автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез и свойства 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот и их производных



На правах рукописи

ЧЕРНЫШЕВА Анна Владимировна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АМИНО-1^,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

05.17.04 - Технология органических веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ИВАНОВО-2009

003460504

Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре "Технология неорганических веществ"

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор Таранушич Виталий Андреевич Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Исляйкин Михаил Константинович кандидат химических наук, доцент Василии Владимир Константинович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт физической и органической химии Южного федерального университета

Защита состоится « 16 » февраля 2009 г. в часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан @ января 2009 г.

Ученый секретарь совета

Хелевина О.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. 5-Амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновые кислоты (АТК) представляют интерес в качестве исходных соединений для получения разнообразных производных 1,2.4-триазола, лекарственных и высокоэнергетических всщсств, пестицидов, красителей и полимеров. Родоначальник гомологического ряда АТК - 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота (1) - используется в промышленном производстве противовирусного препарата «рибавирин» и водорастворимых азокрасителей. Амиды и эфиры кислоты (1) запатентованы в качестве гербицидов. К сожалению, 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислота (2), не смотря на большой синтетический потенциал, пока является предметом лабораторных исследований, а другие представители АТК, судя по литературным данным, до настоящего времени получены не были.

Удобным источником АТК может служить реакция аминогуанидина с дикар-боновыми кислотами. Например, взаимодействие гидрокарбоната аминогуанидина с щавелевой кислотой в водном растворе позволяет получать 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту с выходом более 80%. Однако при замене щавелевой кислоты на малоновую выход 5-амино-1.2,4-триазол-3-илуксусной кислоты в тех же условиях существенно снижается, а из остальных дикарбоновых кислот получить другие гомологи АТК с приемлемым выходом не удается.

Таким образом, актуальной задачей является оптимизация метода синтеза АТК из аминогуанидина и дикарбоновых кислот. Решение этой задачи затруднительно без учета механизма, термодинамических и кинетических закономерностей реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами.

Кроме самих кислот большой интерес в качестве реагентов представляют их производные - эфиры и амиды. Поскольку описанные способы синтеза таких соединений зачастую неэффективны, приводят к низким выходам целевых продуктов или требуют применения дорогостоящих реагентов, возникает задача усовершенствования этих способов или поиска новых.

Цель работы заключается в разработке физико-химических основ технологии получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот и их производных на основе реакции аминогуанидина с алифатическими дикарбоновыми кислотами.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:

1. Экспериментально оценена воспроизводимость описанных в литературе способов получения АТК из аминогуанидина и дикарбоновых кислот, выявлены их недостатки.

2. Установлены термодинамические и кинетические закономерности реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами.

3. Разработаны новые и усовершенствованные способы получения АТК. .

4. Изучены реакции этерификации и амидирования АТК и разработаны новые или усовершенствованные способы получения эфиров и амидов этих кислот.

Научная новизна. Впервые на основании кинетического и термодинамического исследования показано, что реакция аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами является кислотно-катализируемой, обратимой и экзотермической. Установлено влияние кислотности среды, температуры и строения дикарбоновой кислоты на скорость и направленность реакции. Для реакции с малоновой кислотой найдены константы равновесия, тепловой эффект, предложен механизм и кинети-

ческое уравнение, определена энергия активации.

Впервые изучена реакция гидрохлорида аминогуанидина с янтарным ангидридом. установлено влияние температуры и мольного соотношения реагентов на состав продуктов, предложен новый метод синтеза 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты. Обнаружено, что в отличие от других гуанилгидразидов карболовых кислот, гидрохлорид гуанилгидразида янтарной кислоты при нагревании до температуры 150-160 °С циклизуется с замыканием сукцинимидного фрагмента, а не триазольного.

Установлено влияние технологических параметров на выход продуктов реакции этерификации АТК спиртами в присутствии тионилхлорида и реакции амиди-рования эфиров АТК алифатическими аминами. Предложен новый метод синтеза анилидов АТК.

Экспериментально найдены константы кислотной и основной ионизации, а также получены данные о растворимости некоторых АТК и омс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканов в воде при различной температуре.

Практическая ценность. Разработаны усовершенствованные и предложены новые способы получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой, 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной и 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислот, бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана и 1,2-бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана, эфиров и амидов АТК, позволяющие существенно увеличить выход и степень чистоты целевых продуктов, уменьшить расход реагентов и сократить время синтеза по сравнению с известными аналогами. Разработана хроматографическая методика количественного анализа гуанилгидразидов дикарбоновых кислот, АТК и б«с-5-амино-1,2,4-триазол-З-илалканов, позволяющая контролировать технологический процесс получения этих соединений.

Исследования проводились в рамках выполнения хоздоговорных работ, разработанные методики внедрены в научно-производственный процесс ООО «Кембридж», г. Москва.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам (Москва, апрель 2004г.); VII научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, июнь 2004г.); 53-ей научно-технической конференции студентов и аспирантов «Студенческая научная весна-2004» (Новочеркасск, 2004г.); 56-ой научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава, научных работников, аспирантов и студентов (Новочеркасск, 2007г.); III региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Иваново, 2008г.). Разработанные методики синтеза АТК и их производных прошли испытания в ООО «ИИХР», г. Химки и ООО «Кембридж», г. Москва.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, тезисы 5 докладов конференций и получено 3 патента РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, списка литературы и приложения. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, включает 34 рисунка и 25 таблиц. Список литературы содержит 217 источников.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Получение, химические свойства и применение аминогуанидина, дикарбоновых кислот и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот (литературный обзор)

В этой главе систематизированы литературные данные о синтезе и физико-химических свойствах аминогуанидина, алифатических дикарбоновых кислот (ДК) и АТК, кратко рассмотрены области применения АТК и их производных. К настоящему времени в литературе описаны только три представителя АТК - соединения (1-3). Далее будет показано, что синтез соединения (3) не воспроизводится. ын2 оо Р м-мн "Г^

Н2М и'

ГАГ

ДК

(4-6)

(1-3)

п = О (1,4), 1 (2,5),2(3,6) Наиболее универсальным методом синтеза АТК является реакция ГАГ с ДК. которая также может приводить к образованию соединений (4-6). Влияние технологических параметров, а также термодинамические и кинетические закономерности реакции АГ с ДК, как и другими карбоновыми кислотами, не изучались.

2. Экспериментальная оценка воспроизводимости способов получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот, описанных в литературе

Процесс синтеза соединений (1-3) из гидрокарбоната аминогуанидина (ГАГ) и ДК включает реакции:

о о ВД. о о

ш2

ГАГ

НО

п = О (ЩК), 1 <МК), 2 (ЯК)

V -еХД

Н2№ Н2М' "N1-12

Н2М

мн2

-100 °с

Т

Н2М МН2 ° Пп

;о2 + н2о

N42

ГЩК). 1 (ГГМК

N42

п = О (ГПЦК). 1 (ГГМК), 2 (ГГЯК)

(2.1)

(2.2)

(2.3)

н*

(1-3)

|-Н20

(2.4)

Как видно из данных табл. 2.1, хорошо воспроизводится только выход соединения (1). При этом, однако, оказалось, что содержание соединения (1) в неочищенном продукте, по данным потенциометрического титрования и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляет всего 68-70%. Основной примесью является малорастворимый оксалат натрия.

Мы установили, что для циклизации гуанилгидразида щавелевой кислоты (ГГЩК) предпочтительно использовать КОН, а не №ОН, поскольку оксалат и

гидрооксалат калия обладают более высокой растворимостью. При этом выход кислоты (1) остается прежним, но чистота повышается до 94-95%. После очистки выход соединения (1) составляет 81-93%, чистота не ниже 97%.

Таблица 2.1. Результаты воспроизведения описанных в литературе методик синтеза соединений (1-3)

Соединение Выход по литературным данным. % Экспериментальные данные

Выход, % Степень конверсии АГ, %

(1) 79-90 85-90" 95-98

(2) 60-70 9-15 9-15

. № 71 0 2-4

Выход в пересчете на чистое вещество.

Выход соединения (2) оказался в несколько раз меньше, чем указанный в литературе. Получить соединение (3) не удалось, единственным выделяемым продуктом оказалась исходная янтарная кислота (ЯК).

Анализ реакционных смесей показал, что низкий выход соединений (2) и (3) обусловлен низким выходом гуанилгидразидов малоновой и янтарной кислот (ГГМК и ГГЯК) на стадии ацилирования (схема 2.2). Таким образом, для оптимизации синтеза соединений (2) и (3) необходимо, прежде всего, усовершенствовать стадию синтеза гуанилгидразидов. Для этого потребовалось изучить термодинамические и кинетические закономерности реакции АГ с ДК.

3. Термодинамические и кинетические аспекты реакции аминогуанидина с

дикарбоновыми кислотами 3.1. Предварительные кинетические данные о реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами

Одной из причин различного выхода гуанилгидразидов может быть разная кислотность растворов аминогуанидиниевых солей, образующихся по реакции 2.1, поскольку константы диссоциации ЩК, МК и ЯК существенно различаются.

Это подтвердилось экспериментами по влиянию кислотности на степень конверсии АГ (а) в реакции с МК при различных рН (рис. 3.1). Из графика видно, что при уменьшении рН происходит резкое увеличение а. Аналогичная зависимость наблюдается для реакции АГ с ЯК. Таким образом, в реакции АГ с ДК реализуется кислотный катализ. Необходимо заметить, что на скорость реакции может оказывать влияние не только рН, но и различие в реакционной способности ДК, обусловленное взаимным индукционным влиянием карбоксильных групп. Для определения этого влияния нами экспериментально найдены эффективные константы скорости к реакции АГ с ЩК, МК и ЯК при рН 1.0 и температуре 80 °С (табл. 3.1).

Величины к определяли по начальным участкам кинетических кривых, принимая, что скорость реакции в этих условиях описывается кинетическим уравнением второго порядка (уравнение 3.1).

^ = (3.1)

где еда - концентрация недиссоциированной формы дикарбоновой кислоты.

Под сАГ понимали концентрацию протонированной формы АГ (см. схему 3.2), которая фактически равна аналитической концентрации. Это связано с тем, что в исследуемом интервале рН концентрация непротонированной формы ничтожно мала, так как АГ является сильным основанием (рАГ„ =11.5'). Как известно, протежированная форма АГ обладает достаточно высокой нуклеофиль-ностью, т. к. протон присоединен к гуа-нидиновой части молекулы, а неподе-ленная пара электронов аминогруппы гидразинового фрагмента остается свободной1,2. Поэтому в кинетических и термодинамических уравнениях учитывалась концентрация протонированной формы АГ. Предположение о том, что АГ вступает в реакцию в протонированной форме, подтвердилось последующими кинетическими экспериментами (см. раздел 3.3).

0 0 н* но-Ч^он в

АГ да

п = 0,1,2

20 40 60 80 100 120 т

Рис. 3.1. Изменение степени конверсии АГ а, (%) в реакции с МК во времени т, (мин) при различных рН: / - 0.2, 2 -1.0, 3 - 2.2, 4 - 2.4, 5 - 3.0. МК:АГ = 1.15:1 моль:моль, начальная концентрация МК = 1.75 моль-л"1, / = 90 °С

Г4Н2 н

г

ш-

Ун?»

НгО

(3.2)

Таблица 3.1. Константы скорости к реакций аминогуанидина с ЩК, МК и ЯК при 80 °С и

Как видно из данных табл. 3.1, природа кислоты оказывает значительное влияние на величину к, которая для ЩК оказывается почти на порядок больше, чем для МК.

Таким образом, скорость реакции АГ с ДК зависит как от кислотности среды, так и природы ДК. Низкий выход соединений (2) и (3) при получении из ГАГ и ДК обусловлен малой скоростью реакции образования ГГМК и ГГЯК из-за низкой реакционной способности МК и ЯК и высокого рН среды. Для увеличения выхода гуанилгидра-зидов реакцию АГ с МК и ЯК следует проводить в условиях кислотного катализа.

к, л-(моль-мин)"1

ЩК МК ЯК

0.075±0.003 0.0081±0.0015 0.0060±0.0012

3.2. Термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с малоновой кислотой

Количественное изучение термодинамических и кинетических закономерностей реакции АГ с ДК в условиях кислотного катализа выполнено нами на примере реакции с МК.

1 КоБктеп М. е! а!/I \tonatsh. СИет. - 1997. - V. 128. - N. 8-9. - Р. 767-775.

