапе экономического развития Российской Федерации на первый план выходят проблемы повышения эффективности различных отраслей пищевой и перерабатывающей промышленности, сельского хозяйства, медицины и экологии, все более обостряются проблемы ликвидации белкового и энергетического дефицита, восполнения продовольственных и кормовых ресурсов. Причем некоторые из них выходят за рамки региональных или государственных и приобретают глобальный характер.

Эти проблемы могут быть успешно решены с помощью биотехнологии, в частности одного из ее перспективных направлений - инженерной энзимологии, целью которой являются разработка и применение биотехнологических процессов на основе каталитического действия ферментов.

Отсюда следует, что увеличение объемов и расширение областей применения ферментов является одним из перспективных направлений ускорения научно-технического прогресса.

Но развитие этого направления, в свою очередь, напрямую связано с развитием другого направления биотехнологии - производством ферментных препаратов - увеличением их выпуска, расширением ассортимента и улучшением качества.

Таким образом, получение и применение ферментных препаратов являются перспективными и актуальными направлениями развития современной биотехнологии.

В связи с этим в число важнейших научно-технических задач выдвигаются работы, направленные на совершенствование существующих и создание новых поколений технологий и оборудования, позволяющих интенсифицировать как производство, так и применение ферментных препаратов.

В ферментных производствах превалируют технологические операции по разделению смесей, и значительное место среди них занимает разделение ферментных систем с целью выделения, концентрирования, очистки и фракционирования ферментов. До недавнего времени на отечественных предприятиях разделение ферментных систем осуществлялось преимущественно с помощью таких традиционных методов как вакуум-выпаривание, криоконцентрирование, осаждение органическими растворителями или нейтральными солями [4]. Наряду с высокой энергоемкостью или материалоемкостью, существенным недостатком этих методов являются значительные потери целевого продукта, что обусловлено термолабильностью ферментов и другими их специфическими свойствами. Конечный выход ферментов в большинстве случаев составляет всего около 50.60% [4, 5].

Поэтому весьма актуальной проблемой современной биоинженерии является широкое внедрение в промышленность современных, высокоэффективных и экономичных методов разделения ферментсодержащих сред, обеспечивающих высокое качество целевых продуктов при минимальных потерях и невысоких энергозатратах.

В значительной степени этим требованиям отвечают методы разделения смесей с помощью полупроницаемых мембран.

К настоящему времени накоплен определенный опыт в использовании мембранных процессов для разделения ферментсодержащих сред, в основном, ультрафильтрации. Однако технологические преимущества ее в промышленных условиях реализуются не всегда и имеют место повышенные потери ферментов, не наблюдаемые в лабораторных условиях [6, 7], что свидетельствует о несовершенстве технологии и применяемого оборудования, которое разрабатывалось, как правило, для общепромышленных целей без учета специфических свойств биологических объектов.

Развитие мембранных процессов в производстве ферментов сдерживается также возникновением в промышленных условиях дополнительных технических трудностей, не проявляющихся либо легко решаемых в лабораторной практике. Эти трудности связаны, например, с предварительной очисткой ферментсодержащих сред, регенерацией мембран, утилизацией образующихся пермеатов и др. Некоторые из указанных трудностей могут быть эффективно решены с помощью других мембранных процессов -микрофильтрации и обратного осмоса, однако эти процессы, применительно к ферментным производствам, практически не изучены.

Мембранным методам разделения смесей в литературе посвящено значительное количество работ как теоретического, так и экспериментального характера, однако лишь немногие из них касаются вопросов выделения ферментов и представляют собой результаты научно обоснованных технологических и технических разработок. Отсутствие систематизированных сведений о мембранном разделении ферментных систем свидетельствует о недостаточной изученности проблемы, без решения которой невозможно дальнейшее развитие технологии и оборудования для производства и применения ферментных препаратов.

В связи с этим разработка научно-практического обеспечения процессов мембранного разделения ферментсодержащих сред и создание промышленного мембранного оборудования для их эффективной и экономичной реализации представляет собой крупную и актуальную проблему, имеющую важное народнохозяйственное значение [8].

Изучаемая проблема на первом этапе работы решалась и координировалась в соответствии с основным заданием 5.5.3.5 приоритетного направления "Ускоренное развитие биотехнологии" Комплексной программы научно-технического прогресса стран - членов СЭВ, постановлениями правительства от 24.03.85 № 248, от 31.07.85 № 713, от 26.08.85 № 807, планами научно-исследовательских работ Всесоюзного научно-исследовательского биотехнического института и Московского государственного университета пищевых производств.

Настоящая диссертационная работа является обобщением результатов исследований методологического, теоретического, экспериментального и прикладного характера, выполненных автором лично или при его непосредственном творческом участии.

Цель исследований. Разработка научного обеспечения процессов мембранного выделения ферментов и совершенствование на их основе технического и технологического уровня производства и применения ферментных препаратов.

