автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.11, диссертация на тему:Физико-химические основы компьютерного прогнозирования связи "структура-свойство" некоторых карбо- и гетероциклических соединений в условиях ВЭЖХ

На правах рукописи

Соловова Наталья Валентиновна

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОМПЬЮТЕРНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-СВОЙСТВО» НЕКОТОРЫХ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В УСЛОВИЯХ ВЭЖХ

05.11.11. - Хроматография и хроматографические приборы

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре общей химии и хроматографии Самарского государственного университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Курбатова С В.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, Буряк А.К.

доктор химических наук, профессор Нестеренко П.Н.

Ведущая организация:

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского

Защита диссертации состоится " 2 " марта 2004 г. в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д 002.246.03 при Институте физической химии РАН по адресу: 117915, г. Москва, Ленинский проспект 31, Институт физической химии РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физической химии РАН.

Автореферат разослан " 1 " февраля 2004 г. Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Проблема установления взаимосвязи между структурой соединений и проявляемыми ими свойствами до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных. Для ее решения используются разнообразные подходы и методы, базирующиеся на применении параметров электронной структуры, гидрофобных свойств, квантовохимических, топологических и других физико-химических характеристик органических соединений, с одной стороны, и на использовании различных компьютерных программ и методов компьютерного моделирования, с другой.

Одним ? из оптимальных методов установления взаимосвязи структуры и свойств исследуемых соединений является хроматография, поскольку хромато-графические характеристики сравнительно легко определяются экспериментально и хорошо коррелируют со многими физико-химическими и структурными параметрами. Поэтому одним из вариантов широко обсуждаемой в настоящее время проблемы «Количественные соотношения структура - свойство» (КССС), или Quantitative Structure-Properties Relationships (QSPR) является проблема «Количественные соотношения структура - удерживание» (Quantitative Structure-Retention Relationships—QSRR).

Широкое применение компьютерных технологий при осуществлении хро-матографических исследований для решения проблемы QSRR: предполагает использование системного подхода, сущность которого заключается в применении разнообразной информации о строении и свойствах веществ на основе унифицированных средств физико-химических измерений. Такой подход может быть реализован на базе разрабатываемой компьютерной системы прогнозирования, структура которой определяется поставленными перед исследователем задачами.

Формирование компьютерной системы осуществляется путем отработки: функционирования отдельных ее блоков и модулей, базирующихся на использовании новейших достижений в методах математического моделирования и компьютерных технологий. Важной структурной единицей разрабатываемой системы является компьютерно-хроматографическая система, предполагающая; комплексную обработку информации, получаемой экспериментально и хранящейся в банках данных.

Одна из ключевых ролей в разрабатываемой системе отведена жидкостной хроматографии, являющейся надежным инструментом( при исследовании строения, изучении межмолекулярных взаимодействий, анализе сложных смесей веществ различного происхождения, моделировании биохроматографиче-ских процессов. Изучение физико-химических закономерностей удерживания биологически активных веществ (БАВ) в ВЭЖХ весьма актуально для понимания механизма их физиологического действия.

Отработка функционирования компьютерной системы должна осуществляться с использованием веществ различной химической природы.

Интересными объектами исследования с этой точки зрения являются производные карбо- и гетероциклических соединений, которые нашли широкое

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СП« 09

практическое применение в биомедицинской практике, тонком органическом синтезе, сельском хозяйстве и промышленности.

Целью работы явилась разработка физико-химических основ компьютерного прогнозирования связи «структура-свойство» и практическая реализация разработанной концепции для установления взаимосвязи между структурой и свойствами молекул органических веществ на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.

В соответствии с поставленной целью определены основные задачи диссертации;

• Разработка алгоритма функционирования компьютерной системы прогнозирования хроматографических и физико-химических характеристик органических соединений. Развитие компьютерно-хроматографической системы как одного из модулей системы прогнозирования.

• Применение варианта жидкостной хроматографии для установления количественных соотношений «структура - свойство». Исследование влияния электронного строения и топологии молекул органических соединений различного строения на физико-химические свойства и хроматографическое удерживание в условиях ВЭЖХ на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.

• Исследование корреляций между структурными, физико-химическими и хроматографическими характеристиками производных адамантана, азотсодержащих гетероциклов и оценка их прогностической способности с целью использования в компьютерной системе.

• Разработка методик идентификации компонентов сложных смесей в условиях ВЭЖХ с применением компьютерно-хроматографической системы.

Научная новизна работы определяется совокупностью полученных в работе новых результатов.

1. Предложена архитектура компьютерной системы прогнозирования физико-химических свойств органических соединений. Развита модель компьютер-но-хроматографической системы, одним из практических применений которой является идентификация компонентов сложных смесей.

2. Исследовано хроматографическое поведение некоторых производных ада-мантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ЖХ. Получены хрома-тографические и термодинамические характеристики исследованных соединений, показано влияние структуры и их электронного строения на межмолекулярные взаимодействия в системе «сорбат - сорбент» и «сорбат - элю-ент». Определены оптимальные условия их разделения в сложных смесях.

3. Рассчитаны топологические характеристики (индексы связанности шести порядков и индексы Винера) некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Получены соотношения, связывающие топологические индексы с величинами удерживания и другими физико-химическими характеристиками этих соединений. Исследованы их возможности для расчета соответствующих величин.

4. Показаны возможности разработанной компьютерной системы прогнозирования» количественных соотношений «структура - свойство» и «структура-

активность» на примере исследованных соединений с использованием полученных расчетных и экспериментальных данных.

Практическая значимость определяется совокупностью экспериментальных данных о хроматографическом удерживании и термодинамических характеристиках сорбции производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в различных вариантах ВЭЖХ. Предложенные в работе архитектура компьютерной системы и алгоритм прогнозирования физико-химических характеристик и величин удерживания позволили расширить возможности компьютерно-хроматографической системы в прогнозировании хроматографического удерживания и идентификации органических соединений в условиях ВЭЖХ. Созданы базы данных, включающие структурные, физико-химические и хроматографические характеристики органических веществ различной природы.

На защиту выносятся:

1. Результаты исследования физико-химических закономерностей хроматогра-фического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ. Анализ влияния природы и состава подвижной фазы на хроматографическое удерживание исследованных соединений в системе «сорбат - сорбент - элюент».

2. Экспериментально определенные термодинамические характеристики хро-матографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ.

3. Корреляционные зависимости между физико-химическими характеристиками хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов и их физико-химическими и структурными параметрами. Уравнения, описывающие эти зависимости.

4. Алгоритм работы и компьютерная система прогнозирования физико-химических и хроматографических свойств органических веществ, в том числе биологически активных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 9 статей и тезисы 18 докладов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 г.); Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.); Всероссийской научной конференции "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000 г.); IX Международной конференции по теоретическим вопросам адсорбции и хроматографии "Современное состояние и развитие теории адсорбции" (Москва, 2001 г.); УШ Всероссийском симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии и капиллярному электрофорезу (Москва, 2001г.); ГХ Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.); Всероссийском симпозиуме "Современные проблемы хроматографии" (Москва, 2002 г.); ХП Всероссийской конференции по газовой хроматографии (Самара, 2002); Третьем международном симпозиуме "100 лет хроматографии" (Москва, 2003); V Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика-2003»

(Санкт-Петербург, 2003 г.); XVII -Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.).

Авторский вклад. Все результаты, изложенные в диссертации получены автором лично, либо при его непосредственном участии.

Структура и краткое содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения и списка цитируемой литературы. Она содержит 180 страниц текста, 39 таблиц, 29 рисунков.

Работа выполнялась при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Интеграция» (проект № ИО 588).

В' первой главе рассматриваются вопросы, связанные с компьютерным решением проблемы «структура - свойство». Приводится сравнительный анализ предложенных в литературе программных средств, компьютерных систем прогнозирования и математических моделей решения этой проблемы. Показана необходимость применения предложенного в литературе системного подхода к созданию компьютерных систем прогнозирования и установлению взаимосвязи между структурой и физико-химическими свойствами органических соединений. Описаны применяемые для установления соответствующих корреляций различные типы дескрипторов. Показана роль хроматографических методов и, в частности, жидкостной хроматографии в решении указанных проблем. Рассмотрено использование модели QSRR в прогнозировании физико-химических и биологических свойств органических соединений. Проанализированы литературные данные по удерживанию производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ.

Во второй главе - охарактеризованы объекты исследования, описаны методики проведения анализа в условиях ВЭЖХ, методики расчетов.

В третьей главе приводятся результаты исследования в условиях НФ и ОФ вариантов ВЭЖХ. Представлены характеристики удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Теоретически обоснованы различия в хроматографическом удерживании исследованных соединений, обусловленные электронными и стерическими факторами. Охарактеризованы полученные экспериментально значения термодинамических характеристик сорбции исследованных соединений.

Четвертая * глава s посвящена разработке алгоритма функционирования компьютерной системы прогнозирования, приводится ее блок-схема. Обосновывается необходимость системного подхода для реализации компьютерной системы. Представлена структура компьютерно-хроматографической системы.

Показаны возможности компьютерной системы прогнозирования при практической реализации разработанных принципов. Представлены модели прогнозирования хроматографических характеристик, биологической активности, а также методики идентификации компонентов сложных смесей биологически активных веществ и методики анализа лекарственных препаратов на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.

В заключении сформулированы основные результаты работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объекты исследования. Для разработки компьютерной системы прогнозирования в качестве моделей были выбраны соединения, широко распространенные в объектах природного и синтетического происхождения - моно- и по-лизамещенные производные адамантана (рис. 1) и азотсодержащих гетероцик-лов (таблица 1).

R

R

где R - Н, ОН, Вг, СН3

Рис. 1.Структурные формулы исследованных производных адамантана

Изученные соединения синтезированы на кафедре органической химии Самарского государственного университета и кафедре органической химии Самарского государственного технического университета. Некоторые электронные и структурные параметры исследованных производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов приведены в таблицах 3 и 7.

Методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовали методы высокоэффективной жидкостной хроматографии. Условия проведения хроматографического эксперимента приведены в таблице 2.

Обработку хроматографического эксперимента проводили методами математической статистики. Относительная ошибка единичного измерения не превышала 3%.

Удерживание веществ характеризовали величинами фактора удерживания (к), относительным удерживанием (г), стандартным изменением парциальных

мольных величин энтальпии (AHj1, кДж/моль) сорбции и разностью дифференциальных мольных энергий Гиббса процесса сорбции для пары рассматриваемых соединений (5(AGj)«, кДж/моль). Расчет указанных характеристик осуществляли по формулам:

6(ДО, )st = -RTln( h.) = -RTlnOv*), (1) k.

AG- = AHj -T- AS- = -RT'lnKi (2)

Расчет квантово-химических характеристик проводили с использованием комплекса компьютерных программ «HyperChem Professional 7» полуэмпирическим методом AMI с полной оптимизацией геометрии молекул; комплекс программ PASS CATT использовали для расчета вероятности проявления биологической активности исследованных веществ.

Таблица 1. Структурные формулы бензола и исследованных азотсодержащих

гетероциклов

№ Соединение Структурная формула к» Соединение Структурная формула

1 Бензол О 13 Бензимидазолид метан-сульфокислоты ? /-г

2 Пиридин; 0 14 Бензтриазолид метан-су ль фокислоты СНЭ—в—N 'о

3 Хинолин со 15 2-Метил- бензимидазолид метан-сульфокислоты сн, ? н

4 Имидазол 16 Имидазолид бензол-сульфоки слоты оно

5 2-Метил-имидазол 17 Индолид бензолсульфо-кислоты 04^

6 Индол по 18 Бензимидазолид бен-золсульфокислоты о-ьд

7 2-Метил- -бензимидазол РгУ 19 Бензотриазолид бензол-су льфокислоты о-щ О / \

8 И-метилиндол Сй 20 Имидазолид пара-толуолсульфокислоты О

9 Бензимидазол са 21 Индолид - пара-толуолсульфокислоты

10 Бензтриазол ел 22 Бензимидазолид пара-толуолсульфокислоты

11 1Д.4- триазолид ме- тансульфо- кислоты ? /=г СНз~гл 1 о 23 1,2,4-Триазолид пара-толуолсульфоки слоты

12 Индолид ме-тан- сульфокисло-ты °о

Таблица 2. Условия проведения хроматографического эксперимента

Оборудование Колонка Подвижная фаза. Температура, °С

ВЭЖХ производных адамантана

Хроматограф. "LDC Analyst Series 7800", рефрактометрический детектор "Optilab Multiref 902 В" Диасфер-110- Си 4.0x250 мм 6 мкм Ацетонитрил-вода (8:2,4:6,3:7,2:8) 20

Метанол-вода (9:1,5:5,4:6,3:7) 20,25,30,35, 40,45,50,55, 60

Диасфер-110-CN 4.0x250 мм 6 мкм Гексан: 20

Hypercarb® 4.0x250 мм 6 мкм 120 м2/г Ацетонитрил-вода= (6:4) и (8.5:1.5) 30,35,40,45, 50,55,60

Метанол-вода (7:3) 30; 35,40,45, 50,55,60

ВЭЖХ азотсодержащих гетероциклов

Хроматограф «SpectraSYSTEM», УФ-спектрофото-метрический детектор UV3000 -(210 нм, 254 нми 280 нм) Диасфер-110-С18 4.0x250 мм 6 мкм= Ацетонитрил-вода (5:5) 20

ЖИДКОСТНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ НЕКОТОРЫХ КАРБО- Ш ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ!