2 ВЬаШат Р.У. е! а! // А РИуз. СИет. А. - 2004. -V. 108. - N. 47. - Р. 10509-10517.

Анализ реакционных смесей показал, что при взаимодействии АГ с МК протекают последовательные реакции образования гуанилгидразида (ГГМК) и дигуа-нилгидразида (ДГГМК) малоновой кислоты (схемы 3.3 и 3.4).

— ^ЛЛн

^ Н ГГШ

мн2

н

АГ

НО'

о о

АЛ-

Н20

(3.3)

МК

NN2 Н 2 N42 Н_____Н Ж2

ДГГМК

Константы равновесия реакций (3.3) (ЛТгтмк) и (3.4) (А^дгтмк) рассчитывались по формулам (3.5), (3.6) и представлены в табл. 3.2.

[ггмк]

[мк]-[аг] '

К,.

(3.5)

К., г

[дггмк]

[ггмк]-[аг]

(3.6)

где [ГГМК], [ДГГМК], [МК] и [АГ] - равновесные концентрации участников реакции, моль-л"1.

Изменение кислотности в пределах исследованного интервала не приводило к заметному изменению величин А"ггмк и А"дггмк-

Таблица 3.2. Константы равновесия /чтмк и ^дггмх "ри температуре (

л°с А'гтмк. •Кдгтмк,

л-моль 1 л-моль 1

50 8.9±0.1 1.29±0.05

60 6.1 ±0.2 0.90±0.05

63 5.4±0.2 0.84±0.07

71 4.9±0.2 0.58±0.05

2.0 1.0 0.0

1

2.98

3.06 Т ~'-103

Рис. 3.2. Зависимость 1аКггмк (-0 иlní:дrтЪlк(2)oтГ-, (К"1)

Линейная зависимость логарифмов этих констант от обратной температуры (рис. 3.2) позволила применить уравнение изобары Вант-Гоффа:

К т 1п ~~~ — '

кт

АН Я

Т, Т.

(3.7)

и рассчитать тепловые эффекты реакций (3.3) и (3.4), которые составили соответственно ДЯгшк = -27.5±2.0 кДж-моль"1, и ДЯдгтмк = -34.6±5.3 кДж-моль"1.

Таким образом, обе реакции являются экзотермическими. Аналогичные закономерности можно ожидать также для реакции АГ с ЯК.

3.3. Кинетика н механизм реакции аминогуаннднна с малоновой кислотой в кислых водных растворах

Для установления механизма образования гуанилгидразидов нами изучена кинетика реакции (3.3) в интервале концентраций реагентов от 0.1 до 1.2 моль-л"1 и рН 0.5-1.3. Кинетику реакции (3.4) исследовать не удалось, поскольку определение

концентрации ДГГМК на начальных участках кинетических кривых сопряжено с большой погрешностью из-за низкой степени превращения МК в ДГГМК.

Поскольку реакция АГ с МК аналогична реакциям карбоновых кислот с аминами в условиях кислотного катализа, уместно предположить, что она протекает по схожему механизму (схема 3.8):

он

о о

ЛЛ

+ Н30* + АГ ;

он

9 но онн

ж.

н

Оно он н

но-^м-^42

н н ж.

+ Н20

(3.8)

■ н30+

V

ГГМК + Н20 + Н30*

При таком механизме скорость процесса образования ГГМК должна описываться кинетическим уравнением:

ск,,

•с „ -к ,

^ -| -ш -м» —I Чтмк *-Н21> '-Нз(,+ >

где к1 и к. 1 - константы скорости прямой и обратной реакций соответственно.

Поскольку реакция проводится в разбавленных водных растворах, она имеет

псевдонулевой порядок по НгО. Поэтому константу скорости обратной реакции можно выразить уравнением:

*'., = *-ГС11р. (3.10)

При постоянном рН уравнение (3.10) примет вид: 6с

^ Л1 ЬАГ '•МК Л -1 СГГМК >

где к\ = кх-с и к"л = к'л-с - эффективные константы скорости прямой и обратной реакций соответственно.

Константу скорости обратной реакции к"А получали из отношения к". 1 = ¿//АГгшк- Константы равновесия Лтгмк при температурах 80 и 90 °С рассчитывали по уравнению Вант-Гоффа (3.7).

Как видно из рис. 3.3, в исследованном интервале сн (рН 0.5-1.3) к\ и

к".) прямо пропорциональны концентрации сп . Это позволяет определить истинные константы скорости к\ и к'значения которых представлены в табл. 3.3. Кроме того, линейная зависимость к\ и к".\ от с, свидетельствует о том, что аминогуанидин вступает в реакцию в форме

катиона аминогуанидиния.

Если бы аминогуанидин реагировал в непротонированной форме, увеличе-

(3.9)

0.1 0.2 0.3

н3о

Рис. 3.3. Зависимость к'\ (1) и к"., (2) от СНз0+ (моль-л1) при 80 °С

Таблица 3.3. Константы скорости к\ и к'.\ при температуре С

1, °с ки л2-моль"2-мин"1 к'.ъ л-моль'-мин'

60 0.026±0.001 0.0042±0.0002

70 0.035±0.003 0.0074±0.0003

80 0.060±0.007 0.017±0.002

90 0.088±0.004 0.031±0.002

ние с^ приводило бы к уменьшению действующей концентрации аминогуани-дина и, следовательно, уменьшению скорости роста к'\ и к".\ от сн о+.

Линейная зависимость логарифмов констант к\ и к'от обратной температуры позволила рассчитать значения параметров уравнения Аррениуса к = Л-ехр(-£а//?7)- Для прямой реакции А = (9.93±0.1)-104, £а = 42.1±3.0 кДжмоль"', для обратной реакции А = (3.33±0.48)-108, £а = 69.6±3.5 кДж-моль

4. Оптимизация синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот и бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканов

4.1. Совместный синтез 5-амино-1,2,4-трназол-3-илуксусной кислоты (2) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана (5)

Полученные термодинамические и кинетические данные показывают, что для увеличения скорости реакции и достижения высокого равновесного выхода ГГМК первую стадию синтеза необходимо проводить в кислой среде (рН < 2) при достаточно низком содержании воды в реакционной смеси, когда ее концентрация (сн,о) сравнима с концентрациями остальных участников реакции. При этом изменение с1ьо должно существенно влиять на равновесие.

Анализ реакционных смесей показал, что в процессе синтеза кроме целевой реакции (3.3) протекает побочная реакция образования ДГГМК (3.4). Кроме того, при температуре выше 70 °С происходит декарбоксилирование МК (реакция 4.1) и образующаяся уксусная кислота дает гуанилгидразид (ГГУК) по реакции (4.2).

1°

МК -- СН3СООН +■ СОг (4.1)

и н

СНзСООН + АГ - ^уМН» ♦ Н20 (4.2)

Н NN2 ГГУК

Оптимизация стадии синтеза ГГМК проводилась по следующим параметрам - концентрация, мольное соотношение реагентов, температура и продолжительность синтеза.

Установлено, что с уменьшением сН10 равновесный выход ДГГМК возрастает в большей степени, чем выход ГГМК (рис. 4.1). Это связано с тем, что равновесная концентрация ГГМК обратно пропорциональна [Н^О], а равновесная концентрация ДГГМК обратно пропорциональна [Н20]2 (уравнения 4.4, 4.5).

Н3о+

2АГ + МК ■ ДГГМК + 2Н20 (4.3)

[ггмк]^-п>ж[мкИлг]; [дтфЦЖ, (4.5)

[н20] [н^]2

где [ГГМК], [ДГГМК], [МК], [АГ] и [Н?0] - равновесные концентрации участников реакции, моль-л'1.

Кроме того, с уменьшением сн,0 ниже 28 мас% начинается постепенная

кристаллизация ДГГМК из реакционной смеси. Этот процесс приводит к еще большему смещению равновесия в сторону реакции (4.3) (рис. 4.1, пунктирные кривые). Таким образом, уменьшение сНч0 ниже 28 мас% нецелесообразно.

Оптимальная температура для синтеза гуанилгидразидов находится в интервале 60-70 °С, поскольку при более высокой температуре начинается декарбокси-лирование МК, а при более низкой реакция протекает слишком медленно.

Мольное соотношение ГАГ:НС1, определяющее кислотность реакционной смеси, практически не оказывает влияния на равновесные выходы ГГМК и ДГГМК, однако существенно влияет на скорость достижения равновесия. Поскольку в изучаемой системе протекают две последовательно-параллельные реакции (3.3) и (3.4), при определенных условиях должен наблюдаться максимум выхода промежуточного продукта - ГГМК (рис. 4.2). В работе показано, что для получения ГГМК оптимальным является мольное соотношение ГАГ:НС1 = 1:1.15 и продолжительность синтеза 50-70 мин.

Селективность реакции возрастает при увеличении мольного соотношения МК:ГАГ, однако это экономически нецелесообразно, поскольку выход ГГМК в расчете на МК получается ниже. С другой стороны, ДГГМК на стадии щелочной циклизации превращается в быс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметан (5), который обладает самостоятельной коммерческой ценностью. Поэтому целесообразен совместный синтез соединений (2) и (5).

Учет выявленных закономерностей позволил разработать усовершенствованный способ получения соединений (2) и (5). Первую стадию синтеза предложено проводить при мольном соотношении МК:ГАГ:НС1 =1:1:1.15, температуре 70 °С и продолжительности 60-70 мин. В этих условиях выход ГГМК и ДГГМК составляет 58-60% и 35-37% соответственно, а степень превращения АГ - 94-95%. Последующая обработка реакционной смеси щелочью приводит к количественному превращению ГГМК и ДГГМК в соединения (2) и (5). На стадии выделения большое значение оказывает кислотность раствора, поскольку соединение (2) является амфотерным [рА'а = 4.85±0.03 (кислотная ионизация) и 2.71±0.05 (ионизация про-тонированной формы соединения (2)]. Одновременное выделение соединений (2) и (5) в свободной форме нецелесообразно, поскольку их разделение кристаллизацией затруднительно из-за близкой растворимости (данные представлены в диссертации). Установлено, что наиболее полное осаждение веществ достигается при pH 2.5-2.7. При этом кислота (2) выделяется в свободной форме, а соединение (5) в форме гидрохлорида. При нагревании полученной смеси продуктов в воде гидрохлорид соединения (5) растворяется, а в осадке остается практически чистая кисло-

Рис. 4.1. Зависимость выхода со (%) ГГМК (/) и ДГГМК (2) от сн,0 (мас%) при 70 °С. Мольное соотношение МК:ГАГ:НС1 =1:1:1.15

50 100 150 т

Рис. 4.2. Зависимость степени конверсии АГ а (%) (1), выхода со (%) ГГМК (2) и ДГГМК (3) от времени т (мин) при 70 °С. Мольное соотношение МК:ГАГ:НС1 = 1:1:1.15, начальная концентрация МК = 4.085 моль-л"1

та (2). Соединение (5) затем осаждали в свободной форме при рН 9-10. Выход очищенных соединений (2) и (5) в расчете на МК составляет 44-51% и 26-29% соответственно.

4.2. Синтез быс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметаиа (5)

Н 9 9 Н+ НЯ-щ М'МН НгМ МНг + 20н. -- ^^ д^д >_МН2 + 4Нг0 (4 6)

^НдггмкН мн' " (5)

В этом разделе описан усовершенствованный синтез соединения (5) по реакциям (4.3) и (4.6). Отличие предлагаемого способа от описанного в литературе заключается в снижении температуры на стадии синтеза ДГГМК со 100 до 70 °С для предотвращения реакции декарбоксилирования МК, а также использовании кислотного катализа. В результате поиска оптимальных концентраций и соотношения реагентов предложены следующие условия синтеза ДГГМК - мольное соотношение гидрохлорид аминогуанидина : МК:НС1 = 2:1:0.33, концентрация воды в реакционной смеси 12-18%, время синтеза 2.5-3 ч. В этих условиях степень превращения АГ в течение 2.5 ч достигает 94-95%, выход ДГГМК 83-85%, выход ПГМК не превышает 14%. После щелочной циклизации (реакция 2.3), нейтрализации реакционной смеси и перекристаллизации соединение (5) удается получить с выходом 71-80%. содержание основного вещества в полученном продукте по данным ВЭЖХ составляет не менее 98%, тогда как в ранее известном способе (патент США 2744116) указан выход 33.5%.