Для достижения поставленной цели необходимо выполнить следующие основные задачи:

- разработать методологические основы исследований систем мембранного выделения ферментов;

- выявить основные закономерности организации, строения и функционирования систем мембранного выделения ферментов;

- исследовать технологические свойства ферментных систем как объектов мембранного разделения, систематизировать полученные данные и на их основе сформулировать теоретические предпосылки и рабочие гипотезы по применению мембранных процессов в производстве и применении ферментных препаратов;

- изучить технологические и физико-химические свойства полупроницаемых мембран как основных, функциональных элементов мембранных систем и обосновать основные критерии их выбора для мембранного разделения ферментсодержащих сред;

- изучить механизм и кинетические закономерности трансмембранного массопереноса при разделении ферментсодержащих сред;

- обосновать основные направления развития мембранных систем выделения ферментов и с их учетом осуществить практические разработки по совершенствованию технологического и технического уровня производства и применения ферментных препаратов; спрогнозировать создание и развитие качественно новых биомембранных систем.

Научная концепция. В основу научного решения проблемы совершенствования технологии и оборудования для мембранного выделения ферментов положен системный подход, позволяющий вскрыть общие закономерности организации, строения, функционирования и развития систем мембранного разделения ферментсодержащих сред.

На защиту выносятся следующие научные положения:

- обоснование принципа рационального выбора полупроницаемых мембран для разделения ферментных систем;

- обоснование принципа интенсификации трансмембранного массо-переноса при разделении ферментных систем;

- обоснование принципа механостабилизации растворенных ферментов в промышленных мембранных системах;

- обоснование принципа рационального сочетания мембранных процессов с традиционными для повышения эффективности разделения ферментных систем;

- обоснование принципа совмещения биологических и мембранных методов и создания на их основе нового поколения биотехнологии и биотехники - биомембранных технических систем.

Научная новизна:

- вскрыты закономерности организации, строения, функционирования и развития систем мембранного разделения ферментсодержащих сред;

- разработана классификация ферментных систем как объектов мембранного разделения, положенная в основу методики рационального выбора технологии и аппаратуры, а также прогнозирования технологического эффекта при выделении ферментов;

- установлен эффект зависимости степени очистки ферментов от размера пор полупроницаемых мембран в процессе концентрирования методом ультрафильтрации;

- вскрыт механизм механоинактивации растворенных ферментов вследствие механических и гидродинамических воздействий на их молекулярную структуру;

- теоретически обоснована зависимость механостабильности ферментов от их молекулярных масс;

- разработаны феноменологические, математические и операторные модели систем мембранного разделения ферментсодержащих сред.

Практическая значимость и реализация результатов.

В результате теоретических и экспериментальных исследований сформулированы специальные требования к процессам и мембранному оборудованию для биотехнологических производств, учитывающие специфические свойства ферментных и других биологических систем. В соответствии с ними разработаны:

- способ предварительной очистки ферментных суспензий перед ультрафильтрацией на основе метода микрофильтрации (а.с. № 1009097);

- способ очищенных ферментных препаратов с применением метода ультрафильтрации (а.с. №№ 672905, 721451 и 942428);

- мембранная аппаратура (а.с. № 983873) для промышленных биотехнических мембранных систем;

- способы управления процессами мембранного разделения ферментных и других биосистем (а.с. №№ 904216 и 1338157);

- способ (а.с. № 949002) n аппарат (а.с. № 962310), обеспечивающие эффективную регенерацию ферментов при биоконверсии растительного сырья;

- способ утилизации пермеатов - отходов мембранного разделения в производстве ферментных препаратов, на основе процесса обратного осмоса (а.с. № 1077279).

Способ получения очищенных ферментных препаратов с применением ультрафильтрации (а.с. № 672905) внедрен на Московском опытном заводе ферментных препаратов; на технологию, включающую указанный способ, продана лицензия ЧССР (лицензионное соглашение № 73-1 1-0382-035-03 от 15.03.82 по линии Минмедбиопрома).

Способ получения очищенных ферментных препаратов глюкоамилазы (а.с. № 721451) внедрен на Ладыжинском заводе ферментных препаратов.

Ультрафильтрационная установка УКФ-40 внедрена на производственном объединении "Мосмедпрепараты" им. Л .Я. Карпова.

Технические решения (а.с. №№ 904216, 987873 и 1009097) и технологические предложения и рекомендации по оптимальному разделению ферментных систем использованы институтом НИИХИММАШ (г. Москва) при разработке новых промышленных мембранных установок для разделения жидких смесей, содержащих ферменты и другие биологически активные соединения. Ряд установок для мембранного разделения жидких смесей, разработанные НИИХИММАШем с участием автора, эксплуатируются в других отраслях народного хозяйства, например, атомной энергетике.

Опытно-промышленные испытания разработанных технологий и аппаратуры на предприятиях ферментной отрасли подтвердили их эффективность и целесообразность внедрения в промышленность.

