автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.11, диссертация на тему:Высокоэффективная жидкостная хроматография амидов и гидразидов цинхониновых кислот

На правах рукописи

ВОРОНКОВ Андрей Викторович

ВЫСОКОЭФФЕКТИВНАЯ ЖИДКОСТНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ АМИДОВ И ГИДРАЗИДОВ ЦИНХОНИНОВЫХ КИСЛОТ

05.11.11. - Хроматография и хроматографические приборы

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА - 2005

Работа выполнена в лаборатории физико-химических основ хроматографии и хромато-масс-спектрометрии Института физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН

Защита диссертации состоится "6" декабря 2005 г. в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д 002.246.03 при Институте физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский проспект 31, Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН.

Отзывы на автореферат (заверенные печатью) просим высылать по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский проспект 31, Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН, ученому секретарю диссертационного совета Д 002.246.03.

Автореферат разослан " "ноября 2005 г. Ученый секретарь диссертационного сове™

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор О.Г. Ларионов Доктор химических наук А. А. Сердан

Доктор химических наук, профессор Я. И. Яшин

Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

кандидат химических наук

Л.Н. Коломиец

-"ГТТГ? ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Проблема установления взаимосвязи между структурой соединений и проявляемыми ими химическими и физико-химическими свойствами является одной из наиболее актуальных в теоретической химии. Большое внимание уделяется разработке предсказательных моделей, на основании которых возможно прогнозирование физико-химических свойств соединений. Соотношения "структура-свойство" играют ведущую роль в разработке методов идентификации близких по структуре и проявляемым свойствам органических соединений, что значительно облегчает проведение их химического анализа.

В решении проблемы "структура-свойство" полезным является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Как известно, хроматографическое удерживание сорбата определяется типом межмолекулярных взаимодействий в системе сорбат-сорбент-элюент, которые, в свою очередь, обусловлены взаимным влиянием различных структурных элементов, составляющих молекулу. Накопление полуколичественных данных по корреляциям хроматографических величин с параметрами структуры, характеристиками неподвижных фаз и элюентов способствует поиску обобщающих моделей физико-химического поведения соединений в условиях ВЭЖХ.

Интересными объектами при изучении проблемы "структура-свойство" являются амиды и гидразиды замещенных цинхониновых кислот -производные 4-карбоксихинолина. Эти соединения привлекают внимание исследователей, прежде всего, как потенциальные лекарственные препараты с анестезирующим, противовоспалительным, анальгетическим и антиканцерогенным действием. В литературе описаны свойства галоидных, алкильных, тиенильных и некоторых других производных цинхониновых кислот. Известно также, что многие широко распространенные антибактериальные препараты (фурацилин, фуразолидон, фтивазид и др.) содержат гидразидные группы, фармакологическим действием обладают замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Таким образом, безусловный интерес представляет исследование соединений, в состав которых входит несколько фармакофоров, таких как хинолиновое кольцо, амидная или гидразидная группа.

Систематического изучения физико-химических свойств, в том числе хроматографического поведения, амидов и гидразидов цинхониновых кислот ранее не проводилось, что значительно затрудняет их идентификацию как при получении новых представителей данного класса соединений, так и в аналитическом контроле смесей различной этимологии. Сложное полифункциональное строение цинхониновых кислот и их производных в сочетании с низкой летучестью и высокой термолабильностью затрудняет их исследование методами газовой т^'этгрг""}'"" ВЭЖХ

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ| БИБЛИОТЕКА СИ«

позволяет моделировать хроматографическое поведение близких по строению соединений и исследовать химию растворов производных хинолина.

Целью работы явилось исследование особенностей хроматографического поведения амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии и установление взаимосвязи между структурой этих соединений и проявляемыми ими физико-химическими свойствами.

В соответствии с поставленной целью основными задачами работы явились:

1. Исследование особенностей хроматографического удерживания амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях нормально-фазового и обращенно-фазового вариантов ВЭЖХ.

2. Экспериментальное определение величин удерживания производных карбоксихинолина в условиях ВЭЖХ и теоретический расчет их физико-химических и структурных характеристик .

3. Исследование взаимосвязи между структурой, физико-химическими свойствами и хроматографическим удерживанием замещенных цинхониновых кислот с использованием структурно-сорбционных корреляций и тополого-графового подхода. Произведен расчет величин хроматографического удерживания на основе полученных корреляций.

4. Определение условий разделения и идентификации смеси замещенных цинхониновых кислот в условиях ВЭЖХ.

Научная новизна определяется совокупностью полученных в работе и ранее не изучавшихся характеристик хроматографического удерживания и физико-химических параметров амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот и их производных. Впервые исследовано их хроматографическое поведение, определены факторы, влияющие на удерживание производных карбоксихинолина в условиях НФ и ОФ ВЭЖХ. Рассчитаны топологические характеристики (индексы связанности шести порядков, индексы Винера), основные электронные и структурные параметры для 30 соединений. Изучены корреляции между величинами удерживания и рассчитанными физико-химическими и топологическими параметрами. Определены условия разделения и идентификации исследованных соединений в сложных смесях.

Практическая значимость работы определяется совокупностью экспериментальных данных о хроматографическом удерживании изученных соединений в различных вариантах жидкостной хроматографии. Установленные в работе физико-химические закономерности хроматографического удерживания амидов и гидразидов цинхониновых кислот использованы для разделения и идентификации исследованных соединений в сложных смесях. Показана возможность расчета величин удерживания и физико-химических характеристик на основе полученных в работе сорбционно-структурных корреляций.

На защиту выносятся:

результаты исследования особенностей хроматографического удерживания впервые синтезированных амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях НФ и ОФ ВЭЖХ;

- корреляционные зависимости между величинами хроматографического удерживания замещенных цинхониновых кислот и их физико-химическими и топологическими параметрами. Корреляционные уравнения вида «структура-хроматографическое удерживание» и «структура -свойство»;

- модель хроматографического поведения цинхониновых кислот и близких по структуре соединений в условиях ВЭЖХ.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 5 докладов.

Апробация работы: Материалы диссертационной работы докладывались на 3 Международном симпозиуме «100 лет хроматографии» (г. Москва, 2003); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань,2003); Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (г. Москва, 2004); Международной научно-практической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (г. Самара, 2004); Международной конференции «Физико-химические основы новейших технологий XXI века» (г. Москва, 2005); Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии» (г. Самара, 2005).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, поделенных на параграфы, выводов и списка цитируемой литературы из наименований. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, содержит 42 рисунка и 12 таблиц. Общий объем работы составляет 164 страницы.

Во введении обосновывается актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, отражены научная новизна и практическая значимость работы, перечислены положения, выносимые на защиту.

Первая глава представляет собой обзор литературы и состоит из двух частей. В первой части рассмотрены вопросы, связанные с решением проблемы установления количественных соотношений "структура-свойство", "структура-активность" и "структура-хроматографическое удерживание". Приведены основные подходы и методы, используемые при решении этой проблемы. Особое внимание уделено топологическому подходу. Отражено многообразие топологических индексов, проанализированы их достоинства и недостатки. Показана роль хроматографических методов в решении проблемы структура-свойство, подробно рассмотрено применение сорбционно-структурных корреляций. Вторая часть обзора литературы посвящена жидкостной хроматографии производных амидов и гидразидов цинхониновых кислот. Рассмотрены виды межмолекулярных взаимодействий в ВЭЖХ гетероциклических соединений, параметры химической структуры и электронного строения, влияющие на хроматографическое поведение

хинолинсодержащих веществ. Проанализированы имеющиеся данные по хроматографическому исследованию производных хинолина, оценены возможности ВЭЖХ в количественной оценке соотношений "структура-свойство".

Во второй главе дается описание объектов и методов исследования. Приведены литературные данные по основным физико-химическим свойствам исследованных соединений. Приведены алгоритмы расчета величин удерживания, физико-химических характеристик и топологических индексов исследованных соединений.

Третья глава посвящена обсуждению полученных результатов. В первой части главы анализируются особенности структуры замещенных амидов и гидразидов цинхониновых кислот. Дается теоретическое обоснование использования метода структурных' фрагментов для выявления закономерностей сорбции исследованных соединений. Во второй части главы обсуждаются особенности хроматографического поведения замещенных амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях нормально-фазового варианта ВЭЖХ. Физико-химические закономерности удерживания устанавливаются на основании полученных для данного варианта ВЭЖХ сорбционно-структурных корреляций.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объекты исследования

Объектами нашего исследования явились амиды и гидразиды 2-, и 6-замещенных цинхониновых кислот с общей формулой представленной на рисунке 1.

,пде Л ->«2 .-МЛЧНг Яр -Н, -Вг, -СН3 -ОН, -СН3

-О - -О • -О* • -Оа -О-4**

Рис. 1. Общая формула исследованных соединений

Исследованные соединения были впервые синтезированы на кафедре органической химии Самарского государственного технического университета под руководством к.х.н., доцента Земцовой М.Н., их структура подтверждена ПМР- и ЯМР-спектрами, а также элементным анализом. Систематического исследования их физико-химических свойств не проводилось. Структурные формулы исследованных в работе соединений приведены в таблице 1

Таблица 1

Таблица 1 (продолжение)

15 6-Бром-4-гидразидо-2-(2'-тиенил)хин-олин 23 сомн, 4-Амидо-2-п- бромфенил-хинолин

16 сомнин, Ц-в, 6-Метил-4-гидразидо-2-п-бромфенилхино ЛИН 24 СОС^ 4-Амидо-2- метилхи- нолин

17 сомншн, 4-Гидразидо-2-п- бромфенилхино ЛИН 25 сошн. 4-Амидо-2-циклопропи л-хинолин

18 сомнын, 6-Метил-4-гидразидо-2-п-хлорфенилхино ЛИН 26 сомнмн2 6-Метил-4-гидразидо-2- циклопропи л-хинолин

19 6-Бром-4- гидразидо- фенилхинолин 27 6-Бром-4- гидразидо- 2-(2'- фуранил)хи нолин

20 6-Метил-4-гидразидо-2-п-метоксифенилх инолин 28 сети, 6-Бром-4-амидо-2-п-метоксифен илхинолин

21 4-Амидо-2-(2'-тиенил)хиноли н 29 сомн, 6-Метил-4-амидо-2-п-метоксифен илхинолин

22 сою^ 6-Бром-4- амидо-2-п- бромфенилхино ЛИИ 30 сом^ 4-Амидо-2-п- метоксифен илхинолин

Методы исследования

Исследования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии проводили на жидкостном хроматографе «милихром» А-02 «Кпаиег» со спектрофотометрическим детектором. Условия проведения

хроматографического эксперимента приведены в таблице 2.

Таблица 2

Условия эксперимента_

Параметр НФ-ВЭЖХ ОФ-ВЭЖХ

Колонка Стальная насадочная 2-80 мм.

Сорбент Силасорб 600 (1=5 мкм Нуклеосил С-18 (1=7 мкм

Элюент Смесь дихлорметан-этанол 9:1; скорость потока 100 мкл/мин Смесь ацетонитрил/вода-Н3Р04 7:3; 1:1(рН=3) скорость потока 100 мкл/мин

Режим хроматографирования Изократический

Детектор Спектрофотометрический, Х=270 нм.