4.3. Совместный синтез 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (3) и 1,2-бнс-5-амино-1,2,4-трназол-3-нлэтана (6)

В этом разделе диссертации показано, что взаимодействие АГ с ЯК в кислой среде приводит к результатам, аналогичным реакции с МК — образуются ГГЯК и ДГГЯК с выходом 65% и 22% соответственно, которые без выделения циклизова-ли в соединения (3) и (6).

-н2о

нм-ы л

Н3°* Ж-М ,

(4.7)

он

н Н

х А ™ ГХ ....Л.^^и <«>

Ш2 ДГГЯК

Выделение соединений (3) и (6) предпочтительно проводить при рН 4-5. Этот интервал определяется значениями констант ионизации соединения (3) - рК, = 5.19±0.04 (кислотная ионизация) и 3.67±0.05 (ионизация протонированной формы соединения (3)). Таким образом, в отличие от соединения (2), соединение (3) является более слабой кислотой и одновременно более сильным основанием.

Из реакционной смеси удалось выделить смесь веществ, в которой содержалось ~ 69% кислоты (3) и 19% соединения (6). Разделить соединения (3) и (6) кристаллизацией из воды не удается, поскольку они имеют близкую растворимость (данные представлены в диссертации). Однако кислота (3) образует хорошо растворимую натриевую соль, что использовалось для разделения. После очистки выход кислоты (3) составил 27-32%, соединения (6) - 8-11%.

Полученные результаты показывают, что совместный синтез соединений (3) и (6) не позволяет получать эти вещества с приемлемыми выходами из-за потерь при разделении и очистке. Таким образом, появляется задача разработки селективных методов синтеза соединений (3) и (6).

4.4. Селективный синтез 3-(5-амнно-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой

кислоты (3)

Проблему селективного синтеза ГГЯК можно решить, если взамен ЯК использовать ее производное, в котором одна из карбоксильных групп защищена или реакционная способность этих групп существенно различается. Поэтому нами была изучена реакция гидрохлорида аминогуанидина с янтарным ангидридом (ЯА).

Методом дифференциального термического анализа установлено, что при сплавлении гидрохлорида аминогуанидина с ЯА протекают две экзотермические реакции - при температуре 95-100 °С образуется гидрохлорид ГГЯК, который затем при 150-160 °С циклизуется в гидрохлорид 2->)-сукцинимидогуанидина (СГ).

КН2 95-120 °С ?ИДН С|® 9

* -- н2.ав.мг^0н (4.9)

С|0 ЯА

О

ГТЯК

N42 и С|Э о 150-160°С _ ,

н2м

Н2М' N У ^ он н

н О С1© о

ГТЯК СГ

Селективность реакции (4.9) составляет не менее 88%, а реакции (4.10) -около 100%.

Примечательно, что ГГЯК при нагревании циклизуется с формированием сукцинимидного цикла, а не триазольного, как большинство гуанилгидразидов карбоновых кислот. Строение СГ установлено на основании спектральных данных и элементного анализа. В спектрах ЯМР 'Н и 13С имеются характерные сигналы сукцинимидного фрагмента [2.7 м.д. (с, 2СЩ. 27.14 м.д. (2СН2), 174.65 м.д. (2СО)], в спектре ЯМР 'Н также присутствуют два двупротонных синглета аминогрупп (7.89 и 8.09 м.д.) и однопротонный синглет ЫН (10.06 м.д.). Углерод амиди-нового фрагмента имеет химсдвиг 157.97 м.д. Отнесение сигналов в спектре ЯМР |3С выполнено на основании гетероядерного корреляционного спектра 'Н - 13С НМВС.

мн2

л,® ОН-Н^ 1 -"

1.0Ц-2. Н+

НГМ-М о

нлал-^ (4.11)

N ОН

(3)

Гн

С10 6 СГ

В диссертации показано, что первую стадию синтеза предпочтительно проводить при температуре 150-160 °С с получением СГ, так как в этих условиях достигается более высокая степень превращения АГ и реакция заканчивается за 8-10 мин. Использование небольшого избытка (5-10%) ЯА по отношению к гидрохлориду аминогуанидина позволяет достичь полного превращения АГ в СГ. При щелочной циклизации СГ (реакция 4.11) образуется соединение (3) с выходом 85-90% (после перекристаллизации из воды). При этом все реакции могут проводиться в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов.

Таким образом, нами разработан новый селективный однореакторный способ получения соединения (3).

4.5. Селективный синтез 1,2-<>ис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана (6)

При оптимизации синтеза 1,2-бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана (6) нами учитывались закономерности, выявленные в синтезе соединения (5). Однако взамен гидрохлорида аминогуанидина использовали более дешевый ГАГ и концентрированную соляную кислоту. Для смещения равновесия на стадии получения ДГГЯК выделяющуюся воду отгоняли при температуре 100-120 °С и атмосферном давлении.

Установлено, что при мольном соотношении ГАГ:ЯК:НС1 = 1:0.5:1.33 степень конверсии АГ составляет около 70%, выход ДГГЯК - всего 43-45%, тогда как выход ГГЯК - 55-57% (в расчете на ЯК). Низкий выход ДГГЯК обусловлен диффузионными ограничениями - в отличие от ГГМК и ДГГМК, гуанилгидразиды янтарной кислоты обладают меньшей растворимостью и являются более высокоплавкими, что приводит к их быстрой кристаллизации и значительно снижает скорость достижения равновесия. Мы попытались довести смесь до плавления, чтобы уменьшить диффузионные ограничения. Однако это не удалось даже при температуре 180-190 °С. Вероятно, избыток HCl образует с АГ высокоплавкий дигидро-хлорид.

Мы установили, что синтез соединения" (6) целесообразно проводить при мольном соотношении ГАГ:ЯК:НС1 - 1:0.5:1, поскольку в этих условиях амино-гуанидин находится в форме более легкоплавкого гидрохлорида (т. пл. 166-168 °С). При температуре 180 "С в течение 1 ч выход ДГГЯК достигает 80-83%. В результате последующей обработки щелочью и нейтрализации соединение (6) получено с выходом 79-81%.

5. Синтез производных 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых

кислот

5.1. Усовершенствованный синтез эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот

Эфиры кислот (1) и (2) обычно получают этерификацией кислот спиртами в присутствии растворенного хлороводорода при кипячении. Выход эфиров обычно не превышает 45% из-за обратимости реакции, а безводный спирт разбавляется водой, и для повторного использования его необходимо абсолютировать.

HfJ-Kl Q 1- ROH + SOCI, HN-N 9

HAH**- 2N30AC нАн^«

п = О (1, 7, 8), 1 (2,9,10); R = Me (7,10), Et (8, 9).

Мы установили, что метиловые и этиловые эфиры 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот можно получать с хорошим выходом этерификацией кислот (1). (2) спиртами в присутствии тионилхлорида при кипячении. В этом случае целевая реакция необратима. Для предотвращения потерь целевых продуктов за счет гидролиза на стадии выделения взамен щелочи нами предложено использовать более слабое основание - ацетат натрия (схема 5.1). В результате удалось повысить выход эфиров (7-10) до 55-70%, снизить расход метанола и этанола в 7 раз, сократить продолжительность синтеза с 12 до 4х часов по сравнению с известными методами. Соединение (10) получено впервые.

Эфир (11) получить таким способом не удалось, поскольку высокая растворимость осложняла его выделение из реакционной массы. Поэтому эфир получали в форме ацетилпроизводного (12) обработкой реакционной смеси уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия. Соединение (12) плохо растворимо в холодной воде и быстро кристаллизуется с выходом 78-85% (схема 5.2). Эфир (11) получали деацетилированием соединения (12) пирролидином в бензоле (схема 5.3).

(3)

(12)

1.ЕЮН, SOCI2

2. NaOAc

Ас20

N

(11) (12) HN-N

О У=0 f^NH,

О -SSr «^W - >0 <«>

бензол

HD

Строение эфиров (7-12) подтверждено элементным анализом и спектрами ЯМР 'Н, масс-спектрами для соединений (11-12), а также спектрами, ЯМР 3С и НМВС для соединения (12).

5.2. Синтез амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот

С целью синтеза амидов кислот (1-3) нами изучена реакция эфиров этих кислот с алифатическими и ароматическими аминами. Альтернативный путь получения амидов - через хлорангидриды кислот (1-3) - реализовать не удалось, поскольку при синтезе хлорангидридов образовывалась сложная смесь веществ.

В результате исследований реакции соединений (7-10) с алифатическими аминами в воде, тетрагидрофуране, ацетонитриле, диметилформамиде и без растворителя нами установлено, что наибольший выход амидов наблюдается при нагревании эфиров с аминами в мольном соотношении эфир:амин ~ 1:3. По-видимому, избыточный амин требуется не только как растворитель, но и для компенсации побочного процесса связывания амина в малоактивный комплекс с триа-золом за счет водородной связи:

NN (5.4)

NH2

Аналогичный результат получается при введении в реакционную смесь основания - триэтиламина (ТЭА), что экономически более целесообразно. Вероятно, ТЭА конкурентно связывается с протоном триазольного цикла и высвобождает амин R'R2NH, увеличивая его действующую концентрацию, а также играет роль нуклеофильного катализатора. При мольном отношении эфир:амин:ТЭА, равном 1:2:1.2, и температуре 85-90 "С амиды (13-19) получены с выходом 54-84% (схема 5.5). На примере реакции (5.6) показано, что для синтеза амидов кислоты (3) можно использовать соединение (12), при этом необходим избыток амина для связывания ацетильной группы. Выход амида (20) составил 72%.

|Д тэа RVVK

р /)—NH2 + R1R2NH ---Il />— NH2 + ROH (5.5)

(13-19)

n = О (13), (15), (17), (19); n = 1 (14), (16), (18); NR'R2 = морфолин (13), (14); NR'R2 = пирролидин (15), (16); R1 = Bn, R2 = H (17), (18); R1 = /-Pr, R2 = H (19).

0="Vn BnNH2,T3A HN-N „ 0^KI,Ac ,s ,,

(12) <20> ^ Таким образом, нами предложен усовершенствованный способ получения алифатических амидов кислот (1-3).

Однако получить ароматические амиды кислот (1-3) взаимодействием эфи-ров (7-11) с анилинами не удается из-за недостаточной нуклеофильности последних. Поэтому нами разработан способ получения анилидов взаимодействием ароматических аминов с трихлоридом фосфора в пиридине и последующей реакцией образующегося фосфорорганического соединения без его выделения с кислотами (1-3):

20 °С [ 1

2ArNH2 + РС13 + ЗРу —--- ArN=P~NHAr +■ ЗРу-HCI (5.7)

10 мин 1 J

[ ATN=P-NHAT| + 2HO^nXNH2-^ 2 ATHN^^NH2+ НРО. (5.8)

п = 0 (1), 1 (2). 2 (3) (21-26)

п = 0 (21), (23), (25); n = 1 (22), (24); п = 2 (26); R = Ph (21), (22); R = я-С1С6Н4 (23), (24), (26); R = я-МеОС6Н4 (25).

Пиридин играет роль растворителя и основания для связывания выделяющегося HCl. Наибольший выход анилидов (21-26) - 46-74% - наблюдается при мольном соотношении амин:РС13:кислота = 1.2:0.6:1.0, температуре 110-120 °С и длительности синтеза 45-60 мин. Строение амидов доказано элементным анализом, ЯМР 'Н и масс-спектрами.

6. Экспериментальная часть

В этой главе описаны методики количественного анализа аминогуанидина, гуанилгидразидов дикарбоновых кислот, АТК, бнс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканов, методики кинетических и термодинамических экспериментов, а также синтез веществ.

Нами разработана методика количественного определения гуанилгидразидов дикарбоновых кислот с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ детектированием. Методика основана на том, что гуанилгидразиды при нагревании в щелочной среде количественно превращаются в 1,2,4-триазолы, которые, в отличие от гуанилгидразидов, разделяются хро-матографически и определяются спектрофотометрически.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что взаимодействие аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами в водных растворах является обратимой кислотно-катализируемой реакцией, которая приводит к образованию смеси моно- и дигуанилгидразидов дикарбоновых кислот. Более высокая селективность реакции аминогуанидина со щавелевой кислотой обусловлена низкой растворимостью i-уанилгидразида щавелевой кислоты, выпадением его в осадок и смещением равновесия. Эффективная константа скорости реакции снижается в ряду щавелевая, малоновая, янтарная кислота вследствие уменьшения взаимного электроноакцепторного влияния карбоксильных групп.