Закономерности удерживания адамантана и его производных в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ В ОФ ВЭЖХ, как известно, удерживание в основном определяется влиянием таких молекулярных параметров, как гидрофобность, поляризуемость, дипольный момент и пр. Важную роль в удерживании играют также размеры молекул сорбата, их геометрия, природа и положение функциональных групп в основном структурном фрагменте.

Для оценки влияния строения молекул сорбата на удерживании в условиях ВЭЖХ рассчитаны электронные и структурные параметры исследованных соединений, представленные в таблице 3.

Исследованные в работе адамантан и его производные, с точки зрения способности к межмолекулярным взаимодействиям, относятся к числу соеди-

нений дифильного строения, способные вступать как в неполярные, так и в специфические взаимодействия с компонентами хроматографической системы. Таблица 3. Электронные и структурные параметры некоторых производных адамантана

№ Вещество 0 3 ам, А' и. о \§Р Б(Ар)

I Адамантанол-1 50.3 17.44 1.66 1.45 213.35

II Адамантанол-2 50.2 17.44 1.44 1.78 198.7

1П 1-Бромадамантан 54.0 19.43 2.49 2.66 248.52

IV 1,3,5-Трибромадамантан 65.2 24.68 3.65 2.44 351.15

V 1,3-Дибромадамантан 59.6 22.05 2.53 2.58 299.85

VI Адамантан 48.3 16.80 0.00 2.69 197.18

VII 1 -Метил адамантан 52.7" 18.64 0.13 3.13 240.52

VIII 2-Метиладамантан 52.5 18.64 0.07 3.02 221.96

IX 1,3-Диметиладамантан 57.0 20.47 0.10 3.56 281.80

X 1,3,5-Триметил адамантан 61.5 22.31 0.12 3.99 321.12

XI 2-Бромадамантан 53.0 21.11 2.27 2.25 240.50

хп Адамантанон 49.0 16.89 3.20 2.31 192.70

Соответствующие характеристики удерживания исследованных соединений для ОФ ВЭЖХ представлены в таблице 4. На рис. 2 представлена хромато-грамма разделения смеси изученных соединений в ОФ ВЭЖХ.

Из полученных данных следует, что изменение липофильности при введении в адамантановый каркас различных по свойствам заместителей приводит к изменению удерживания на модифицированном силикагеле ^ из среды полярного растворителя. Так, уменьшение липофильности при переходе от адамантана (^=2.69) к адамантанолу-1 (lgP=l .45) приводит к уменьшению фактора удер-

Таблица 4, Хроматографические и термодинамические характеристики

некоторых производных адамантана

№ Вещество СНзОШгО, 8:2 20°С СН30Н:Н20 (9:1) 45°С

к г кДж/моль к -АН?, кДж/моль

I Адамантанол-1 0.94 0.10 -5.53 0.53 9.13

II Адамантанол-2 1.19 0.13 -4.97 0.61 9.34

III 1-Бромадамантан 3.97 0.44 -2.02 2.32 9.21

IV 1,3,5-Трибромадамантан 4.38 0.48 -1.78 2.53 9.75

V 1,3 - Дибром адамантан 4.93 0.54 -1.50 2.07 9.18

VI Адамантан 9.11 1.00 - 3.55 9.76

VII 1 -Метил адамантан 12.01 1.32 0.68 4.29 11.20

VIII 2-Метиладамантан 12.32 1.35 0.74 4.54 11.35

IX 1,3-Диметиладамантан 15.97 1.75 1.37 5.21 12.27

X 1,3,5-Триметил адамантан 21.44 2.35 2.09 6.38 12.93

живания от 9.11 до 0.94. Для высоколипофильных алкила-дамантанов значения фактора удерживания оказываются весьма значительными. На рис.3 приведен график зависимости между ^ и lgP, описываемой уравнением: № = -0.826+0.582xlgP Несмотря на большее значение величины lgP 1 -метиладамантана, последний элюируется несколько раньше 2-метиладамантана, что, по-видимому, может быть результатом влияния характерного для производных адамантана "эффекта клетки", заключающегося в смещении электронной плотности вглубь углеродного каркаса.

Косвенно этот факт иллюстрирует рис. 4, на котором приведен график зависимости величины 5(ДС) сорбции от числа СН3-групп в молекулах алифатических, ароматических и каркасных углеводородов.

Как следует из графика (рис.4), ароматические и каркасные углеводороды характеризуются достаточно близкими зависимостями, заметно отличающимися от зависимости для н-алканов. Еще одним фактом в пользу реализации «эффекта клетки» является различие вкладов в энергию сорбции СН3 группы в положени-

1.4

и

0.8 0.8 04 07 0 ■02

VII VI ■■

1.5

2.5

3.5

1гР

Рис.3. Корреляция между фактором удерживания (1§к() и липофильностью

О^Рн-октанол-вода} ПрОИЗВОДНЫХ ЭДамаН-

тана (ПФ: СН3С№Н20 (8:2))

ях 1 и 2 адамантанового каркаса (0.68 и 0.74 кДж/моль соответственно). Необычный порядок элюирования наблюдается в ряду бромпроизводных адамантана (табл. 4). По мере введения в молекулу адамантана атомов брома, липофильность соединений существенно уменьшается, что должно приводить к уменьшению удерживания в исследованной хроматографической системе. Вместе с тем, введение в молекулу атома брома заметно увеличивает её поляризуемость, что, напротив, способствует увеличению энергии дисперсионных взаимодействий с поверхностью неполярного сорбента. В случае бромадамантанов трудно выделить доминирующее влияние на хроматогра-фическое удерживание того или иного

молекулярного параметра. Отметим, что наблюдается различный порядок элюиро-вания бромадмантанов в случае ПФ СН30Н-Н20 и СН3СЫ-Н20, данный факт может найти применение при оптимизации селективности разделения бромпроз-водных адамантана.

В таблице 5 приведены термодинамические характеристики сорбции (ТХС) изомерных адамантанолов, полученные для различных составов ПФ. Из полученных данных следует, что для рассмотренных систем элюентов удерживание ада-мантанола-1 оказывается меньшим по сравнению с адамантанолом-2 и, следовательно, характеризуется меньшими величинами ТХС.

Увеличение относительного содержания органического компонента в ПФ не влияет на порядок элюи-рования спиртов, но приводит к уменьшению величин ТХС. Понижение содержания органического компонента способствует более полному разделению рассмотренных спиртов, однако значительно увеличивает время их элюирования из хроматографической колонки.

Исследование хроматографического поведения адамантана и его производных в условиях НФ варианта ВЭЖХ

В таблице 6 приведены характеристики удерживания исследованных производных адамантана для НФ варианта ЖХ с использованием гексана в качестве

Таблица 6. Характеристики хроматографического удерживания производных адамантана (НФ ВЭЖХ (Диасфер-1 Ю-СИ, гексан)

Вещество г к Вещество г к

X 0.56 0.10 V 2.00 0.36

гх 0.67 0.12 IV 2.61 0.47

VII 0.89 0.16 XII 6.67 1.22

VI 1.00 0.18 П 12.89 2.31

Ш 1.06 0.19 I 13.94 2.52

Рис.4. Зависимость величин 8(Ай) от числа СНз-групп в молекулах алифатических (1); ароматических (2) и каркасных (3) углеводородов

Таблица 5. Характеристики удерживания изомерных адамантанолов

Вещество сн,он-н,о СН,СН-Н,0

3:7 4:6 5:5 9:1 2:8 3:7 4:6

I 3.43 2.41 1.29 0.52 11.03 5.25 2.59

II 5.00 3.70 1.73 0.58 17.55 7.76 3.53

-ДН°, кДж/моль

I 10.54 9.81 10.34 9.12 14.22 11.44 10.36

II 13.12 12.12 12.73 9.33 15.13 14.05 11.34

ПФ. Поскольку в этом случае удерживание определяется конкурирующими взаимодействиями между молекулами сорбата, неподвижной фазы и элюента, порядок элюирования соединений непосредственно связан с полярностью их молекул.

В ряду алкиладамантанов удерживание уменьшается по мере увеличения количества алкильных заместителей в связи с ростом липофильности и усилением взаимодействия с неполярным элюентом.

Меньшее удерживание адамантанона по сравнению с адамантанолом, вероятно, связано со способностью последних к образованию водородной связи с молекулами неподвижной фазы. Кроме того, вследствие реализации «эффекта клетки», адамантанол-2 удерживается несколько дольше, чем адамантанол-1.

В ряду бромадамантанов значения к возрастают с увеличением количества атомов брома в молекуле, что, вероятно, обусловлено возрастанием их поляризуемости, приводящим к усилению взаимодействия с поверхностью полярного сорбента.

Хроматографическое поведение производных адамантана на поверхности графитоподобного материала Hypercarb®

В таблице 7 приведены величины ТХС исследованных производных адамантана на колонке с сорбентом Hypercarb® при использовании различных элюентов. Из полученных данных следует, что увеличение полярности ПФ в целом приводит к заметному увеличению энергии взаимодействия молекул сорбата с поверхностью сорбента. Так, величина А(-ДН{ )'снзсмсшоч для адамантана составляет 4.0 кДж/моль, для 1-метиладамантана - 4.8 кДж/моль, а для 1,3-диметиладамантана -5.3 кДж/моль, что, по-видимому, связано с увеличением липофильности (^Р) в

рассмотренном ряду соединений.

Исследованная хрома-тографическая система характеризуется высокой селективностью к производным адамантана (рис.5), Удовлетворительное разделение достигается для изомеров положения (1-метиладамантан и 2-метиладамантан). Первым из колонки элюируется 1-метиладамантан, несмотря на более высокое значение величины ЛЩ по сравнению с 2-изомером, как и при хроматографировании на графитированной термической саже в условиях

О 1 2 3 4 5 « t, МИН

Рис.5. Хроматограмма разделения производных адамантана (Нурег-carb® СН30Н:Н20(7:3»

-дн° _

кДж/моль 17

1«-

15

Н

и 12 11

10 >

»

IX

VI

VI

VII

VII

8vni

IX

ГАХ. Наличие хороших корреляций между величинами -Ш\ и поляризуемостью молекул исследованных производных адамантана (рис.6) свидетельствует о том, что 0сновной вклад в их удерживание на Ну-percarb® вносит дисперсионное взаимодействие с поверхностью адсорбента, в целом определяющее характер взаимодействия Сорбат-сорбент.

Вместе с тем, природа ПФ также оказывает существенное влияние на величину

AHj. Из таблицы 7 следует, что значения -

для всех производных адамантана в случае ПФ CH3CN:H20 (6:4) оказываются Значительно ниже, по сравнению с ПФ СН30Н:Н20.

Увеличение концентрации CH3CN (85%) в ПФ приводит к снижению хрома-тографического удерживания, что связано с усилением роли полярных взаимодействий. Так, для адамантана при 85% CH3CN в ПФ к = 0.38, а при 60% CH3CN

а,Х3

Рис.6. Зависимости величин -ДН; на колонке с Hypercarb® от поляризуемости (а) ■ -СН30Н:Н20(7:3); о - CH3CN:H20 (6:4)

Жидкостная хроматография азотсодержащих гетероциклов Основным структурным фрагментом исследованных азотсодержащих гетеро-циклов являются имидазол, бензимида-зол, 1,2,3- или 1,2,4-триазол, относящиеся к ароматическим я-дефицитным гетероциклическим соединениям. Обладающие основными свойствами К-гетероциклы характеризуются высокой адсорбционной способностью по отношению к сорбентам, содержащим электронодонорные группы. Во многих случаях сильное сродство к таким адсорбентам, обусловленное наличием свободной электронной пары у атома азота, затрудняет разделение этих веществ вследствие медленной десорбции.

В ОФ варианте ВЭЖХ энергия взаимодействия молекул сорбата с неполярной гидрофобной поверхностью неподвижной фазы определяется, главным образом, дисперсионными силами. Наличие полярных групп в молекуле сорбата приводит к усилению специфических межмолекулярных взаимодействий с элю-ентом и, таким образом, к уменьшению удерживания. Поэтому при исследова-

нии закономерностей удерживания производных гетероциклов в условиях ОФ ВЭЖХ важным является выявление таких специфических межмолекулярных взаимодействий с подвижной фазой.

Известно, что имидазол и его производные помимо способности к образованию водородной связи обладают большими дипольными моментами (таблица 8), что приводит к усилению ориентационной составляющей в общую энергию взаимодействия этих соединений с соответствующим элюентом в случае ОФ варианта.