Удерживание исследованных соединений характеризовали величиной фактора удерживания (к), рассчитанного по формуле

к = (1к-1м)/1м ,

где ^ - время удерживания исследуемого вещества, 1м - время удерживания несорбирующегося вещества. В качестве несорбирующегося вещества были выбраны КЫ03 (ОФ-вариант) и ССЦ (НФ-вариант). Результаты получали из пяти параллельных измерений, максимальная погрешность составила ±2,5%.

Измерения проводили в условиях линейности изотермы сорбции, о чем можно судить по независимости времени удерживания от концентрации сорбата. Относительное удерживание г рассчитывали по формуле

г = к1/кя ,

где к) — фактор удерживания сорбата, кй — фактор удерживания вещества-стандарта, в качестве которого использовали бензол. Результаты получали из пяти параллельных измерений, максимальная погрешность составляла ±2,5%.

Для количественной оценки различий в удерживании исследуемых амидов и гидразидов определяли разности их дифференциальных мольных энергий Гиббса сорбции по формуле:

5(ДС)1>2 = -ЯТ 1п(к, / к*) = -ЯТ 1п г (Т = 308К), Значения энергии гидратации (Е|,), мольного объема (V), коэффициента распределения в системе н-октанол-вода (^Р), поляризуемости (а) и дипольного момента (ц) были рассчитаны полуэмпирическим методом РМЗ с

полной оптимизацией геометрии молекул с использованием программы НурегСЬет 7.0. Результаты расчета представлены в таблице 3

Таблица 3

Физико-химические параметры некоторых исследованных соединений

№ Ен кДж/моль V А3 1вР МЛ (см'/моль) а (см3/мо ль) И. О ДН„ар кДж/моль

1 -76,87 654.47 2,16 62,67 24,88 2,746 -15,25

2 -34,71 781.34 3,14 79,78 32,80 3,415 220,43

3 -50,66 810.05 2,80 81,68 33,36 2,775 257,83

4 -62,68 827.54 2,77 84,05 34,15 1,380 350,83

5 -53,51 782.80 3,04 71,81 31,28 2,506 258,01

6 -48,32 833,25 3,51 82,85 33,11 2,592 217,65

7 -60,37 857,01 2,79 84,27 33,75 2,988 97,22

8 -49,91 905,19 4,62 93,05 36,53 2,475 325,77

9 -49,99 885,21 4,35 90,24 35,83 2,604 264,65

10 -33,49 774,82 3,57 78,13 31,85 1,668 129,21

11 -32,16 836,58 4,36 85,75 34,48 2,928 163,32

12 -30,48 785,6 3,52 78,37 31,76 2,157 116,86

13 -33,20 800,16 3,84 80,95 32,55 1,857 183,41

НФ ВЭЖХ амидов и гидразидов цинхониновмх кислот Хроматографическое удерживание в жидкостной хроматографии обусловлено совокупностью различных межмолекулярных взаимодействий в системе сорбат-сорбент-элюент, которые, в свою очередь, определяются характером распределения электронной плотности в молекулах - участниках процесса. Полученные в условиях НФ ВЭЖХ факторы удерживания (к), относительное удерживание (г) и изменение свободной энергии Гиббса (А(ДО)) исследованных соединений представлены в таблице 4.

В НФ-ВЭЖХ в качестве неподвижной фазы был использован силикагель, селективные свойства которого обусловлены наличием на поверхности сорбента силанольных групп. В таких условиях,с использованием неполярных растворителей, азот-содержащие соединения должны хорошо разделяться.

На рисунке 2 приведена хроматограмма смеси некоторых амидов и гидразидов в условиях НФ-ВЭЖХ

Таблица 4

Параметры хроматографического удерживания амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях НФ-ВЭЖХ

№ в-ва к г Д(ДО) кДж/ моль № в-ва к г Д(ДО) кДж/ моль

1 0,383 7,9 -5,121 16 0,357 8,0 -5,152

2 0,174 3,6 -3,174 17 1,348 30,2 -8,443

3 0,825 17,0 -7,019 18 1,67 37,4 -8,973

4 0,956 19,7 -7,385 19 0,817 18,3 -7Д02

5 1,175 24,2 -7,894 20 0,911 20,4 -7,471

6 2,466 50,8 -9,732 21 0,402 9,0 -5,444

7 3,898 80,3 -10,87 22 0,103 2,3 -2,064

8 0,563 11,6 -6,073 23 0,237 5,3 -4,132

9 0,204 4,2 -3,556 24 0,246 5,5 -4,224

10 0,388 8 -5,152 25 1,004 22,5 -7,714

11 0,262 5,4 -4,178 26 1,085 24,3 -7,905

12 1,029 21,2 -7,567 27 0,549 12,3 -6,218

13 0,349 7,2 -4,891 28 0,295 6,6 -4,675

14 1,027 23,0 -7,768 29 0,406 9,1 -5,471

15 0,795 17,8 -7,133 30 0,433 9,7 -5,629

4 5

Т*ш

............1 I —I-1 ^ -1----

у I 1 > 4 1 С 7 I —

Рис. 2. Хроматограмма разделения смеси амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях НФ-ВЭЖХ (1 -6-бром-4-амидо-2-(2'-тиенил)хинолин; 2 - 4-амидо-2-метилхинолин; 3 - 4-амидо-2-(2'-тиенил)хинолин; 4 -6-Бром-4-гидразидо-2-п-бромфенилхинолин 5-6-бром-4-гидразидо-2-фенилхинолин; 6- 6-Метил-4-гидразидо-2-п-метоксифенилхинолин;)

Как видно из рис. 2 исследованные соединения хорошо разделяются в выбранных условиях эксперимента. Поскольку поверхность силикагеля обладает слабыми кислотными свойствами (рН 3-5), данный сорбент хорошо удерживает соединения основного характера. Из этого также следует, что на силу взаимодействия исследуемых веществ с неподвижной фазой будет влиять величина основности атома азота хинолинового ядра. Таким образом, удерживание исследованных соединений осуществляется за счет образования водородных связей, причем сорбат является донором электронов, и донорно-акцепторных взаимодействий силанольных групп с я-электронной системой исследованных молекул.

При использовании неполярного элюента (гексана) оказалось, что амиды и гидразиды либо необратимо сорбируются на поверхности силикагеля, либо имеют слишком большие времена удерживания, осложняющие их анализ в выбранных условиях. Поэтому для дальнейшего исследования, в качестве подвижной фазы использовали смесь метиленхлорид - этанол в соотношении 9:1 со значением элюирующей силы 8° = 3,22. Этанол имеет хорошее сродство к поверхности силикагеля, вследствие чего, присутствие молекул этанола в элюенте приводит к уменьшению удерживания амидов и гидразидов в рассматриваемой системе в результате конкурирующей адсорбции молекул сорбата и подвижной фазы и взаимодействия сорбата с элюентом.

Основной вклад в сорбцию амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот вносит хинолиновый фрагмент с неподеленной электронной парой атома азота, наличие которого в ароматической системе приводит к появлению дипольного момента. Свободная электронная пара атома азота, обусловливает способность к образованию водородной и донорно-акцепторной связей с полярной неподвижной фазой, при этом вклад атома азота хинолинового ядра в энергию адсорбции меняется в зависимости от наличия и природы заместителей. Основное влияние на адсорбционную активность вещества оказывают заместители в положении 2 хинолинового

ядра, для которых наиболее сильно сопряжение с атомом азота). При этом если заместитель стабилизирует возникающие вследствие резонанса заряды в молекуле (рис. 3), то Рис. 3. Одна из резонансных структур удерживание такой молекулы будет молекулы хинолина сильнее.

Стабилизирующий эффект заместителя выражается в данном случае в делокализации положительного заряда во втором положении, поэтому максимальное его значение будет проявляться при наличии заместителей, обладающих либо положительным индуктивным, либо положительным мезомерным эффектом.

В ряду рассматриваемых соединений трудно разделить влияние индуктивной и мезомерной составляющих электронных эффектов заместителей. Известно, что действие мезомерного эффекта сильнее по сравнению с действием индуктивного (если оба эффекта являются конкурирующими, например, положительный мезомерный и отрицательный индуктивный эффекты в случае тиенила). Однако, в литературе показано, что в случае наличия заместителя в положении 2 хинолинового ядра, фактором, влияющим на распределение электронной плотности в большей степени, чем сопряжение, является индуктивное действие заместителя.

Заместители в положении 2 хинолина не только влияют на распределение электронной плотности в молекуле, но и экранируют атом азота, препятствуя его взаимодействию с неподвижной фазой. Таким образом, на характер удерживания исследованных соединений оказывает влияние как распределение электронной плотности в молекуле, так и пространственное экранирование атома азота. Очевидно, что оценить вклад каждого из проявляемых эффектов достаточно сложно.

Амидная и гидразидная группы, также содержащие атомы азота, способные к взаимодействию с сорбентом, в свою очередь будут вносить вклад' в удерживание исследованных сорбатов.

Для амидной группы характерно существенное взаимодействие между неподеленной электронной парой атома азота и тс-электронной системой двойной связи С=0. Атомы амидной группировки -С(СО)1Ч- находятся в одной плоскости, образуя сопряженную систему связей и влияя таким образом на характер распределения электронной плотности в связях С-Ы и С=0. В результате этого способность атома азота ЫН2-фуппы к специфическим взаимодействиям уменьшается. С другой стороны, по сравнению с молекулами, содержащими карбоксильную группу, основность атома азота гетероцикла увеличивается за счет меньшего электроно-акцепторного действия амидной группы.

В гидразидах присутствует №12 ~ группа, не сопряженная с карбонилом . Поэтому атом азота гидразидной группы, имея свободную электронную пару, может вступать в донорно-акцепторные взаимодействия с неподвижной фазой, увеличивая основные свойства и, как следствие, адсорбционную активность вещества. Таким образом, гидразиды в условиях НФ-варианта хроматографирования должны удерживаться сильнее, чем амиды. Отмеченные закономерности подтверждает сравнение факторов удерживания 6-метил-4-амидо-2-фенилхинолина и 6-метил-4-гидразидо-2-фенилхинолина.

Н,с

к=2,47

к=1,03

Фактор удерживания последнего более чем в 2 раза превышает фактор удерживания первого. Отмеченная закономерность наблюдается также при сравнении 6-бром-4-гидразидо-2-(2'-тиенил)хинолина и 6-бром-4-амидо-2-(2'-тиенил)хинолин.

к=0,795 к =0,174

Следует отметить, что при изучении закономерностей хроматографического удерживания таких сложных полифункциональных соединений, как амиды и гидразиды замещенных цинхониновых кислот, необходимо учитывать влияние заместителей и в других положениях хинолинового кольца. Так, для положения 6, несмотря на то, что заместитель расположен во втором ароматическом кольце по отношению к реакционному центру и, таким образом, не задействован в сопряжении, влияние его природы на хроматографическое удерживание оказывается существенным. Как следует из данных, представленных в таблице 4, введение метила, обладающего положительным индукционным эффектом, в положение 6 хинолинового кольца приводит к возрастанию фактора удерживания 6-метил-4-гидразидо-2-фенилхинолина по сравнению с 4-гидразидо-2-фенилхинолином

к=2,47 к=1,17

по-видимому, за счет увеличения основности атома азота. Введение же электроноакцепторного атома брома в это положение приводит к уменьшению удерживания по сравнению с незамещенными производными как для амидов, так и для гидразидов цинхониновых кислот.