Научные положения, результаты исследований и прикладные разработки широко внедрены в учебный процесс - включены в рабочие программы, учебные пособия и лекционные курсы по технологическому оборудованию пищевых и микробиологических производств, положены в основу курсового и дипломного проектирования, использованы при повышении квалификации специалистов промышленности, научно-исследовательских и др. организаций.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на симпозиуме "Биотехнология и биоинженерия" (г. Рига, 1978); Втором Всесоюзном совещании по ферментам микроорганизмов (г. Минск, 1978) Всесоюзный научно-технической конференции "Основные направления по созданию оборудования для комплектных технологических линий микробиологической промышленности" (г. Дзержинск, 1979); Третьей Всесоюзной конференции по мембранным методам разделения смесей (г. Владимир, 1981); симпозиуме "Биоконверсия растительного сырья" (г. Рига, 1982); V Всесоюзном симпозиуме по инженерной энзимологии (г. Кобулети, 1985); Всесоюзной конференции "Биотехника-86" (г. Грозный, 1986); Всесоюзном совещании "Создание и производство пилотных установок для биотехнологических процессов" (г. Пущино, 1987); Рабочем совещании по проблемам разработки и применения мембранного оборудования в биотехнологии (г. Кириши, 1988); Республиканской научно-практической конференции "Проблемы освоения мембранных технологий в отраслях агропромышленного комплекса" (г. Кишинев, 1988), Международной научно-технической конференции "Пища. Экология. Человек" (г. Москва, 1995).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 47-ти научных работах, в том числе в 7-ми отдельных изданиях, включая монографию, и 10-ти авторских свидетельствах на изобретения.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании системного подхода проведены комплексные теоретические и экспериментальные исследования, в результате которых разработаны рекомендации по научно-практическому обеспечению совершенствования процессов и оборудования для мембранного выделения ферментов, с учетом их специфических свойств.

2. В соответствии с системным подходом осуществлен анализ ферментных производств как крупных системных комплексов с тремя основными ступенями качества, состоящих из следующих систем: организационной, технологической и физико-химической.

При осуществлении исследований в рамках технологической системы осуществлен анализ биотехнологических потоков основных ферментных производств. Выявлена и обоснована определяющая роль в развитии ферментных производств мембранных систем, каждую из которых, в свою очередь, можно также рассматривать как организованную определенным образом совокупность централизованных подсистем - мембранной и ферментной.

3. При проведении исследований в рамках физико-химической системы выявлены общие системные закономерности организации, строения, функционирования и развития мембранных систем выделения ферментов.

4. Исследованы ферментные системы как объекты мембранного разделения. При изучении устойчивости ферментных систем вскрыт механизм ме-ханоинактивации ферментов вследствие механических и гидродинамических воздействий на их молекулярную структуру. Предложена и теоретически обоснована гипотеза о повышении относительной механостабильности ферментов с увеличением их молекулярных масс. Предложена и обоснована классификация ферментных систем как объектов мембранного разделения, на основании которой может быть осуществлен выбор мембранного процесса, прогнозирование его технологических показателей, определение способа и условий регенерации мембран и пр.

5. Проведены комплексные исследования полупроницаемых полимерных мембран как основных системообразующих элементов мембранных систем. Установлены зависимости входных параметров (структуры и физико-химических свойств мембран, качественных показателей исходной ферментной смеси и пр.) и управляющих параметров (рабочее давление, температура и пр.) на качество функционирования систем мембранного разделения ферментсодержащих сред. Научно обоснован и экспериментально подтвержден принцип рационального выбора полупроницаемых мембран на основе технологических, физико-химических и экономических критериев.

6. Установлены закономерности трансмембранного массопереноса при разделении ферментсодержащих сред, на основании которых разработаны методы интенсификации мембранного разделения ферментсодержащих смесей. Разработаны феноменологические, математические и операторные модели процессов мембранного выделения ферментов.

7. На основании выявленных системных закономерностей определены основные направления развития мембранных систем разделения ферментсодержащих сред. Практические разработки, осуществленные в этих направлениях, позволили обеспечить повышение качества их функционирования, в частности, усовершенствованы существующие и созданы новые технологии и оборудование на основе систем мембранного разделения ферментсодержащих сред, обеспечивающие решение проблемы повышения качества и снижения потерь ферментов в производстве и применении ферментных препаратов. Новизна технических решений, разработанных на основании результатов проведенных исследований, подтверждена 10 авторскими свидетельствами на изобретения. На технологию очищенной щелочной протеиназы с применением разработанного способа по а.с. № 672 905 продана лицензия ЧССР.

8. На основе результатов теоретических и экспериментальных исследований разработаны специальные требования к техническим мембранным системам, учитывающие специфические особенности ферментсодержащих сред.

9. Аналитически обоснованы и экспериментально подтверждены принципы рационального сочетания и совмещения мембранных и биологических методов и создания на их основе нового поколения биотехнологии и биотехники - биомембранных систем. Научно обоснованы перспективы развития биомембранных систем в производстве и применении ферментных препаратов. Обоснованы научные предпосылки создания и спрогнозировано направление развития принципиально нового типа биомембранных систем, предназначенных для практической реализации бесклеточной биотехнологии.

1. Брок Т. Мембранная фильтрация: Пер. с англ. - М.: Мир, 1987. -464 с.

2. Березин И.В., Мартинек К. Основы физической химии ферментативного катализа. М: Высшая школа, 1977. - 280 с.

3. Калунянц К.А., Голгер Л.И. Микробные ферментные препараты. -М: Пищевая промышленность, 1979. 304 с.