В качестве модификатора подвижной фазы в работе использован ацето-нитрил, имеющий высокое сродство к исследуемым соединениям. Атомы азота, входящие в состав азольного ядра, способны к донорно-акцепторному взаимодействию с углеродом нитрильной группы, имеющим частичный положительный заряд. Таким образом, удерживание рассмотренных соединений определяется конкуренцией между дисперсионным взаимодействием сорбатов с неподвижной фазой и донорно-акцепторным взаимодействием с ацетонитрилом.

Как следует из таблицы 8, переход от бензола (к=4.92) к индолу (к=3.27) лишь несколько уменьшает удерживание, по-видимому, за счет появления "пиррольного" атома азота. Введение второго и третьего атома азота в молеку-

Таблица 8. Электронные, структурные параметры и хроматографические характеристики азотсодержащих гетероциклов (ПФ: СН3С№Н20 (5:5))

№ в-ва о , V, А3 Мц, см3 а, А3 к г кДж/моль

1 331.3 2.05 0 26.06 10.43 4.92 1.00 -

2 316.6 0.73 1.97 23.90 9.73 0.08 0.02 -10.05

3 443.6 2.14 1.88 39.98 16.99 0.13 0.03 -8.89

4 269.6 -0.04 3.60 19.95 7.60 0.03 0.01 -12.44

5 325.8 -0.77 1.37 24.08 9.43 0.43 0.09 -5.92

6 414.7 0.23 1.88 42.22 14.49 3.27 0.66 -1.00

7 458.4 -0.51 1.36 44.83 15.62 0.06 0.01 -10.76

8 466.3 0.01 1.01 47.15 16.32 6.54 1.33 0.68

9 400.7 -0.71 3.14 40.76 13.78 0.26 0.05 -7.18

10 388.0 0.33 3.66 42.34 13.07 0.43 0.09 -5.92

11 428.5 -0.53 2.95 31.94 9.86 0.46 0.09 -5.77

12 567.6 -0.33 3.73 55.46 17.46 4.04 0.82 -0.46

13 553.9 -1.27 3.36 54.00 16.75 1.18 0.24 -3.48

14 546.1 -0.09 3.60 55.88 16.04 0.43 0.09 -5.94

15 580.6 -0.97 3.48 58.56 18.59 1.17 0.24 -3.51

16 592.7 -0.11 6.10 57.78 18.40 1.06 0.21 -3.75

17 691.5 1.35 4.20 75.24 25.29 13.61 2.76 2.48

18 709.9 0.41 4.76 73.78 24.58 6.49 1.32 0.66

19 670.1 1.59 7.50 75.66 23.87 7.39 1.50 1.00

20 634.2 1.55 6.89 58.01 20.23 0.87 0.18 -4.21

21 743.6 1.82 4.65 80.28 27.12 4.28 0.87 -0.34

22 730.4 0.88 6.65 78.82 26.41 3.91 0.79 -0.56

23 632.1 1.62 5.03 56.76 19.52 1.36 0.28 -3.12

лы бензимидазола и бензтриазола резко снижает. значения фактора удерживания (до 0.26 и 0.43 соответственно).

В азотсодержащих гетероциклических системах вклад атомов азота в энергию адсорбции изменяется также в зависимости от типа заместителя, особенно если он находится в а-положении к атому азота.

Наличие заместителей в непосредственной близости к атому азота приводит к понижению энергии адсорбции, что связано, очевидно, со стерическими препятствиями. В основном это касается алкильных заместителей, которые, находясь в а-положении к основному атому азота, препятствуют образованию водородной связи, причем влияние на удерживание в значительной степени зависит от объема заместителей. Как следует из полученных нами данных, при переходе от бензимидазола к 2-метилбензимидазолу фактор удерживания уменьшается от 026 до 0.06. Возрастание удерживания при переходе от имида-зола к 2-метилимидазолу, очевидно, является результатом значительной разни-

о,

цы в их полярности и объеме. Меньший объем молекулы имидазола (270 А ) и больший дипольный момент (3.6 Б) по сравнению с 2-метилимидазолом (У=26 о,

А , (г=1.4 Б соответственно) приводят к усилению взаимодействия имидазола с модификатором и, как следствие, уменьшению его фактора удерживания (таблица 7). Введение метального радикала непосредственно к атому азота в молекуле К-метилиндола резко увеличивает значение фактора удерживания по сравнению с индолом (6.54 и 3.27 единиц фактора удерживания соответственно) в связи с блокированием свободной электронной пары "пиррольного" атома азота и, таким образом, ослаблением взаимодействия с ацетонитрилом.

Как и в случае газо-жидкостного варианта хроматографии, вклад в удерживание метальной группы, находящейся в а-положении к гетероатому, оказывается незначительным и составляет 020 ед. фактора удерживания для 2-метили-мидазола, 2-метилбензимидазола и лишь 0.06 единиц для 2-метилбензимидазола метансульфокислоты. В последнем случае, по-видимому, сказывается влияние стерического фактора.

В случае азолидов сульфокислот образование водородных связей с соответствующим элюентом играет определяющую роль в их хроматографическом поведении в условиях ОФ ВЭЖХ. Использование ацетонитрила в качестве модификатора приводит к ослаблению водородных связей и увеличению удерживания октадецильными группами. При переходе от бензтриазола к бензтриазо-лиду метансульфокислоты, а затем бензолсульфокислоты удерживание сначала несколько уменьшается, а затем резко возрастает, что, по-видимому, связано с появлением полярной сульфогруппы, уменьшающей взаимодействие с обращенной фазой и, соответственно, снижающей липофильность соединения. Появление еще одного фенильного радикала, естественно, приводит к увеличению объема молекулы, возрастанию липофильности и резкому росту удерживания неполярной фазой.

КОМПЬЮТЕРНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ «СТРУКТУРА - СВОЙСТВО»

Успешное решение проблемы установления взаимосвязи между структурой и свойствами органических соединений возможно лишь при условии разработки информационного обеспечения таких исследований и создания компьютерных систем прогнозирования. Очевидно, что функционирование подобных систем должно базироваться на использовании банков данных, формирование массивов которых требует выработки определенных критериев. Весьма важным является выбор соответствующих методов математического моделирования и программных продуктов для создания моделей, адекватно описывающих реальные соотношения "структура - свойство".

Предлагаемая нами модель компьютерной системы прогнозирования, архитектура которой представлена на рис. 8, базируется на использовании сие-

темного подхода к установлению взаимосвязи «структура - свойство», сущность которого заключается в создании единой модели описания качественного и количественного аспектов физико-химического поведения и биологической активности соединений, опирающихся на данные об их структуре и физико-химических свойствах. Важная роль в разрабатываемой системе отводится формированию хроматографического модуля.

Алгоритм компьютерной системы прогнозирования физико-химических характеристик (и биологической активности) веществ предполагает существование отдельных блоков, способных функционировать и вполне самостоятельно. Функционирование системы осуществляется в системе программирования DELFIH предполагает несколько основных этапов.

1) Постановка задачи и определение свойств веществ, подлежащихис-следованию.

Данный этап предполагает формулировку положений, связывающих основные объекты модели. Для решения этой задачи сформированы следующие банки данных, содержащие информацию о структуре и свойствах органических соединений различной химической природы:

• банк электронных параметров;

• банк топологических индексов;

• банк физико-химических характеристик;

• банк данных по биологической активности.

2) Нахождение алгоритма, позволяющего исследоватьмодель.

Выбор математических методов, описывающих взаимосвязь «структура -свойство», на этом этапе осуществляется с использованием исследованных и включенных в базу данных корреляций. Результатом является математическая запись сформулированных представлений, фиксирующих определяющие свойства модели.

В программной среде DELFI разработана и используется система управления банками данных «Химическая активность». Данная СУБД позволяет осуществлять построение корреляций между различными характеристиками, содержащимися в банках, аппроксимацию получаемых корреляций различными функциональными зависимостями и выбор из них наилучших в соответствии со значениями коэффициентов корреляции.

3) Исследование модели с переносомрезультатов исследования нареаль-ные объекты.

На этом этапе из множества параметров, описывающих явления или свойства, отбираются наиболее информативные и выясняется вопрос о том, удовлетворяет ли принятая модель критерию практики в пределах точности наблюдений. Применение критерия практики к оценке математической модели позволяет сделать вывод о правильности положений, лежащих в основе рассматриваемой модели.

4) Анализ модели в связи с накоплением данных об изучаемых явлениях или свойствах.

Данный этап эффективно может использоваться при накоплении большого количества экспериментальных данных с целью дальнейшего уточнения параметров модели.

В разрабатываемой системе, как уже указывалось, особая роль принадлежит хроматографическому модулю, основой которого является разработанная ранее компьютерно-хроматографическая система (КХС) и база хроматографи-ческих данных «Светохром». Нами эта система была пополнена новыми данными об удерживании более 450 циклических и гетероциклических соединений неподвижными фазами разной полярности, а также развита с использованием характеристик удерживания в жидкостной хроматографии.

Корреляционный анализ связи «структура-свойство» исследованных производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов ?

При разработке алгоритма исследования модели «структура - свойство» важным является выбор математических методов, описывающих эту взаимосвязь. Как уже отмечалось, этот этап осуществляется с использованием включенных в базу корреляций. Поскольку в хроматографическом удерживании важ-Таблица 9. Топологические характеристики производных ную роль играет топология молекулы, при изучении моделей «структура - свойство» и «структура -удерживание» широко используются топологические индексы (ТИ). В таблице 9 в качестве примера приведены значения индексов Рандича некоторых производных адамантана.

Из рисунка 8 и таблиц 2 и 9 следует, что наблюдается симбат-ность в изменении индексов связности в ряду рассмотренных соединений и значений объема молекул, поляризуемости, фактора удерживания и логарифма распределения в системе н-октанол-вода. V; Го Г5 и Г» м С изменением характера заместителя наблюдается изменение физи-Рис.8. Корреляции между ^ к и индексами ко-химических свойств соедине-Рандича 0-6 порядков для алкиладамантанов ний и соответствующее изменение (ПФ: СН3СЫ:Н20 (8:2)) топологических индексов.

Из полученных данных следует (табл. 10), что с помощью индексов Винера и Рандича первого порядка (!х) можно правильно предсказать порядок выхода исследованных алкиладамантанов из хроматографической колонки в случае ОФ варианта ВЭЖХ и порядок выхода на графитированном углероде. В случае других вариантов хроматографии порядок выхода соединений описы-

адамантана

Вещество \ 27 % % 5Хг

I 189 6.922 4.959 5.142 4.006 4.065 2.790

II 184 6.870 5.007 4.921 4.177 3.896 3.311

III 113 6.853 4.924 5.068 3.964 4.005 2.755

V 136 7.154 4.862 4.949 3.918 4.042 2.983

IV 161 7.454 4.974 5.992 3.864 4.092 2.837

Таблица 10. Топологические и хроматографиче- вают другие наборы ТИ, ские параметры алкиладамантанов ЧТо свидетельствует об их

высокой дискриминирующей способности.

В таблице 11 приведены , параметры полученных в работе корреляционных уравнений "структура-удерживание" для ме-тилпроизводных адаман-тана, из которых следует, что вполне удовлетворительные корреляции величин ^к наблюдаются с параметрами ат, площадью, приходящейся на моле-

кулу в плотном монослое на поверхности ГТС (шт). В каждом конкретном случае информация, получаемая из имеющихся зависимостей, может быть полезной для выявления реализуемого механизма сорбции в различных вариантах ВЭЖХ(рис9).

Параметр VI VII VIII IX X

3.266 3.438 ЗШЩ' 3.594 3.609

Т473К Ар-Ь 1216 1236 я* 1245 1254

Г 1.00 1.66 1.74 2.891 5.09'

V 4.899 5.235 5.327 5.571 5.907

93 124 126 156 192

В таблице 12 проведено сопоставление рассчитанных величин вероятности проявления различных видов БА для некоторых исследованных в работе производных адамантана. О корректности использования данной программы свидетельствует хорошее соответствие между рассчитанными вероятностями проявления биологической активности и имеющимися в литературе экспериментальными данными, например, для лекарственного препарата «Бромантан» (выделенные участки таблицы 12).