Таким образом, на характер удерживания исследованных соединений в НФ варианте оказывает влияние как распределение электронной плотности в молекуле (индуктивный и мезомерный эффекты), так и стерический фактор. Очевидно, что оценить конкретный вклад каждого из проявляемых эффектов достаточно сложно. Однако, из сопоставления величин удерживания исследованных соединений и их электронных характеристик (таблица 3) следует, что преобладающую роль играют электронные факторы. По-видимому, существенное влияние будет оказывать также ориентация молекул производных цинхониновых кислот относительно поверхности сорбента.

ОФ ВЭЖХ АМИДОВ И ГИДРАЗИДОВ ЗАМЕЩЕННЫХ

цинхониновых кислот

В обращенно-фазовом варианте ВЭЖХ молекулы сорбатов удерживаются на неполярной гидрофобной поверхности за счет разности сил дисперсионного межмолекулярного взаимодействия с адсорбентом и межмолекулярного взаимодействия с элюентом. Наличие полярных групп в молекуле сорбата уменьшает ее удерживание из-за специфического межмолекулярного взаимодействия с элюентом. Полученные нами характеристики хроматографического удерживания исследованных сорбатов для ОФ варианта ВЭЖХ приведены в табл.

Таблица 5

Параметры хроматографического удерживания исследованных соединений

№ Фактор Относит. Д(ДО)

в-ва удерживания,к удерживание, г кДж/моль

7:3 11 7:3 1:1 7:3 1:1

АЦН - АЦН - АЦН - АЦН - АЦН - АЦН -

вода вода вода вода вода вода

1 0,261 0,913 0,344 0,404 2,733 2,321

2 0,587 2,233 0,771 0,987 0,666 0,034

3 0,215 0,668 0,282 0,296 3,241 3,117

4 0,477 1,494 0,626 0,661 1,199 1,060

5 0,145 0,384 0,191 0,170 4,239 4,537

б 0,180 0,471 0,237 0,208 3,687 4,021

7 0,093 0,262 0,122 0,116 5,387 5,516

8 0,855 3,221 1,122 1,424 -0,295 -0,905

9 0,767 2,826 1,008 1,249 -0,002 -0,569

10 0,512 1,785 0,672 0,789 1,018 0,607

11 0,977 4,721 1,282 2,087 -0,636 -1,884

12 0,261 0,767 0,344 0,339 2,733 2,770

13 0,657 2,273 0,863 1,005 0,377 -0,013

14 0,633 1,720 0,725 0,663 0,823 1,052

15 0,620 1,820 0,710 0,725 0,877 0,823

16 0,773 2,253 0,885 0,869 0,313 0,360

17 0,640 1,740 0,733 0,671 0,795 1,022

18 0,707 1,980 0,809 0,763 0,543 0,693

19 0,680 1,813 0,779 0,699 0,639 0,917

20 0,693 1,853 0,794 0,707 0,591 0,888

21 0,440 1,127 2,415 0,434 1,755 2,137

22 1,460 6,233 1,491 2,403 -1,316 2,327

23 0,813 2,527 2,283 0,974 0,183 0,067

24 0,060 0,107 5,604 0,041 6,846 8,179

25 0,082 0,193 1,434 0,036 4,807 8,512

26 0,100 0,133 2,321 0,051 5,561 7,620

27 0,380 0,813 2,189 0,314 2,132 2,966

28 0,087 0,100 1,396 0,039 5,922 8,307

29 0,413 0,893 2,189 0,344 1,917 2,733

30 0,227 0,380 2,415 0,147 3,459 4,910

Зависимость удерживания от состава подвижной фазы.

В качестве модификатора подвижной фазы был выбран ацетонитрил, имеющий высокое сродство к исследуемым соединениям.

Неподеленная электронная пара атома азота хинолинового ядра наряду со специфическими взаимодействиями с полярными молекулами воды, способна вступать в донорно- акцепторные взаимодействия с ширильной группой подвижной фазы. Взаимодействие, по-видимому, осуществляется по атому углерода нитрильной группы, имеющему частичный положительный заряд вследствие резонанса. Ацетонитрил в жидкой фазе образует цепочечные ассоциаты с энергией связи С...Ы 4-6 кДж/моль и является уникальной молекулой, в которой атом углерода способен к образованию водородной связи.

Установлено, что при увеличении содержания воды в подвижной фазе возрастает удерживание всех сорбатов, что вполне согласуется с вытеснительным механизмом сорбции в ОФ-варианте ВЭЖХ: повышение полярности элюента способствует увеличению силы притяжения полярных молекул растворителя одна к другой, как бы "прижимающее" растворенные, менее полярные молекулы к неполярной поверхности неподвижной фазы.

На рисунках 4 и 5 приведены хроматограммы разделения смеси некоторых производных 4-карбоксихинолина в условиях ОФ-ВЭЖХ при составах элюента ацетонитрил-вода 7:3 и 1:1.

1! ||| 4 5

Яш

1114 « < ' • •

Рис. 4. Хроматограмма разделения смеси амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях ОФ-ВЭЖХ при составе элюента ацетонитрил-вода 7:3 (1 - 6-метил-4-гидразидо-2-п-хлорфенилхинолин; 2 - 4-амидо-2-(2'-тиенил)хинолин; 3 - б-бром-4-гидразидо-2- »

фенилхинолин; 4 - 6-Бром-4-гидразидо-2-п-бромфенил-хинолин; 5 - 6-Бром-4-амидо-2-п-хлорфенил-хинолин; 6 - 6-Бром-4-амидо-2-п-бромфенилхинолин;)

Рис. 5. Хроматограмма разделения смеси амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях ОФ-ВЭЖХ при составе элюента ацетопитрил-вода 1:1 (1 - 4-амидо-2-(2'-тиенил)хинолин; 2 - 6-бром-4-гидразидо-2-фенилхинолин; 3 - 6-метил-4-гидразидо-2-п-хлорфенилхинолин; 4 - 6-Бром-4-гидразидо-2-п-бромфенилхинолин; 5 - 6-Бром-4-амидо-2-п-хлорфенил-хинолин; 6 - 6-Бром-4-амидо-2-п-бромфенилхинолин;)

Как видно из представленных хроматограмм при изменении содержания воды в смеси ацетонитрил-вода от соотношения 7:3 до 1:1 селективность колонки к исследуемым соединениям возрастает.

В литературе показано, что зависимость удерживания различных классов органических соединений от концентрации органического модификатора подвижной фазы может быть выражена соотношением:

1ек=Ь-р*1ёс(1),

где с - концентрация органического модификатора; Ь - логарифм фактора удерживания при концентрации органического модификатора 1 моль/л; р -число молекул органического модификатора, вытесняемое с поверхности сорбента одной молекулой сорбата

Нами установлено, что для большинства исследованных веществ зависимость фактора удерживания от концентрации органического модификатора может быть описана уравнением вида (1).

•вС

Рис. 6. Зависимость фактора удерживания некоторых замещенных амидов и гидразидов цинхониновых кислот от концентрации ацетонитрила в подвижной фазе (1 - 4-гидразидо-2-(5'-бром-2'-ткенил)хинолин; 2 - 6-бром-4-гидразидо-2-п-бромфенилхинолин; 3 - 4-амидо-2-метилхинолин; 4 - 4-амидо-2-п-хлорфепилхинолин)

В качестве примера на рисунке 6 представлен график зависимости фактора удерживания некоторых замещенных амидов и гидразидов цинхониновых кислот от концентрации ацетонитрила в подвижной фазе, а в таблице 6 параметры уравнения для некоторых исследованных сорбатов.

Таблица 6

Параметры уравнения к=Ь - р*^с для некоторых производных 4-карбоксихинолина

№ в-ва Ь Р № в-ва Ь Р № в-ва Ь Р

1 3,69 3,72 7 0,38 1,23 13 4,06 3,69

2 4,33 3,97 8 4.46 3.95 14 3,22 2,98

3 3,21 3,38 9 4,34 3,88 15 3,47 3,21

4 3.57 3.39 10 3,98 3,72 16 3,54 3,18

5 2,49 2,90 11 5,37 4,68 17 3,23 2,98

6 2,54 2,86 12 3,10 3,21 18 3,37 3,07

Исследование корреляций между хроматографическим удерживанием, физико-химическими и топологическими

характеристиками

Нами были проанализированы корреляции параметров удерживания с физико-химическими свойствами и топологическими индексами исследованных соединений.

Рис 7. Зависимость фактора удерживания в условиях ОФ-ВЭЖХ с поляризуемостью молекул исследованных соединений.

На рисунке 7 представлена зависимость фактора удерживания в условиях ОФ-ВЭЖХ от поляризуемости некоторых амидов и гидразидов цинхониновых кислот. В целом фактор удерживания исследованных соединений изменяется симбатно изменению поляризуемости, при этом можно выделить несколько групп корреляций для сорбатов близкой структуры. Параметры полученных в работе корреляционных зависимостей "удерживание-свойство" для групп структурных аналогов представлены в таблице 7.

Таблица 7

Параметры корреляционной зависимости у = ах + Ь между величинами удерживания и некоторыми структурными дескрипторами в ОФ-варианте

Корреляционный ряд X У я в К

6-Бром-4-амидохинолины а к 1,519 -47,391 0,992

6-Бром-4-амидохинолины 1ё Р к 5,609 -19.706 0,993

6-Бром-4-амидохинолины V к 0,049 -36,555 0,982

6-Бром-4-амидохинолины М к 0,519 -39,723 1,000

б-Бром-4-гидразидохинолины V к 0,020 -14,938 0,974

6-Бром-4-гидразидохинолины к 1,311 -2,940 0,986

6-Бром-4-гидразидохинолины Ма к 0,161 -11,758 0,995

6-Бром-4-гидразидохинолины а к 0,411 -11.975 0,979

6-Бром-4-гидразидохинолины V к 0,016 -11,614 0,985

6-Метил-4-гидразидохинолины а к 0,640 -20,675 0,978

6-Метил-4-гидразидохинолины М к 0,026 -6,173 1,000

Примечание. 1д Р — логарифм коэффициента распределения в системе н-октанол-вода (параметр, характеризующий его гидрофобность); V - объем молекулы; М11 - молекулярная рефракция; а - молекулярная поляризуемость; ц - дипольный момент; М - молекулярная масса.

На рис. 8 в качестве примера представлен график корреляционной зависимости логарифма фактора удерживания от поляризуемости молекул для 6-бромзамещенных гидразидов. Таким образом, как следует из представленных данных при построении такого рода корреляций решается задача интерпретации и прогнозирования относительных величин удерживания в рамках определенных групп структурных аналогов.

Рис. 8. Зависимость логарифма фактора удерживания от поляризуемости молекул для 6-бром-4-гидразидохинолинов

В таблице 8 представлены факторы удерживания некоторых производных 4-карбоксихинолина рассчитанные на основе полученных зависимостей, а также дано их сопоставление с экспериментально полученными значениями фактора удерживания.

