автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез адамантилсодержащих N-замещенных имидоилхлоридов и их реакции с аммиаком и аминами

РГб од

На правах рукописи

Сафяев Ратид Рафик оглы

СИНТЕЗ АДАМАНТИЛСОДЕРЖА1ЦИХ М-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДОИЛХЛОРВДОВ И ИХ РЕАКЦИИ С АММИАКОМ И АМИНАМИ

05.17.04- Технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 2000

Работа выполнена на кафедре технологии органического и нефтехимического синтеза Волгоградского государственного технического университета.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Но Борис Иванович, кандидат химических наук, доцент Шишкин Евгений Вениаминович.

заслуженный деятель науки и техники РФ, доктор химических наук, профессор Рахимов Александр Иммалуилович.

кандидат химических наук, Ушенко Валерий Павлович АООТ «Каустик» (г. Волгоград)

Защита состоится "29" июня 2000 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 063.76.01 в Волпнрадском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. Автореферат разослан мая 2000 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

wс /w Лукасик В.А.

Г254. Q Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Среди актуальных задач в области химии адамантана приоритетным является создание новых эффективных методов синтеза производных адамантана, имеющих научное и практическое значение. Ма кафедре ТОНС Волгоградского государственного технического университета одно из направлений исследований для расширения указанных задач заключается в развитии синтетических методов на основе производных адамантана и имидовых кислот. Использование в этих исследованиях доступных и весьма реакшгошюспособиых адамантил содержащих имидоилхлоридов уже позволило создать методы синтеза и получить новые азотсодержащие производные адамантана, обладающие биологической активностью. Эти результаты привели к обоснованному заключению о необходимости расширения ассортимента ключевых исходных соединений - адамантнлеодержаших имидоилхлоридов и развитие на их основе синтезов новых классов производный адамантана, в частности, адамант ил содержащих амидинов. Именно этим вопросам химии адамантана посвящена диссертационная работа.

РаСнма выполнялась по темашческому плану НИР ВолгГТУ на 1997-2000 г. Л'г 30 015 «Сшпез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства», по НИР гра)гга 1998 г. Минобразования РФ «Фундаментальные исследования в области химических технологий», раздел 3 «Развитие методов направленного синтеза сложных органических соединений с целью получения биологических и лекарственных веществ», грант № 98-8-3.1-99.

Цель работы. Синтез 1-адэмантанкарбоксимидоилхлоридов, содержащих у атома азота фенильные группы с электронодонорными и электроноакиепторными .заместителями, и изучение их свойств. Разработка технологически доступных способов получения и синтез адамантилсодержащих М-замещенных амидинов на основе реакций

имидоилхлоридов с аммиаком и аминами. Изучение их физико-химических свойств и оценка медико-биологической активности.

Научная иовнзна. В итоге выполненных исследований получены новые научные результаты:

Охарактеризованы впервые синтезированные адамантилсодер-жащие имидоилхлориды, различающиеся природой арильных заместителей в иминогруппе.

Выявлены некоторые закономерности и особенности реакций имидоилхлоридов с аммиаком и аминами, приводящих к сшггсзу адамантил содержащих амидшюв:

-реакции имидоилхлоридов с водным раствором аммиака протекают с высокой селективностью и приводят к образованию ожидаемых амидшюв с высоким выходом;

-все синтезированные адамантил содержащие амидины являются менее основными соединениями по сравнению с триэтилами-ном, и это даст возможность синтезировать свободные амидины в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламнна;

Охарактеризованы впервые синтезированные адамантилсодер-жащие амидины, различающиеся между собой количеством и природой заместителей у атомов азога.

Методом внеэкспериментачыюго скрининга установлено, что синтезированные амидины обладают различной медико-биологической активностью и их следус! рассматривать как потенциальные лекарственные вещества.

Практическая ценность. Разработаны эффективные способы получения М-арнл-1 -адамантанкарбоксимидоилхлоридов, различающихся химической природой заместителей в иминогруппе, и изучены их свойства. Разработаны удобные методы получения адамантилсо-держащих Ы2-монозамещенных, Ы',Ы2-дизамсщс1шых, Ы'.М^М2-тризамещенных амидинов и бисамидинов. Синтезированные адамантил содержащие амидины представляют научный и практический ин-

терес как промежуточные соединения в органическом синтезе и биологически активные вещества

Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на международной конференции «Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry («CAGE'98») (Киев, 1998 г.), VI Международной конференции «Наукоемкие химические технолог™» (г. Москва, 1999 г.), IV межвузовской конференции студентов и молодых ученых Волгограда и Волпмрадской области (1998 г.), 35, 36, 37 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград, 1998, 1999, 2000 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована одна статья в Журнале общей химии, две статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ, тезисы трех научных докладов.