Таблица 12. Рассчитанные в работе значения вероятности проявления различных видов биологической активности (Р^ производных адамантана

<ю й д. Вг «Н.-М01 •V

Ноотропная 0.886 0.951 0.971 0.9721 - р.993

Антипаркинсональная: 0.754 0.786 0.878 0.859 0.443 0.992

Антивирусная: 0.824 0.754 0.738 0.708 0.817 Р. 802

Анальгетическая 0.410 0.684 0.744 0.765 0.887 0.879

Психостимулирующая • 0.732: 0.638 0.589' 0.496 0.739

Иммуномодулирующая > 0.775 0.471 0.386 0.359- 0.911

Седативная 0.542 0.525 0.642 0.673 0.831 0.487

Таблица 13. Параметры корреляционных зависимостей

х | У(Ра) | а Ь г

Бромпроизводные адамантана (п=4)

1йР Спазмолитическая« 0.965 0.582 0.988

№(НФ) Антивирусная 0.773 -0.139 0.996

<*м Антиникотиновая - 1.051 -0.024 0.953

Метил- и гидроксипроизеодные адамантана (п=7)

1йк (ОФ) | Иммуномодулирующая 0.937 0.074 0.987

Метилпроизводные адамантана (п—5)

ам Иммуномодулирующая 1.115 -0.035 0.981

1йР Иммуномодулирующая > 0.929 -0.147 0.983

1яР Спазмолитическая« 1.012 -0.106 0.988

Азотсодержащие гетероциклы (п=5)

ч Регулирования липидного обмена -0.191 0.8644 0.9984

'у. Липотропная; 0.037 0.5996 -0.995

2Х Антиалкогольная; -0.022 0.4301 0.995

Для исследованных веществ получены корреляции между характеристиками хроматографического удерживания, физико-химическими, структурными параметрами и вероятностью проявления биологической активности (табл.13). Полученные корреляции позволяют высказывать предположения относительно механизма действия активных соединений и могут быть использованы на ранних стадиях предварительного скрининга соединений, обладающих фармакологическими свойствами.

Полученные модели «структура-свойство» и наличие хороших корреляций между удерживанием и параметрами, характеризующими структуру соединения, позволяют прогнозировать удерживание веществ и другие физико-химические параметры изученных классов на основании рассчитанных молекулярных дескрипторов.

В таблице 14 представлен пример расчета фактора удерживания на основании полученных зависимостей для различных коррелируемых параметров. Как следует из таблицы, рассчитанные величины совпадают с полученными экспериментальными данными с незначительной ошибкой. Выявленные в работе количественные соотношения «свойство-хроматографическое удерживание» позволяют прогнозировать хроматографическое поведение исследованных соединений и проводить их идентификацию.

Таблица 14 . Экспериментальные и рассчитанные с использованием полученных уравнений значения к (Диасфер -110- Сц )

Коррелируемый параметр 1§ к (эксп.) ^ к (расч) Ошибка расчета

Бензимидазолид бензолсульфокислоты (ПФ: СН3СЫ:Н20 (5:5))

1у 0.812 0.868 6.71%

47 0.798 1.70%

1йР 0.832 2.42%

1 -Метиладамантан (ПФ: СН,СМ:Н20 (8:2))

1йР 0.719 0.721 0.33%

1* 0.720 0.12%

2т 0.718 0.14%

0.724 0.60%

ССт 0.721 0.32%

V 0.721 0.33%

м. 0.720 0.12%

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии удовлетворительных корреляций между структурными, физико-химическими параметрами и хроматографическим удерживанием в условиях ВЭЖХ для исследованных карбо- и гетероциклических соединений.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что хроматографическое поведение исследованных производных адамантана в варианте ОФ ЖХ определяется природой и положением заместителей в адамантановом каркасе; хроматографическое удерживание исследованных соединений возрастает с увеличением их липо-фильности. В варианте НФ ЖХ исследованные производные адамантана элюируются в порядке увеличения их полярности, и их удерживание в основном определяется взаимодействием с неподвижной фазой.

2. Исследована термодинамика удерживания некоторых производных адамантана на графитоподобном материале ИурегеагЬ®. Энтальпия сорбции алкиладамантанов возрастает при увеличении полярности органического модификатора. Показано, что дисперсионные взаимодействия вносят определяющий вклад в удерживание исследованных производных адамантана на сорбенте ИурегеагЬ®.

3. Изучено хроматографическое поведение азотсодержащих гетероциклов в варианте ОФ ЖХ. Показано, что наблюдается симбатность в изменении величин удерживания исследованных веществ и их поляризуемостью, липофильностью и объемом молекулы; рассмотрено влияние типа и взаимного расположения заместителей в изученных соединениях на изменение хроматографических характеристик. Установлено, что определяющий вклад в хроматографическое удерживание азотсодержащих гетероциклов в ОФ ЖХ вносят взаимодействия с подвижной фазой.

4. Определены топологические характеристики (ИМС Рандича шести порядков и индексы Винера) производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Показана высокая дискриминирующая способность топологических индексов и возможность их применения в прогнозировании хроматографического удерживания в ЖХ. Установлено, что высокой прогнозирующей способностью в случае производных углеводородов каркасного строения являются индексы Рандича первого порядка и простые индексы Винера; лучшие корреляции наблюдаются в ряду метилпроиз-водных адамантана.

5. Разработан алгоритм функционирования компьютерной системы прогнозирования физико-химических свойств органических соединений. Дана оценка возможности практического применения данной компьютерной системы при решении проблемы установления количественных соотношений «структура-свойство» для исследованных веществ. Показано, что относительная ошибка предсказания результатов хроматографического удерживания, проведенного с использованием системы прогнозирования, сопоставима с погрешностью проведения хроматографического эксперимента.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Соловова Н.В., Яшкин С.Н. Жидкостная хроматография производных ада-мантана // Журн. физ. химии. 2003. Т.77. № 8. С. 1508-1514.

2. Соловова Н.В., Курбатова СВ., Белоусова З.П. Жидкостная хроматография некоторых производных азотистых гетероциклов // Журн. физ. химии. 2004. Т.78.№ 1.С. 81-86.

3. Яшкин С.Н., Соловова Н.В. Исследование хроматографического поведения алкиладамантанов на колонке с пористым графитированным углем Нурег-еагЬ в условиях ВЭЖХ // Журн. физ. химии. 2004. Т.78. № 2. С. 345-350.

4. Курбатова СВ., Колосова Е.А., Соловова Н.В., Финкелынтейн Е.Е., Земцо-ва М.Н. Исследование хроматографического поведения кислородсодержащих производных адамантана // Вестник СамГУ. Самара. 2000. № 4. С. 167172.

5. Колосова Е.А., Курбатова СВ., Соловова Н.В., Финкелыптейн Е.Е., Яшкин СН. Топология полиэдрических молекул на примере производных адаман-тана//Вестник СамГУ. Самара. 2001. № 2. С. 178-188.

6. Курбатова СВ., Соловова Н.В., Финкелыптейн Е.Е., Гарькин В.П. Применение компьютерно-хроматографической системы при решении проблемы "структура- свойство" // Вестник СамГУ. Самара. 2001. № 2. С 189-194.

7. Соловова Н.В., Курбатова СВ., Белоусова З.П., Осокин Д.М. Жидкостная хроматография некоторых производных пятичленных гетероциклов // Вестник СамГУ. Самара. 2002. № 4. С. 113-120.

8. Соловова Н.В., Курбатова СВ., Гарькин В.П. Перспективы использования компьютерно-хроматографической системы в исследовании сорбционного механизма биологической активности / в кн. "Современное состояние и перспективы развития теории адсорбции". М.: 2001. С 352-357.

9. Яшкин С.Н., Соловова Н.В., Суркова Е.А. Использование топологических характеристик при исследовании хроматографического поведения карбо-циклических предельных углеводородов // в кн. "Современное состояние и перспективы развития теории адсорбции". М.: 2001. С. 365-375.

10. Курбатова СВ., Колосова Е.А., Соловова Н.В. Исследование количественных соотношений между химической структурой и биологической активностью //Тез. докл.. Международного семинара "Нелинейное моделирование и управление". Самара. 1997. С.91.

11. Яшкин С.Н., Соловова Н.В., Курбатова СВ., Колосова Е.А. Использование метода структурной аналогии при исследовании производных адамантана // Тез. докл. Международного семинара "Нелинейное моделирование и управление". Самара. 1998. С.160-162.

12. Курбатова СВ., Соловова Н.В., Яшкин С.Н. Оптимизация прогноза биологической активности химических соединений на основе компьютерного моделирования и автоматизированных банков банных // Тез. докл. Всероссийской научной конференции «Химия для медицины и ветеринарии». Саратов. 1998.С. 110-111.

13. Курбатова СВ., Яшкин С.Н., Соловова Н.В. Сорбционно-структурные корреляции в ряду производных адамангана // Тез. докл. Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". Москва, Звенигород.1999. С.95.

14. Соловова Н.В., Финкелынтейн Е.Е., Гарькин В.П., Курбатова СВ. Разработка физико-химических основ компьютерного прогнозирования биологической активности // Тез. докл. Всероссийской конференции "Химический анализ веществ и материалов". Москва. 2000. С. 61.

15. Соловова Н.В., Яшкин С.Н., Суркова Е.А Тополого-графовое исследование молекулярной структуры производных каркасных углеводородов // Тез. докл. DC Международной научной конференции "Химия и технология каркасных соединений". Волгоград. 2001. С. 170-171.

16. Соловова Н.В., Курбатова СВ., Молчанова А.В. Тополого-графовый подход к прогнозированию хроматографических характеристик с использованием компьютерной системы "структура-свойство" // Тез. докл.. VIII Всероссийского симпозиума по молекулярной жидкостной хроматографии и капиллярному электрофорезу. Москва. 2001. С. 45.

17. Соловова Н.В., Курбатова СВ. Компьютерно-хроматографическая система в решении проблемы QSRR // Тез. докл. Всероссийского симпозиума «Современные проблемы хроматографии». Москва. 2002. С. 117.

18. Яшкин С.Н., Соловова Н.В., Суркова Е.А Использование топологических характеристик адсорбатов в исследовании их хроматографического поведения на поверхности угольных адсорбентов // Тез. докл. Всероссийского симпозиума "Современные проблемы хроматографии". Москва. 2002. С. 52.

19. Соловова Н.В., Курбатова СВ., Яшкин С.Н. Разработка физико-химических основ компьютерно-хроматографической системы прогнозирования // Тез. докл. XII Всероссийской конференции по газовой хроматографии. Самара. 2002. С.17.

20. Суркова ЕА, Соловова Н.В, Яшкин СН. Анализ особенностей молекулярного топологического связывания в молекулах предельных карбоцикличе-ских соединений в ходе проведения регрессионного анализа с параметрами хроматографического удерживания // Тез. докл. ХП Всероссийской конференции по газовой хроматографии. Самара. 2002. С54.

21. Соловова Н.В., Курбатова СВ., Белоусова З.П. Исследование взаимосвязи "структура-свойство" для некоторых азолов // Тез. докл. ХП Всероссийской конференции по газовой хроматографии. Самара. 2002. С.69.

22. Соловова Н.В., Курбатова СВ. Компьютерная система прогнозирования "структура-свойство" // Тез. докл. 3-ей Всероссийской конференции "Молекулярное моделирование". Москва. 2003 . С. 114.

23. Solovova N.V., Curbatova S.V., Osokin D.M., Belousova Z.P. Sorption-structural correlations for a five-membered nitrogeneted heterocycle series // 3rd Int. Symposium on Separation in BioSciencies . Abstracts: Moscow. 2003. P.296.

24. Yashkin S.N., Solovova N.V., Danilin A.A. Chromatography of adamantane and its derivatives.il. High-performance liquid chromatography (HPLC) on porous graphitic carbon // 3 Int. Symposium on Separation in BioSciencies . Abstracts: Moscow. 2003. P.356.

25. Solovova N.V., Yashkin S.N., Danilin A.A. Chromatography of adamantane and its derivatives. High-performance liquid chromatography (HPLC) on octadecy-lated and CN-octadecylated silica 7/ 3 rd Int. Symposium on Separation in BioSciencies . Abstracts: Moscow. 2003. P.357.

26. Курбатова СВ., Соловова Н.В. Компьютерно-хроматографическая система для решения экоаналитических задач // Тез. докл. V Всероссийской конференции 1 по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика-2003». Санкт-Петербург. 2003 г. С. 80.

27. Соловова Н.В., Курбатова С.В, БелоусоваЗЛ. Исследование взаимосвязи «структура-хроматографическое удерживание» в ряду пятичленных азотсодержащих гетероциклов // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003. Т.4. С.554.

Подписано в печать 16.01.04 Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №1053

Отпечатано УОП СамГУ 443011, Самара, ул. Академика Павлова, 1

» -3 266

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблема количественных соотношений «структура - свойство».

1.1.1. Методы компьютерного моделирования, используемые при решении проблемы «структура-свойство».

1.1.2. Математические методы, применяемые при количественном моделировании проблемы «структура — свойство».

1.1.3 Применение нейронных вычислительных сетей при построении моделей «структура - свойство».

1.2. Дескрипторы, используемые при построении моделей "структура — свойство".

1.3. Роль QSRR в решении проблемы QSPR.

1.3.1. Использование структурных параметров в количественных соотношениях «структура - удерживание».

1.3.2. Использование тополого-графового подхода при построении корреляций «структура - свойство» и «структура — удерживание»

1.4. Проблема QSAR как частный случай QSPR.

1.4.1. Использование хроматографических методов для изучения зависимости "структура - биологическая активность".