Таблица 8

Экспериментально полученные и рассчитанные факторы удерживания _некоторых производных 4-карбоксихинолина_

Название Фактор удерживания (эксперим.) Фактор удерживания (расч.) Ошибка определения (%) Коррелируемый параметр

6-Бром-4-гидразидо-2-п-бромфенилхинолин 0,855 0,851 0,4 1ЕР

6-Бром-4-гидразидо-2-п-хлорфенилхинолин 0.767 0.785 2.3 1вР

6-Бром-4-гидразидо-2-(2'-тиенил)хинолин 0.620 0.577 6.9 МЯ

6-Бром-4-гндразидо-2-(2'-фуранил)хинолин 0.380 0.384 1.0 МЯ

6-Метил-4-гидразидо-2-(2'-тиенил)хинолин 0.668 0.675. 1.0 а

6-метил-4-гидразидо-2-фенилхинолин 0,471 0,515 9,3 а

Примечание. ^ Р - логарифм коэффициента распределения в системе н-октанол-вода (параметр, характеризующий его гидрофобность); МИ - молекулярная рефракция; а -молекулярная поляризуемость.

Полученные зависимости между удерживанием и поляризуемостью, а также, молекулярной рефракцией позволяют с достаточно большой точностью прогнозировать удерживание производных амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях ОФ-ВЭЖХ в рамках класса структурных аналогов.

Так, экспериментально полученный фактор удерживания для 6-бром-4-гидразидо-2-фенилхинолина равен 1,813. Фактор удерживания данного соединения, рассчитанный на основе корреляции с поляризуемостью молекул 6-бром-4-гидразидохинолинов, равен 1,749. Ошибка определения составляет 3,5%.

Анализ корреляций "удерживание - топологический индекс"

В настоящее время топологический подход при решении ряда задач является перспективным, быстрым и удобным, так как обладает высокой информативностью и широкими аналитическими и прогностическими возможностями. Существенным преимуществом ТИ является то, что они быстро и просто определяются непосредственно из структурной формулы вещества, что особенно существенно при оценке свойств гипотетических структур, для которых отсутствуют экспериментальные данные. Для амидов и гидразидов цинхониновых кислот нами рассчитаны индексы Винера и индексы связанности шести порядков (от нулевого до пятого).

Указанные индексы, впервые рассчитанные для данного класса соединений, приведены в таблице 9

Таблица 9

Топологические характеристики некоторых исследованных соединений

№ °х 'х 2х 4 X 5х

1 278,27 8,067 4,418 3,143 2,135 1,253 1,003

2 435,68 9,760 5,589 4,057 2,869 1,777 1,380

3 526,85 10,882 6,150 4,650 3,115 2,146 1,547

4 508,59 10,260 5,852 4,149 2,919 2,019 1,380

5 553,01 10,706 6,255 4,410 3,161 2,198 1,540

6 635,08 11,629 6,666 4,914 3,410 2,339 1,729

7 751,41 12,037 6,778 4,773 3,478 2,272 1,633

8 705,67 11,307 6,454 4,696 3,288 2,233 1,594

9 709,31 11,307 6,454 4,696 3,288 2,233 1,594

10 545,21 10,507 6,105 4,442 3,122 2,147 1,517

11 616,73 10,807 6,204 4,587 3,168 2,152 1,545

12 549,66 11,129 6,461 4,805 3,060 2,315 1,668

13 534,03 10,507 6,105 4,446 2,867 2,174 1,525

14 453,34 9,959 5,74 4,022 2,867 1,991 1,385

15 504,93 10,26 5,839 4,291 2,919 1,951 1,427

16 722,25 11,929 6,765 5,055 3,418 2,374 1,736

17 633.00 11,084 6,355 4,551 3,233 2,208 1,562

На рисунке 9 приведена зависимость фактора удерживания от индекса связанности пятого порядка. Как видно из данной корреляции, наблюдается общая тенденция увеличения фактора удерживания с возрастанием индекса связанности, но, как и в случае корреляций с физико-химическими параметрами, исследованные соединения, имеющие различные по природе заместители, выделяются в несколько групп. Для получения корреляций с более высокой прогностической способностью фактора удерживания, в дальнейшем будут рассмотрены зависимости для отдельных классов структурных аналогов.

1 в|-------------------

22 о

1 4 1 2

10 V

23 о

§ 08 ° ! Л

I «И ? 20

14 15 1.3« 00

пя г °

4 1„°

V ' „ ° 29

04 2? °

о1 3 30 « .

02 9 ° • 24 25 0 18 26

V « °

0 0-------■----------

09 10 11 12 1.3 14 15 16 17 18 19

5Ч

Рис. 9 Корреляция фактора удерживания с индексом связанности пятого порядка.

Параметры некоторых полученных в работе корреляционных зависимостей "удерживание-структура" представлены в таблице 10.

10

22 о

11 о

о о 27 О ? 8 • " 10 о 16 Л о 20 о 29 о

1 о 24 о 25 о 3 30 1„2 9 ° о £8 26 оо ° 6 о

9 10 11 12 1.3 14 15 16 17 18 1

Таблица

Параметры корреляционной зависимости у = ах + Ь между величинами удерживания и топологическими характеристиками в ОФ-варианте

Корреляционный ряд X У а в И

6-бром-4-гидрачидохинолины °Х к 0,163 -1,061 0,992

6-бром-4-гидразидохинолины к 2,272 -2,864 0,999

6-бром-4-гидразидохинолины 'х к 1,036 -2,647 0,999

6-метил-4-гидразидохинолины "х к 0,339 -3,748 0,991

На рисунке 10 приведена корреляция между фактором удерживания 6-бром-4-гидразидохинолинов в ОФ-ВЭЖХ при составе подвижной фазы ацетонитрил-вода 7:3 и индексом связанности пятого порядка.

Рис. 10. Корреляция между фактором удерживания 6-бром-4-гидразидохинолинов в ОФ-ВЭЖХ и индексом связанности пятого порядка

Как видно из таблицы 3 фактор удерживания 6-бром-4-гидразидо-2-фенилхинолина равен 0,68. Рассчитанный фактор удерживания на основе данной корреляции составляет 0,74, ошибка определения составляет 8,8%.

Таким образом, использование ТИ, обладающих высокой дискриминирующей способностью по отношению к амидам и гидразидам замещенных цинхониновых кислот, в корреляциях типа «удерживание -свойство» позволяют прогнозировать удерживание и производить идентификацию исследованных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Найдены закономерности хроматографического удерживания 30 впервые синтезированных амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях НФ и ОФ ВЭЖХ.

2. Исследовано влияние природы и состава элюента на хроматографическое удерживание исследованных соединений. Показано, что в ОФ ВЭЖХ наилучшее разделение смесей амидов и гидразидов обеспечивается при использовании в качестве элюента смеси ацетонитрил - вода при соотношении 1:1.

3. Исследовано влияние природы и положения заместителей в хинолиновом ядре на удерживание исследованных соединений. Установлено, что определяющее влияние на характер сорбции оказывают заместители в положении 2 хинолинового ядра. Заместители в положении 6 хинолинового фрагмента не определяют характер сорбции, внося преимущественно аддитивный вклад в удерживание.

4. Исследованы корреляции между параметрами удерживания, физико-химическими и топологическими характеристиками амидов и гидразидов цинхониновых кислот, оценены их прогностические возможности. Показано, что величины удерживания и некоторые физико-химические характеристики амидов и гидразидов цинхониновых кислот могут быть рассчитаны по полученным корреляционным уравнениям с ошибкой определения в пределах 10%.

5. На основании установленных физико-химических закономерностей хроматографического поведения определены условия разделения функциональных производных хинолина в модельных смесях и проведена их идентификация.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. S.V. Kurbatova, A.V.Voronkov, E.N.Semenistaya, O.G.Larionov, M.N.Zemtsova. Amides cynchon acids high performance liquid chromatography // 100 Years of chromatography". 3rd Int.Symposium on Separation in BioSciencies, SBS 2003. Moscow. P. 13.

2. C.B. Курбатова, О.Г. Ларионов, A.B. Воронков, E.H. Семенистая, М.Н. Земцова. Влияние строения амидов и гидразидов цинхониновых кислот на их хроматографическое удерживание// XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. Казань. 2003. Т.4. С. 533.

3. A.B. Воронков, С.В.Курбатова, О.Б. Григорьева, М.Н. Земцова, A.B. Зимичев, О.Г. Ларионов. Высокоэффективная жидкостная хроматография амидов и гидразидов цинхониновых кислот// Известия Самарского научного центра РАН. Химия и хим. Технология. 2003. Спец. Выпуск. С. 128-134.

4. C.B. Курбатова, A.B. Воронков, Ю. Воронкова, О.Г.Ларионов, М.Н. Земцова. Закономерности хроматографического удерживания амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях ВЭЖХ// Всероссийский симпозиум "Хроматография и хроматографические приборы". Сборник тезисов. М. 2004. С.92.

5. A.B. Воронков, E.H. Семенистая, C.B. Курбатова, О.Г. Ларионов, М.Н. Земцова. Влияние строения амидов и гидразидов цинхониновых кислот на их удерживание в условиях нормально-фазовой ВЭЖХ// Журн. физич. химии. 2004. Т.78. №1. С.96-100.

6. C.B. Курбатова, A.B. Воронков, М.Н. Земцова, О.Г. Ларионов, A.B. Зимичев. Взаимосвязь "структура - хроматографическое удерживание" в ряду амидов и гидразидов цинхониновых кислот// Международная научно-практическая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Сб. тезисов. Самара. 2004. С.172.

7. А.В.Воронков, Ю.А.Воронкова, C.B. Курбатова, О.Г.Ларионов. Высокоэффективная жидкостная хроматография амидов цинхониновых кислот// Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. Второй спец.выпуск. 2004. С. 114-122.

8.С.В. Курбатова, О.Г.Ларионов, А.В.Воронков, М.Н.Земцова, Ю.А.Воронкова. Влияние структуры амидов и гидразидов цинхониновых кислот на их удерживание в условиях обращено-фазовой хроматографии// Журн. физич. химии. 2005. Т.79.№9. С.1508-1513.

9. А.В.Воронков, C.B. Курбатова, О.Г.Ларионов, М.Н.Земцова. Физико-химические закономерности хроматографического удерживания амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях ВЭЖХ// Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии. Всероссийская конференция. Сборник тезисов. Самара: 2005. С.60.

«S23 0 1 5

РНБ Русский фонд

2006-4 24488

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Установление соотношений «структура-свойство» 9 и «структура-хроматографическое удерживание»

1.1.1. Влияние структуры органических соединений на их 10 хроматографическое удерживание

1.1.2 Роль топологического подхода в установлении 19 взаимосвязи "структура -свойство"

1.1.3 Взаимосвязь между физико-химическими параметрами 27 и строением соединений

1.2. Жидкостная хроматография азотсодержащих 28 гетероциклов

1.2.1. Физико-химические свойства, электронное строение

1.2.2. Особенности строения и химические свойства 36 амидной и гидразидной групп

1.2.3. Структурные и электронные параметры молекул 37 сорбатов, влияющие на их хроматографическое поведение

1.2.4. Хроматографическое поведение азотсодержащих 41 гетероциклов в условиях ВЭЖХ

2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Влияние положения и природы заместителей на 48 удерживание

2.1.2. Принцип структурной аналогии

2.2. Методы исследования

2.2.1. Условия исследования методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

2.3. Методы расчета

2.3.1. Расчет хроматографических характеристик

2.3.2. Расчет топологических индексов

2.3.3. Расчет физико-химических параметров исследованных 59 соединений

3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. НФ-ВЭЖХ амидов и гидразидов цинхониновых 69 кислот

3.2. Обращенно-фазовая ВЭЖХ амидов и гидразидов 89 замещенных цинхониновых кислот

3.2.1. Зависимость характеристик удерживания от состава 90 элюента

3.2.2. Взаимосвязь характеристик удерживания и строения 105 молекул исследованных соединений

3.3. Исследование корреляций между 115 хроматографическим удерживанием, физико-химическими и топологическими характеристиками

3.3.1 Корреляции «удерживание-свойство»

3.3.2 Исследование корреляций «удерживание - 126 топологический индекс»

3.3.3 Исследование корреляций «топологический индекс - 137 свойство»

ВЫВОДЫ

Актуальность работы.