Объем ■ структура работы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц, проиллюстрирована 10 рисунками, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 80 наименований и двух приложений.

В первой главе дан анализ литературных данных по синтезу, свойствам и применению имндоилхлоридов н ачндинов. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза N-арилзачешениих ими-донлхлорндон, содержащих адамантнльную группу. Третья глана посвящена изучению свойств имндоилхлоридов на примере реакций с аммиаком и аминами. В четвертой главе рассмотрены возможные пути практического использования синтезированных соединений. В пятой главе приводится описание экспериментов.

ОСНОВНОЕСОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезирова1шых соединений использованы следующие методы: ИК- и ПМР- спектроскопия, дериватография, тонкослойная

хроматография, элементный анализ и определение молекулярной массы.

Реакши N-зaмeщeнныx имидоилхлоридов с нуклеофильными соединениями являются наиболее эффективными методами получе-

в этом разделе нами решались следующие задачи: сшггез расширенного ассортимента имидоилхлоридов, различающихся химической природой Ы-заместитслей, а также положением адамант ильной группы в молекуле, оптимизация процессов их получения, изучение свойств синтезированных имидоилхлоридов.

1.1. Поиск оптимальных условий образования и еннтез {Ч-замещсниых аламаитилсодержащих имидоилхлоридов.

Синтез имидоилхлоридов осуществлен но следующей схеме :

1. Адамант илеодержашне нмидоил хлориды.

ния различных классов соединений, в том числе амидинов. Поэтому

ЫНАг

X = отсутствует; Аг =

X = CH2; Ar--^)

Реакция, приводящая к образовашпо кмидоидхлоридов ада-мантаиа и заключающаяся во взаимодействии N-ариламидов ада-мантилсодержапшх карбоновых кислот с хлоранпиридами неорганических кислот, впервые была осуществлена на нашей кафедре. До начала исследований было получено и описано три имидонлхлорида: М-фенил-1-ад ама1гтанкарбоксимндоил хлорид (I), Ы-фенил-1-адаман-тиланетимидоилхлорид (II) и Ы-феннл-4-(1-адаманпи)бе!Пимидоил-хлорид (III):

<а iQoca

NPh NPh l^J W NPh

I II Ш

П сноей работе мы использовали как вновь синтезированные нчидонлхлорнлы, так и ранее описанные соединения I, И, Ш.

С ис.м.м рафаботки наиболее эффективных методов получения новых и и шестных адамантнлсодержащих им идоилхлоридов мы ис-пользопалн в реакциях вторичных амидов наиболее доступный пен-тахлорид фоефорх При этом уделяли внимание выбору мольного соотношения реагентов, температуры реакции и целесообразности проведения реакции с применением растворителя или без него.

Экспериментально было найдено, что синтез Ы-арил-1-адачантанкарбокснмидоилхлоридов целесообразно осуществлять в отсутствие растворителя, при нагревании смеси двух твердых, измельченных исходных реагентов. В ходе реакции в реакторе образуется жидкий оксихлорнд фосфора, который растворяет образующие-

ся имвдоилхлорвды. Реакция проводится при температуре 107°С -температуре кипения оксихлорида фосфора Важным преимуществом нашего способа является достижение полной конверсии вторичного амида, обеспеченного применением 5+10% мольного избытка пентахлорида фосфора. С этим связана и чистота получаемых ими-доилхлоридов, так как очистка последних от примесей амида довольно затруднительна и сопряжена с потерями целевого соединения.

По окончании реакции избыточный пентахлорид фосфора отделяется от жидкой реакционной массы фильтрованием. В указанных технологических условиях на проведение реакции требуется не более 30-60 минут. Имидоилхлориды получаются с количественным выходом, что позволяет использовать их в химических реакциях без специальной очистки.

Ы-арил-) -адамантаыкарбоксимидоилхлориды представляют собой белые кристаллические вещества, которые могут быть очищены перекристаллизацией или перегонкой под вакуумом.

Технологические условия получения М-фенил-1-

адамангилацетимидоилхлорида (II) отличаются от описанных выше только температурой реакции: из-за его меньшей термостабильности оптимальной является температура 80-85°С, продолжительность реакции 80-90 минут. Выход имидоилхлорида количествештый и его чистота после извлечения из реакционной массы такова, что не требуется дополнительная очистка для использования в химических реакциях.