1.5. ВЭЖХ карбо- и гетероциклических соединений.

1.5.1. Влияние молекулярной структуры производных адамантана на их удерживание на полярной фазе.

1.5.2. Влияние молекулярной структуры производных адамантана на их удерживание на неполярной фазе.

1.5.3. ВЭЖХ производных адамантана на углеродных адсорбентах.

1.5.4. ВЭЖХ азотсодержащих гетероциклов.

2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Особенности электронного строения и физико-химические свойства адамантана и его производных.

2.1.2. Особенности структуры и физико-химические свойства азотсодержащих гетероциклов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Условия ВЭЖХ - исследования.

2.2.2. Методика ТСХ анализа.

2.3. Методы расчета.

2.3.1. Методика расчета топологических индексов.

2.3.2. Квантовохимические расчеты с помощью комплекса программ HyperChem.

2.3.3. Расчет вероятности проявления биологической активности исследуемых веществ.

2.3.4. Математическая обработка результатов.

3. ЖИДКОСТНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ НЕКОТОРЫХ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Жидкостная хроматография производных адамантана.

3.1.1. Обращенно-фазовая ВЭЖХ производных адамантана.

3.1.1.1.Закономерности изменения характеристик удерживания.

3.1.1.2.3акономерности изменения термодинамических характеристик сорбции.

3.1.2. Исследование хроматографического поведения адамантана и его производных в условиях нормально-фазового варианта ВЭЖХ.

3.1.3. Исследование хроматографического поведения адамантана и его производных на поверхности пористого графитированного угля Hypercarb®.

3.2.1. Жидкостная хроматография некоторых производных азотсодержащих гетероциклов.

3.2.2. ТСХ некоторых азолов.

4. КОМПЬЮТЕРНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ «СТРУКТУРА - СВОЙСТВО».

4.1. Разработка стратегии компьютерного прогнозирования физико-химических свойств на базе системного подхода.

4.1.1. Описание компьютерной системы.

4.2. Корреляционный анализ связи «структура - свойство» исследованных производных адамантана.

4.2.1. Корреляции «структура - удерживание» для производных адамантана.

4.2.2. Корреляции с топологическими индексами.

4.2.3. Корреляции типа "удерживание — биологическая активность".

4.3. Корреляция «структура-свойство» для производных азотсодержащих гетероциклов.

4.3.1. Топологическое исследование производных азотсодержащих гетероциклов.

4.3.2. Анализ связи «структура-свойство» исследованных азотсодержащих гетероциклов.

4.4. Корреляции в ГЖХ.

4.4.1. Исследование количественных соотношений «структура свойство» в компьютерной системе прогнозирования для различных классов органических соединений.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Проблема установления взаимосвязи между структурой соединений и проявляемыми ими свойствами до настоящего • времени остается одной из наиболее актуальных. Для ее решения используются разнообразные подходы и методы, базирующиеся на применении параметров электронной структуры, гидрофобных свойств, квантовохимических, топологических и других физико-химических характеристик органических соединений, с одной стороны, и на использовании различных компьютерных программ и методов компьютерного моделирования, с другой.

Одним из оптимальных методов установления взаимосвязи структуры и свойств исследуемых соединений является хроматография, поскольку хроматографические характеристики сравнительно легко определяются экспериментально и хорошо коррелируют со многими физико-химическими и структурными параметрами. Поэтому одним из вариантов широко обсуждаемой в настоящее время проблемы «Количественные соотношения структура - свойство» (КССС), или Quantitative Structure-Properties Relationships (QSPR) является проблема «Количественные соотношения ^ структура - удерживание» (Quantitative Structure-Retention Relationships

QSRR).

Широкое применение компьютерных технологий при осуществлении хроматографических исследований для решения проблемы QSRR предполагает использование системного подхода, сущность которого заключается в применении разнообразной информации о строении и свойствах веществ на основе унифицированных средств физико-химических измерений. Такой подход может быть реализован на базе разрабатываемой компьютерной системы прогнозирования, структура которой определяется поставленными перед исследователем задачами.

Формирование компьютерной системы осуществляется путем отработки функционирования отдельных ее блоков и модулей, базирующихся на использовании новейших достижений в методах математического моделирования и компьютерных технологий. Важной структурной единицей разрабатываемой системы является компьютерно-хроматографическая система, предполагающая комплексную обработку информации, получаемой экспериментально и хранящейся в банках данных.

Одна из ключевых ролей в разрабатываемой системе отведена жидкостной хроматографии, являющейся надежным инструментом при исследовании строения соединений, изучении межмолекулярных взаимодействий, анализе сложных смесей веществ различного происхождения, моделировании биохроматографических процессов. Изучение физико-химических закономерностей удерживания биологически активных веществ (БАВ) в ВЭЖХ весьма актуально для понимания механизма их физиологического действия.

Отработка функционирования компьютерной системы должна осуществляться с использованием веществ различной химической природы.

Интересными объектами исследования с этой точки зрения являются производные карбо- и гетероциклических соединений, нашедших широкое практическое применение в биомедицинской практике, тонком органическом синтезе, сельском хозяйстве и промышленности.

Целью работы явилась разработка физико-химических основ компьютерного прогнозирования связи «структура-свойство» и практическая реализация разработанной концепции для установления взаимосвязи между структурой и свойствами молекул органических веществ на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.

В соответствии с поставленной целью определены основные задачи диссертации:

• Разработка алгоритма функционирования компьютерной системы прогнозирования хроматографических и физико-химических характеристик органических соединений. Развитие компьютернохромато графической системы как одного из модулей системы прогнозирования.

• Применение варианта жидкостной хроматографии для установления количественных соотношений «структура — свойство». Исследование влияния электронного строения и топологии молекул органических соединений различного строения на физико-химические свойства и хроматографическое удерживание в условиях ВЭЖХ на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.

• Исследование корреляций между структурными, физико-химическими и хроматографическими характеристиками производных адамантана, азотсодержащих гетероциклов и оценка их прогностической способности с целью использования в компьютерной системе.

• Разработка методик идентификации компонентов сложных смесей в условиях ВЭЖХ с применением компыотерно-хроматографической системы.

Научная новизна работы определяется совокупностью полученных в работе новых результатов.

1. Предложен алгоритм компьютерной системы прогнозирования физико-химических свойств органических соединений. Развита модель компыотерно-хроматографической системы, одним из практических применений которой является идентификация компонентов сложных смесей.

Z Исследовано хроматографическое поведение некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ЖХ. Получены хроматографические и термодинамические характеристики сорбции исследованных соединений в условиях ВЭЖХ, показано влияние структуры и их электронного строения на межмолекулярные взаимодействия в системе «сорбат — сорбент» и «сорбат - элюент». Определены оптимальные условия их разделения в сложных смесях.

3. Рассчитаны топологические характеристики (индексы связанности шести порядков и индексы Винера) некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Получены соотношения, связывающие топологические индексы с величинами удерживания и другими физико-химическими характеристиками этих соединений. Исследованы их возможности для расчета соответствующих величин.

4. Показаны возможности разработанной компьютерной системы прогнозирования количественных соотношений «структура - свойство» и «структура — активность» на примере исследованных соединений с использованием полученных расчетных и экспериментальных данных.

Практическаязначимость определяется совокупностью экспериментальных данных о хроматографическом удерживании и термодинамических характеристиках сорбции производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в различных вариантах ВЭЖХ. Предложенные в работе архитектура компьютерной системы и алгоритм прогнозирования физико-химических характеристик и величин удерживания позволили расширить возможности компьютерно-хроматографической системы в прогнозировании хроматографического удерживания и идентификации органических соединений в условиях ВЭЖХ. Созданы базы данных, включающие структурные, физико-химические и хроматографические характеристики органических веществ различной природы.

На защиту выносятся:

1. Результаты исследования физико-химических закономерностей хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ. Анализ влияния природы и состава подвижной фазы на хроматографическое удерживание исследованных соединений в системе «сорбат - сорбент - элюент».

2. Экспериментально определенные термодинамические характеристики хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ.

3. Корреляционные зависимости между физико-химическими характеристиками хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов и их физико-химическими и структурными параметрами. Уравнения, описывающие эти зависимости.

4. Алгоритм работы и компьютерная система прогнозирования физико-химических и хроматографических свойств органических веществ, в том числе биологически активных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 9 статей и тезисы 18 докладов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 г.); Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.); Всероссийской научной конференции "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000 г.); IX Международной конференции по теоретическим вопросам адсорбции и хроматографии "Современное состояние и развитие теории адсорбции" (Москва, 2001 г.); VIII Всероссийском симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии и капиллярному электрофорезу (Москва, 2001г.); IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.); Всероссийском симпозиуме "Современные проблемы хроматографии" (Москва, 2002 г.); XII Всероссийской конференции по газовой хроматографии (Самара, 2002); Третьем международном симпозиуме "100 лет хроматографии" (Москва, 2003); V Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика-2003» (Санкт-Петербург, 2003 г.); XVII -Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.).

Авторский вклад. Все результаты, изложенные в диссертации получены автором лично, либо при его непосредственном участии.

Структура и краткое содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка цитируемой литературы из 253 наименований и приложения. Работа изложена на 199 страницах текста и содержит 39 таблиц, 31 рисунок. Общий объем работы 227 страниц.

выводы

1. Показано, что хроматографнческое поведение исследованных производных адамантана в варианте ОФ ЖХ определяется природой и положением заместителей в адамантановом каркасе; хроматографнческое удерживание исследованных соединений возрастает с увеличением их липофильности. В варианте НФ ЖХ исследованные производные адамантана элюируются в порядке увеличения их полярности, и их удерживание в основном определяется взаимодействием с неподвижной фазой.

2. Исследована термодинамика удерживания некоторых производных адамантана на графитоподобном материале Hypercarb®. Энтальпия сорбции алкиладамантанов возрастает при увеличении полярности органического модификатора. Показано, что дисперсионные взаимодействия вносят определяющий вклад в удерживание исследованных производных адамантана на сорбенте Hypercarb®.

3. Изучено хроматографнческое поведение азотсодержащих гетероциклов в варианте ОФ ЖХ. Показано, что наблюдается симбатность в изменении величин удерживания исследованных веществ и их поляризуемостью, липофильностью и объемом молекулы; рассмотрено влияние типа и взаимного расположения заместителей в изученных соединениях на изменение хроматографических характеристик. Установлено, что определяющий вклад в хроматографнческое удерживание азотсодержащих гетероциклов в ОФ ЖХ вносят взаимодействия с подвижной фазой.

4. Определены топологические характеристики (ИМС Рандича шести порядков и индексы Винера) производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Показана высокая дискриминирующая способность топологических индексов и возможность их применения в прогнозировании хроматографического удерживания в ЖХ.

Установлено, что высокой прогнозирующей способностью в случае производных углеводородов каркасного строения являются индексы Рандича первого порядка и простые индексы Винера; лучшие корреляции наблюдаются в ряду метилпроизводных адамантана.

5. Разработан алгоритм функционирования компьютерной системы прогнозирования физико-химических свойств органических соединений. Дана оценка возможности практического применения данной компьютерной системы при решении проблемы установления количественных соотношений «структура-свойство» для исследованных веществ. Показано, что относительная ошибка предсказания результатов хроматографического удерживания, проведенного с использованием системы прогнозирования, сопоставима с погрешностью проведения хроматографического эксперимента.

1. Голованов И.Б., Цыганкова И.Г. Корреляционное соотношение структура-свойство. II. Оценка некоторых физико-химических свойств молекул углеводородов // Журн. общей химии. Т.69. №12. С.2024-2028.

2. Katritzsky A.R., Maran U., Labanov V.S., Karelson M. Structurally diverse quantitative structure-property relationship correlations of technologically relevant physical properties // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. № 40. P.l-18.

3. Ханч К. Об использовании количественного соотношения структура-активность (КССА) при конструировании лекарств // Хим.-фарм. журн. 1980. № 10. С. 15-29.

4. Розенблит А.Б., Голендер В.Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига: «Зинате». 1983. 351 с.

5. Kier L.B., Hall L.H. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. N.Y.: Acad. Press,. 1981. V.70. № б. P.583.

6. Блум Ф., Лейзерсон А., Хофстедтер Л. Мозг, разум и поведение. М.:Мир. 1988.452 с.

7. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. Т.68. № б. 1999. С.555-575.

8. Firpo М., Gavernet L., Castro Е.А. Maximum topological distances based indices as molecular descriptors for QSPR. // J. Mol. Struct.(Theochem) 2000. V.501. P. 419-425.

9. Дмитриков В.П., Набивач B.M. Сорбционно-структурные корреляции гетероциклических азотистых соединений в жидкостной хроматографии // Кокс и химия. 2002. № 1. С. 22-25.

10. Нигматуллин Р.С., Осипов А.Л., Пузаткин А.П., Коптюг В.А. Статистический метод предсказания биологической активности многоатомных молекул на основе дескрипторов графов структурных формул //Хим.-фарм. журн. 1985. Т. 19. № 2. С. 179-185.