4. Аре Р.Ю., Виестур У.Е. Получение микробных метаболитов. М.: ОНТИТЭИмикробиопром, 1979. - 72 с.

5. Свитцов А.А., Орлов Н.С., Кузнецов А.Е. Полупроницаемые мембраны в биотехнологии. -М.: ОНТИТЭИмикробиопром, 1983. 40 с.

6. Хаханова Т.С. Исследование процесса концентрирования и очистки ферментных растворов методом ультрафильтрации: Дис. канд. техн. наук. М., 1975. - 170 с.

7. Рычков Р.С. Актуальные проблемы развития микробиологической промышленности // Журнал Всес. хим. общества им. Д. И. Менделеева. 1982. - Т. XXVII, №6. - С.13-17.

8. Дытнерский Ю.И. Мембранные процессы разделения жидких смесей. М.: Химия, 1975. - 252 с.

9. Дытнерский Ю.И. Обратный осмос и ультрафильтрация. М.: Химия, 1978.-352 с.

10. Saier H.-D. Membrantechnik Moglichkeiten und Anwendungen // Wasserund Boden. - 1980. - №9. - S. 418-424.

11. Хванг С.-Т., Каммермейер К. Мембранные процессы разделения / Пер. с англ. Моргуновой Е.П. и Жилина Ю.Н.; под ред. Дытнерско-гоЮ.И.-М.: Химия, 1981.-464 с.

12. Николаев Н.И. Диффузия в мембранах. - М.: Химия, 1980. - 232 с.

13. Дытнерский Ю.И. Баромембранные процессы. М.: Химия, 1986. - 272 с.

14. Воюцкий С.С. Растворы высокомолекулярных соединений. М.: Госхимиздат, 1960. - 132 с.

15. Taubenest R., Uebersax Н. Reinstwasser in der Halbleiter fertigung // Technidche Rundschau. - 1978. - Vol.10, №41. - S.l 1.

16. Техническая биохимия / Под ред. Кретовича B.JI. М.: Высшая школа, 1973. - 456 с.

17. Фалунина З.П. Исследование и разработка способа предварительной очистки ферментного раствора глюкоамилазы перед ультрафильтрацией: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М.,1979. - 24 с.

18. ДДС РО система. Биотехнология: Проспект № 2040-SU-0895/ДДС (Дания). - 1985. - 12 с.

19. O'Sullivan T.J., Epstein A.S., Beaton N.C. Application of ultrafiltration in biotechnology // Chem. Eng. Progr. 1984. - Vol.80, №1. - P. 6875.

20. Meares P. Industrial use of membranes // Chem. Eng. 1986. - №422. -P. 38-40.

21. Driole Е., Mendia М., Molinari R. Membrane processes combined with enzematic reactions an experimental stady // Desalination. 1978. -Vol.24-P. 193-209.

22. Hong J., Tsao G.N., Wancat P.C. Membrane reactor for enzymatic hidrolisis of cellobiose // Biotechnol. and Bioeng. 1981. - Vol.XXIII, №7. - P.1501-1516.

23. Свитцов А.А., Марквичев H.C., Кураков B.B. Мембранные реакторы в биотехнологии. М.: ВНИИСЭНТИ, 1986. - 32 с.

24. Пат. 4440853 США, МКИ3 С 12 Р 1/00. Microbiological methods using hollow fiber membrane reactor / A.S. Michaels, C.R. Robertson, S.N. Cohen (США). Опубл. 03.04.84.

25. Аткинсон Б. Биохимические реакторы / Пер. с англ. М.: Пищевая промышленность, 1979. - 280 с.

26. Gregor Н.Р., Rauf P.W. Enzym-coupled ultrafiltration membranes // Biotechnol. and Bioeng. 1975. - Vol.XVII, №3. - P.445-449.

27. Коломейцев О.П., Булыгин A.H. Методы микрокапсулирования микробиологических препаратов. М.: ОНТИТЭИмикробиопром, 1978.-60 с.

28. Дубяга В.П., Перепечкин Л.П., Каталевский Е.Е. Полимерные мембраны. М.: Химия, 1981. - 232 с.

29. Flaschel Е., Wandrey Ch., Kula M.-R. Ultrafiltration for the separation of biocatalysts // Downstream Processing. Berlin, 1983. - S. 73-142.

30. FoxJeffrey L. Membrane development slowed by weak economy // Chem. and Eng. News. 1982. - Vol. 60, № 45, - P. 7-12.

31. Reid C.E., Breton E.J. Water and ion flow across cellulosic membranes // J. Appl. Polymer. Sci. -1959. Vol. 1, № 2, - P. 133-143.

32. Loeb S., Sourirajan S. Sea water demineralization by means of an osmotic membranes // Advances in Chemistry Series. 1963. №38. - P. 117-132.

33. Касаткин А.Г. Основные процессы и аппараты химической технологии. 9-е изд., исправл. - М.: Химия, 1973. - 753 с.

34. Рейд Ч.Е. Принципы обратного осмоса // Технологические процессы с применением мембран / Под ред. Р.Е. Лейси и С. Лёба; Пер. с англ. Л.А. Мазитова и Т.М. Мнацаканян. М.: Мир, 1976. - С. 115130.