Наконец, технологические условия синтеза Ы-фенил-4-(1-адаманти.1]бешимидоилхлорида (Ш) отличаются тем, что в этом случае необходимо применять растворитель. Это связано с тем, что имидоилхлорид (Ш) не растворяется в оксихлориде фосфора и имеет высокую температуру плавления. В качестве растворителя мы использовали толуол, четыреххлористый углерод или бензол. В по-

следнем реакцию проводят при температуре кипения в течение одного часа. Целевое соединение получено с количественным выходом и с высокой степенью чистоты.

Таким образом, нами разработаны эффективные способы получения адачантилсодержащих имидонл хлоридов, обеспечивающие 1факт1гческн количественный выход сырого продукта, содержащего 96т99% целевого соединения.

1.2. Изучение термической стабильности имядоял хлоридов.

Температурные границы тсрмосгабильности имидоилхлорцдоз определяют условия их использования в химических реакциях, т.е. имеют важное пракппеское значение. Научный интерес при исследовании термостабильности имидонл хлоридов и их термораспада сосго1гг в определении схемы разложения и установлении зависимости термостабилыюсти молекул соединений от их структуры.

С целью решения этих вопросов нами были проведены препаративные и дерн ват ографнческие исследования синтезированных и.мндоилхлоридов и установлены температурные границы их устойчивости.

IV-плм.ни /к-рнпашрафнчсских исследований и прспаратнв-иого «пучения реакции раиожепия спитсгсльствуюг о том, что ада-мантш содержащие имндоил хлориды разлагаются на цнмюадамая-тан и соотпетствующий хлористыи арил.

X-C^ -► MJ-X-C=N + PhCl

NPh

X= CHj,

Разложение имидоилхлоридов происходит в интервале температур от 180 до 290°С, причем Ы-фенил-1-гдамантил-ацетимидоилхлорид является наименее стабильным и разлагается при температуре 120°С. В ряду N-apan-1 -адамант анкарбокс-имидошшюридов наиболее стабильными оказались имидоилхпори-ды с N-толильными заместителями. Присутствие фенильного или а-ыафтильного заместителя в иминогруппе приводит к понижению температуры разложения.

Характеристика имидоилхлоридов приводагтся в таблице.

Таблица 1

Адамангилсодержашие имидоилхлориды

Формула Выход, % Т.пл., °C Т.юш., °C Т. начала разложения,"^ C=N см"1

2 3 4 5 6

AdC(Cl>=-NPh 99 59-61 153-155/5 180 1684

AdQCl^N-QJ^-CHj-o 98 68-71 185-187/4 260 1692

AdC(CI)-N-C<.iL,-C4rM 96 71-73 196-200/4 250 1688

AdCiCl^N-CJli-CHj-n 98 95-97 250-252/5 280 1684

AcKXa^N-C^-HOrM 97 U6-11& 210 1690

AdQa^N-Cy^-NOj-n 96 170-172 220 1660

AdC(a)=b\l-C1()H7) 98 135-137 200 1670

AdCH2C(Cl)=NPh 97 113-114 170-172/2 120 1696

AdCAC(Cl)=NPh 98 159-160 290 1664

U. Взаимодействие ¡Ч-арнл-Ьадамаитанкярбоксимидоил-

хлорндов с хлористым водородом.

Для оценки основных свойств имидоилхлоридов, было изучено их взаимодействие с хлористым водородом. В результате были получены гидрохлориды имидоилхлоридов:

Реакции проводили в среде абсолютного диэтилового эфира при температуре -5тО"С. При барботировании осушенного хлористого водорода в эфирный раствор имидоилхлорида наблюдалось быстрое образование гидрохлоридов имидоилхлоридов, содержащих фенильный, м- и п- толилмше {амесштслм в имнно1р>1ше. Гндро-хлорид нмилоилхлорида с а-нафшльимч заместителем обрапется с меньшей скоростью.

При использовании в этих реакциях имидоилхлоридов с м- и п-нитрофенильными заместителями мы варьировали условия синтеза, а именно: изменяли степень насыщения растворов хлористым водородом (соотношение имндоилхлорид:НС1 = от 1:1 до 1:20), температура изменялась от 0°С до минус 10°С, время контакта реагентов - от 20 минут до 48 часов. Однако, в указанных условиях нам не удаюсь синтезировать гидрохлориды.

+ HCl

Ar

Очевидно, на образовании хлористоводородных солей сказывается влияние нитрофенилыюй группы, которая обедняет атом азота имшюгруппы электронной плотностью, вследствие этого он становится неспособным к образованию донорно-акцепторной связи с атомом водорода. Наличие электронодонорной метильной группы в оешошюм кольце заместителя повышает основность атома азота и не затрудняет образование гидрохлоридов.

Таким образом, основные свойства имидоилхлоридов, обусловленные неподеленной электронной парой атома азота, определяются не только положительным индуктивным эффектом адаман-тильной группы; в значительной степени они определяются также природой заместителя в иминогруппе.