Установление взаимосвязи между структурой соединений и проявляемыми ими химическими и физико-химическими свойствами является важной задачей теоретической химии. В настоящее время большое внимание уделяется разработке предсказательных моделей, на основании которых возможно определение физико-химических свойств соединений. Соотношения "структура-свойство" находят применение в разработке методов идентификации близких по структуре и проявляемым свойствам органических соединений, что значительно упрощает их химический анализ.

Одним из путей решения проблемы "структура-свойство" является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Как известно, хроматографическое удерживание сорбата определяется типом межмолекулярных взаимодействий в системе сорбат-сорбент-элюент, обусловленных, в свою очередь, взаимным влиянием различных структурных фрагментов, составляющих молекулу.

Кроме того, ВЭЖХ представляет собой перспективный физико-химический метод изучения адсорбционных свойств труднолетучих и термически неустойчивых соединений, в рамках которого возможно исследование специфических взаимодействий, процессов сольватации, а также различных адсорбционных эффектов как молекулярных, так и ионных форм соединений. Накопление полуколичественных данных по корреляциям хроматографических величин с параметрами структуры, характеристиками неподвижных фаз и элюентов способствует поиску обобщающих моделей физико-химического поведения соединений в условиях ВЭЖХ.

Интересными объектами при изучении проблемы "структура-свойство" являются амиды и гидразиды замещенных цинхониновых кислот -производные 4-карбоксихинолина. Эти соединения привлекают внимание исследователей, прежде всего, как потенциальные лекарственные препараты с анестезирующим, противовоспалительным, анальгетическим, антиканцерогенным и прочими действиями. В литературе описаны свойства галоидных, алкильных, тиенильных и некоторых других производных замещенных цинхониновых кислот. Известно также, что многие широко распространенные антибактериальные препараты (фурацилин, фуразолидон, фтивазид и др.) содержат гидразидные группы, фармакологическим действием обладают замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Таким образом, безусловный интерес представляет исследование соединений, в состав которых входит несколько фармакофоров, таких как хинолиновое кольцо, амидная или гидразидная группа.

Систематического изучения физико-химических свойств, в том числе хроматографического поведения, амидов и гидразидов цинхониновых кислот ранее не проводилось, что значительно затрудняет их идентификацию как при получении новых соединений данного класса, так и в аналитическом контроле смесей различной природы.

Сложное полифункциональное строение амидов и гидразидов цинхониновых кислот в сочетании с низкой летучестью и термической неустойчивостью затрудняет их исследование методами газовой хроматографии, но открывает широкие возможности при моделировании хроматографического поведения близких по строению соединений и изучении химии растворов производных хинолина в условиях ВЭЖХ.

Целью работы явилось исследование особенностей хроматографического поведения амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии и установление взаимосвязи между структурой этих соединений и проявляемыми ими физико-химическими свойствами.

В соответствии с поставленной целью основными задачами работы явились:

1. Исследование особенностей хроматографического удерживания амидов и гидразидов цинхониновых кислот в условиях нормально-фазового и обращенно-фазового вариантов ВЭЖХ.

2. Экспериментальное определение величин удерживания производных карбоксихинолина в условиях ВЭЖХ и теоретический расчет их физико-химических и структурных характеристик .

3. Исследование взаимосвязи между структурой, физико-химическими свойствами и хроматографическим удерживанием амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот с использованием структурно-сорбционных корреляций и тополого-графового подхода. Расчет величин хроматографического удерживания на основе полученных корреляций.

4. Определение условий разделения и идентификации смеси амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях ВЭЖХ.

Научная новизна определяется совокупностью полученных в работе и ранее не изучавшихся характеристик хроматографического удерживания и физико-химических параметров амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот и их производных. Впервые исследовано их хроматографическое поведение, определены факторы, влияющие на удерживание этих соединений в условиях НФ и ОФ ВЭЖХ. Рассчитаны топологические характеристики (индексы связанности шести порядков, индексы Винера), а также основные электронные и структурные параметры для 30 неизученных ранее соединений. Получены и исследованы корреляции между величинами удерживания и рассчитанными физико-химическими и топологическими параметрами. Определены условия разделения и идентификации исследованных соединений в сложных смесях.

Практическая значимость работы определяется совокупностью экспериментальных данных о хроматографическом удерживании амидов и гидразидов цинхониновых кислот в различных вариантах жидкостной хроматографии. Установленные в работе физико-химические закономерности хроматографического удерживания амидов и гидразидов цинхониновых кислот использованы для разделения и идентификации исследованных соединений в сложных смесях. Показана возможность расчета величин удерживания и физико-химических характеристик на основе полученных в работе сорбционно-структурных корреляций.

На защиту выносятся; результаты исследования особенностей хроматографического удерживания впервые синтезированных амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях НФ и ОФ ВЭЖХ;

- корреляционные зависимости между величинами хроматографического удерживания амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот и их физико-химическими и топологическими параметрами. Корреляционные уравнения вида «структура-хроматографическое удерживание» и «структура -свойство»;

- модель хроматографического поведения амидов и гидразидов цинхониновых кислот и близких по структуре соединений в условиях ВЭЖХ.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 5 докладов.

Апробация работы: Материалы диссертационной работы докладывались на 3 Международном симпозиуме «100 лет хроматографии» (г. Москва, 2003); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань,2003); Всероссийском симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (г. Москва, 2004); Международной научно-практической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (г. Самара, 2004); Международной конференции «Физико-химические основы XXI века» (г. Москва, 2005); Всероссийской конференции «Теория и практика хроматографии. Применение в нефтехимии» (г. Самара, 2005).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, поделенных на параграфы, выводов, списка цитируемой литературы из наименований и приложения. Диссертация изложена на 168 страницах

ВЫВОДЫ

1. Исследованы закономерности хроматографического удерживания 30 впервые синтезированных амидов и гидразидов замещенных цинхониновых кислот в условиях НФ и ОФ ВЭЖХ.

2. Исследовано влияние природы и состава элюента на хроматографическое удерживание исследованных соединений. Показано, что в ОФ ВЭЖХ наилучшее разделение смесей амидов и гидразидов обеспечивается при использовании в качестве элюента смеси ацетонитрил - вода при соотношении 1:1.

3. Исследовано влияние природы и положения заместителей в хинолиновом ядре на удерживание исследованных соединений. Установлено, что определяющее влияние на характер сорбции оказывают заместители в положениях 2 и 4 хинолинового ядра. Заместители в положении 6 хинолинового фрагмента не определяют характер сорбции, внося преимущественно аддитивный вклад в удерживание.

4. Исследованы корреляции между параметрами удерживания, физико-химическими и топологическими характеристиками амидов и гидразидов цинхониновых кислот, оценены их прогностические возможности. Показано, что величины удерживания и некоторые физико-химические характеристики амидов и гидразидов цинхониновых кислот могут быть рассчитаны по полученным корреляционным уравнениям с ошибкой определения в пределах 10%.

5. На основании установленных физико-химических закономерностей хроматографического поведения определены условия разделения функциональных производных хинолина в модельных смесях и проведена их идентификация.

1. Balaban А. Т. Applications of Graph Theory in chemistry // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1985. V. 25. p. 334 343.

2. Bonchev D. Overall connectivities / Topological complexities: a new powerful tool for QSPR/QSAR // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. p. 934-941.

3. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура свойство. II. Оценка некоторых физико - химических свойств молекул углеводородов // Журн. общ. химии. 1999. Т.69. №12. С. 2024-2028.

4. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура свойство. I. Описание подхода к оценке теплот испарения органических соединений различных классов // Журн. общ. химии. 1999. Т.69. №8. С. 1275 - 1282.

5. Baneijee S., Howard P. Н., Lande S.S. General structure vapor pressure relationships for organics // Chemoshere. 1990. V.21. P. 1173 - 1180.

6. Russell C.J., Dixon S.L., Jurs P.C. Computer assisted study of the relationships beetwen molecular structure and Henry's low constantant // Anal. Chem. 1992. V.64. P. 1350- 1355.

7. Kaliszan R. Quantitative structure chromatographic retention relationships. New York: Wiley @ Sons, 1968. 303 p.

8. Герасименко B.A., Набивач B.M. Влияние структуры алкильных групп на газохроматографическое удерживание карбонильных соединений//Журн. физ. химии. 1996. Т.70. №10. С. 1893 1895.

9. Набивач В.М., Дмитриков В.П. Использование корреляционных уравнений для предсказания величин удерживания в газожидкостной хроматографии // Успехи химии. 1993. Т. 62. №1. С. 27 36.

10. Ю.Головня Р.В., Миронов Г. А., Журавлева И.П. Газохроматографический бесстандартный метод идентификации Н —алифатических аминов // Докл. АН СССР. 1985. Т. 163. №2. С. 369 -371.

11. П.Андерсон А.А. и др. Газожидкостная хроматография некоторых алифатических и гетероциклических моно и полифункциональных аминов // Известия АН ЛатвССР. Сер. хим. 1973. №6. С. 677 - 686, 723 - 736.

12. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно структурные корреляции в ряду алкилпроизводных нафталина // Журн. аналит. химии. 1997. Т.52. №1. С. 28 - 35.

13. Loukas Y.L. Artificial neural networks in liquid chromatography: efficient and improved quantitative structure retention relationship models // J. Chromatogr. A. 2000. V.904. P. 119-129.

14. Heinzen V.E.F., Soares M.F., Yunes R.A. Semiempirical topological method for the prediction of the chromatographic retention of cis- and trans alkene isomers and alkanes // J. Chromatogr. A. 1999. V.848. P. 1 -8.

15. Lutgarde Buydens, desire L. Massart. Prediction of gas chromatographic retention indexes with topological, physicochemical, and quantum chemical parameters // Anal. Chem. 1983. V. 55. P. 138 744.

16. Hideki Masuda, Satoru Mihara Use of modified molecular connectivity indices of monosubstituted alkyl, alkoxy, alkithio, phenoxy and (phenylthio) pyrazines // J. Chromatogr. 1986. V.366. P. 373 377.

17. Головня P.B., Григорьева Д.Н., Журавлева И.JI. Анализ уравнений, описывающих газохроматографическое поведение гомологическихрядов органических соединений // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. №8. С.1825- 1832.

18. Король А.Н. Возможности предсказания величин удерживания в газожидкостной хроматографии // Успехи химии. 1982. Т. 51. №7. С. 1225 1255.

19. Григорьева Д.Н., Головня Р.В. Установление состава многокомпонентных смесей органических веществ по газохроматографическим данным с применением ЭВМ // Журн. аналит. химии. 1985. Т.40. №10. С. 1733 1760.