35. Яровенко В.В. Концентрирование ферментных растворов методом ультрафильтрации. М.: ОНТИТЭИмикробиопром, 1978. - 36 с.

36. Карелин Ф.Н. Граница между ультра- и гиперфильтрацией // Тез. докл. II Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 12-14 апр. 1977 г. Владимир, 1977. - С. 42-44.

37. Michaels A.S. New separation technique for the CPI // Chem. Eng. Progr. 1968. - Vol. 64, № 12. - P. 31-44.

38. Орлов H.C. Исследование процесса ультрафильтрации на основе анализа пористой структуры мембран: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М., 1979.- 16 с.

39. Blatt W.F., Dravid A., Michaels A.S., Nelson L. Solute polarisation and cake formation in membrane ultrafiltration // Membrane Science and Technology. 1970. - P. 230-247.

40. Тарасова Т.А. Разработка метода расчета ультрафильтрации на основе коэффициентов массоотдачи: Дис. . канд. техн. наук. М., 1985.- 160 с.

41. Орлов Н.С. Исследование и оптимизация массообмена в ультрафильтрации // Мембранные процессы разделения жидких и газовых смесей: Труды МХТИ им. Д.И. Менделеева. 1982. -Вып. 122. - С. 47-63.

42. Тенфорд Ч. Физическая химия полимеров. М.: Химия, 1965. -772 с.

43. Яскович Г.А., Кацхова И.Е., Воробьева В.Я. Исследование влияния некоторых факторов на процесс ультрафильтрации белковых растворов // Прикл. биохим. и микробиол. 1976. - Т. XII, вып. 2. -С. 283-286.

44. Resting R.E. Synthetic polimeric membranes. New York: Mc. Graw-Hill Book Company, 1971. - 307 p.

45. Michaels A.S. Syntetic polimeric mtmbranes. Practical application -past, present and future // Pure and Appl. Chem. 1976. - Vol. 46, - P. 193-204.

46. Кожевникова H.E. Полимерные мембраны для промышленного использования в процессах обратного осмоса и ультрафильтрации. М.: НИИТЭХИМ, 1977. - 80 с.

47. Strathmann H., Chmiel H. Membranen in der Verfahrenstechnik // Chem. Ing. - Techn. - 1985. - Vol. 57, № 7. - S. 581-596.

48. Жемков В.П. Получение и исследование пористых полимерных мембран для ультрафильтрации растворов биологически активных веществ: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Минск, 1979. - 20 с.

49. Дмитриев А.А. Разработка процесса получения мембран методом плазменной полимеризации в тлеющем разряде и исследование их технологических и структурных характеристик: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М., 1984. - 15 с.

50. Мембраны Владипор: Каталог / НИИТЭХИМ. Разраб. Всес. на-учно-исслед. ин-т синтетических смол (ВНИИСС). - Черкассы, 1981.-7 с.

51. Ложкин В.Е., Щербакова Н.Г., Вялова Л.И., Мартьянова Г.И. Пористые мембраны на основе производных целлюлозы // Тез. докл. III Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 13-15 окт. 1981 г.-Черкассы, 1981.-Ч.1-С. 149-150.

52. Шабалтий Г.М. Применение полимерных мембран Владипор типа УАМ: Инф. листок о научно-техн. достижении № 85-26 НТД. -Владимир: ЦИНТИ, 1985.

53. Куликов А.А., Миронова JI.B., Косарев В.А., Козлов М.П. Обработка мембран глицерином // Тез. докл. II Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 12-14 апр. 1977 г. -Владимир, 1977. С. 93-94.

54. Membranov u ultrafiltry Synpor: Проспект / VCHZ Synthezia (ЧССР). Прага, 1974. - 5 с.

55. ДДС-БЮ-систем. Мембраны: Проспект № 2015-SU-1283-50 / ДДС (Дания) 1985.-6 с.

56. Начинкин О.И., Рубан И.Г., Дудорова А.Г. и др. Получение пористых полимерных мембран на различных подложках // Пласт, массы. 1981. -№ 6.-С. 36-37.

57. Шабалтий Г.М. Применение полимерных мембран Владипор типа УПМ: Инф. листок о научно-техн. достижении № 85-22 НТД. -Владимир: ЦИНТИ, 1985.

58. Назаров В.Г., Кондратов А.П. Ультрафильтрационные мембраны из фторопластов // Тез. докл. III Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 13-15 окт. 1981 г. Черкассы, 1981.-4.1-С. 202-204.

59. Дытнерский Ю.И., Кузнецова И.К., Жемков В.П., Моргунова Е.П. Некоторые особенности ультрафильтрации растворов белков // Тез. докл. III Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 13-15 окт. 1981 г.-Владимир, 1981. -Ч.И С. 213-215.

60. Грачева И.М., Кривова А.Ю. Технология ферментных препаратов. -М.: Элевар, 2000.-512 с.

61. Марголна Н.А., Рожанская Т.И., Селезнева А.А., Каталевский Е.Е. Физико-химические свойства мембран "Владипор" // Тез. докл. II Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 12-14 апр. 1977 г. Владимир, 1977. - С. 445-447.