Гидрохлориды имидоилхлоридов представляют собой белые кристаллические вещества, которые плавятся при температурах выше 150°С.

Под действием триэтиламина гидрохлориды имидоилхлоридов превращаются в свободные имидоилхлориды и солянокислый три-этиламиа

2. Синтез адамаитнлеодержащих амидинов.

Среди производных имидовых кислот большой интерес представляют амидины. С одной стороны, амкдины обладают разнообразной реакционной способностью и находят примените в качестве промежуточных соединений в органическом синтезе. С другой стороны, известно, что амидины проявляют разнообразную биологическую активность и используются в фармакологии и а и.ском хозяйстве. Вероятно, введение в молекулы амидинов адамантильной группы будет увеличивать виды и уровни медико-биологической активности этих соединений. Наиболее распространенные методы синтеза амидинов основаны на использовании производных имидовых кислот. Известные в настоящее время адамантилсодержащие амидины

получены по методу Линкера, а также при взаимодействии адаман-тилсодержащих имидатов с хлоридом аммония. В то же время отсутствует информация об использовании ад амаятнл содержащих имндо-илхлоридов в качестве исходных реагентов для получения амидинов.

Поэтому с целью разработки способов получения адамангилсодержащих амидинов нами исследованы реакции синтезированных адамантилсодержапшх имидоилхлоридов с некоторыми азотистыми основаниями.

2.1. Реакции адамантилсодсржзщн; нмидоил хлоридов с аммиаком. Синтез Р»'2-монозамещениых амндннов.

Все синтезировшшые имидоилхлориды вступают в реакцию с аммиаком, в результате чего образуются М2-монозамещенные ами-дины:

С1

С, + 2 N11,

ЛАг

С + N1^01

4 КАг

Аг =

-{") ^ ) _ -Г\сН, _ •<, ) < >N0; 7 4

. СИ, СИ,

N0,

а

СИ, С ♦ 2КН, ыгь

сн, с + ада ЯРЬ

+ 2№|

с, + N11,01

№>Ь

Имидоилхлориды использовали в виде растворов в абсолютном диоксане, а аммиак - в виде 23%-ного водного раствора Реакцию проводили при перемешивании реагентов з течение 30-60 минут

при комнатной температуре. Образование Ы2-монозамещениых ами-динов протекает с высокой селективностью, конкурирующий процесс взаимодействия имидоилхлоридов с водой в этих условиях не протекает, о чем свидетельствует отсутствие продуктов гидролиза -N-ар ил амидов.

Ы2-монозамещеш1ые амидины получены с выходами 83-91%, очищены перекристаллизацией из изопропилового спирта или гекса-на, и представляют собой кристаллические вещества с температурами плавления от 116 до 216°С, амидины, содержащие нитрофенилъ-ные заместители в иминогругше, окрашены в желтый цвет.

На реакционную способность имидоилхлоридов оказывает влияние не только электронодонорная адамант ильная группа, но и природа заместителя в иминогругше. Электроноакцепторная нитро-фенильная группа увеличивает положительный заряд на атоме углерода - реакционном центре имидоилхлорида, и тем самым увеличивает скорость реакции с аммиаком примерно в два раза: при одинаковой концентрации исходных реагентов за одинаковый период времени выход амидинов, содержащих шпрофенильные заместители в иминогруппе, оказывался почти в два раза больше выхода амидпнов с фенильным, толильными и а-нафтильным замеспггелями.

2.2. Взаимодействие адамянтнлеодержащнх имидоилхлоридов с аминами.

С целью синтеза новых адамантилсодержащих амидинов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ, мы осуществили взаимодействие имидоилхлоридов с первичными, вторичными аминами, а так же с некоторыми диаминами. Для изучения электронного и пространственного влияния адаман-тильной группы на реакционную способность имидоилхлоридов, их взаимодействие с аминами изучали на примере Ы-фенил-1-

адамантанкгрбоксимидоилхлорнда (I), М-феннл-1 -ад;шантил-ацетимидоилхлорида (П) в К-феши-4-(1-адамагггал)бепзимидонл-хлорида (1П).

2.2.1. Синтез ГЧ'»1Ч2-д:тмеще;1!!ьл адзмапталеодерггавшх амнднвов.

Имцдоилхлориды (I), (II), (ИГ) вступают в реакцию с первичными гминами, в результате чего образуются Ы'^-дизамещенные амядины:

X = отсутствует, Я = СН,, 1-Ви, РЬ, -СН2-РЬ Х = СН2, Я = СН,, 1-Ви, РЬ, А<1 Х = СбН4, Я = СН,, РЬ, Ас1

Реакцию имцдоилхлоридов с 36%-ным водным раствором метиламина проводили в тех же условиях, что и реакшпо с аммиаком. Амидины получены с выходом 83-89%, очищены перекристаллизацией из гехсана.