2. Найдены константы равновесия и энтальпии реакций образования гуанил-гидразида и дигуанилгидразида малоновой кислоты из малоновой кислоты и аминогуанидина в кислых водных растворах. Повышение температуры способствует большему снижению равновесного выхода дигуанилгидразида по сравнению с выходом гуанилгидразида малоновой кислоты, поскольку реакция образования дигуанилгидразида из малоновой кислоты и аминогуанидина в два раза более экзо-термична.

3. Реакция аминогуанидина с малоновой кислотой в интервале рН 0.5-1.3 протекает по механизму, характерному для реакций карбоновых кислот с аминами в условиях кислотного катализа, однако в роли нуклеофила выступает монопротони-рованная форма аминогуанидина. Это позволяет проводить синтез гуанилгидрази-дов в достаточно кислых средах, обеспечивающих высокую скорость реакции. Предложено кинетическое уравнение и найдена энергия активации реакции образования гуанилгидразида малоновой кислоты.

4. Проведена оптимизация условий синтеза гуанилгидразидов малоновой и янтарной кислот из соответствующих дикарбоновых кислот и аминогуанидина в кислых средах. Разработан усовершенствованный способ получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты совместно с бис- 5-амино-1,2,4-триазол-3-илметаном, а также усовершенствованные селективные способы получения бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана и 1,2-бнс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана

5. Предложен селективный метод синтеза 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты реакцией гидрохлорида аминогуанидина с янтарным ангидридом при температуре 150-160 °С с выходом 80-90%.

6. В отличие от реакции этерификации 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот спиртами при катализе хлороводородом, этерификация в присутствии тионилхлорида необратима, что позволяет увеличить выход эфиров и сократить длительность синтеза. Разработан усовершенствованный способ получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот.

7. Предложены новые способы получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот реакцией эфиров этих кислот с алифатическими аминами в присутствии триэтиламина, а также последовательной реакцией замещенных анилинов с трихлоридом фосфора и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновыми кислотами в пиридине.

8. Разработана методика количественного определения моно- и дигуанилгидразидов малоновой и янтарной кислот, а также 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты, бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана и 1,2-быс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана методом ВЭЖХ.

9. Предлагаемые технологические решения позволяют существенно снизить расходные коэффициенты по сырью, уменьшить себестоимость целевых продуктов, а также расширить ассортимент 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот и их производных.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Таранушич В.А. Синтез эфиров и амидов 5-амино-1.2,4-триазол-3-илкарбоновой и -3-илуксусной кислот // ЖПХ. - 2006. - Т. 79. №5-С. 792-795.

2. Чернышева A.B., Чернышев В.М., Короленко П.В., Таранушич В.А. Термодинамические и кинетические аспекты реакции аминогуанидина с малоновой кислотой в кислых водных растворах // ЖПХ. - 2008. - Т. 81. № 10. - С. 1690-1695.

3. Пат. 2269521 РФ, МПК C07D 249/14. Способ получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-З-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты / Чернышев В.М., Чернышева A.B., Ракитов В.А.; заявл. 13.04.2004; опубл. 10.02.2006, Бюл. № 4.

4. Пат. 2292339 РФ, МПК C07D 249/14. Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-З-илкарбоновых кислот / Чернышев В.М., Чернышева A.B., Таранушич В.А.; заявл. 23.05.2005; опубл. 27.01.2007, Бюл. № 3.

5. Пат. 2313522 РФ, МПК C07D 249/14. Способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты / Чернышева A.B., Чернышев В.М., Таранушич В.А., Ивашков А.И.; заявл. 06.06.2006; опубл. 27.12.2007, Бюл. № 36.

6. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Синтез эфиров и амидов 1,2,4-триазол-З-илкарбоновой и -3-илуксусной кислот // Тез. докл. VII научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 5-12 июня 2004. - С. 252.

7. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Земляков Н.Д. Усовершенствованный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты // Тез. докл. 53-й научно-технической конференции студентов и аспирантов. - Новочеркасск, 2004. - С150-152.

8. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Синтез ациламиногуанидинов и 5-амино-3-11-1,2,4-триазолов из аминогуанидина и карбо-новых кислот II Тез. докл. междунар. конф. студ. и аспирантов по фундамент, наукам «Ломоносов-2004». - Москва, 12-15 апр. 2004. - С. 77.

9. Чернышева A.B., Чернышев В.М. Кинетические закономерности реакции аминогуанидина с малоновой кислотой // Материалы 56-ой научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава, научных работников, аспирантов и студентов. - Новочеркасск, 2007. - С141-143.

Ю.Чернышева A.B., Чернышев В.М. Таранушич В.А. Кинетические и термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами в водных растворах // Тез. докл. III региональной конф. молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем». - Иваново, 18-21 ноября 2008. - С. 66-67.

Подписано в печать 25.12. 2008г. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Уч. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 47-7427.

Южно-Российский государственный технический университет (НПИ) Центр оперативной полиграфии ЮРГТУ(НПИ) 346428, г. Новочеркасск, ул. Просвещения, 132, тел. 55-305

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ПОЛУЧЕНИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ АМИНОГУАНИДИНА, ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И 5-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-З-ИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1 Получение, ocobei п юсти ctpoei шя и химические свойства лми1югул11иди11л.

1.2 Получение и химические свойства алифатических дикарбоповых кислот.

1.3 Синтез, химические свойства и применение 5-амино- 1,2,4-триазол-З-ш1алклнкарб01ювых кислот.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВОСПРОИЗВОДИМОСТИ СПОСОБОВ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИН0-1,2,4-ТРИА30Л-3-ИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОПИСАННЫХ В ЛИТЕРАТУРЕ.

3. ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ И КИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИИ АМИНОГУАНИДИНА С ДИКАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ.

3.1. Предварительные кш штические данные о peaki <ии amhi югуа! шди1 ia с дикарб01ювыми кислотами.

3.2. термодинамические 3akoiюмер1 юсти реакции амшюгуанидина с majioiювой кислотой.

3.3. ки11етика и механизм реакции ами1югуа1гиди1ia с majioi ювой кислотой в кислых водных растворах.

4. ОПТИМИЗАЦИЯ СИНТЕЗА 5-АМИН0-1,2,4-ТРИА30Л-3-ИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И *шс-5-АМИН0-1,2,4-ТРИА30Л-3-ИЛАЛКАНОВ.

4.1. Совместный синтез 5-амино- 1,2,4-триазол-З-илуксусной кислота (27) и бис-Ъ-АМИ\.ю-1,2,4-'1т>иазол-3-илмета1 ia (130).

4.2. СИ11ТЕЗб//С-5-АМИНО-1,2,4-'П;,ИЛЗОЛ-3-ИЛМЕТЛ11А(130).

4.3. Совместный синтез 3-(5-амино-1,2,4-трилзол-3-ил)пропа1ювой кислоты (128) и бис-5-ами1 ю-1,2,4-триазол-З-илэтана (131).

4.4. селективный синтез 3-(5-ами1 ю-1,2,4-триазол-З-ил)пр011а1 ювой кислоты (128).

4.5. Селективный синтез бг/с-5-Амино-1,2,4-триАзол-3-илэтА11А(131).

5. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АМИН0-1,2,4-ТРИА30Л-3-ИЛАЛКАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ.

5.1. Усовершенствованный синтез эфиров 5-амипо-1,2,4-триазол-3илалканкарбоновых кислот.

5.2. Синтез амидов 5-амшо-1,2,4-1?иазол-3-илллка1ПШ5боновых кислот.

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

6.1. Основное аналитическое и вспомогательное оборудование.

6.2. Реактивы, растворы и их подготовка.

6.3. Методики анализа получаемых веществ и реакционных смесей.

6.3.1. Титриметрический анализ 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой (26), 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной (27) и

3-(5-ам1ию-1,2,4-триазол-3-11л)пропановой (128) кислот.

6.3.2. Методика определения концентрации аминогуанидина в реакционных смесях.

6.3.3. Методика хроматографического анализа ГГМК, ГГЯК, ДГГМК, ДГГЯК, соединений (27, 128, 130-132) и их смесей.

6.4. Экспериментальная оценка воспроизводимости способов получения 5

ЛМИНО- 1,2,4-ТРИЛЗОЛ-З -ИЛАЛКАПКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОПИСА11НЫХ в литературе [104, 109, 110].

6.4.1. 5-Амино-1,2,4-триазол-3-карбоновая кислота (26) [104].

6.4.2. Усовершенствованная методика синтеза

5-амино-1,2,4~триазол-3-карбоновой кислоты (26).

6.4.3. 5-Амино-1,2,4-триазол-3-нлуксусная кислота (27) [109].

6.4.4. 5-Амино-1,2,4-триазол-3-илуксусная кислота (27) [110].

6.4.5. Попытка синтеза 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128) по методике [109].

6.4.6. Попытка синтеза 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128) по измененной методике [109], включающей стадию щелочной циклизации.

6.5. Общая методика проведения кинетических и термодинамических экспериментов.

6.6. Оптимизация синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-3-илажлнкарбоновых кислот и £я/С-5-АМИНО- 1,2,4-ТРИЛЗОЛ-3-ИЛАЛКЛНОВ.

6.6.1. Изучение влияния реакционных условий на выход гуанилгидразидов малоновой кислоты.

6.6.2. Усовершенствованный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (27) и бис-.~-амино-1,2,4-триазол-З-илметана (130).

6.6.3. Усовершенствованный синтез бис-5-амино-1,2,4-триазол-З-илметана

130).

6.6.4. Определение растворимости 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (27) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-З-илметана (130) вводе.

6.6.5. Совместный синтез 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропаиовой кислоты (128) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-З-илметана (131).

6.6.6. Синтез 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (128).

6.6.7. 2-Ы-сукцинимидогуанидин (СГ).

6.6.8. Синтез бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана (131).

6.7. Синтез эфиров и амидов 5-амино-1,2,4-трилзол-3-илллканкарбоповых кислот.

6.7.1. Экспериментальная проверка методик синтеза эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислот, описанных в литературе.

6.7.2. Усовершенствованная методика синтеза эфиров 5-амипо-1,2,4-триазол-З-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислот.

6.7.3. Общая методика синтеза алифатических амидов 5-амино-1,2,4-триазол-З-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислот (137-144).

6.7.4. Обитая методика синтеза анилидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислот (144-149).

ВЫВОДЫ.

Медицинская химия в последние годы уделяет повышенное внимание гетероциклическим соединениям, в молекулах которых к азольному фрагменту присоединены одновременно карбоксильная группа и аминогруппа - так называемым аминоазолкарбоновым кислотам. Эти соединения воздействуют на экспрессию генов, являются структурными фрагментами природных и синтетических пептидов и обладают различными видами биологической активности.

С другой стороны, аминоазолкарбоновые кислоты представляют большой интерес в качестве химических реагентов. Амино- и карбоксильная группы, а зачастую и гетероциклический фрагмент в этих соединениях способны селективно вступать в разнообразные химические превращения. Поэтому аминоазолкарбоновые кислоты широко используются для введения различных заместителей в базовые гетероциклы и синтеза более сложных поликонденсиро-ванных систем.

В ряду 1,2,4-триазола типичными представителями таких соединений являются 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновая и 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусная кислоты. Первое из этих соединений известно с конца 19 века. На его основе в промышленном масштабе получают красители, средства защиты растений и противовирусный препарат «рибавирин». 5-Амино-1,2,4-триазол-З-илуксусная кислота впервые описана в 1971 году и пока служит объектом лабораторных исследований. Другие представители 5-амино-1,2,4-триазол-З-илалканкарбоновых кислот, по-видимому, до настоящего времени описаны не были. По литературным данным, 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусная кислота и другие гомологи аминотриазолкарбоновых кислот также обладают большим потенциалом для синтеза замещенных триазолов, конденсированных гетеро-циклов и биологически активных веществ. Однако для того, чтобы эти вещества могли стать объектом промышленного производства, необходимо развитие эффективных методов получения аминотриазолкарбоновых кислот. Создание таких методов предусматривает знание механизма, термодинамических и кинетических закономерностей реакций синтеза этих соединений.

Наиболее удобным подходом к синтезу 5-амино-1,2,4-триазол-З-илалканкарбоновых кислот может служить реакция аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами или их производными. Однако термодинамические и кинетические закономерности этой реакции до последнего времени не изучались.