11. Brown R.D., Martin Y.C. Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods for use in compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V.36. P.572-584.

12. Brown R.D., Martin Y.C. The information content of 2D and 3D structural descriptors relevant to ligand-reeceptor binding // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.37. P. 1-9.

13. Hahn M. Three-dimensional shape-based searching of conformationally flexible compounds //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.37. P.80-86.

14. Kaliszan R., Blain R.W., Hartwick R.A. A New HPLC method of hydrophobicity evaluation employing poly(butadiene)-coated alumina columns // Chromatographia. 1988. № 1. P.5-7.

15. Melander W.R., Horwath Cs. Stationary phase effects in reversed-phase chromatography. II. Substituent selectivities for retention on various hydrocarbonaceous bonded phases // Chromatographia. 1982. № 2. P. 86-90.

16. Livingstone D. Data Analysis for Chemists. Oxford, a.o.: Oxford University Press, 1995. 239 p.

17. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для биол. спец. вузов. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 1990. 352 с.

18. Daniel С.,. Wood F.S. Fitting Equations to Data. N.-Y.: Wiley. 1971. 169 p.

19. Draper N.R, H.Smith. Applied Regression Analysis. N.-Y.: Wiley. 1966.203 p.

20. Hansch C. Quantitative structure-activity relationships in drug design. Drug Design. E.J.Ariens (Ed.).V.l. Academic press. N. Y. 1971. p. 271.

21. Free S.M., J.W.Wilson. Mathematical contribution to structure-activity studies. //J. Med. Chem., V. 7, 1964. p.395

22. Malinowski E.R., G.D. Howery. Factor analysis in chemistry. N.-Y.: Wiley. 1980. 182 p.

23. Кларк Т. Компьютерная химия. М.: Мир. 1990. 250 с.

24. Горбань А.Н., Россиев Д.А. Нейронные сети на персональном компьютере. Новосибирск: Информатика. 1996. 96 с.

25. Ежов А.А., Шумский С.А. Нейрокомпьютинг и его применение в экономике и бизнесе. М., Мир. 1998. 54 с.

26. Ивахненко А.Г. Самообучающие системы распознавания и автоматического регулирования. Киев: Наукова думка. 1969. 349 с.

27. Баскин И.И., Папюлин В.А., Зефиров Н.С. Методология поиска прямых корреляций между структурами и свойствами органических соединений при помощи вычислительных нейронных сетей // ДАН. 1993. Т. 333. № 2. С.117-122.

28. Уоссерман Ф. Нейрокомпьютерная техника. М.: Мир. 1992. 638 с.

29. Монахова Е. "Нейрохирурги". М.: Мир. 1995. 203 с.

30. Осипов A.JT. Обучающие и прогнозирующие системы в химии. // Труды национального научно-технического семинара "Эксертные и обучающие системы". Саратов. 1995. С.387-391.

31. Зацепин В.М., Осипов A.JL, Семенов Р.Д. Система компьютерного предсказания физико-химических и биологических свойств веществ. // Автометрия. 1995. № 5. С. 238-241.

32. Kireev D.B., Ros Е., Bernard P., Chretien J.R., Rozhkova N.I. Computer-assisted lead finding and optimization. Current tools for medical chemistry. N.-Y.:Wiley-VCH. 1997. P.255.

33. Domine D., Devillers J., Wienke D., Buydens 1. ART 2-A for Optimal Test Design in QSAR//J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.37. № l.P. 10-17.

34. Дрблоглав В.В., Голендер В.Е. Применение НВС в прогнозировании ИК и УФ спектров // Тез. докл. VII Всесоюзной конференции « Использование вычислительных машин в химических исследованиях и спектроскопии молекул» Рига. 1986. С.217.

35. Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Применение искусственных нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях // Вест. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1999. Т.40. № 5. С.323-326.

36. Wythoff B.J., Levine S.P., Tomellini S.A. Spectral peak verification and recognition using a multilayered neural network // Anal. Chem. 1990. V.62. P.2702-2706.

37. Розенблитт Ф. Принципы нейродинамики. M.: Мир, 1995, Т. 480 с.

38. ЛорьерЖ.Р. Системы искусственного интелекта. М.: Мир. 1991. 342 с.

39. Кузнецов В.В., Дьяков Н.А. Возможности метода искусственных нейронных сетей для оценки параметров мембранных оптических рН-сенсоров // Журн. аналит. химии. 1999. Т.54. № 11. С. 1212-1218.

40. Применение теории графов в химии. Под ред. Н.С. Зефирова, С.И. Кучанова. Новосибирск: Наука.1998. 306 с.

41. Balaban A., Motok I., Bonchev D., Mekenyan О. Topics in current chemistry. Berlin.: Springer. 1983. 302 c.

42. Balaban A. Applications of Graph Theory in chemistry // J. Chem. Inf. Comrut.Sci. 1985. V.25. P.334-343.

43. Randic M. Characterization of molecular branching // J. Am. Chem. Soc. 1975. V.97. P.6609-6615.

44. Dankoff S.M., Quastler H. Essays on the use of information theory in biology / Ed. Quastler H. Urbana, University of Illinois. 1953. 198 p.

45. Randic M., Kraus G.A., Dznonova-Jerman-Blazic В. Chemical applications of topology and graph theory. / Ed. King R.B. Amsterdam: Elsevier Science Publ., 1983. 192 p.

46. Karelson М., Lobanov V.S., Katritzsky A.R. Quantum-chemical descriptors in QSAR/QSPR studies //Chem. Rev. V.96. 1996. P. 1027-1044 .

47. Зоркий П.М. Структурные аспекты современной химии // Координационная химия. 1995. Т.21. №4. С. 281-289.

48. Baneijee S., Howard P.H., Lande S.S. General structure vapor pressure relationships for organics // Chemoshere. 1990. V.21. P. 1173-1180.

49. Казаков В.П. О применимости линейных регрессионных моделей для количественного описания внутримолекулярных взаимодействий // Журн. физ. хим. 1979. № 1. С. 83-97.

50. Charton М., Charton В. Quantitative description of structural of melting points for the substituted alkanes//J. Phys. Org. Chem. 1994. V. 7. P. 196-206.

51. Cronin M.T.D., Schulz T.W. Structure toxicity relationships for phenols to tetrahymenapyriformis // Chemosphere. 1996. V.32. P.1453-1468 .

52. Galvez J., Garcia-Domenech R., Gregorio-Alapont C. Indices of differences of path lengths: Novel topological descriptors derived from electronic interferences in graphs // Journal of computer-aided molecular design. 2000. V.14. P. 679-687.

53. Zwaans R., Thomson C. Ab inito calculation on 2-,3- and 4-substituted quinolines in relation with thein activity as protein tyrosine kinase inhibitors // J. Mol. Struct.(Theochem). 1996. V.362. P. 51-68.

54. Lien E.J. SAR. Side Effects and Drag Design. N.-Y.: Marcel Dekker. 1987. 167 p.

55. Young R.S., Graham C., Roantree M.L. QSAR in dricag design and toxicology. Eds D. Hadzy, B. Jerman-Blazic.Amsterdam.: Elsevier. 1987. 91 p.

56. Oprea T.I., Rurunczi L., Moret E.E. Trends in QSAR and molecular modeling . Ed. C.G. Wermuth. Leiden.: ESCOM. 1993. 398 p.

57. Gibson S., R. McGuire, D.C. Rees. N-aryl-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyllpropanamides: Katr potassium channel openers, modification on the western region //J. Med. Chem. 1996. V.39. P.4065-4072 .

58. Бушелов C.H., Степанов Н.Ф. Электронная структура и биологическая активность молекул. М.:3нание, 1989. 82 с.

59. Кумсков М.И., Смоленский Е.А., Пономарева JI.A. и др. Системы структурных дескрипторов для решения задач «структура свойство» органических соединений //ДАН. 1994. Т.336. №1. С. 64-66.

60. Герасименко В.А., Набивач В.М. Сорбционно-структурные корреляции ароматических соединений в условиях газовой и жидкостной хроматографии. //Кокс и химия. 1995. N 7. С. 12-13.

61. Раевский О.А., Трепалин С.В., Раздольский А.Н. Новые КССА дескрипторы, рассчитываемые из спектров межатомных взаимодействий И Хим.-фарм. журн. 2000. Т. 34. № 12. С. 19-22.

62. Charton М. In lipophilicity in drag action and toxicology. Eds V. Pliska, B.Testa, H. Waterbeemd. Weinheim: VCH. 1996. P.387.

63. Dauwe С., Sellerdren В. Influence of template basicity and hydrofobicity on the molecular recognition properties of molecularly imprinted polymers // J.Chromatogr. 1996. V. 753. P. 191-200 .

64. Tratnyek P.G. Perspectives in environmental chemistry. Ed. D.L.Macalady. N.-Y.: Oxford University Press. 1998. P. 167.

65. Hanch C., Leo A., Taft R.W. A survey of Hammet substituent constants and resonance and field parameters // Chem. Rev. 1991. V.91. P. 165-195 .

66. Hanch C., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR- hydrophobic, electronic and steric constants. Washington.: American chemical society. 1995. 250 p.

67. Rekker R.E., Mannhold R. Calculation of drug lipophilicity. Weinheim.: VCH. 1992. 208 p.

68. Klopman G., Wang J.K.,.Dimayuga M.J. Computer automated log P calculations based on an extended group contribution approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V.34. P.752-781 .

69. Waterbeemd H., Karajiannis H., Kansy H., Obrecht D., Muller K.,.Lehmann C. In QSAR and molecular modeling. Concepts, computational tools and biological applications. Eds F.Sanz, J.Giraldo, F.Manaunt. Barcelona.: Prous Science Publishers. 1995. P.78.

70. Toropov A., Toropova A., Ismailov T.,.Bonchev D. 3D weighting of molecular descriptors for QSPR/QSAR by the method of ideal symmetry (MIS).

71. Application to boiling points of alkanes // J. Mol. Struct. (Theochem). 1998. V.424. P.237-247.

72. Kim Ki H. Thermodynamic aspects of hydrophobicity and biological QSAR // J. Comp.-aided mol. design. 2001. V.15. P.367-380.

73. Stankevich I.V.,. Skvortsova M.I, Zefirov N.S. On a quantum chemical interpretation of molecular connectivity indices for conjugated hydrocarbons // J. Mol. Struct. (Theochem). 1995. V.342. P. 173-179.

74. Guo W,.Lu Y,.Zheng X.M. The predicting study for chromatographic retention index of saturated alcohols by MLR and ANN // Talanta. 2000. V.51. P.479-488.

75. Соловова H.B., Курбатова C.B. Компьютерная система прогнозирования «структура-свойство». // Тез. докл. XI Международной конференции «Математика. Компьютер, Образование», г. Дубна. 2002. С.35

76. К. Kaliszan R. Quantitative structure chromatographic retantion relationships. N.-Y.: John Wiley & Sons. Inc. 1987. 304 p.

77. Kaliszan R. Foks H. The relationship between the Rm Vaiues and the connectivity indices for pyrazine carbothioamide derivatives // Chromatographia. 1977. № 10. P.346-357.

78. Kaliszan R.Correlation between the retantion indices and the connectivity indices of alcohols and methyl esters with complex cyclic structure // Chromatographia. 1977. № 10. P.529-540.

79. Michotte I., Massart D.L. Molecular connectivity and retention indexes // J. Pharm. Sci. 1977. № 66. P.1630.

80. Schoenmakers P.J., Billiet H.A.H., Galan L.De. The solubility parametr as a tool in understanting liquid chromatography // Chromatographia. 1982. № 15. P.205.

81. Tomlinson E. Boxes in boxes: Cases for extrathermodynamics / British pharmaceutical conference science award lecture. Brightone. 1981. 205 p.

82. Reichardt C. Solvent cffccts in organic chemistry. Verlag chemie. Weinheim. N.-Y.: 1979. 227 p.

83. Энгельгардт X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях / Пер. с англ. под ред. К.В.Чмутова. М.: Мир.1980. 245 с.

84. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Рига: Зинатне. 1988. 390 с.

85. Киселев А.В. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии. М.: Высшая школа. 1986. 270 с.

86. Horvath Cs., Melander W., Molnar J. Solvophobic interations in liquid-chromatography with nonpolar stationary phase // Anal. Chem. 1977. V.49. №.1. P. 142-154.

87. Karger B.L., Gant J.R., Hartkopf A., Weiner P.H. Hydrophobic effects inreversed-phase liquid chromatography//J. Chrom, 1976. V.65. P. 128-133.

88. Набивач B.M., Васильев В.Э. Корреляционные зависимости газохроматографичских индеков удерживания от физико-химических свойств и структуры ароматических углеводородов // Журн. физич. химии. 1988. Т.42. № 7. С.1873-1877.