Реакции с другими аминами осуществляли в бензоле, в присутствии акцептора хлористого водорода, в качестве которого использовали триэтиламин. Смешение реш ентов при комнатной температуре сопровождается повышением температуры. Далее реаюшонную массу перемешивали при комнатной температуре. Взаимодействие с трет-бутил амином и анилшюм проводили при температуре 60-80°С. По окончании синтеза отделяли фильтрованием солянокислый триэтиламин, растворитель отгоняли, ами'дины очищали перекристаллизацией из изопропилового спирта.

.При взаимодействии Ы-фенил-1-адамшгганкарбокс-имидоилхлорида (I) с анилином и бензиламином, реакционная способность аминов вполне соответствует их основности. Трет-бутиламин оказался наименее активным, хотя обладает самой высокой основностью в данном ряду. Это объясняется, скорее всего, пространственными затруднениями, создаваемыми, с одной стороны, разветвленной структурой амина, а с другой - объемной адачантиль-ной группой имидоилхлорида. Поэтому эту реакцию проводи,™ в кипящем бензоле. Подобное явление наблюдалось в предыдущих работах при изучении взаимодействия М-фенил-1-ада-манганкарбоксимидоилхлорвда с ачиноадачантаном.

Введение метиленовой группы в молекулу имидоилхлорида уменьшает стерические затруднения. При взаимодействии М-фенлл-1-адамажилацетимидоилхлорида (II) с трет-бутиламииом, реакционная способность амина вполнг соответствует его основности. Однако, при удалении адамантана от реакциошюго цстра стерические препятствия полностью не устраняются. Так, в реакции К-феши-1-адамантилацеггимидоилхлорида с амшгаадачантаном последний, имея наивысшую основность сред)! выбранных аминов, проявил самую низкую реакционную способность.

Ы',Ы2-дизамещенные ачидины получены с выходами 83-92% и представляют собой белые кристаллические вещества с температурами плавления от 67 до 157°С.

2.2.2. Сиитез К'^'^-тризамещенных адачантклеодер-жащиЕ амидинов.

Для получения тризамещенных ачидииов, имидоилхлориды (I), (В), (Ш) были введены в реакции со вторичными аминами (ди-этиламин, дифениламин), а также с гетероциклическим основанием -морфолином.

X = отсутствует; R = Et, Ph X = CH2; R = Et,Ph X = CeH»; R = Et

+

N-Pb

/С1

-B-HCI

B:

N-Pb

X = отсутствует, CH2, CJ-L|.

Реакции проводили в безводном бензоле, в присутствии акцептора хлористого водорода, при комка; <к>Г. температуре в случае с диэтиламином или при нагревании до 50-60°С при взаимодействии имидоилхлорндов с дифениламином и морфолнном из-за низкой скорости образования соответствующих амидинов. По окончании синтеза отделяли фильтрованием солянокислый триэтилачин, бензол удаляли отгонкой, ачндины очищали перекристаллизацией га изо-пропшового сгпфта Трнзамещенчые ачндины получены с выходами 85-92% и представляют собой белые кристаллические вещества с температурами плавления от 60 до 181°С.

2.23. Взаимодействие адамантшкодерхеащих имидокл-

хлоридов с диаминами.Синтез бисамидниов»

Бисамидшгы имеют в своей структуре две иминогруппы. Введение в молекулу двух адамантильных групп может изменить биоло-

гические свойства соединений. Мы осуществили взаимодействие адама}ггилсодержащих имидоилхлоридов с диаминами.

В реакциях с имидоилхлоридами мы использовали этилсндиа-мин, гексаметилендиамин и л/-фенилецдиамин.

X = отсутствует ; К = С:Н4, С.Н,; ,

X ~ СНг; Я — С2Н4, С<,Н12 ,

Х = С«Н(; Я = Сг Н4 Реакции проводили в безводном бензоле в присутствии тритгн-ламина в качестве акцептора хлористого водорода Из-за низкой скорости образования бисамидинов реакционную смесь нагрева™ до 50-80°С.

При получении бисамидинов было установлено, что наименее реакционноспособным является .«-фенилендиачин. Среди алифатических диаминов высокую реакционную способность проявил эти-лендиамин. Известно, что ароматические амины являкнея более слабыми нуклеофилами по сравнению с алифатическими. Кроме того, предполагается, что при получении бисамидинов первоначально образуются продукты монозамещення. При этом введение иминогруп-пы замедляет дальнейшее замещение в диампне, что снижает скорость образования бисамидинов.