В настоящей диссертации приводятся результаты исследования реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами с целью оптимизации методов получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот. Также рассматриваются некоторые химические свойства этих соединений, предлагаются новые или усовершенствованные способы получения эфиров и амидов 5-амино- 1,2,4-триазол-З-илалканкарбоновых кислот.

Исследования выполнены на кафедре технологии неорганических веществ Южно-Российского государственного технического университета (Новочеркасского политехнического института) в рамках научного направления вуза «Прогнозирование и разработка новых химических соединений, ресурсосберегающих технологий и источников энергии» и хоздоговорных научно-исследовательских работ по заказу ООО «Си Си Эн» (договор 452.04), ООО «Предприятие Контакт-сервис» (договор 02-28/516-06), ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» (договор 516-08) и ООО «Кембридж» (договор 671-08, «Методы синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот и их эфиров»).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НМВС - Heteronuclear Multiple Bond Correlation, корреляция ядер 13С и 'Н за счет спин-спинового взаимодействия через 2 и 3 химические связи

NOES Y - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy, обнаружение ядерного эффекта Оверхаузера, представляемое в виде двумерного корреляционного спектра, показывающего пространственную сближенность протонов

АГ — катион аминогуанидиния АГК - ангидрид глутаровой кислоты AT - 5-амино-1,2,4-триазол АЯК - ангидрид янтарной кислоты

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГАГ - гидрокарбонат аминогуанидина

ГГМК - гуанилгидразид малоновой кислоты

ГГУК — гуанилгидразид уксусной кислоты

ГГЩК - гуанилгидразид щавелевой кислоты

ГГЯК - гуанилгидразид янтарной кислоты

ГК - глутаровая кислота

ГХАГ - гидрохлорид аминогуанидина

ДГГМК - дигуанилгидразид малоновой кислоты

ДГГЯК - дигуанилгидразид янтарной кислоты

ДГК - дигидроксикарбен

ДК - дикарбоновая кислота

ДМФ - диметилформамид

ДТА - дифференциальный термический анализ

ДЦК - дициютогексилкарбодиимид

МК - малоновая кислота

СГ - 2-М-сукцинимидсгуанидин

ТЭ - тетраэдрический интермедиат

ТЭА - триэтиламин

ЩК - щавелевая кислота

ЯА - янтарный ангидрид

ЯК - янтарная кислота

ВЫВОДЫ

1. Показано, что взаимодействие аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами в водных растворах является обратимой кислотно-катализируемой реакцией, которая приводит к образованию смеси моно- и дигуанилгидразидов дикарбоновых кислот. Более высокая селективность реакции аминогуанидина со щавелевой кислотой обусловлена низкой растворимостью гуанилгидразида щавелевой кислоты, выпадением его в осадок и смещением равновесия. Эффективная константа скорости реакции снижается в ряду щавелевая, малоновая, янтарная кислота вследствие уменьшения взаимного электроноакцепторного влияния карбоксильных групп.

2. Найдены константы равновесия и энтальпии реакций образования гуанилгидразида и дигуанилгидразида малоновой кислоты из малоновой кислоты и аминогуанидина в кислых водных растворах. Повышение температуры способствует большему снижению равновесного выхода дигуанилгидразида по сравнению с выходом гуанилгидразида малоновой кислоты, поскольку реакция образования дигуанилгидразида из малоновой кислоты и аминогуанидина в два раза более экзо-термична.

3. Реакция аминогуанидина с малоновой кислотой в интервале рН 0.5-1.3 протекает по механизму, характерному для реакций карбоновых кислот с аминами в условиях кислотного катализа, однако в роли нуклеофила выступает монопротони-рованная форма аминогуанидина. Это позволяет проводить синтез гуанилгидразидов в достаточно кислых средах, обеспечивающих высокую скорость реакции. Предложено кинетическое уравнение и найдена энергия активации реакции образования гуанилгидразида малоновой кислоты.

4. Проведена оптимизация условий синтеза гуанилгидразидов малоновой и янтарной кислот из соответствующих дикарбоновых кислот и аминогуанидина в кислых средах. Разработан усовершенствованный способ получения 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты совместно с бмс-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметаном, а также усовершенствованные селективные способы получения бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана и 1,2-^с-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана.

5. Предложен селективный метод синтеза 3-(5-амино- 1,2,4-триазол-З-ил)пропановой кислоты реакцией гидрохлорида аминогуанидина с янтарным ангидридом при температуре 150-160 °С с выходом 80-90%.

6. В отличие от реакции этерификации аминотриазолкарбоновых кислот спиртами при катализе хлороводородом, этерификация в присутствии тионилхлорида необратима, что позволяет значительно увеличить выход эфиров и сократить длительность синтеза. Разработан усовершенствованный способ получения эфиров аминотриазолкарбоновых кислот.

7. Предложены новые способы получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот реакцией эфиров этих кислот с алифатическими аминами в присутствии триэтиламина, а также последовательной реакцией замещенных анилинов с трихлоридом фосфора и 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновыми кислотами в пиридине.

8. Разработана методика количественного определения моно- и дигуанилгид-разидов малоновой и янтарной кислот, а также 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты, 3-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты, бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана и 1,2-бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илэтана методом ВЭЖХ.

9. Предлагаемые технологические решения позволяют существенно снизить расходные коэффициенты по сырью, уменьшить себестоимость целевых продуктов, а также расширить ассортимент 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот и их производных.

1. Lieber Е., Smith G.B.L. The chemistry of aminoguanidine and related substances // Chem. Rev. - 1939. - V. 25. N 2. - P. 213-271.

2. Kurzer F., Godfrey L.E.A. The Synthesis of Aminoguanidine and Related Compounds // Chem. Ind. 1962. N 9. P. 1584-1595.

3. Kurzer F., Godfrey L.E.A. Syntheses of Heterocyclic Compounds from Aminoguanidine // Angew. Chem. intemat. Edit. 1963. V. 2. № 8. P. 459-476.

4. Neilson D.G., Roger R., Heatlie J.W.M., Newlands L.R. The Chemistry of Amidrazones // Chem. Rev. 1970. - V. 70. N 1. - P. 151-170.

5. Thiele J. Ueber Nitro- und Amidoguanidin // Liebigs Ann. 1892. -V. 270. N. 1-2. -P. 1-63.

6. Lieber E., Smith G.B.L. Reduction of Nitroguanidine. VII. Preparation of Aminoguanidine by Catalytic Hydrogenation // J. Am. Chem. Soc. 1936. -V. 58. N. 11. -P. 2170-2172.

7. Fuller L.P., Lieber E., Smith G. B. L. Reduction of Nitroguanidine. VIII The Formation of Aminoguanidine by Reduction in Liquid Ammonia Solution // J. Am. Chem. Soc. 1937. -V. 59. N. 6. -P. 1150-1152.

8. Shreve N.R., Carter R.P. Process for Aminoguanidine // Ind. Eng. Chem. 1944. -V.36.N.5.-P. 423-426.

9. Yamashita M., Suqino K. An Improvement for the Electrolytic Preparation of Aminoguanidine //J. Electrochem. Soc. 1957. -V. 104. N. 2. -P. 100-104.

10. Томилов А.П., Каган Е.Ш., Смирнов B.A., Жукова И.Ю. Препаративная органическая электрохимия. / Юж. Рос. гос. техн. ун-т Новочеркасск: ЮРГТУ, 2002. - 153 с.

11. Smith G. В. L., Anzelmi Е. Reduction of Nitroguanidine. III. Synthesis of Aminoguanidine // J. Am. Chem. Soc. 1935. -V. 57. N. 12. P. 2730.

12. E.F. Rothgery, K.O. Knollmueller. Process for the preparation of 5-aminotetrazole // Патент 5424449 США. Заявл. 28.10.1994. Опубл. 13.06.1995.

13. J. Schaffhausen. Process for the production of aminoguanidine bicarbonate // Патент 4906778 США. Заявл. 29.08.1988. Опубл. 6.03.1990.

14. P. Simons. Process for The Production of Aminoguanidine Bicarbonate // Патент 3673253 США. Заявл. 21.02.1968. Опубл. 27.06.1972.

15. Kolev Т., Petrova R. Zwitterionic 2-guanidinium-l-aminocarboxylate monohy-drate // Acta Cryst. E. 2003. - V. 59. N. 4. - P. 447-449.

16. Pitha J.J., Hughes H., Smith G. B. L. Some Diacid Salts of Aminoguanidine and Methyl Aminoguanidine // J. Am. Chem. Soc. 1948. -V. 70. N. 8. -P. 2823.

17. Koskinen M., Mutikainen I., Tilus P. Pelttari E., Korvela M., Elo H. Structure of Aminoguanidine Hemioxalate. Implications for the Synthesis of Amidinohydrazones // Monatsh. Chem. 1997. -V. 128. N. 8-9. -P. 767-775.

18. Adams J.M. The crystal structure of aminoguanidinium dihydrogen orthophos-phate//Acta Cryst. B. 1977. -V. 33. N. 5. -P. 1513-1515.

19. Bryden J.H. The crystal structure of aminoguanidine hydrochloride // Acta Cryst. 1957. -V. 10. N. 11. 677-680.

20. Koskinen J.T., Koskinen M., Mutikainen I., Mannfors В., Elo H. Experimental and Computational Studies on Aminoguanidine Free Base, Monocation and Dication. Part I. // Z. Naturforsch. B: Chem. Sci. 1996. -V. 51. -P. 1771.

21. Швелашвили A.E., Цинцадзе Г.В., Миминошвили Э.Б. // ЖНХ. 1996. -Т. 41. №11. С. 1851-1853.

22. Akella A., Keszler D.A. Aminoguanidinium nitrate // Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1994. -V. 50. N. 12. -P. 1974-1976.

23. Sitzmann M.E., Gilardi R., Butcher RJ., Koppes W.M., Stern A.G., Thrasher J.S., Trivedi N.J., Zhen-Yu Yang. Pentafluorosulfanylnitramide Salts // Inorg. Chem. 2000. -V. 39. N.4. -P. 843 -850.

24. Cambridge structural database. Version 5.28 (May 2007).

25. Sapse A.M., Snyder G„ Santoro A.V. Ab Initio SCF Study of Guanidine and Substituted Guanidines. Rotational Barriers // J. Phys. Chem. 1981. -V. 85. N. 6. -P. 662665.

26. Koskinen J.T., Koskinen M., Mutikainen I., Tilus P., Mannfors В., Elo H. Experimental and Computational Studies on Aminoguanidine Free Base, Monocation and Dication. Part II. // Z. Naturforsch. 1997. -V. 52b. -P. 1259.

27. Koskinen J.T. Experimental and Computational Studies on Aminoguanidine Free Base, Monocation and Dication. Part III. Proton Affinities of Guanidine, Aminoguanidine and Glyoxal Bis(amidinohydrazone) // Z. Naturforsch. B. 1998. -V. 53. N. 3. -P. 386-392.

28. Bharatam P.V., Iqbal P., Malde A., Tiwari R. Electron Derealization in Aminoguanidine: A Computational Study // J. Phys. Chem. A. 2004. -V. 108. N. 47. -P. 1050910517.

29. Koskinen M„ Mutikainen I., Elo H. // Z. Naturforsch. B. 1994. -V. 49. N. 5. -P. 556-560.

30. Швелашвили А.Е.,Миминошвили Э.В., Вельский В.К., Вардосанидзе Т.О., Тавберидзе М.Г. Кристаллическая структура гексахлоркобальтата аминогуанидо-ния // ЖНХ. -1999. -Т. 44. №2. -С. 241-244.

31. Буквецкий Б.В., Герасименко А.В., Давидович P.JI. Кристаллические структуры гексафторцирконатов аминогуанидиния(1+) и аминогуанидония(2+) // Корд, хим. -1990. -С. 1479-1484.

32. Ross C.R., Paulsen B.L., Nielson R.M., Abrahams S.C. Aminoguanidinium(2+) Hexafluorozirconate Monohydrate: A Co-Product of Preparing the Ferroelectric Anhydrous Salt// Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci. 1998. -V. 54. N. 4. P. 417-423.

33. Bujak M., Osadczuk P., Zaleski J. Aminoguanidinium(2+) Aminoguanidin-ium(l+) Hexachloroantimonate(III) at 295 and 92 К // Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commiin. 2001. -V. 57. N. 4. -P. 388-391.