62. Melling J., Westmacott D. The influence of pH value and ionic strength on the ultrafiltration characteristics of a penicillinase produced by Escherichia coli strain W3310 / J. Appl. Chem. Biotechnol. 1972. -Vol. 22, № 18.-P. 951-958.

63. Melling J., Downs J.D. The effect of salts and pH on the ultrafiltration of enzymes // J. Appl. Chem. Biotechnol. 1973. - Vol. 23, № 2. - P. 166-169.

64. Rautenbach R., Rauch К. Ultrafiltration und Umkehrosmose -Grundlagen und Technologie // Chemie ingenieur technik. 1977. - Vol. 49, №3.-S. 223-231.

65. Кузьмин Ю.Р., Лялин В.А., Двинский Б.М. Применение мембранных методов в молочной промышленности. М.: ЦНИИТЭИмясо-молпром, 1980. - 36 с.

66. Фетисов Е.А., Лялин В.А. Основные направления в создании оборудования для гиперфильтрации. М.: ЦНИИТЭИлегпищемаш, 1976.-45 с.

67. Голгер Л.И., Трефилов Э.М., Федоренко Б.Н. Современные установки мембранного разделения растворов. М.: ЦИНТИхимнефте-маш, 1984.-40 с.

68. Яровенко В.Л., Белов Н.И., Лукавый Л.С. Перспективы ультрафильтрации ферментных растворов // Тез. докл. II Всес. совещания по ферментам микроорганизмов, Минск, 27-29 сент. 1978 г. М., 1978.-4.II.-7-9.

69. Olsen O.J. Technische Anwendung der Ultrafiltration fur die Produktionsankeichtrung in der Biotechnologie // Chemische Rundschau. 1977. - Vol. 44. - P. 9-10.

70. Каталог и справочник по выбору материалов фирмы Амикон / Амикон (США). 27 с.

71. DDC RO-system. The UF modul: Проспект / № 1635-GB-0182-50 / DDC (Дания)- 1985.-8 с.

72. Ultrafiltration modules Pleiade UFP 70 et UFP 71: Проспект / Рон-Пуленк (Франция). 1981. - 15 с.

73. Кудряшов В.Л. Исследование процесса и разработка установки непрерывного действия для концентрирования ферментных растворов методом ультрафильтрации: Дис. . канд. техн. наук. М., 1980.-239 с.

74. Кочаров Р.Г., Карцев Е.В., Дытнерский Ю.И. Сопоставление двухступенчатых схем обратного осмоса // Тез. докл. III Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 13-15 окт. 1981 г.-Владимир, 1981. -Ч.И С. 81-83.

75. Guillot G. Bio-industries: le poids des membranes // Sci. et techn. -1983. -№93. P. 18-23.

76. Gutman R., Leaver G. Membrane separate big from small in biotechnology // Process Eng. 1984. - Vol. 65, № 6. - P. 37-40.

77. Хаханова T.C. Опытная ультрафильтрационная установка // Ферментная и спиртовая промышленность. 1974. - №2. - С. 39-40.

78. Грачева И.М., Яровенко В.В., Фалунина З.П. и др. Очистка и концентрирование глюкоамилазы методом ультрафильтрации // Тез. докл. Всес. симпоз. "Методы получения высокоочищенных ферментов", Вильнюс, 1978.-Вильнюс, 1978.-С. 10.

79. Рассулин Ю.А., Соковых B.C., Макарова М.П., Мирошниченко Н.А. Выделение комплекса протеаз Streptomyces griseus методом ультрафильтрации // Прикл. биохим. и микробиол. 1981. - Т. XVII, вып. 2.-С. 238-240.

80. Аре Р.Ю., Пузака Я.Я., Озолинь С.Э., Сударева Н.Н. Исследование процесса ультрафильтрации дрожжевой липазы // Ферментационная аппаратура. Рига: Зинатне, 1980. - С. 112-120.

81. Писаренко Т.Н. Биосинтез амилаз плесневых грибов Aspergillus awamori 224-21 и их концентрирование методом ультрафильтрации: Дис. . канд. техн. наук. -М., 1974. 178 с.

82. Шишкова Э.А., Фокина С.С., Орегценко Л.И. и др. Влияние степени концентрирования на очистку и устойчивость щелочной протеиназы // Тез. докл. II Всес. совещания по ферментам микроорганизмов, Минск, 27-29 сент. 1978 г. М., 1978. - 4.II. - 79.

83. Алексеева В.В. Получение гомогенной нейтральной бактериальной протеиназы Bacillus subtilis шт. 103 и изучение ее свойств: Автореф. дис. . канд. техн. наук. -М., 1977. 32 с.

84. Уонг Д., Кооней Ч., Демайн А. и др. Ферментация и технология ферментов / Пер. с англ.; Под ред. Калунянца К.А. М.: Легкая и пищевая промышленность, 1983. - 336 с.

85. Аре. Р.Ю., Репелис И.А. Возможности применения процесса ультрафильтрации при выделении микробной липазы // Тезисы докладов симпозиума "Биотехнология и биоинженерия". Рига: Зинатне, 1978.-Т.2.-С.12-13.