Бисамидины получены с выходами 88-94%, очищены перекристаллизацией, представляют собой белые кристаллические вещества с температурами плавления от 130 до 182°С.

На основании проведенных экспериментов было установлено, что пмидоилхлориды обладают различной реакционной способностью в реакциях с аминами. Присутствие метиленовой или фениле-новой групп в молекуле нмндоилхлорида увеличивает активность последнего. Эт от факт можно объяснить тем, что эти группы снижают электроподонорпос влияние адамантнлыюго заместителя, тем самым повышасгся электрофллыгость углеродного атома иминогруп-пы. В большей степени это характерно для Г^-фенил-1-атамантнланетнмидоилхлорида, в котором, к тому же, апгжены пространственные затруднения, создаваемые объемной атамантильной группой. Фсниленовая |руппа в меньшей степени погашает положительный индуктивный эффект адачантилыюй группы, тем самым делая ^феши-4-( 1-а'1ама1гп1л)бснзн\п1доилхлорид менее активным. Еше менее реакционноспособным оказался Ы-феши-1-адаматапкарбоксимкдоилхлорид, в котором адамантильный заместитель непосредственно связан с реакционным Петром.

2.3. Ваимодсйстне ачидиноп с хлористым водородом.

Лмиднны являются сильными азотистыми основаниями. Их основность обусловлена неподелеппой парой электронов на атоме азота. При взаимодействии амидинов с хлористым водородом прото-нированне происходит по атому азота иминогруппы.

Адамантилсодержащие амидины не растворимы в днэтиловом эфире, поэтому гидрохлорирование осуществляли в среде абсолютного толуола при температуре -5-И)°С. Осушенный хлористый водород барботировачн в раствор амидина в толуоле. Реакции протекают со знач!пельш.1м тепловым эффектом. Все адамантнлеолержащне амидпны легко образуют хлористоводородные соли. Гидрохлориды

амидинов не растворяются в толуоле и по мере образования выпадают в осадок.

X = отсутствует; Я = Н, Ме, 1-Ви, РЬ X = СН2; И = Н, Ме, 1-Ви, РЬ, А<1 X = С6Н4; И = Н, Ме, РЬ, А<1

/О-х-с^^0 + но-> НС1

X = отсутствует; СН2; СбН,.

Синтезированные гидрохлориды амидинов представляют собой растворимые в воде кристаллические вещества с температурами плавления от 167 до 242°С.

При взаимодействии гидрохлоридов амидинов с триэтилами-ном они были превращены в свободные ачндины, что свидетельствует о меньшей основности амидинов по сравнению с трютилами-ном.

3. Прогноз биологической активности адамаитилсодержащих амидинов.

Известно, что амцдины используются в фармакологии и различных областях народного хозяйства. Нами изучалась возможность применения адамаитилсодержащих амидинов в качестве биологически активных веществ.

Вычислительный прогноз по 15 видам биологической активности был выполнен на ЮМ РС 486 ОХ 4-233 с использованием про-

граммного комплекса «Микрокосм» вер. 3.1 (разработчик - Научно-технический центр «СПЛАЙН», г. Волгоград, 1993г.)..

На основании проведенных прогнозов можно сделать следующие обобщения: вероятный спектр биологического действия синтезированных соед1гнений проявляется, в Основном, в следующих видах биологической активности: противоопухолевая, кардиотониче-ская, антнгсрпесная, антн-ВИЧ, фунгицидная, нейролептическая, ноотропиая, транквилизирующая, туберкулосгатическая; почти все виды активности относятся к актуальным. Высокая активность прогнозируется у 49% обследованных соединений, в том числе у 36% из них прогнозируется высокая активность по 2-4 видам. Умеренная активность прогнозируются у 100% массива соединений.

Прогноз показал, что биологические свойства амидинов изменяются в зависимости от строения соединений. Наличие двух ада-маптильных заместителей в молекуле амидина приводит к снижению или исчезновению карднотонической активности и повышению транквилизирующей активности. Присутствие метиле!юной группы в молекуле амидина снижает транквилизирующую акпшность. Фени-леповая группа обусловливает появление аити-ВИЧ активности. Две иминогруппы и две ачамашильные группы в составе молекулы би-самидиноп обусловливают увеличение антн-ВИЧ активности и появление высокой фуигицидной активности.

Таким образом, медико-биологические свойства адамантилсо-держащнх амидинов заслуживают более глубокого исследования в специализированных организациях.