89. Герасименко В.А., Набивач В.М. Применение универсального уравнения для расчета индексов удерживания ароматических соединений // Журн. физич. химии. 1992. Т.66. №8. С.2183-2188.

90. Budahegyi M.V., Lombosi E.R., Lombosi T.S. and other. Twenty-fifth anniversary of the retantion index system in gas-liquid chromatography // J. Chrom. 1983. V. 271. P.213-221.

91. Smith R.J., Haken J.K., Wainwright M.S. Estimation of dead time and calculation ofKovats indices // J.Chrom. 1985. V. 334. P.95-106.

92. Clifford D.R., Fieldgate D.M., Watkins D.A.M. Chromatography of dinitrophenols // J.Chromatogr. 1969. V. 43. P. 110-121.

93. Tomlinson E., Poppe H., Kraak J.C. Thermodinamics of functional groups in reversed-phase high performans liquid-solid chromatography // Int. J. Pharm. 1981. №7. P.225-233.

94. Vitali Т., Gaetani E., Laureri C.F., Branca C. Cromatografia liquido-liquido ad alta pressione. Correlazione fra tempi di ritenzione ed attivia biologica di darivativi 1,3,5-triazinici // Farmaco Ed. Sci. 1976. № 31. P.58-65.

95. Jinno K., Kawasaki K. Correlations between retention data of isomeric alkylbenzenes and physical parameters in reversed-phase micro high-performance liquid chromatography // Chromatographia. 1983. V. 17. P.337-348.

96. Jinno K., Kawasaki K. Correlations between retention data of polycyclic aromatic hydrocarbons and several descriptors in reversed-phase HPLC // Chromatographia. 1983. V. 17. P.445-453.

97. Radecki A., Grzybowski J., Lamparczyk H., Nasal A. Relationships between retention indices and substituent constants of phenols on polar stationary phases //J.HRC CC. 1979. № 2. P.581-594.

98. Grzybowski J., Lamparczyk H., Nasal A., Radecki A. Relationships between retention indices of phenols oh polar and non-polar stationary phases // J.Chromatogr. 1980. V. 196. P.217-222.

99. Hansch C., Leo A., Unger S.H., Kim K.-H., Nikaitani D., Lein E.J. "Aromatic" substituent constants for structure-activity correlations // J. Med. Chem. 1973. № 16. P. 1207-1222.

100. Виноградова М.Г., Папулов Ю.Г., Смоляков B.M., Салтыкова М.Н. Корреляции структура свойство с использованием теории графов // Журн. физ. химии. 1996. Т.70. № 4. С. 675-680.

101. Папулов Ю.Г., Чернова Т.И., Смоляков В.М., Поляков М.Н. Использование топологических индексов при построении корреляции структура свойство // Журн. физ. химии. 1993. Т.61. № 2. С. 203-209.

102. Dobrynin A.A., Kochetova A.A. Degree distance of a graph: a degree analogue of the Wiener index // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V.34. №5. P.1082-1086.

103. Станкевич И.В. Применение теории графов в химии. Новосибирск: Наука, 1988. 170 с.

104. Трач С.С., Девдариани P.O., Зефиров Н.С. Комбинаторные модели и алгоритмы в химии. Тополого-конфигурационные аналоги индекса Винера//Журн. орган, химии. 1.26. № 5. С.921-933.

105. Молекулярные графы в химических исследованиях / Под ред. Ю.Г. Папулова. Калинин: Изд-во КГУ, 1990. 116 с.

106. Малышева Ю.А., Папулов Ю.Г., Виноградова М.Г., Давыдова И.Г. Свойства и строение органических молекул. 2. Теоретико-графовое изучение алкенов и спиртов // Журн. структур, химии. 1998. Т.39. № 3. С. 493 -499.

107. Кузьмин В.Е., Коновороцкий Ю.П. Взаимосвязь структурных и топологических характеристик молекул // Журн. структур, химии. 1985. Т.26. № 4. С. 14-21.

108. Gutman I., Linert W., Lucovits I., Tomovic Z. The multiplicative version of the Wiener index //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V.40. P. 113-116 .

109. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity in chemistry and drug research. N.Y.: Academic. 1976. 156 p.

110. Balaban A.T., Motoc I., Bonchev D., Mekenyan O. Topological indices for structureOactivity correlations. / Steric Effects in drug design. Charton M. And Motoc I. (Eds.), Berlin.: Akademie-Verlag. 1983. p. 107.

111. Sablijc A, Trinajstic N. Quantitative structure-activity relationships: The role of topological indices // Acta Pharm. Jugosl. 1981. № 31 .P. 189.

112. Набивач В.М., Дмитриков В.П. Использование корреляционных уравнений для предсказания величин удерживания в газожидкостной хроматографии // Успехи химии. 1993. Т.62. № 1. С.27- 37.

113. Набивач В.М., Бурьян П., Мацак И. Расчет индексов удерживания алкилфенолов по их структурным характеристикам // Журн. аналит. химии. 1988. Т.43. № 8. С.1483-1488.

114. Набивач В.М. Структурные модели алкилхинолинов и их корреляции с хроматографическим удерживанием // Журнал физической химии. 1988. Т.62. № 8. С.2152-2157.

115. Набивач В.М., Дмитриков В.П. Сорбционно-структурные корреляции в хроматографии каменноугольных фенолов // Кокс и химия. 1996. № 8. С.23-28.

116. Kaliszan R., Foks Н. The relationship between the Rm values and the connectivity indices for pyrazine carbothiamide derivatives // Chromatographia. 1977. № 10. P.346-359.

117. Kaliszan R. Correlatoin between the retention indices and the connectivity indices of alcohols and methyl esters with complex cyclic structure // Chromatographia. 1977. № 10. P.529-541.

118. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity analyses of structure influencing chromatographic retention indexes // J. Pharm. Sci. 1979. № 68. P. 120-128.

119. Buydens L., Massart D.L. Prediction of gas chromatographic retention indices from linear free energy and topological parameters // Anal.Chem. 1981. V. 53. P.1990-2001.

120. Buydens L., Massart D.L., Geerlings P. Prediction of gas chromatographic retention indices with topological, physicochemical and quantum chemical parameters // Anal. Chem. 1983. № 55. P.738-851.

121. Buydens L., Coomans D., Vanbelle M., Vanden Driessch R. Comparative study of linear free energy-related parameters for the prediction indices // J. Pharm. Sci. 1983. № 72. P. 1327-1338.

122. Sabljic A. Calculation of retention indices by molecular topology. Chlorinated benzenes // J. Chromatogr. 1985. № 319. P.l.

123. Есин M.C., Вигдергауз M.C. О корреляции между показателями токсичности и хроматографическими характеристиками веществ // Гигиена и санитария. 1986. № 5. С. 61-62.

124. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.: Химия. 2001. 188 с.

125. Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Радченко Е.В. Метод анализа топологии молекулярного поля в исследованиях количественной связи между структурой и активностью органических соединений // ДАН. Сер. хим. 1997. Т. 352. № 5. С. 630-633.

126. Пивина Т.С., Сухачев Д.В., Маслова JI.K., Шляпочников В.А., Зефиров Н.С.// ДАН. «Исследование корреляций структура параметры термической стабильности нитросоединений на основе QSPR» 1993. Т. 330. №4. С.468-472.

127. Iwasa J., Fujita Т., Hansch С. Substituent constants for aliphatic functions obtained from partition coefficients // J.Med.Chem. 1965. № 8. P. 150-162.

128. Tomlinson E. Chromatographic hydrophobic parameters in correlation analysis of structure-activity relationships. // J. Chromatogr. 1975. V. 113. P.l-21.

129. Kaliszan R. Chromatography in studies of quantitative structure-activity relationships //J.Chromatogr. 1981. V. 220. P.71.

130. Kaliszan R. High performance liquid chromatography as a source of structural information for medicinal chemistry // J. Chromatogr. Sci. 1984. V. 22. P.362-371.

131. Kaliszan R. Quantitative relationships between molecular structure and chromatographic retention. Implications in physical, analytical and medicinal chemistry// Crit. Rev. Anal. Chem. 1986. № 16. P.323.

132. H.C. Антонов. Количественные соотношения "структура-активность" на основе уравнений изотерм сорбции // Хим.-фарм. журнал. 1981. Т. 15. № 10. С.46-55.

133. Biagi G.L. Correlation between silicone oil-water partition coefficients of cardiac glicosides and their biological activity // Fitoterapia 1967. № 38. P.l 10.

134. Biagi G.L., Guerra M.C., Barbaro A.M., Gamba M.F. Influence of lipophilic character on the antibacterial activity of cephalosporins and penicillins // J. Med. Chem. 1970. №13. P.511-520.

135. Gandolfi O., Barbaro A.M., Biagi G.L. Relationship between Rm values and protein binding of corticosteroids and androgenes // J. Med. Chem. 1973. № 29. P.689-701.

136. Pla-Delfina J.M., Moreno J., del Pozo A. Use of chromatographic Rm values as a possible approach to calculation of the absorption rate constants for some related drugs //J. Pharmacokinet. Biopharm. 1973. № 1. P.243-258.

137. Duran J., Pla-Delfina J.M. Relationes entre cromatografia, estructura у velocidad de absorcion en los barbiturates 5-sustitudos. I. Plantiamiento general: Constantes de absorcion у parametros cromatograficos // Cienc. Ind. Farm. 1974. №6. P.83-90.

138. Bieganowska M.L. Relationships between biological activity of N-phenylamides of benzoylacetic acid and their capacity ratios in reversed-phase sistem//J. Liq. Chromatogr. 1982. V. 5. P.39-51.

139. Carlson R.M., Carlson R.E., Kopperman H.L. Determination of partition coefficients by liquid chromatography //J. Chrom. 1975. V. 107. P. 219-232.

140. Vodicka L., Kriz J., Prusova D., Burkhard J. High-performance liquid chromatography of adamantanols and other cyclic alcohols // J. Chromatogr. 1980. V.198. № 2. P. 457-467.

141. Vodicka L., Prusova D., Kriz J., Burkhard J. High-performance liquid chromatography of adamantanones and other cyclic ketones // J. Chromatogr. 1980. V.200. №.1. P.238-244.

142. Kriz J., Prusova D., Vodicka L. Reversed-phase chromatography of keto and hydroxy derivatives of adamantane and diamantane// J. Chromatogr. 1981. V.207. №.2. P.85-97.

143. Prusova D., Colin H., Guiochon G. Liquid chromatography of adamantanes on carbon adsorbents // J. Chromatogr. 1982. V.234. №.1. P.l-11.

144. Шатц В.Д., Коробкова Т.Н. Закономерности сорбции монозамещенных производных адамантана на октадецилсиликагеле // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1985. № 6. С.683-686.

145. Tanaka N., Araki М. Carbon-Based Packing Materials for Liquid Chromatography. Applications.// Advances in Chromatography. 1989. V. 30. P. 121-163.

146. Ross P., Knox J.H. Carbon-Based Packing Materials for Liquid Chromatography . Structure, Performance, and Retention Mechanisms // Advances in Chromatography. 1997. V.37. P.73-115.

147. Knox J.H., Gilbert M.TPatent 2035282 (1978) UK

148. Ruthven D.M. Principles of Adsorption and Adsorption processes. N.-Y.: John Wiley & Sons. 1984. P.29-61.

149. Colin H., Eon C., Guiochon G. The absolute adsorption isotherms of vapors of nitrogen, benzene and n-hexane, and heats of adsorption of benzene and n-hexane on graphitized carbon blacks //J. Chromatogr. 1976. V.122. P.223.

150. Исирикян А.А., Киселев А.В. Жидкостно-адсорбционная хроматография с обращенной фазой на модифицированной саже // Журн. Физ. хим. 1962. Т.36. С.618.

151. Clarot I., Cledat D., Battu S., Cardot P.J.P. Chromatographic study of terpen derivatives on porous graphitic carbon stationary phase with p-cyclodextrin as mobile phase modifier // J. Chromatogr. A. 2000. V.903. P.67-76.

152. Pietrograde M.C., Benvenuti A., Previato S., Dordi F. HPLC analysis of PCBs on porous graphitic carbon-retention behavior and gradient elution // Chromatographia. 2000. V.52. № .7/8. P.425-432.

153. Knox J.H., Gilbert M.TPatent 2035282 (1978) UK

154. Bassler B.J., Hartwick R.A. The application of porous graphitic carbon as an HPLC stationary phase // J. Chromatogr. 1989. V.27. P. 162.

155. Knox J.H., Kaur В., Millward G.R. Structure and performance of porous graphitic carbon in liquid chromatography // J. Chromatogr. 1986. V.352. P.3-15.

156. Органическая химия. Под ред. Н.К.Кочеткова. М.гХимия. 1985. Т.8. 752 с.

157. Органическая химия. Под ред. Н.К.Кочеткова. М.гХимия. 1985. Т.9. 800 с.

158. Tomasz В., Kaliszman R. Predictive approaches to gradient retention based on analyte structural descriptors from calculation chemistry // J.Chromatogr. 2003. V.987.№ 1,2. P.29-37.