34. Brooks D., Gettler J.D. Structural Effects and Reactivity in Guanylhydrazone Formation: Temperature Coefficients of Rate of Formation of Several Guanylhydrazones // J. Org. Chem. -1962. -V. 27. N. 12. -P. 4460-4475.

35. Чипен Г.И., Гринштейн В.Я. Производные 1,2,4-триазолкарбоновой-5 кислоты // Изв. АН Латв. ССР 1965. №2. 204-208.

36. Slireve R.N., Charlesworth R.K. Bis-(aminotriazolyl-)-hydrocarbons // Патент 2744116 США. Заявл. 04.12.1953. Опубл. 01.05.1956.

37. Гринштейн В.Я., Чипен Г.И. Производные аминогуанидинов и их превращения I. Синтез ациламидогуанидинов и 3-замещенных-5-амино-1,2,4-триазолов // ЖОХ-1961.-Т. 31. С. 886-890.

38. Hoggart Е. Compounds related to thiosemicarbazide. Part IV. 5-Amino-3-phenyl-1,2,4-triazoles // J. Chem. Soc. 1950. N. 2. - P. 612-614.

39. Hammerl A., Hiskey M.A., Holl G., Klapotke T.M., Polborn K., Stierstorfer J., Weigand J.J. Azidoformamidinium and Guanidinium 5,5'-Azotetrazolate Salts // Chem. Mater. -2005. -V. 17. N. 14. -P. 3784-3793.

40. Scott F.L., Reilly J. Studies in the Pyrazole Series. I. Halogenation of the 1-Guanylpyrazoles1 // J. Am. Chem. Soc. 1952. -V. 74. N. 18. -P. 4562-4566.

41. Svellik J., Sallai L. Unexpected Ring Closure Reaction of a,b-Unsaturated Ketones with Amiiiognanidine. Entry into 1,3,5-Trisubstituted Pyrazolcs. /7 J. Heterocycl. Chem. 2002. - V. 39. N. 2. - P. 363-366.

42. Kettmann V., Svetlik J. 4,5-Dihydro-3-methyl-5-(4-methylphenyl)-lH-pyrazole-l-carboxamidinium acetate acetone hemisolvate // Acta Cryst. C. -2002. -V. 58. N. 7. -P. 423-424.

43. Sin-eve R.N., Charlesworth R.K. Preparation of Novel Dicyandiamide Derivatives // Патент 2456090 США. Заявл. 27.03.1942. Опубл. 14.12.1948.

44. Limanto J., Desmond R.A., Gauthier D.R., Devine Jr.P.N., Reamer R.A., Volante R.P. A Regioselective Approach to 5-Substituted-3-amino-l,2,4-triazines// Org. Lett. -2003. V. 5. - N. 13. - P. 2271-2274.

45. Lieber E., Smith G.B.L. Reduction of Nitroguanidine. X. The Hydrolysis of Ami-noguanidine in Acid and Basic Media // J. Am. Chem. Soc. 1937. - V. 59. N. 11.- P. 2283-2287.

46. Belsky A.J., Brill T.B. Spectroscopy of Hydrothermal Reactions. 14. Kinetics of the pH-Sensitive Amincguanidine-Semicarbazide-Cyanate Reaction Network // J. Phys. Chem. A. 1999. V. 103. N. 39. - P. 7826-7833.

47. Ho Ch.Y., Liu Т.К., Wu W.H. Kinetics of triaminoguanidine nitrate synthesis // Ind. Eng. Chem. Res. 1989. - V. 28. N. 4. - P. 431-437.

48. Фрейдлин Г.Н. Алифатические дикарбоновые кислоты. М.: Химия, 1978. 263 с.

49. Словарь органических соединений. Строение, физические и химические свойства важнейших органическихсоединений и их производных. Под. ред. И. Хейльборн и Г.М. Бэнбери. Т. 2. М.: ИЛ. 1949.

50. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.: Химия, 1964. 180 с.

51. Encyclopedic Dictionary of Named Processes in Chemical Technology. Ed. Alan E. Comyns. Boca Raton: CRC Press LLC, 2000.

52. J.M Duroux., L.M.E. Pichon. Manufacture of oxalic acid // Патент 3549696 США. МКИ C07C 51/32. Заявл. 23.05.1967. Опубл. 22.12.1967.

53. J.J. Zaher Manufacture of oxalic acid dihydrate // Патент 7244862 США. МКИ C07C 55/06. Заявл. 16.09.2005. Опубл. 17.07.2007.

54. I. Kwat. Process for the preparation of oxalic acid and sodium hydrogen oxalate from crude sodium oxalate // Патент 5171887 США. МКИ C07C 51/02. Заявл. 30.01.1992. Опубл. 15.12.1992.

55. К. Langerbeins, G Schroder, H.-P. Boehm. Process for the production of oxalic acid diesters // Патент 4713483 США. МКИ C07C 69/00. Заявл. 09.04.1986. Опубл. 15.12.1987.

56. A. Behr, A. Botulinski, F.-J. Carduck, М. Schneider. Process for preparing alkali metal salts of 3-hydroxypropionic acid // Патент 5321156 США. МКИ C07C 51/235. Заявл. 01.10.1992. Опубл. 14.06.1994.

57. K.-D. Steffen. Process for preparing malonic acid and alkylmalonic acids // Патент 5886219 США. МКИ C07C 51/09. Заявл. 06.02.1998. Опубл. 23.05.1999.

58. U. Prange, М. El Chahawi, W. Vogt, Н. Richtzenhain. Method of preparing malonic acid dialkyl esters // Патент 4399300 США. МКИ C07C 69/00. Заявл. 04.05.1981. Опубл. 16.08.1983.

59. U. Prange, М. El Chahawi, W. Vogt, Н. Richtzenhain. Method of preparing malonic acid dialkyl esters // Патент 4443624 США. МКИ C07C 69/00. Заявл. 05.04.1982. Опубл. 17.04.1984.

60. Ka-Yiu San, G.N. Bennett, H. Lin. Aerobic succinate production in bacteria // Патент 7244610 США. МКИ C12N 1/20. Заявл. 12.11.2004. Опубл. 17.07.2007.

61. Ka-Yiu San, G.N. Bennett, A. Sanchez. Mutant E. coli strain with increased succinic acid production // Патент 7223567 США. МКИ C12P 1/00. Заявл. 29.08.2005. Опубл. 29.05.2007.

62. M.V. Guettler, J.K. Mahendra. Method for making succinic acid, anaerobiospiril-lum succiniciproducens variants for use in process and methods for obtaining variants // Патент 5521075 США. МКИ C12P 7/40. Заявл. 19.12.1994. Опубл. 28.05.1996.

63. J.G.D. Schulz, A. Onopchenko. Process for converting cyclopentane to glutaric acid // Патент 4158739 США. МКИ C07C 51/16. Заявл. 20.03.1978. Опубл. 19.06.1979.

64. Besson М., Gauthard F., Horvath В., Gallezot P. Catalytic Oxidation with Air of Cyclohexanone to Dicarboxylic Acids on Synthetic Carbons. Effect of Supported Metals and Solvents // J. Phys. Chem. B. 2005. - V. 109. - N. 6. - P. 2461-2467.

65. Gopalan R.S., Kumaradhas P., Kulkarni G.U., Rao C.N.R. An Experimental Charge Density Study of Aliphatic Dicarboxylic Acids // J. Mol. Struct. 2000. - V. 521. -N. 1-3. P. 97-106.

66. Thalladi V.R., Nusse M., Boese R. The Melting Point Alternation in a,co-Alkanedicarboxylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - N. 38, - P. 92279236.

67. Crossey L.J. Thermal Degradation of Aqueous Oxalate Species // Geochimica et Cosmochimica Acta. -1991,- V. 55.-N. 6.-P. 1515-1527.

68. Clark L.W. The Decarboxylation of Oxalic Acid in Cresols and Glycols // J. Phys. Chem. 1963. - V. 67. -N. 6. - P. 1355-1357.

69. Clark L.W. Further Studies on the Decarboxylation of Oxalic Acid in Polar Solvents // J. Phys. Chem. 1966. - V. 70. -N. 5. - P. 1597-1600.

70. Clark L.W. The Kinetics of the Decarboxylation of Malonic Acid and Other Acids in Neutral Solvents // J. Phys. Chem. 1967. - V. 71. - N. 8. - P. 2597-2601.

71. Adams L.J., Franzus В., Huang T.T.-S. On the Decarboxylation of Oxalic Acid in Solutions // Int. J. Chem. Kinetics. 1978. - V. 10. - N. 7. - P. 669-675.

72. Hall G.A. The Kinetics of the Decomposition of Malonic Acid in Aqueous Solution//J. Am. Chem. Soc. 1949. -V. 71. -N. 8. - P. 2691-2693.

73. Maiella P.G., Brill T.B. Spectroscopy of Hydrothermal Reactions. 5. Decarboxylation Kinetics of Malonic Acid and Monosodium Malonate // J. Phys. Chem. 1996. - V. 100. - N. 34. - P. 14352-14355.

74. Lapidus G., Barton D., Yankwich P.E. Kinetics and Stoichiometry of the Gas-Phase Decomposition of Oxalic Acid // J. Phys. Chem. 1964. - V. 68. - N. 7. - P. 1863-1865.

75. Bock C.W., Redington R.L. Isomerization and unimolecular dissociation channels of the oxalic acid monomer // J. Chem. Phys. 1986. - V. 85. - N. 10. - P. 5391-5400.

76. Higgins J., Zhou X., Liu R., Huang T. T.-S. Theoretical Study of Thermal Decomposition Mechanism of Oxalic Acid // J. Phys. Chem. A. 1997. - V. 101. - N. 14. -P. 2702-2708.

77. Jee-Gong Chang, Hsin-Tsung Chen, Shucheng Xu, Lin M.C. Computational Study on the Kinetics and Mechanisms for the Unimolecular Decomposition of Formic and Oxalic Acids // J. Phys. Chem. A. 2007. - V. 111. - N. 29. - P. 6789-6797.

78. Gunawardena N.R., Brill T.B. Spectroscopy of Hydrothermal Reactions 15. The pH and Counterion Effects on the Decarboxylation Kinetics of the Malonate System // J. Phys. Chem. A.-2001.-V. 105.-N. 10.-P. 1876-1881.

79. Yankwich P.E., Belford R.L. Intermolecular Carbon Isotope Effect in the Decarboxylation of Normal Malonic Acid in Quinoline Solution // J. Am. Chem. Soc. 1953. -V. 75. - N. 17. - P. 4178-4182.

80. Clark L.W. The Decarboxylation of Malonic Acid in Acid Media // J. Phys. Chem. -1960.-V. 64.-N. 1,-P. 41-43.

81. Clark L.W. Comparative Sudies on the Decarboxylation of Picolinic Acid and Malonic Acid in the Molten State and in Solution // J. Phys. Chem. 1962. - V. 66. - N. l.-P. 125-127.

82. Chun-Liang Huang, Chen-Chang Wu, and Min-Hsiung Lien. Ab Initio Studies of Decarboxylations of the (3-Keto Carboxylic Acids XCOCH2COOH (X = H, OH, and CH3) // J. Phys. Chem. A. 1997. - V. 101, - P. 7867-7873.

83. Staikova M., Oh M., Donaldson D.J. Overtone-Induced Decarboxylation: A Potential Sink for Atmospheric Diacids // J. Phys. Chem. A. 2005. - V. 109. - P. 597-602.

84. Bach R.D., Сапера С. Electronic Factors Influencing the Decarboxylation of (3-Keto Acids. A Model Enzyme Study // J. Org. Chem. V. 61. - 1996. - N. 18. - P. 63466353.

85. А. Кокс. Дикарбоновые и поликарбоновые кислоты. В кн. Общая органическая химия / Под. ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 4. М.: Химия, 1983. 728 с. С. 77-136.

86. L. Saccarello. Process for the preparation of (l,4-diaryl-pyrazol-3-yl)-acetic acids // Патент 4952702 США. МКИ C07D 231/12. Заявл. 07.06.1989. Опубл. 08.28.1990.

87. Krumme D., Tschesche H. Synthesis and reduction of endothiodipeptides containing malonic acid derivatives // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - N. 10. - P. 30073018.

88. T.W. Greene, P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. John Wiley & Sons, Inc., 1999. 747 pp.

89. Hallden-Abberton M.P., Cohen L.A. Wood R.S. Process for manufacturing low-acid, glutaric-anhydride-containing copolymers // Патент 4874824 США. МКИ C08F 8/00. Заявл. 23.11.1987. Опубл. 17.10.1989.