ВЫВОДЫ

1. Синтезирован ряд 1-адамантанкарбоксимидонлхлоридов, содержащих различные арильные заместители в иминофуппе, и изучены их свойства. Разработаны технологически доступные способы получения и синтезированы азамантилсодержащие М-замещбнные

амидины на основе реакций имидоилхлоридов с аммиаком, первичными и вторичными аминами; охарактеризованы свойства названных соединений.

2. Методом дериватографии получена количественная характеристика термической стабильности синтезированных адамантилсодер-жащих имидоилхлоридов. Температуры начала их разложения находятся в иигервате температур от 120 до 290 °С, и свидетельствуют о том, что эти соединения являются более термически стабильными по сравнению с аналогами алифатического и ароматического рядов.

3. Показано, что адамантилсодержащие имидоилхлориды вступают в реакцию с хлористым водородом. Установлено, что основные свойства имидоилхлоридов проявляются, несмотря на акцепторное влияние атома хлора; они в значительной степени определяются положительным индуктивным эффектом адамантилыюй группы и эффектом заместителей, находящихся в иминогруппе.

4. Все синтезированные адамшггилсодсржащие амидины являются менее основными соединениями, чем триэтиламин. Это позволило использовать последний в качестве акцептора хлористого водорода при проведении реакций и синтезировать свободные амидины.

5. На основе электронного скрининга установлено, что синтезированные амидины и бисамидины обладают различной медико-биологической активностью, и их следует рассматривать как потенциальные лекарственные вещества

Основное содсржаиие диссертации изложено в публикациях:

1. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафиев P.P., Шишкин В.Е. Синтез

Ы2-арилзамещенных амидннов, содержащих адамантан // ЖОХ.-

1999.-Т. 69,-Вып. 10.-С. 1757-1758.

2. Но Б.И., Шшшат Е.В., Сафиев P.P., Шишкин В.Е. Сгаггез N-монозамещенных 1-адамантанкарбоксамидиноз // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. тр. /ВолгСТУ.-Волгоград.-1999.-С. 17-21.

3. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафиев P.P., Ислеим Х.И., Белозеро-ва Н.А., Шишкин В.Е. Изучение реакций адамантилсодержащих вторичных амидов с пентахлоридом фосфора // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. тр. / ВолгГТУ. -Волгоград. - 2000. - С. 150-156.

4. No B.I., Shishkin E.V., Voloboyev S.N., Safiyev R.R., Isleim K.I., Shishkin V.E. Synthesis and reactions of imidoyl chlorides containing adamantane with the nitrogen bases // Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry (Cage'98): Abstracts of International Conference. -Kiyv, Ukraine.-1998.-B16.

5. Сафиев P.P. Синтез и реакции N-арил-1 -адамантан-карбоксимидоилхлорцдов с N-нуклеофилами : Тез. докл. IV Межвузовской конференции студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области. -Волгоград.-1998.-С.40-41.

6. Шишкин Е.В., Сафиев P.P., Сафонов С.А., Шишкин В.Е. Получение биологически активных адамангилсодержащнх амидннов //Наукоемкие химические технологии: Тез. докл. VI Международной конференции. -Москва. -1999.-С.203-204.

Подписано в псчатъЬ£05 00г.. ЗаxuSkiftP Оормат 60xS4 1/16. Тираж 100. Услпеч я. 1.0. Печать офсетная. Бумага писчая.

Типография «По.игтехннк» Волгоградского государственного технического университет*. 4000131 Волгоград, уд. Советская, 35.

Введение.

1. Производные имидовых кислот (Литературный обзор).

1. 1. Имидоилхлориды.

1.1.1. Методы синтеза имидоилхлоридов.

1.1.2. Химические свойства имидоилхлоридов.

1.2. Амидины.

1.2.1. Методы синтеза амидинов.

1.2.2. Химические свойства амидинов.

1.2.3. Использование амидинов.

2. Синтез и свойства адамантилсодержащих 1Ч-замещенных имидоилхлоридов.

2.1. Поиск оптимальных условий образования и синтез Ы-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов.

2.2. Изучение термической стабильности адамантилсодержащих имидоилхлоридов.

2.3. Взаимодействие И-арил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлоридов с хлористым водородом.

3. Синтез и свойства ]Ч-замещенных адамантилсодержащих амидинов.

3.1. Реакции адамантилсодержащих имидоилхлоридов с аммиаком. Синтез М2-монозамещенных амидинов.

3.2. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с аминами.

3.2.1. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с первичными аминами. Синтез 1Ч1 ,М2-дизамещенных амидинов.

3.2.2. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов со вторичными аминами. Синтез И1,И1 ,К2-тризамещенных амидинов.

3.2.3. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с диаминами. Синтез бисамидинов.

3.2.4. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с аминами в отсутствие акцептора хлористого водорода.