20. Martire D.E., Boehm R.E. Unified theory off retention and selectivity in liquid chromatography. 2. Reversed-phase liquid chromatography with chemically b onded phases // J. Phys. С hem. 1 983. V. 8 7. №6. P. 1 0451062.

21. Набивач B.M. Сорбционно структурные корреляции в ряду гетероциклических азотистых соединений // Журн. физ. химии. 1993. Т.67. №4. С. 821 -826.

22. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно структурные корреляции ароматических соединений в условиях газовой и жидкостной хроматографии // Кокс и химия. 1995. №7. С. 12-19.

23. Имянитов Н.С. Единый для координационной химии подход к оценке стерических эффектов: конические углы заместителей у атома углерода // Журн. орган, химии. 1987. Т.23. №5. С. 916 921.

24. Журавлева И. Д., Кузьменко Т.Е. Структурно сорбционные закономерности газохроматографического удерживания ароматических азотсодержащих гетероциклических соединений // Изв. АН, Сер. хим. 1999. №10. С. 1955 - 1959.

25. Герасименко В.А., Воскобойников В.В. термоустойчивость и газохроматографическое удерживание замещенных алкиларилкарбаминатов // Журн. аналит. химии. 1987. Т.42. С. 2043 -2044.

26. Dimov N.P. Moskovkina M. New aspect of quantitative structure -retention relationship in chromatography // J. Chromatogr. 1991. V.552. № 1-2. P. 59-69.

27. Price G.J., Dent M.R. Prediction of retention gas liquid chromatography using the inific group contribution method. Low - molecular - weight stationary phases // J. Chromatogr. 1989. V.483. P. 1 - 19.

28. Берлизов Ю.С., Дмитриков В.П. Применение принципа аддитивности и корреляционного анализа для расчета индексов удерживания алкилпроизводных пиридина и хинолина // Журн. физ. химии. 1991. №2. С. 253-256.

29. Вигдергауз М.С., Семенченко JI.B., Езрец В.А., Богословский Ю.Н. Качественный газохроматографический анализ. М.: Наука, 1978. 244 с.

30. Андерсон А.А. Газовая хроматография аминосоединений. Рига: Знатне, 1982. 374 с.

31. Головня Р.В., Григорьева Д.Н. Принцип неаддитивности энергетических вкладов в энергию сорбции и его использование для идентификации в хроматографии // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. №3. С.596 602.

32. Golovnya R.V., Zhuravleva I.L., Yakush E.V. Calculation of the thermodynamic values of alkylthiazoles from the Kovats retention indices on the basis of the non lihear additivity principle // Chromatographia. 1987. V.23. №8. P. 595-598.

33. Головня Р.В., Шендерюк В .В., Журавлева И.Л., Якуш Е.В. Применение принципа неаддитивности энергии сорбции для расчета индексов удерживания алкилоксазолов в капиллярной хроматографии // Журн. аналит. химии. 1989. №44. С. 2037 2042.

34. Журавлева И.Л., Шендерюк В.В., Якуш Е.В., Головня Р.В. Схемы расчета индексов удерживания алкилоксазолов и алкилтиазолов в условиях капиллярной хроматографии // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. №3.C.1338- 1344.

35. Гаммет Л. Основы физической органической химии. М.: Мир, 1972. 534 с.

36. Жданов Ю.А., Минкин В.И. Корреляционный анализ в органической химии. 1966. Изд во Ростовского ун - та. 470 с.

37. Abraham М.Н., Whiting G.S., Doherty R.M., Shuely W.J. Hydrogen bonding. XV. A new characterization of the McReynolds 77 stationary phase set // J. Chromatogr. 1990. V.518. №2 P. 329 348.

38. Poole C.F., Poole S.K. Characterization of solvent properties of gas chromatographic liquid phases // Chem. Rev. 1989. V.89. №2. P. 377 -395.

39. Ettre L.S. Retention index expression// Chromatographia. 2003. №7/8. P.491-494.

40. Вигдергауз M.C. Качественный газохроматографический анализ. M.: Химия, 1978. 242 с.

41. Зенкевич И.Г. Принцип структурной аналогии при оценке газохроматографического удерживания // Журн. структур, химии. 1996. Т. 37. №4. С. 784-795.

42. Heberger К, Kovalska Т, Gorgenyi М. Determination of the Gibbs energy of one methylene unit from Kovats retention index boiling point correlation on DB-210 stationary phase // Acta Chromatographica. 1999.№9. P.25-34.

43. Руководство по газовой хроматографии / Под ред. Лейбница и X. Штруппе. М.: Мир, 1988. Т. 2. С. 235 239.

44. Мишарина Т.А. Закономерности сорбции серо и кислородсодержащих соединений в хроматографии и их применение для идентификации летучих органических веществ: Автореферат диссертации доктора химических наук. М. 1995. 52 с.

45. Dimov N. An alternative approach to the calculation of structure-chromatographic retention relationships // Acta Chromatographica. 2002. №12. P.65-75.

46. Макаров Л.И. Методика и алгоритм прогноза свойств химических соединений по общим фрагментам молекулярных графов // Журн. структур, химии. 1998. Т. 39. №1. С. 113 125.

47. Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Радченко Е.В. Метод анализа топологии молекулярного поля в исследованиях количественной связи между структурой и активностью органических соединений // Докл. АН. Сер. хим. 1997. Т.352. №5. С. 630 633.

48. Zenkevich I.G. Principle of structural analogy in the calculation of gas chromatographic retention indexes from physico chemical properties of organic compounds // J. Anal. Chem. 1998. V.53. P. 35 - 40.

49. Зенкевич И.Г. Новый подход к выводу уравнений, связывающих температуры кипения гомологов с их положением в соответствующих рядах // Журн. орган, химии. 1998. Т. 34. №10. С. 1458 1462.

50. Зенкевич И.Г. Оценка температур кипения органических соединений на основе их взаимной корреляции в различных таксонометрических группах//Журн. физ. химии. 1996. Т. 70. №1. С. 33 38.

51. Зенкевич И.Г., Хорхе Асеведо М., Изабель Агилера Р. Инкременты хроматографических индексов удерживания для характеристики органических реакций // Вестн. ЛГУ. Сер. 4. 1991. №2. С. 51 56.

52. Зенкевич И.Г. Нетрадиционные критерии хроматографической и хромато масс - спектрометрической идентификации органических соединений // Журн. аналит. химии. 1998. Т. 53. №8. С. 828 - 835.

53. Зенкевич И.Г. Зависимость газохроматографических индексов удерживания от динамических характеристик молекул // Журн. физ. химии. 1999. Т. 73. №5. С. 905 910.

54. Зенкевич И.Г. Влияние вариаций динамических молекулярных параметров на аддитивность хроматографических индексов удерживания продуктов органических реакций относительно исходных реагентов // Докл. АН. 1997. Т. 353. №5. С. 625 627.

55. Зенкевич И.Г. Расчет индексов удерживания по температурам кипения структурных аналогов // Журн. структур, химии. 1999. Т. 40. №1. С. 121-130.

56. Зоркий П.М. Структурные аспекты современной химии // Координационная химия. 1995. Т.21. №4. С. 281 289.

57. Раевский O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. 1999. Т.68. №6. С. 555 575.

58. Виноградова М.Г., Папулов Ю.Г., Смоляков В.М., Салтыкова М.Н. Корреляции структура свойство с использованием теории графов // Журн. физ. химии. 1996. Т.70. №4. С. 675 - 680.

59. Папулов Ю.Г., Чернова Т.И., Смоляков В.М., Поляков М.Н. Использование топологических индексов при построении корреляции структура свойство // Журн. физ. химии. 1993. Т.67. №2. С. 203 -209.

60. Kier L.B., Hall L.H. Molecular structure description: The elektrotopological state. Academic Press: New York, 1999. p.79.

61. Макаров Л.И. Методика нахождения информативного набора индексов молекулярных графов для прогноза свойств химических соединений // Журн. структур, химии. 1997. Т. 38. №4. С. 795 802.

62. Hatch F.T., Colvin М.Е., Seidl Е.Т. Structural and quantum chemical factors affecting mutagenic potency of aminoimidazo azaarenes // Environ. Mol. Mutagen. 1996. V.27 №4. p. 314 - 330.

63. Минкин В.И., Симкин Б.Л., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. М.: Наука, 1987. 200 с.

64. Кларк Т. Компьютерная химия. М.: Мир, 1990. 250 с.

65. Химические приложения топологии и теории графов / Под ред. Р. Кинга. М.: Мир, 1987. 568 с.

66. Станкевич И.В. Применение теории графов в химии. Новосибирск: Наука, 1988. С. 7-69.

67. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии // Успехи химии. 1988. Т. 57. С. 337.

68. Молекулярные графы в химических исследованиях / Под ред. Ю.Г. Папулова. Калинин: Изд-во КГУ, 1990. 116 с.

69. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Давыдова И.Г. Свойства и строение органических молекул. 2. Теоретико графовое изучение алкенов и спиртов // Журн. структур, химии. 1998. Т.39. №3. С. 493-499.

70. Кузьмин В.Е., Коновороцкий Ю.П. Взаимосвязь структурных и топологических характеристик молекул // Журн. структур, химии. 1985.1.26. №4. С. 14-21.

71. Курбатова С.В., Яшкин С.Н. Тополого графовое изучение производных адамантана // Журн. структур, химии. 2000. Т.41. №4. С. 805-812.

72. Gutman I., Linert W., Lucovits I., Tomovic Z. The multiplicative version of the Wiener index // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2000. V.40. p. 113 -116.

73. Dobrynin A.A., Kochetova A.A. Degree distance of a graph: a degree analogue of the Wiener index // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1994. V.34. №5. p. 1082-1086.

74. Mandloi M., Sikarvar A., Sapre N.S. et al. A comparative QSAR study using Wiener, Sreged, and molecular connectivity indices // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2000. V.40. №1. p. 57 62.

75. Xin hua Li, Qingsen Yu, Longguan Zhu A novel quantum topology index // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2000. V.40. №2. p. 399 - 402.

76. Basak S.C., Grunwald G.D. // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1995. V.35. p. 336.

77. Папулов Ю.Г., Смоляков B.M. Молекулярные графы в химических исследованиях. Калинин: Изд-во КГУ, 1990. С. 77 78.

78. Charton М., Charton В. Quantitative description of structural effects of melting points for the substituted alkanes // J. Phys. Org. Chem. 1994. V.7. P. 196-206.

79. Применение теории графов в химии / Под ред. Н.С. Зефирова, С.И. Кучанова. Новосибирск: Наука, 1988. 306 с.

80. Макаров Л.И. Методика нахождения информативного набора индексов молекулярных графов для прогноза свойств химических соединений // Журн. структур, химии. 1997. Т.37. №4. С. 795 802.

81. Estrada Е., Gutierres Y. Modeling chromatographic parameters by a novel graph theoretical sub structural approach // J. Chromatogr. A. 1999. V.858 P. 187- 199.

82. Galvez J., Garcia Domenech R., Gregorio - Alapont C. Indices of differences of path lengths: Novel topological descriptors derived from electronic interferences in graphs // Journal of computer - aided molecular design. 2000. V.14. P. 679 - 687.

83. Григорьева О.Б., Курбатова C.B., Земцова M.H. Сорбционно -структурные корреляции в ряду замещённых цинхониновых кислот / в кн. «Современное состояние и перспективы развития Теории адсорбции». М.: 2001. С, 336 345

84. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов на Дону: Феникс, 1997. С. 173 176.