159. Ruckmick S.C., Hurtibise R.J. Class separation of polycyclic aromatic hydrocarbons, nitrogen heterocycles, and hydroxyl aromatics by liquid chromatography // J. Chromatogr. 1985. V.331. № 1. P.55-68.

160. Scolla P.L., Hurtudies R.Y. Application of the Snyder displacement model to aromatic nitrogen compaunds on an amino propyl bonded-phase columm // J. Chromatogr. 1987.V.405. P.107-116.

161. Prus W., Vander Heyden Y., Massart D.L., Kowalska T. Modeling of solute retention in normal-phase HPLC with chemically bonded 3-cyanopropyl stationary phase // Acta Chromatogr. 1998. № 8. P.98-107.

162. Schronk l.r., Grisby R.D., Hanks A.R. Reversed phase HLPC retention behavior of coal-related nitrogen heterocyclic compounds // J.Chromatogr. Sci. 1981. V. 19. P.490-495.

163. Hanai Т., Hubert J. Liquid chromatographic behavior of nitrogen compaunds // J. Liquid chromatogr. 1987. V.405. P. 107-116.

164. Григорьева О.Б., Курбатова С.В., Земцова М.Н., Ларионов О.Г. Влияние строения замещенных цинхониновых кислот на их удерживание в условиях обращенно-фазовой ВЭЖХ П Журн. физич. химии.2002. Т.76. № 5.С.927-9331.

165. Яшин Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения. М.: Химия. 1976. 178 с.

166. Kalra К.С., Singh К.С., Bhardwaj Umesh. Molecular interactions in mixtures of quinoline with some aromatic hydrocarbons // Ind. J. Chem., Sect. A. 1994. V.33. № 4. P.314-319.

167. Gupta Manisha, Sangita Shukla, Iagdish P., Saxena M.C. Molecular polarisation and dipole moments of N-HO bond complexes // Ind. J. Phys. 1989. V.63. № 4. P.439-447.

168. Siegel G.G., Huyskens P.L., Vanderheyden L. Competition between solute-solvent and solvent- solvent hydrogen bonds // Ber/ Bunsenges. Phys. Chem. 1990. B.94. № 5. S.549-553.

169. Багрий Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.: Наука, 1989. 264 с.

170. Fort R.C., Scheyer P.R. Adamantane: consequences of the diamond structure // Chem. Rev. 1964. V.64. № 3. P.277-300.

171. Смит В., Бочков А., Кейпел P. Органический синтез: наука и искусство. М.: Мир. 2001.573 с.

172. Мажейка И.Б., Янковская И.С., Полис Я.Ю. Дипольные моменты 1-замещенных производных адамантана// Журнал общей химии. 1971. Т.41. №7. С.1633-1635.

173. Мажейка И.Б., Янковская И.С., Крускоп Д.К., Полис Я.Ю Дипольные моменты 2-замещенных адамантана // Журнал общей химии. 1973. Т.43. № 3. С.490-492.

174. Fort R.C. Adamantane: The chemistry of dimond molecules / N.Y.:Dekker. 1976.385 p.

175. Яшкин C.H. Исследование физико-химических закономерностей адсорбции производных адамантана в условиях газовой хроматографии. Дис. канд. хим. наук. СГУ. Саратов. 2000. 190 с.

176. Ковалёв И.Е. Биологическая активность адамантансодержащих веществ // Хим.-фарм. журнал. 1994. № 5. С. 19-27.

177. Столяров З.Е., Лященко К.П. Аминопроизводные адамантана и иммунный ответ//Хим.-фарм. журнал. 1995. №8. С.9-10.

178. Злыдников Д.М., Романов Ю.А. Химиопрофилактика и химиотерапия гриппа. JI.-ВНИИ гриппа. 1972. С.71-76.

179. Спасов А.А., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И и др. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана // Хим.-фарм. журнал. 2000. №1. С.3-9.

180. Досон Р. Эллиот Д. Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир. 1991. 342 с.

181. Ханч К. Об использовании количественного соотношения "структура-активность" (КССА) при конструировании лекарств // Хим.-фарм. журн. 1980. №10. С. 15-29.

182. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения. М.: Наука. 1981. 300 с.

183. Петров А.А., Бальян Х.В., Трощенко А.Т. Органическая химия. М.: Высшая школа, 1981. 592 с.

184. Станкевич М.И.,. Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии // Успехи химии. 1988. Т.58. № 3. С. 343344.

185. Яшкин С.Н. Курбатова С.В. Тополого-графовое исследование производных адамантана // Журн. структ. химии. 2000. Т.41. № 4 . С. 805811.

186. Химическое приложение топологии и теории графов. Пер. с англ. Под ред. Кинга. М.: Мир, 1987.

187. Блатов В.А, Шевченко А.П. Методы компьютерной химии и комплекс программ HYPERCHEM. Самара.: «Самарский университет». 1999. 54 с.

188. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. №2. С.8.

189. Колосова Е.А. Развитие компьютерно-хроматографической системы идентификации органических соединений, Дис. канд. хим. наук. Самара.

190. Курбатова С.В., Яшкин С.Н., Моисеев И.К.,Земцова М.Н. Газовая хроматография алкиладамантанов // Журн. физич. химии. 1999. Т.73. С.1654-1658.

191. Суслов И.А., Руденко Б.А., Арзамасцев А.П. Капиллярная ГХ производных адамантана // Журн. аналит. Химии. 1988. Т.43. № 2. С.328-331.

192. Курбатова С.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н., Колосова Е.А. Исследование хроматографического поведения некоторых производных адамантана // Журн. органич. химии. 1999. Т.35. № 6. С.887-890.

193. Яшкин С.Н., Григорьева О.Б., Буряк А.К. Экспериментальное и молекулярно-статистическое исследование адсорбции аминоадамантанов на графитированной термической саже // Изв. ак.наук. Сер. хим. 2001. Т.50. № 6. С.938-943.

194. Smith R.M. Retenion and selectivity in liquid chromatography. N.Y.: Elsevier. 1995.462 р.

195. Ланин C.H., Никитин Ю.С., Пятыгин А.А. Влияние строения ароматических углеводородов и химических свойств поверхности адсорбентов на селективность удерживания в ВЭЖХ // Журн. физ. химии. 2000. Т. 73. №3. С. 514-520.

196. Курбатова С.В., Яшкин С.Н., Моисеев И.К., Земцова М.Н. Исследование «эффекта клетки» в производных адамантана методом газожидкостной хроматографии // Журн. физ. химии. 1999. Т.73. № 9. С.1645-1649.

197. Курбатова С.В. Газовая хроматография производных адамантана, Дис. докт. хим. наук. 2000. 264 с.

198. Miyabe К., Guiochon G. Thermodynamic interpretation of retention equilibrium in reversed-phase liquid chromatography based on enthalpy-entropy compensation // Anal. Chem. 2002. V.74. № 23. P.5982.

199. Белоусов В.П., Панов М.Ю. Термодинамика водных растворов неэлектролитов, JL: Химия. 1983. 264 с.

200. Молекулярная физика и биофизика водных систем, Ленинград: Изд-во ЛГУ. 1974. 2. 204 с.

201. Соловова Н.В., Яшкин С.Н. Жидкостная хроматография производных адамантана//Журн. физ. химии. 2003. Т.77. С. 1508-1514

202. Финкельштейн Е.Е., Курбатова С.В., Маряшина О.И.,. Моисеев И.К. Хроматографическая идентификация промежуточных продуктов синтеза некоторых кетонов адамантанового ряда // Вестник Самарского государственного университета. 2002. Т.26. № 4. С.129-135.

203. Курбатова С.В, Моисеев И.К., Кудряшов С.Ю., Яшкин С.Н. Хроматографическое исследование промежуточных продуктов синтеза мидантана // Журн. анал. химии. 1999. Т.54. № 1. С.83-86.

204. Курбатова С.В, Моисеев И.К.,. Климочкин Ю.Н,. Арутюнов Ю.И. Хроматограф ический анализ промежуточных продуктов синтеза ремантадина//Журн. анал. химии. 1998. № 9. С.984-987.

205. Murakami F. Retention behavior of benzene derivatives on bonded reserved-phase columns // J. Chromatogr. 1979. V.178. №.2. P.393-399.

206. Григорьева Д.Н., Васильев A.B., Головня P.B. Влияние внутримолекулярного взаимодействия на изменение свободной энергии сорбции в гомологических рядах бифункциональных соединений // Журн. аналит. химии.1991. Т.46. № 2. С.283-291.

207. Головня Р.В., Журавлева И.Л., Салькова М.А. Прогнозирование индексов удерживания алкилимидазолов в условиях капиллярной газовой хроматографии //Журн. аналит. химии. 1992. Т.47. № 7. С.1269-1275.

208. Жидкостная колоночная хроматография. Под ред. 3. Дейла, К.Мацека, Я. Янака. М.: Мир. 1987. Т.З. С.141-143.

209. Головня Р.В, Григорьева Д.Н.,.Семина Л.А. Новый вид корреляционной зависимости изменения липофильности вгомологических рядах органических соединений // Хим.-фарм. журнал.1991. № 5. С.53-55.

210. Журавлева И.Л., Головня Р.В., Теренина М.Б., Григорьева Д.Н. Газохроматографическое поведение некоторых несимметричных третичных аминов // Журн. аналит. химии. 1981. Т.36. № 5. С.968-975.

211. Итоги науки и техники : физические и математические модели нейронных сетей. М.: ВИНИТИ. 1990. Т. 1. 380 с.

212. Искусственный интеллект: применение в химии / под ред. Пирса Т., Хони Б. М.: Мир. 430 с.

213. Гитлина JI.C., Голендер В.Е., Дрбоглав В.В. Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура -активность. Рига: Ин-т орг. Синтеза*АН Латв.ССР. 1981. 74 с.

214. Аоуаша Т., Suzuki Y., Ichikawa Н. Neural Networks applied to structure-activity relationships // J. Med. Chem. 1990. V.33. P.905-908.

215. Hoskins J.C., Himmelbau D.M. Artificial Neural Networks models of knowledge representation in chemical engineering // Comput. Chem. Eng. 1988. V.12. P.881-890.

216. Holland J.H. Genetic algorithms//Scientific American. 1992. V.267. № 1. p66.

217. Lucasius C.B., Kateman G. Understanding and using genetic algorithms. Par 1. Concepts, properties and context // Chemom. Intell. Lab. Syst. 1993. V.19. P. 1-33.

218. Hibbert D.B. Genetic algorithm in chemistry // Chemom. Intell .Lab.Syst. 1993. V.19. P.277-293.

219. Курбатова С.В., Соловова Н.В., Финкельштейн Е.Е., Гарькин В.П. Применение компьютерно-хроматографической системы при решении проблемы "структура- свойство" // Вестник СамГУ. Самара. 2001. №2. С. 189-194.

220. Vervoort R.J.M., Debert A.J.J., Claessens Н.А. et. al. Optimisation and characterisation of silica-based reversed-phase liquid chromatographic systems for the analysis of basic pharmaceuticals // J. Chrom. A. 2000. V. 897. P. 1-22.

221. Grechishkina O. Relationship between chromatographic properties of aromatic carboxylic acids and their structure // J. Chrom. A.2002. V. 948. P.65-67.

222. Яшкин С.Н., Соловова Н.В. Исследование хроматографического поведения алкиладамантанов на колонке с пористым графитированным углем Hypercarb в условиях ВЭЖХ // Журн. физ. химии. 2004. Т.78. №2. С. 345-350.

223. Курбатова С.В., Яшкин С.Н., Соловова Н.В. Сорбционно-структурные корреляции в ряду производных адамантана // Тез. докл. Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". Москва, Звенигород. 1999. С.95.

224. Курбатова С.В., Колосова Е.А., Соловова Н.В. Исследование количественных соотношений между химической структурой и биологической активностью //Тез. докл. Международного семинара "Нелинейное моделирование и управление". Самара. 1997. С.91.

225. Соловова Н.В., Курбатова С.В., Белоусова З.П. Исследование взаимосвязи "структура-свойство" для некоторых азолов // Тез. докл. XII Всероссийской конференции по газовой хроматографии. Самара. 2002. С.69.

226. Solovova N.V., Curbatova S.V., Osokin D.M., Belousova Z.P. Sorption-structural correlations for a five-membered nitrogeneted heterocycle series // 3rd Int. Symposium on Separation in BioSciencies . Abstracts: Moscow. 2003. P.296.

227. Соловова Н.В., Курбатова С.В., Яшкин С.Н. Разработка физико-химических основ компьютерно-хроматографической системы прогнозирования И Тез. докл. XII Всероссийской конференции по газовой хроматографии. Самара. 2002. С. 17.

228. Соловова Н.В., Курбатова С.В. Компьютерно-хроматографическая система в решении проблемы QSRR // Тез. докл. Всероссийского симпозиума «Современные проблемы хроматографии». Москва. 2002. С. 117.