90. Brunetti, В., Piacente, V. Sublimation Enthalpies Study for Barbituric, Tiobarbi-turic, and Selenobarbituric Acids from Their Vapor Pressure Measurements // J. Chem. Eng. Data. 1999. -V. 44. -N. 4. - P. 809-812.

91. Thiele J., Manchot W. Ueber Derivate des triazols // Liebigs Ann. Chem. 1898. -Bd. 303.-N. l. -S. 33-56.

92. Препаративная органическая химия: пер. с польского под. ред. Н. С. Вульф-сона, ГНТИ, Москва, 1959, с. 764-765.

93. Чипен Г.И. 3-Амино-1,2,4-триазолкарбоновая-5 кислота // Методы получения химических реактивов и препаратов. М. ИРЕА. 1966. Вып. 14. - С. 9-12.

94. Hantzsch A., Silberrad О. Ueber die Polymerisationsproducte aus Diazoessigester // Ber. 1900. - V. 33. - N. 1. P. 58-89.

95. Hantzsch A., Lehmann M. Ueber Bisazoxyessigsaure, Bisazoxymethan und Hy-draziessigsaure // Ber. 1900. - V. 33. -N. 3. P. 3668-3685.

96. Curtius Th., Darapsky A., Miiller E. Ober die sogenannte Tris-Bisdiazomethan-tetracarbonsaure und das zugehorige Bisdiazomethan // Ber. 1907. - V. 40. - N. 1. P. 815-837.

97. H. Shutt. Production of carboxy-substituted heterocyclic compounds // Пат. 3023210 США. МКИ C07D 233/90. Заявл. 30.04.1956. Опубл. 27.03.1962.

98. А. с. СССР. 320496 МПЛ С 07 d 55/06. Способ получения 3-(5-амино-1,2,4-триазол)-алкановых кислот //Лопырёв В.А., Верещагина Т.Н., Кононенко Г.Г., Ма-карский В.В., Крупин К.Л. Заявл. 25.12.1969, Опубл. 04.11.1971.

99. Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю. Синтез и некоторые превращения З-R-l,2,4-триазол-5-илуксусных кислот// ЖОрХ. -1995. Т. 31. N 2. С. 270-275.

100. Кисилева В.В., Гах А.А., Файнзильберг А.А. Синтез С-азолилуксусных эфи-ров на основе карбэтоксиэтилацетимидата // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. - № 9. - С. 2075-2094.

101. Masiukiewicz Е., Rzeszotarska В., Wawrzycka-Gorczyca I., Koodziejczyk Е. Peptide Synthesis with 5-Amino-l-methyl-lH-l,2,4.triazole-3-carboxylic Acid // Synth. Commun. -2007. V. 37.-N 11.-P. 1917-1925.

102. М. Pesson. Amides d'acides Triazole-l,2,4-carboxylicues-5 // Пат. 1512421 Франция. МКИ C07D. Заявл. 22.12.1966. Опубл. 2.01.1968.

103. К. Findeisen, М. Lindig, H.-J. Santel, R.R. Schmidt, H. Strang // Substituierte Tri-azole // Пат. 332991 А1 Европа. МКИ C07D 249/14. Заявл. 07.03.1989. Опубл.2009.1989.

104. К. Findeisen, М. Lindig // Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-aminocarbonyl-l,2,4-triazol-Derivaten // Пат. 399285 А1 Европа. МКИ C07D 249/14. Заявл. 08.05.1990. Опубл. 28.11.1990.

105. К. Findeisen, H.-J. Santel, К. Lurssen, R.R. Schmidt // 3-Amino-5-aminocarbonyl-l,2,4-triazol-Derivate // Пат. 412358 А1 Европа. МКИ C07D 249/14. Заявл. 26.07.1990. Опубл. 13.02.1991.

106. К. Findeisen, М. Lindig, H.-J. Santel, R.R. Schmidt, H. Strang // Herbicidal substituted triazoles // Пат. 5021081 США. МКИ AO IN 43/653. Заявл. 16.03.1989. Опубл. 04.06.1991.

107. К. Findeisen, М. Lindig // Process for the preparation of herbicidally active 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles // Пат. 5051517 США. МКИ C07D 401/04. Заявл. 07.05.1990. Опубл. 24.09.1991.

108. К. Findeisen, H.-J. Santel, К. Lurssen, R.R. Schmidt // Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-l,2,4-triazoles // Пат. 5234897 США. МКИ A01N 43/653. Заявл. 18.09.1991. Опубл. 10.08.1993.

109. Bruche L., Garanti L., Zecchi G. Reaction of C-(triphenylphosphinimido)hydrazones with isocyanates as a route to 5-arylamino- and 5-alkylamino-1H-1,2,4-triazoles III. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1986. P. 2177-2179.

110. Ibrahim M.K.A., Elghandour A.H.H., Elshikh S.M.M., Mishael S.A. Indian J. Chem. B. 1997. - V. 36. - N 1. - P. 91-95. Цитировано по данным электронной базы данных CrossFire Beilstein database, Reaction ID 5263440 - 5263446.

111. Saalfrank R.W., Wirth U. Geminale Vinyldiazide, VI. 4,5-Dihydro-lH-tetrazol-5-ylidene aus 3,3-Diazido-2-cyanacrylsaureestern und Hydrazinen, Hydraziden sowie O-substituierten Hydroxylaminen // Chem. Ber. 1989. - V. 122. - N 3. - P. 519-522.

112. Алексеева H.B., Турчин К.Ф., Анисимова O.C., Шейнкер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Производные сгшл/-триазина. 9. Взаимодействие сшш-триазинов, содержащих трихлорметильные и этоксикарбонильные группы, с фенилгидразином // ХГС. -1990. -№ 12. С. 1655-1664.

113. Van Den Bos B.G., Koopmans M.J., Huisman H.O. Investigations on pesticidal phosphorus compounds I. Fungicides, insecticides and acaricides derived from 3-amino-1,2,4-triazole // Rec. Trav. Chim. 1960. - V. 79. -N. 7. - P. 807-822.

114. Dzygiel A., Rzeszotarska В., Masiukiewicz E., Cmoch P., Kamienski B. Syntlie-sis, Structure and Properties of /V-Acetylated Derivatives of Methyl 5-Amino-1Я-l,2,4.triazole-3-carboxylate // Chem. Pharm. Bull. 2004. - V. 52. - N 2. - P. 192-198.

115. Wawrzycka-Gorczyca I., Rzeszotarska В., Dzygiel A., Masiukiewicz E., Koziol A.E. Molecular and crystal structure of 5-amino-l//-l,2,4.triazole-3-carboxylic acid derivatives // Z. Kristallogr. 2003. - V. 218. -N 7. - P. 480-487.

116. Polya, J. B. 1,2,4-Triazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky,

117. A. R.; Rees, C.W.; Potts, К. Т., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1984; V. 5, P. 733-790.

118. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Старикова З.А. Молекулярная и кристаллическая структура 5-амино-3-(7У-л-метилбензошт-./У-л-толуолсульфонил)амино-1-фенил-1,2,4-триазола // ХГС. 2007. - № 6. - С. 917921.

119. В.А. Лопырев, М.Г. Лучина, К.Л. Крупин, В.В. Макарский, Т.Н. Верещагина,

120. B.Н. Костин, К.С. Шаназаров, И.С. Касьянов, Н.К. Свиридов. Способ получения амидов 3-йод-1,2,4-триазол-5-карбоновой кислоты // Авт. свид. СССР 320497. МКИ С 07 D 55/06. Заявл. 25.12.1969. Опубл. 24.01.1972.

121. Новикова Т.А., Метелкина Э.Л., Ефимова Т.П., Заскокина Д.В., Берестовиц-кая В.М. Гидразид 3(5)-Нитроамино-1,2,4-триазол-5(3)-карбоновой кислоты: синтез и реакции с ароматическими альдегидами // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - № 5. - С. 955956.

122. Naik S.R., Witkowski J.T., Robins R.K. Synthesis of Nucleosides of 5-Substituted-l,2,4-Triazole-3-Carboxamides // J. Heterocycl. Chem. 1974. - V. 11. - N. l.-P. 57-61.

123. McComsey D.F., Hawkins M.J., Andrade-Gordon P., Addo M.F., Oksenberg D., Maryanoff B.E. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - V. 9. - N. 10. - P. 1423-1428.

124. D.F. McComsey, B.E. Maryanoff, M.J. Hawkins. Substituted heterocyclic acyl-tripeptides useful as thrombin receptor modulators // Пат. 6747127 США. МКИ C07K 5/08. Заявл. 05.05.2000. Опубл. 08.06.2004.

125. D.F. McComsey, B.E. Maryanoff, M.J. Hawkins. Substituted heterocyclic acyl-tripeptides useful as thrombin receptor modulators // Пат. 7312306 США. МКИ C07K 5/08. Заявл. 26.06.2003. Опубл. 25.12.2007.

126. Matsumoto Т., Toyooka K., Nishiwaki E., Shibuya M. Synthesis of Novel 1,2,4-Triazole-containing Oligopeptides // Heterocycles. 1990. - V. 31. - N. 9. - P. 16291633.

127. Curtis A.D.M. Jennings N. 1,2,4-Triazoles: in Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. V. 5. P. 160-209. Ed. by Katritzky A.R.: Elsevier, - 2008.

128. Potts K.T. The chemistry of 1,2,4-triazoles // Chem. Rev. 1961. - V. 61. - N. 2. -P. 87-127.

129. Temple C. Triazoles 1,2,4: in Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 37. Ed. by Montgomery, J. A.: John Wiley & Sons, Chichester, 1981. 791 pp.

130. Dzygiel A., Masiukiewicz E., Rzeszotarska B. Acetylation of 5-Amino-l//-l,2,4.triazole Revisited // J. Agric. Food. Chem. 2002. - V. 50. - N 6. - P. 1383-1388.

131. Воронков М.Г., Кашик Т.В., Макарский В.В., Лопырев В.А., Пономарева С.М., Шибанова Е.Ф. Основность 5(3)-замещенных-3(5)-амино-1,2,4-триазола и центр их протонирования // Докл. АН СССР. 1976. - Т. 227. - № 5. - С. 11161119.

132. Dzygiel A., Masiukiewicz Е., Rzeszotarska В. Acetylation of methyl 5-amino-lH-l,2,4.triazole-3-carboxylate // Acta Biochim. Pol. 2001. - V. 48. - N 4. - P. 11691173.

133. N.V. Phillips // Phosphorus-containing aminotriazoles // Пат. 888686 Брит. МКИ C077. Заявл. 15.02.1958. Опубл. 31.01.1962.

134. Siireyya Olgen *, Tulay £oban. Synthesis and Antioxidant Properties of Novel N-Substituted Indole-2-carboxamide and Indole-3-acetamide Derivatives // Arch. Pharm. -2002. V. 335. - N. 7. - P. 331-338.

135. Чернышев B.M., Ракитов В.А., Таранушич B.A., Блинов В.В. Ацил- и суль-фонилпроизводные 3,5-диамино-1^-1,2,4-триазолов // ХГС. 2005. - № 9. - С. 1342-1350.

136. Verma S., Miller P.S. Interactions of Cytosine Derivatives with T-A Interruptions in Pyrimidine Purine Pyrimidine DNA Triplexes // Bioconjugate Chem. 1996. - V. 7. -N. 5. - P. 600-605.

137. Fischer G. Recent Progress in l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidine Chemistry in Ad-vancess in Heterocyclic Chemistry. 2007. Vol. 95. P. 143-219.

138. Krasovsky A.L., Moiseev A.M., Nenajdenko V.G., Balenkova E.S. Synthesis of New Fluorine Containing Triazolo- and Tetrazolopyrimidines // Synthesis. 2002. - N 7. -P. 901-905.

139. Кофман Т.П., Уварова T.A., Карцева Г.Ю., Успенская T.JI. 6-Нитро- и 6-бромпроизводные 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина // ЖОрХ. -1997.-Т. 33. -№12. -С. 1867-1876.

140. Маянц А.Г., Пыресева К.Г. N-Нитрование 3-амино-1,2,4-триазола и его производных тетранитрометаном и тетранитратом пентаэритрита // ЖОрХ. — 1987. Т. 23.-№10.-С. 2236-2238.