85. Alsberg В .К., М archand G eneste КК ing R .D. A new 3D m olecular structura representation using quantum topology with application to structure - property relationships // Chemometrics and intelligent laboratory systems. 2000. 54 P. 75-91.

86. Торопов A.A., Торопова А.П., Воропаева Н.Л. и др. Использование матрицы максимальных топологических расстояний для QSPRмоделирования температур кипения углеводородов, содержащих циклы //Журн. структур, химии. 1999. Т.40. №1. С. 188 192.

87. Торопов A.A., Торопова А.П., Воропаева Н.Л. и др. Апробация графов атомных орбиталей в качестве основы для QSPR -моделирования температур кипения галогеналканов // Журн. структур, химии. 1999. Т.40. №6. С. 1172 1182.

88. Кузьмин В.Е., Коновороцкий Ю.П. Взаимосвязь структурных и топологических характеристик молекул // Журн. структур, химии. 1985. Т.26. №4. С. 14-21.

89. Антипин И.С., Арсланов H.A., Палюлин В.А. и др. Сольватационный топологический индекс. Топологическая модель описания дисперсионных взаимодействий // Докл. АН СССР. 1991. Т. 316. №4. С. 925 927.

90. Пивина Т.С., Сухачев Д.В., Маслова JT.K. и др. Исследование корреляций структура параметры термической стабильности нитросоединений на основе QSPR // Докл. АН. 1993. Т. 330. №3. С. 468-472.

91. Кумсков М.И., Смоленский Е.А., Пономарева JI.A. и др. Системы структурных дескрипторов для решения задач «структура свойство» органических соединений // Докл. АН. 1994. Т. 336. №1. С. 64 - 66.

92. Раевский O.A., Трепалин C.B., Раздольский А.Н. Новые КССА дескрипторы, рассчитываемые из спектров межатомных взаимодействий // Хим. фарм. журн. 2002. Т. 34. №12. С. 19 22.

93. Набивач В.М., Бурьян П., Мацак И. Корреляционная зависимость газохроматографического удерживания от молекулярной структуры алкилфенолов//Журн. аналит. химии. 1988. Т.43. №7. С. 1288 1293.

94. Дмитриков В.П., Набивач В.М. Физико химические закономерности удерживания хинолиновых оснований в газовой хроматографии // Кокс и химия. 1995. №8. С. 27 - 34.

95. Набивач В.М. Расчет хроматографических индексов удерживания гетероциклических азотистых оснований // Кокс и химия. 1990. №8. С. 28-31.

96. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно структурные корреляции в хроматографии ароматических соединений // Журн. физ. химии. 1994. Т.68. №10. С. 1740-1748.

97. Trinajstic N. Chemical graph Theory. Florida. Boca Raton / CRC Press, 1983. V. II, Ch. 4. P. 105 131.

98. Basak C.S., Balaban А. Т., Grunwald G.D., Gute B.D. Topological indeces: their nature and mutual relatedness // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V.40. p. 891 898.

99. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г. и др. Свойства и строение органических молекул. 1. Трехмерные топологические индексы алканов // Журн. структур, химии. 1998. Т.39. №3. С. 484-492.

100. Зенкевич И.Г., Мариничев А.Н. Сопоставление топологических и динамических характеристик молекул для расчета хроматографических параметров удерживания органических соединений // Журн. структур, химии. 2001. Т.42. №5. С. 893 902.

101. Gutman I., Yeong Nan Yeh, Shyi - long Lee, Yeung Long Luo/ Some recent result in the theory of the Wiener number // Ind. J. Chem., Sect. A. 1993. V. 32. P. 651 - 661.

102. Трач С.С. Девдариани P.O., Зефиров Н.С. Комбинаторные модели и алгоритмы в химии. Тополого конфигурационные аналоги индекса Винера // Журн. орган, химии. 1990. Т.26. №5. С. 921 - 932.

103. Firpo М., Gavernet L., Castro E.A.,Toropov А.А. Maximum topological distances based indices as molecular descriptors for QSPR. Part 1. Application to alkyl benzenes boiling points // J. Mol. Struct. (Theochem) 2000. 501 502. P. 419 - 425.

104. Castro E.A., Tueros M., Toropov A.A. Maximum topological distances based indices as molecular descriptors for QSPR. Part 2. Application to aromatic hydrocarbons // Computer and Chemistry. 2000. 24. P. 571-576.

105. Набивач B.M. Корреляционные зависимости термодинамических функций растворения от структурных характеристик углеводородов // Журн. физ. химии. 1992. Т.66. №3. С. 824 826.

106. Станкевич И.В., Скворцова М.И., Зефиров Н.С. Топологические свойства сопряженных углеводородов: обобщенный индекс Рандича как функционал от % электронной плотности // Докл. АН. Сер. хим. 1992. Т. 324. №1. С. 133 - 137.

107. Xin Hua L., Long - Guan Z., Qingsen Y. A novel delta value for heteroatoms in molecular connectivity // Acta Chim. Sin. (Chinese). 2000. V. 58. №1. P. 13-18.

108. Katritzky A.R., Maran U., Labanov V.S., Karelson M. Structurally diverse quantitative structure property relationship correlations of technologically relevant physical properties // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. №40. p. 1-18.

109. Kier L.B., Testa В., Complexite and emergence in drug research // Adv. Drug Res. 1995. V.26. p. 1 43.

110. Cronin M.T., Schultz T.W. Structure toxicity relationships for phenols to tetrahymena pyriforms // Chemosphere. 1996. V.32 №8. p. 1453 - 1468.

111. Drie J.H. "Shrink Wrap" surfaces: a new method for incorporating shape into pharmocophoric 3D database searching // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.37. № 1. p. 38-42.

112. Голованов Т.Е., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура свойство для оценок энергий Гиббса переноса молекул углеводородов из газовой фазы в воду и гидрофобных взаимодействий // Журн. физ. химии. 1998. Т.72. №4. С. 599 - 603.

113. Голованов Т.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура свойство. V*. Оценки логарифма коэффициента распределения молекул, содержащих несколько полярных групп, в системе н - октанол - вода // Журн. общ. химии. 2001. Т.71. №5. С. 759 - 764.

114. Королёв Г.В., Ильин A.A., Сизов Е.А., Могилёва М.М. Роль слабых (дисперсионных) межмолекулярных взаимодействий в формировании физических свойств органических соединений // Журн. общ. химии. 1999. Т.69. №10. С. 1630 1635.

115. Королёв Г.В., Ильин A.A., Сизов Е.А., Могилёва М.М. Сильные межмолекулярные взаимодействия функциональных групп и их роль в формировании физических свойств органических соединений // Журн. общ. химии. 1999. Т.69. №10. С. 1636 1645.

116. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 463 с.

117. Физические методы в химии гетероциклических соединений / под ред. А.Р. Катрицкого. М.: Химия, 1966. 257 с.

118. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения. М.: Наука, 1981. С. 259-263.

119. Джоуль Д., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. М.: Мир, 1975. С. 97 124.

120. Григорьева О.Б. Исследование электронного строения некоторых замещенных цинхониновых кислот // Соврем, проблемы теорет. и эксперим. химии: Тез. докл. Всеросс. конф. молодых ученых. Саратов, 2001. С. 20.

121. Григорьева О.Б., Курбатова C.B., Земцова М.Н., Ларионов О.Г. Влияние строения замещенных цинхониновых кислот на их удерживание в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ // Журн. физич. химии. 2002. Т.76. №5. С.

122. Григорьева О.Б. Жидкостная хроматография замещенных цинхониновых кислот и их производных. Дисс. канд. хим. наук. Саратов 2003.

123. Dobson A.J., Gerkin R.E. Quinoline 4 - carboxylic acid // Acta Cristallogr., Sect. C. 1998. V. 54. №12. P. 1883 - 1885.

124. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфильда. Т. 4. М.: Инолит. 1955. 232 с.

125. Пикок Т. Электронные свойства ароматических и гетероциклических молекул. М.: Мир, 1969. 203 с.

126. Зацепина H.H., Канне A.A., Колодина Н.С., Тупицын И.Ф. Электронные взаимодействия в ароматических и гетероциклических бициклах. II. ИК и УФ-спектры // Реакц. способ, орг. соед. 1973. Т. 10. №2. С. 353 372.

127. Галкин В.И., Саяхов Р.Д., Черкасов P.A. Стерический эффект: проблема количественной оценки и проявления в реакционной способности Элементоорганических соединений // Успехи химии. 1991. Т. 60. №8. С. 1617 1644.

128. Галкин В.И., Саяхов Р.Д., Черкасов P.A. Новые возможности применения модели фронтального стерического эффекта. II. Стерический эффект заместителей у неуглеродных атомов // Журн. орган, химии. 1994. Т. 30. №1. С. 3 11.

129. Привалова Н.Ю., Соколова И.В. Влияние электронной структуры хинолина и его замещенных на способность к межмолекулярным взаимодействиям // Журн. структур, химии. 1984. Т. 25. №6. С. 24 -29.

130. Травень В.Ф. Электронная структура и свойства органических молекул. М.: Мир, 1989. 384 с.

131. Климова JI.A., Нерсесова Г.Н. Прозоровская В.А. и др. Влияние гетероатома, введенного в ароматическую систему, на электронные спектры сложных органических соединений // Журн. физ. химии. 1977. Т. 51. №2. С. 371 -375.

132. Жидкостная колоночная хроматография / Под ред. 3 Дейла, К. Мацека, Я. Янака. М.: Мир, 1978. Т. 3. С. 141 143.

133. Киселев A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии. М.: Высшая школа, 1986. 360 с.

134. Агеев А.Н., Киселев A.B., Яшин Я.И. Закономерности удерживания в жидкостной хроматографии метилзамещенных бензолов на гидроксилированном силикагеле // Докл. АН СССР. 1979. Т. 249. №2. С. 377-380.

135. Галкин В.И., Черкасов А.Р., Черкасов P.A. Индуктивный эффект алкильных заместителей // Журн. орган, химии. 1995. Т. 31. №9. С. 1362- 1367.

136. Имянитов Н.С., Шмелев ГИ. Сродство к электрону как количественная характеристика индуктивного эффекта // Журн. орган, химии. 1989. Т. 25. №5. С. 900 905.

137. Галкин В.И., Черкасов А.Р., Черкасов P.A. Новая модель индуктивного эффекта. К вопросу о физической природе индуктивных взаимодействий // Журн. орган, химии. 1995. Т. 35. №11. С. 1617- 1622.

138. Галкин В.И., Черкасов А.Р., Сибгатуллин ИМ., Черкасов Р.А. Связь строения с реакционной способностью. Индуктивный эффект заместителей в химии элементоорганических соединений // Журн. орган, химии. 1995. Т. 31. №9. С. 1352-1361.

139. Галкин В.И., Черкасов А.Р., Саяхов Р.Д., Черкасов Р.А. Связь строения с реакционной способностью. I. Новая модель индуктивного эффекта // Журн. общ. химии. 1995. Т. 65. №3. С. 458 468.

140. Галкин В.И., Черкасов А.Р., Саяхов Р.Д., Черкасов Р.А. Связь строения с реакционной способностью. II. Индуктивный эффект ароматических заместителей // Журн. общ. химии. 1995. Т. 65. №3. С. 469-473.