86. Бойкова И.В., Трахтенберг М.Г., Соколов Л.Б. Применение ультрафильтрации для выделения биологически активного комплекса из культуральной жидкости актиномицета // Тез. докл. III

87. Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 13-15 окт. 1981 г.-Владимир, 1981. -4.II С. 180.

88. Стремовский JI.JI. Сорбционно-мембранный метод выделения ферментов // Тезисы докладов симпозиума "Биотехнология и биоинженерия". Рига: Зинатне, 1978.-Т.2.-С.151-152.

89. Charm S.E., Lai C.J. Comparison of ultrafiltration systems for concentration of biologicals // Biotechnol. and Bioeng. 1971. - Vol. XIII, №2.-P. 185-202.

90. Wang D.G.C., Sinskey A.J., Sonoyama T. Recovery of biological materials through ultrafiltration // Biotechnol. and Bioeng. 1969. -Vol. XI, №5.-P. 987-1003.

91. Narendranathan Т.J., Dunnill P. The effect of shear on globular proteins during ultrafiltration: stadies of alcohol dehydrogenase // Biotechnol. and Bioeng. 1982. - Vol. XXIV, №> 9. - P. 2103-2107.

92. Шишкова Э.А., Рафаловская Т.Я., Попова Н.Б., Орещенко Л.И. Использование ультрафильтрации в процессе получения высоко-очищенной нейтральной протеиназы Bacillus subtilis шт. 103 II Микробиол. промышленность. 1978.-№4. - С. 7-9.

93. Hoare М., Dunnill P. Precipitation of food proteins and their recovery by centrifuging and ultrafiltration // J. Chem. Technol. and Biotechnol. 1984. - Vol. XXXIV, № 3. - P. 199-205.

94. Charm S.E., Wang B.L. Enzyme inactivation with shearing // Biotechnol. and Bioeng. 1970. - Vol. XII, № 6. - P. 1103-1109.

95. Ежов В.А., Приходько А.Г. Применение ультрафильтрации для концентрирования и очистки кислой рибонуклеазы // Микробиологическая промышленность. 1977. - № 2. - С. 16-19.

96. Григорьева Т.А., Рожанская Т.И., Селезнева А.А. Изучение процесса ультрафильтрации растворов грибной липазы // Прикл. биохим. и микробиол. 1977. - T.XIII, вып. 5. - С. 779-781.

97. Варнавская О.В., Селезнева А.А., Самсонов Г.В. и др. Применение ультрафильтрации для получения высокоочищенной амилазы медицинского назначения // Хим. фармац. журнал 1978. -T.XII, № 3. - С. 105-109.

98. А.с. 543670 СССР, МКИ2 С12 D 13./00. Способ выделения ферментных препаратов / A.M. Ирген, И.Д. Ермолаев, Л.Л. Явор-ковская и др. (СССР). Опубл. 25.01.77; бюл. № 3.

99. Слободянникова Л.С., Латов В.К., Алексеева В.В., Беликов В.М. Стабилизация протеиназ Bacillus subtilis в растворе // Прикл. биохим. и микробиол. 1979. - T.XV, вып. 4. - С. 540-547.

100. Шенк X. Теория инженерного эксперимента / Пер. с англ. М.: Мир, 1972.-384 с.

101. Lowry О.Н., Rosebrough N.G., Farr A.F., Randall R.I. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. -Vol. 193. - P. 265-275.

102. Чарыков А.К. Математическая обработка результатов химического анализа. Л.: Изд-во Ленингр. Университета, 1077. - 120 с.

103. Lacey R.E. Membrane separation processes // Chem. Eng. 1972. -Vol. 79, № 19. - P. 56-74.

104. Козлов Л.П., Гомолицкий В.Н. Использование ультрафильтрации для получения очищенных препаратов растительных вирусов // Тез. докл. III Всес. конф. по мембранным методам разделения смесей. Владимир, 13-15 окт. 1981 г.-Владимир, 1981.-Ч.П-С. 179.

105. Рожанская Т.И., Марголина Н.А., Возная Э.Е., Селезнева А.А. Исследование некоторых закономерностей процесса ультрафильтрации растворов белков // Хим. фармац. журнал 1981. - T.XV, № 5.-С. 75-79.

106. Волгин В.Д. О причине зависимости скорости фильтрации жидкостей через полимерные мембраны от направления потока // Теоретич. основы хим. технол. 1975. - T.IX., № 5. - С. 790-793.

107. Вилке Г. Стерилизующая фильтрация: Проспект В70283 / Зейтц (ФРГ). 20 с.

108. РТМ 26-01-23-68. Методика определения параметров процесса фильтрации при разделении малоконцентрированных суспензий. -М., 1970.

109. Bellucci F., Drioli Е., Ragosta G. Ultrafiltration of protein solution containing electrolyte and non- electrolyte // Anali di Chimica. 1976. -Vol. 66, № 5-6. - P. 345-350.

110. Keay L., Wildi B. Proteases of the Genus Bacillus. I. Neutral Proteases // Biotechnol. and Bioeng. 1970. - Vol. XII, № 2. - P. 178212.

111. Мартинек К., Березин И.В. Стабилизация ферментов ключевой фактор при внедрении биокатализа в практику // Успехи химии. - 1980. - Т. IL, вып. 5. - С. 737-770.