141. Чипен Г.И. 1,2,4-Триазолон-3-карбоновая-5 кислота. // Методы получения химических реактивов и препаратов. М. ИРЕА. 1966. Вып. 14. - С. 119-121.

142. Manchot W., Noll R. Ueber Derivate des triazols // Liebigs Ann. Chem. 1905. -Bd. 343.-N. l.-S. 1-27.

143. Фролов A.H., Певзнер M.C., Шохор И.Н., Гальковская А.Г., Багал Л.И. Синтез и строение некоторых солей диазония ряда 1,2,4-триазола // ХГС. — 1970. — № 5. С. 705-709.

144. Багал Л.И., Певзнер М.С., Лопырев В.А. Синтез и превращения карбоновых кислот ряда 1,2,4-триазола // ХГС. 1967. сб. 1. - С. 180-185.

145. Yi Xia, Fanqi Qu, Wei Li, Qiongyou Wu, Ling Peng. Synthesis of Bitriazolyl Compounds via Huisgen Reaction // Heterocycles. 2005. - V. 65. - N 2. - P. 345-352.

146. G. Wright, K. Johnson, M.E. Raggatt, P. Patel. Processes, compositions and compounds // Пат. 6969421 США. МКИ C09D 011/02. Заявл. 20.05.2003. Опубл. 29.11.2005.

147. С.Е. Foster, J. Mayall, М. Kenworthy, R.A. James. Magenta metal complex azo compounds and inks and their use in ink-jet printing // Пат. 7147697 США. МКИ C09D 11/00. Заявл. 16.12.2004. Опубл. 12.12.2006.

148. С.Е. Foster, J. Mayall, М. Kenworthy. Magenta metal complex azo compounds and inks and their use in ink-jet printing // Пат. 7150182 США. МКИ C09D 11/00. Заявл. 20.05.2004. Опубл. 19.12.2006.

149. G. Wright, P. Gregory. Magenta metal chelate dyes and their use in ink-jet printers // Пат. 7238228 США. МКИ C09D 11/00. Заявл. 15.03.2004. Опубл. 03.07.2007.

150. M.E. Raggatt. Ink // Пат. 7270406 США. МКИ G01D 11/00. Заявл. 16.05.2003. Опубл. 18.09.2007.

151. Пат. 4006130 США, МКИ С09С 031/18 Triaszo dyestuffs containing etherified or esterified hydroxyl groups // D. Reiner. Заявл. 06.12.1974. Опубл. 01.02.1977.

152. Пат. 40039539 США, МКИ С09В 029/08 1,2,4-Triazole-azo-aniline cationic dyestuffs // H.-P. Kuhlthau. Заявл. 23.07.1975. Опубл. 02.08.1977.

153. Пат. 4051117 США, МКИ С09В 029/08. 1,2,4-Triazole-azo-phenyl cationic dyestuffs // H.-P. Kuhlthau, H. Beecken. Заявл. 01.11.1974. Опубл. 27.09.1977.

154. Пат. 5541299 США, МКИ С09В 029/04. Process for the preparation of dyestuffs // R. Raue, A. Brack, Lange K.-H. Заявл. 23.09.1994. Опубл. 30.07.1996.

155. Русинов B.JI., Петров А.Ю., Постовский ИЛ. Синтез нитропроизводных азо-ло5,1-с.[1,2,4]триазина // ХГС. 1980. - № 9. - С. 1283-1285.

156. Русинов В.Л., Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Клюев Н.А., Аллахвердиева Д.Т. Нитроазины 5. Использование реакции Яппа-Клингемана для синтеза нитро-азинов // ХГС. 1986. - № 5. - С. 662-665.

157. Uenaka Masaaki, Kawata Kyozo, Nagai Masahiko, Endoh Takeshi. Processes for the preparation of substituted propenone derivatives // Пат. 6831177 США. МКИ C07D 405/00. Заявл. 03.12.2001. Опубл. 14.12.2004.

158. Чудинов М.В., Константинова И.Д., Рыжова О.И., Есипов Р.С., Юркевич A.M., Швец В.И., Мирошников А.И. Новый эффективный способ синтеза производных 1,2,4-триазол-З-карбоксамида и рибавирина // Хим. Фарм. Журн. 2005. -Т 39.-№ 4. - С. 43-46.

159. Толстяков В.В., Певзнер М.С. Окисление 3-амино-1,2,4-триазолов до 3-нитро-1,2,4-триазолов перборатом натрия // ЖОрХ. 1997. - Т. 33. - №12. - С. 1886-1887.

160. S.L. Ritcher, К. Madsen, Н. Thogersen, N.L. Johansen, О.Н. Olsen, Р.Н. Andersen, A. Hansen. Compounds with growth hormone releasing properties // Пат. 5990084 США. МКИ A6IK 037/02. Заявл. 18.04.1997. Опубл. 23.11.1999.

161. P.S. Miller. Formation of Oligonucleotide Triplexes with Selectively Modified Cytosines // Пат. 5407801 США. МКИ C12Q 1/68. Заявл. 03.08.1993. Опубл. 18.04.1995.

162. Н. Ohnishi, Н. Kosuzume, М. Mizota, Y. Suzuki, Е. Mochida. Intermediates cephalosporin derivatives // Пат. 5064953 США. C07D 501/14. Заявл. 26.09.1989. Опубл. 12.11.1991.

163. Пат. 3964862 США, МКИ D06P 003/00. Process for the dyeing and printing textile materials of synthetic organic fibers // Kangle P.J., H. Werdenberg Заявл. 21.09.1973. Опубл. 22.06.1976.

164. Пат. 4139530 США, МКИ C07D 237/36. Benzo-c.-cinnolinium dyestuffs // W. Kalk., K.H. Schundehutte Заявл. 10.01.1977. Опубл. 13.02.1979.

165. Пат. 5502171 США, МКИ C07D 237/36. Process for the preparation of dyestuffs //R. Raue. Заявл. 16.05.1995. Опубл. 26.03.1996.

166. Пат. 5578711 США, МКИ С09В 029/24. Process for the preparation of dyestuffs //R. Raue, A. Brack. Заявл. 14.09.1995. Опубл. 26.11.1996.

167. Пат. 5514505 США, МКИ G03G 017/10. Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members // W.W. Limburg, J. Mammino, G. Liber-mann. Заявл. 15.05.1995. Опубл. 07.05.1996.

168. Пат. 5563014 США, МКИ G03G 005/04. Migration imaging members // S.L. Malhotra, ChenLiqin, Perron Marie-Eve. Заявл. 15.05.1995. Опубл. 08.10.1996.

169. Пат. 5659348 США, МКИ B41J 002/01. Recording sheets containing purine, pyrimidine, benzimidazole, imidazolidine, urazole, pyrazole, triazole, benzotriazole, tetrazole, and pyrazine compounds // S.L. Malhotra. Заявл. 25.05.1995. Опубл. 19.08.1997.

170. Пат. 6846525 США, МКИ В41М 5/50. Recording sheets containing purine, pyrimidine, benzimidazole, imidazolidine, urazole, pyrazole, triazole, benzotriazole, tetrazole, and pyrazine compounds // S.L. Malhotra. Заявл. 15.02.1994. Опубл. 25.01.2005.

171. Певзнер M.C. Производные 1,2,4-триазола высокоэнергетические соединения. // Росс. Хим. журн. - Т. 41. - № 2. - 1997. - С. 73-83.

172. Su Ch.-Y., Goforth A.M., Smith M.D., Pellechia P. J., Loye H.-C. Exceptionally Stable, Hollow Tubular Metal-Organic Architectures: Synthesis, Characterization, and Solid-State Transformation Study // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. N 11. P. 3576-3586.

173. Park H., Krigsfeld G., Teat S.J., Parise J.B. Synthesis and Structural Determination of Four Novel Metal-Organic Frameworks in a Zn-3-Amino-l,2,4-Triazole System // Cryst. Growth Des. 2007. - V. 7. -N 7. - P. 1343-1349.

174. Справочник химика. T 2. Основные свойства неорганических и органических соединений. JL: Химия, 1971. 1168 с.

175. Dolzhenko A.V., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Synthesis of 5,7-diamino-l,2,4-triazolol,2-a.[l,3,5]triazines via annulation of 1,3,5-triazine ring onto 3(5)-amino-1,2,4-triazoles // Heterocycles. 2007. - V. 71. - N 2. - P. 429-436.

176. Лебедев Н.Н., Манаков М.Н., Швец В.Ф. Теория технологических процессов основного органического и нефтехимического синтеза. М.: Химия, 1975. 487 с.

177. Днепровский А.С. Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Л.: Химия, 1991. 560 с.

178. Bender M.R. Mechanisms of catalysis of nucleophilic reactions of carboxylic acid derivatives // Chem. Rev. 1960. - V. 60. - N 1. - P. 53-113.

179. Aman A.M., Brown R.S. Equilibrium Formation of Anilides from Carboxylic Acids and Anilinesin Aqueous Acidic Media // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - N 19. P. 4598-4607.

180. Chung D.Y., Lee E.H. Kinetics of the Hydrolysis of Acetohydroxamic Acid in a Nitric Acid Solution // J. Ind. Eng. Chem. 2006. - V. 12. - N 8. P. 962-966.

181. Brown R.S., Bennet A.J., Slebocka-Tilk H. Recent Perspectives Concerning the Mechanism of H30+- and OH -Promoted Amide Hydrolysis // Acc. Chem. Res. -1992. V. 25. - N 11. - P. 481-488.

182. Williams A. Dilute Acid-Catalyzed Amide Hydrolysis Efficiency of the N-Protonation Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - N 18. - P. 56455651.

183. Zalin D. Theoretical Study of the Mechanisms of Acid-Catalyzed Amide Hydrolysis in Aqueous Solution // J. Phys. Chem. B. 2003. - V. 107. - N 44. - P. 1230312306.

184. Meyer A., Jones N., Lin Y., Kranbuehl D. Characterizing and Modeling the Hydrolysis of Polyamide-11 in a pH 7 Water Environment // Macromolecules. 2002. V. 35. N 7. P. 2784-2798.

185. Бармин М.И., Картавых В.П., Королев E.A. и др. // ЖОХ. 2001. Т. 71. № 4. С. 600-609.

186. Пат. 7294211 США. МКИ С23С 22/48. Non-toxic corrosion-protection conversion coats based on cobalt // J.A. Sturgill, A.W. Phelps, J.T. Swartzbaugh. Заявл. 4.01.2002. Опубл. 13.11.2007.

187. Kroger C.F., Freiberg W. Ionisationskonstanten von 1,2,4-Triazolen // Z. Chem. 1969. Bd 5. N 10. S. 381-382.

188. Преч Э., Бюльман Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Пер. с англ. М.: Мир, 2006. 438 с.

189. Breitmaier E. Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry: A Practical Guide. West Sussex: J. Wiley & Sons Ltd, 2002. 270 p.

190. Тимоти Д.В. Кларидж. Современные методики ЯМР высокого разрешения в химии: Киев, 2006. - 350 с.

191. Dvortsak P., Reiter J., Somorai Т., Sohar P. On triazoles. IV NMR study of 5-amino-1,2,4-triazole isomers // Magn. Reson. Chem. - 1985. - V. 23. - N. 3 - P. 194197.

192. Winkler Т., Kristinsson H. Die Acylierung von 5-amino-l#-l,2,4-triazolen. Eine 13C-NMR-Studie // Helv. Chim. Acta. 1983. - V. 66. - P. 694-700.

193. Hirata Т., Wood H.B., Driscoll J.S. Rearrangement and Elimination Reactions in 1,2,4-Triazole Derivatives // J. Chem. Soc. Perkin I. 1973. -N 5. - P. 1209-1212.

194. Чернышев B.M., Гайдукова Г.В., Таранушич В.А. Синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2005. - Т. 78. №5.-С. 790-795.

195. Reiter J., Pongo L., Somorai Т., Dvortsak P. On Triazoles. V. Synthesis of 1- and г^-З^Д^Агшпо^-атто-^Д-Шагокз // J. Heterocyclic Chem. 1986. V. 23. N 2. P. 401-408.

196. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. 944 с.

197. Берлин А.Я. Техника лабораторной работы в органической химии. М.: Химия, 1952.-290 с.

198. Титце JL, Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / пер. с нем. под ред. Алексеева Ю.Е. М.: Мир, 1999. 704 с.

199. Губен-Вейль. Методы органической химии. Т. 2. Методы анализа. М.: Гос-химиздат, 1963. 1036 с.