141. Пальм В. А. Основы количественной теории органических реакций. JL: Химия, 1977. 359 с.

142. Spanjer M.C., Ligny C.L. Substituent interaction effects in aromatic molecules in RP HPLC with acetonitril - water eluents // Chromatographia. 1985. V. 20. №2. P. 120-124.

143. Siwek A., Sliwiok I. On the influence of the resonance and inductive effects on the hydrophobicity of the isomeric methylquinolones analysed by means of RP HPLC // Chromatographia. 1988. V. 25. №9. P. 797 -800.

144. Киселев A.B., Пошкус Д.П., Яшин Я.И. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии. М.: Химия, 1986. 270 с.

145. Григорьева О.Б., Курбатова С.В., Земцова М.Н., Петрова Е.И. Жидкостная хроматография некоторых производных цинхониновых кислот // Журн. физич. химии. 2001. Т.75. №11. С.2048-2052.

146. Григорьева О.Б., Курбатова С.В., Земцова М.Н. Сорбционно-структурные корреляции в ряду замещенных цинхониновых кислот / в кн. Современное состояние и перспективы развития теории адсорбции, М.:2001. С.336-345.

147. Григорьева О.Б., Курбатова С.В., Ивахник В.В., Жукова В.А., Земцова М.Н. Использование системного подхода при исследовании замещенных цинхониновых кислот / в кн. Современное состояние и перспективы развития теории адсорбции, М.:2001. С.346-351.

148. Набивач В.М., Берлизов Ю.С., Дмитриков В.П. Связь хроматографического удержания с молекулярной структурой алкилпиридинов и полярных неподвижных жидких фаз // Докл. АН СССР. 1979. Т. 249. №2. С. 377 380.

149. Prus W., Vander Heyden Y., Massart D.L., Kowalslca T. Modeling of solute retention in normal phase HPLC with the chemically bonded 3 -cyanopropyl stationary phase // Acta Chromatogr. 1998. №8. P. 98 - 107.

150. Ruckmick S.C., Hurtubise R.J. Class separation of polycyclic aromatic hydrocarbons, nitrogen heterocycles, and hydroxyl aromatics by liquid chromatography // J. Chromatogr. 1985. V.331. №1. P. 55 68.

151. Scolla P.L., Hurtudise R.Y. Applicationn of the Snyder displacement model to aromatic nitrogen compounds on an amino propel bonded phase column // J. Chromatogr. 1987. V.405. P. 107 - 116.

152. Hanai Т., Hubert J. Liquid chromatographic behavior of nitrogen compounds // J. Liquid Chromatogr. 1985. V.8. №13. P. 2463 2473.

153. Schronk L.R., Grisby R.D., Hanks A.R. Reversed phase HPLC retantion behavior of coal related nitrogen heterocyclic compounds // J. Chromatogr. Sci. 1981. V. 19. P. 490-495.

154. Кабулов Б. Д., Залялиева С.В. Разделение бензопиридинов методом жидкостной адсорбционной хроматографии // Узб. хим. журнал. 1990. №1. С. 13 15.

155. Кабулов Б.Д., Залялиева С.В. Особенности удерживания азотсодержащих гетероциклических соединений в жидкостной хроматографии // Журн. физ. химии. 1992. Т. 66. №8. С. 2001 2012.

156. Яшин Я.И. Физико химические основы хроматографического разделения. М.: Химия, 1976. С. 86 — 88.

157. Kalra К.С., Singh К.С., Bhardwaj Umesh Molecular interactions in mixtures of quinoline with some aromatic hydrocarbons Ultrasonic, dielectric and viscometric studies // Ind. J. Chem., Sect. A. 1994. V. 33. №4. P. 314-319.

158. Межмолекулярные взаимодействия: От двухатомных молекул до биополимеров / под ред. Б.М. Пюльман. М.: Мир, 1981. С. 17.

159. Gupta Manisha, Sangita Shukla, Iagdish P., Saxena M.C. Molecular polarization and dipole moments of N HO bond complexes // Ind. J. Phys. B. 1989. V. 63. №4. P. 439 - 447.

160. Siegel G.G., Huyslcens P.L., Vanderheyden L. Competition between solute and solvent solvent hydrogen bonds. Pyridines in alcohols and in water // Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 1990. V. 94. №5. P. 549 - 553.

161. Ланин С.Н., Ланина H.A., Никитин Ю.С. Влияние ассоциации молекул сорбата и модификатора в подвижной фазе на удерживание в ВЭЖХ // Журн. физ. химии. 1995. Т. 69. №11. С. 2045-2051.

162. Левин М.Г., Гризодуб А.И., Асмолова H.H. и др. Механизм удерживания в ОФ варианте жидкостной хроматографии с многокомпонентными подвижными фазами // Журн. аналит. химии. 1993. Т. 48. №11. С. 81-93.

163. Ланин С.Н., Лялюнина Э.М., Никитин Ю.С., Шония Н.К. Влияние ассоциации молекул- модификатора в подвижной фазе на удерживание в высокоэффективной жидкостной хроматографии // Журн. физ. химии. 1993. Т. 67 №11. С. 146 150.

164. Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Прогнозирование удерживания в высокоэффективной жидкостной хроматографии. Межмолекулярные взаимодействия в подвижной фазе // Журн. аналит. химии. 1991. Т. 46. №10. С. 1971 1980.

165. Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Прогнозирование удерживания в ВЭЖХ. Вытеснительная модель // Журн. аналит. химии. 1991. Т. 46. №8. С. 1493- 1502.

166. Бэ Ен Ии, Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Удерживание ароматических углеводородов на силикагеле модифицированном цианодецильными группами // Журн. физ. химии. 1997. Т. 71. №4. С. 713-714.

167. Аль Ахмед А., Ланин С.Н., Никитин Ю.С. Удерживание полифенилов и замещенных полиядерных ароматических углеводородов в системе гидроксилированный силикагель - н-гексан //Журн. физ. химии. 1997. Т. 71. №4. С. 718-723.

168. Эльтеков Ю.А. Зависимость коэффициента емкости от состава бинарного элюента // Журн. физ. химии. 1991. Т. 65. №9. С. 2573 -2575.

169. Kloubek J. Correlation between retention in liquid chromatography and adsorption energy // Chromatographia. 1992. V. 33. №9 10. P. 478 -484.

170. Hanai Т. Study of qualitative analysis by liquid chromatography using porous polymer gel // Chromatographia. 1979. V. 12. №2. P. 77 82.

171. Hanai Т., Tran K.C., Hubert J. Prediction of retention for aromatic acids in liquid chromatography // J. Chromatogr. 1982. V.239. P. 385 -395.

172. Hanai Т., Hubert J. Hydrophobicity and chromatographic behaviour of aromatic acids found in urine // J. Chromatogr. 1982. V.239. P. 527 536.

173. Ларин В.A., Po K.X. Новое соотношение между емкостным фактором и долей органического модификатора в подвижной фазе // Журн. аналит. химии. 1997. Т. 52. №10. С. 1064 1066.

174. Шатц В.Д., Сахартова О.В., Беликов В.А. и др. Выбор условий элюирования в обращено фазовой хроматографии. Зависимость коэффициентов емкости от концентрации органического компонента подвижной фазы // Журн. аналит. химии. 1984. Т. 39. №2. С. 331.

175. Kaliszan R. HPLC as a source of information about chemical structure of solutes // High Performance Liquid Chromatography. New York etc., 1989. P. 563-599.

176. Шатц Д.В., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Рига: Зинатне. 1988. 390 с.

177. Sliwiok J., Macioszczy К.A., Kowalska Т. Chromatographic investigation of the hydrophobic properties of isomeric naphthalene derivatives // Chromatographia. 1981. №3. P. 138 142.

178. Braumann Т. Determination of hydrophobic parameters by reversed -phase liquid chromatography: theory, experimental techniques and application in studies on qualitative structure activity relationships // J. Chromatogr. 1986. V.373. №2. P. 191 -225.

179. Matsunaga A., Yagi M. Separation of aromatic compounds in lubricant base oils by high performance liquid chromatography // Anal. Chem. 1978. V.50. P. 753 756.

180. Boden H. The determination of benzo(a)pyren in coal tar pitch volatiles using HPLC with selective UV detection // J. Chromatogr. Sci. 1976. V.14. P. 391 -395.

181. Ланин C.H., Никитин Ю.С., Пятыгин А.А.Влияние строения ароматических углеводородов и химических свойств поверхности адсорбентов на селективность удерживания в ВЭЖХ // Журн. физ. химии. 2000. Т. 73. №3. С. 514 520.

182. Schabron J.F., Hurtubise R.J., Silver H.F. Separation of hydroaromatic and polycyclic aromatic hydrocarbons and determination of tetralin and naphthalene in coal derived solvents // Anal. Chem. 1977. V.49. P. 2253 - 2260.

183. Wise S.A., Chester S.N., Hertz H.S. Chemically bonded aminosiline stationary phase for the high performance liquid chromatographic separation of polynuclear aromatic compounds // Anal. Chem. 1977. V.49. P. 2306-2310.

184. Hanch C., Leo A., Taft R.W. A survey of Hammet substituent constants and resonance and field parameters // Chem. Rev. 1991. V. 91. P. 165-195.

185. Horvath Cs., Melander W., Molnar J. Liquid-chromatography with hydrocarbonaceous bonded phases; theory and practice of reversed-phase chromatography//J. Chromatogr. Sci. 1977. V. 15. №9. P. 393-404.

186. Химия привитых поверхностных соединений / Под ред. Г.В. Лисичкина. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2003. 592 с.

187. Яшин Я.И., Яшин А.Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы // Рос. хим. журн. (Журн. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. Т. 47. №1. С. 64-79.

188. Horvath С., Melander W., Molnar I. Solvophobic interations in liquid chromatography with nonpolar stationary phase // J. Chromatogr. 1976. V.125.P. 129- 156.

189. Vervoort R.J.M., Debets A.J.J., Claessens H.A. et al. Optimisation and characterization of silica based structure - phase liquid chromatographic systems for the analysis of basic pharmaceuticals // J. Chromatogr. A. 2000. V.897. P. 1-22.

190. Karger B.L., Gant J.R., Hartlcopf A., Weiner P.H. Hydrophobic effects inreversed phase liquid chromatography // J. Chromatogr. 1976. V.128. P. 65 - 78.

191. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978. 559 с.

192. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. Т. 1. М.: Издательство МГУ, 1999. 556 с.

193. Katritzky A.R., Leahy D.E., Magnestian A., Flammang R. Solution and gas phase basicies of pyridines with bulky a - substituents // J. Chem. Sos. Perkin Trans. 1983. Pt. 2. №1. P. 45 - 48.

194. A.B. Воронков, E.H. Семенистая, C.B. Курбатова, О.Г. Ларионов, М.Н. Земцова. Влияние строения амидов и гидразидов цинхониновых кислот на их удерживание в условиях нормально-фазовой ВЭЖХ// Журн. физич. химии. 2004. Т.78. №1. С.96-100.

195. А.В.Воронков, Ю.А.Воронкова, C.B. Курбатова, О.Г.Ларионов. Высокоэффективная жидкостная хроматография амидов цинхониновых кислот// Вестник СамГУ Естественнонаучная серия. Второй спец.выпуск. 2004. С. 114-122.

196. Шахпаронов М.И. Введение в современную теорию растворов. M.: 1976. 80 с.