112. Кушнер В.П. Конформационная изменчивость и денатурация биополимеров. Л.: Наука, 1977. - 275 с.

113. Блюмфельд Л.А. Проблемы биологической физики. М.: Наука, 1977.-336 с.

114. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты / Пер. с англ. М.: Мир, 1966. -816 с.

115. Ленинджер А. Основы биохимии / Пер. с англ. М.: Мир, 1985.-T.I. - 367 с.

116. Путнам Ф. Денатурация белков // Белки / Под ред. Г. Нейрата и К. Бейли; Пер. с англ. -М.: Изд-во иностранной литературы, 1956. -Т.2.-С. 602-700.

117. Якушева JT.Д., Дубинская A.M. О возможных механизмах механической инактивации ферментов // Биофизика. 1984. -Т.ХХ1Х,№3,-С. 365-369.

118. Щербак В.Э. Разработка и исследование ультрафильтрации липаз на стадии их выделения и концентрирования: Дис. . канд. техн. наук. Рига., 1984. - 148 с.

119. Орегценко Л.И., Шишкова Э.А., Григорьев Е.Ф. и др. Использование асбесто-целлюлозных пластин для очистки и стерильной фильтрации ферментных растворов // Биотехнология. 1986. - №2, С.92-96.

120. А.с. 541489 СССР, МКИ2 В01 D 37/ 04. Способ управления процессом ультрафильтрации ферментных препаратов / А.Н. Ойф, А.И. Финкель, Н.М. Латышев (СССР). Опубл. 05.01.77, Бюл. № 1.

121. А.с. 680748 СССР, МКИ2 В01 D 37/ 04. Способ управления процессом ультрафильтрации ферментных препаратов / А.Н. Ойф, А.И. Финкель, (СССР). Опубл. 25.08.79, Бюл. № 31.

122. Iopor CIP ultrafiltration systems for the food and dairy indastries: Bulletin 10-5 / Don-Oliver (USA). 1979. 12 p.

123. Филиппова P.Л., Очистка и концентрирование гидролитических ферментов методом мембранного разделения: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М., 1986. - 24 с.

124. Щербак В.Э., Аре Р.Ю., Логина А.Ж. и др. Анализ потери активности при ультрафильтрации ферментов // Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Биотехника-86", Грозный, 1-3 июля 1986 г. М.: 1986. - 4.1. - С.183-185.

125. Панфилов В.А. Технологические линии пищевых производств (Теория технологического потока). М.: Колос, 1993. - 288 с.

126. Панфилов В.А., Ураков О.А. Технологические линии пищевых производств (Создание технологического потока). М.: Колос, 1996.-472 с.

127. Федоренко Б.Н. Основы мембранной биотехнологии. М.: МТИПП, 1992.-91 с.

128. Спирин А.С., Четверин А.Б., Воронин JI.A. и др. Биосинтез белка и перспективы бесклеточной биотехнологии // Вестник АН СССР, 1990.-№ 11.-30-38 с.

129. Черкасов А.Н., Пасечник В.А. Мембраны и сорбенты в биотехнологии. Л.: Химия, 1991. - 240 с.

130. Бейли Д., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. -М.: Мир, 1989. 4.2. -590 с.

131. Панфилов В.А. Системология пищевых производств новое направление в научном обеспечении АПК // Вестник университета -2000. -№3.-1-7 с.

132. Калунянц К.А., Голгер Л.И., Балашов В.Е. Оборудование микробиологических производств. М.: Агропромиздат, 1987. 398 с.

133. Быков В.А. Проблемы и перспективы промышленной биотехнологии // Биотехнология. 1987. - № 6, С.692-700.

134. Панфилов В.А. Спираль развития технологических систем // Хранение и переработка сельхозсырья. М., 1997, - С. 10- 12.

135. Лобасенко Б.А. Интенсификация баромембранных процессов на основе отвода поверхностного концентрата задерживаемых компонентов: Автореф. дис. . доктора, техн. наук. Кемерово., 2001.-35 с.

136. Быков В.А., Винаров А.Ю., Шерстобитов В.В. Расчет процессов микробиологических производств. Киев: Техшка, 1985. - 245 с.

137. Горбатюк В.И. основы мембранной технологии: Текст лек-ций/МТИПП. М„ 1990. - 39 с.

138. Матвеев В.Е. Основы асептики в технологии чистых микробиологических препаратов. М.: Легкая и пищевая промышленность, 1981.-312 с.

139. Клесов А.А Ферментативная переработка целлюлозосодержа-щих материалов в сахара и жидкое топливо. Получение и применение продуктов гидролиза растительного сырья (обзорная информация). М.: ЦБНТИминмедбиопрома, 1987, выпуск 2. - 44 с.

140. Машины и аппараты пищевых производств. / С.Т. Антипов, И.Т. Кретов, А.Н. Остриков и др.; Под ред. Акад. РАСХН В.А. Панфилова. М.: Высшая школа, 2001. - Кн. 1 - 703 с; Кн. 2 - 680 с.

141. Информация БИНТИ ТАСС, 1986, №6, с.49-50.