3.3. Взаимодействие адамантилсодержащих амидинов с хлористым водородом. Синтез гидрохлоридов амидинов.

4. Биологическая активность адамантилсодержащих амидинов.

5. Экспериментальная часть.

5.1. Физико-химические методы исследования, методы анализа, аппаратура.

5.2. Исходные реагенты и растворители.

5.3. Методики получения адамантилсодержащих имидоилхлоридов и их гидрохлоридов.

5.4. Методики получения адамантилсодержащих амидинов.

5.4.1. Методики получения монозамещенных амидинов.

5.4.2. Методики получения дизамещенных амидинов.

5.4.3. Методики получения тризамещенных амидинов.

5.4.4. Методики получения бисамидинов.

5.5. Методики получения гидрохлоридов адамантилсодержащих амидинов.

Выводы.

Актуальность темы. Среди актуальных задач в области химии адамантана приоритетным является создание новых эффективных методов синтеза производных адамантана, имеющих научное и практическое значение. На кафедре ТОНС Волгоградского государственного технического университета одно из направлений исследований для расширения указанных задач заключается в развитии синтетических методов на основе производных адамантана и имидовых кислот. Использование в этих исследованиях доступных и весьма реакционноспо-собных адамантилсодержащих имидоилхлоридов уже позволило создать методы синтеза и получить новые азотсодержащие производные адамантана, обладающие биологической активностью. Эти результаты привели к обоснованному заключению о необходимости расширения ассортимента ключевых исходных соединений - адамантилсодержащих имидоилхлоридов и развитие на их основе синтезов новых классов производных адамантана, в частности, адамантилсодержащих амиди-нов. Именно этим вопросам химии адамантана посвящена диссертационная работа.

Работа выполнялась по тематическому плану НИР ВолгГТУ на 1997-2000 г. № 30.035 «Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства», по НИР гранта 1998 г. Минобразования РФ «Фундаментальные исследования в области химических технологий», раздел 3 «Развитие методов направленного синтеза сложных органических соединений с целью получения биологических и лекарственных веществ», грант № 98-8-3.1 -99.

Цель работы. Синтез 1-адамантанкарбоксимидоилхлоридов, содержащих у атома азота фенильные группы с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями, и изучение их свойств. Разработка технологически доступных способов получения и синтез адаман-тилсодержащих ]Ч-замещенных амидинов на основе реакций имидоил-хлоридов с аммиаком и аминами. Изучение их физико-химических свойств и оценка медико-биологической активности.

Научная новизна. В итоге выполненных исследований получены новые научные результаты:

Охарактеризованы впервые синтезированные адамантилсодер-жащие имидоилхлориды, различающиеся природой арильных заместителей в иминогруппе.

Выявлены некоторые закономерности и особенности реакций имидоилхлоридов с аммиаком и аминами, приводящих к синтезу ада-мантилсодержащих амидинов:

- реакции имидоилхлоридов с водным раствором аммиака протекают с высокой селективностью и приводят к образованию ожидаемых амидинов с высоким выходом;

- все синтезированные адаман гилсодержащие амидины являются менее основными соединениями по сравнению с триэтиламином, и это дает возможность синтезировать свободные амидины в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина.

Охарактеризованы впервые синтезированные адамантилсодер-жащие амидины, различающиеся между собой количеством и природой заместителей у атомов азота.

Методом внеэкспериментального скрининга установлено, что синтезированные амидины обладают различной медико-биологической активностью и их следует рассматривать как потенциальные лекарственные вещества.

Практическая ценность. Разработаны эффективные способы получения Ы-арил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлоридов, различающихся химической природой заместителей в иминогруппе, и изучены их свойства. Разработаны удобные методы получения адамантилсо-держащих Ы2-монозамещенных, Ы^Ы^-дизамещенных, N^N^N2-тризамещенных амидинов и бисамидинов. Синтезированные адаман-тилсодержащие амидины представляют научный и практический интерес как промежуточные соединения в органическом синтезе и биологически активные вещества.

Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на международной конференции «Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry («CAGE'98») (Киев, 1998 г.), VI Международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Москва, 1999 г.), IV межвузовской конференции студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области (1998 г.), 35, 36, 37 межвузовских научно-практических конференциях Во лгГТУ (Волгоград, 1998, 1999, 2000 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована одна статья в Журнале общей химии, две статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ, тезисы трех научных докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц, проиллюстрирована 10 рисунками, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 80 наименований и двух приложений.

выводы

1. Синтезирован ряд 1-адамантанкарбоксимидоилхлоридов, содержащих различные арильные заместители в иминогруппе, и изучены их свойства. Разработаны технологически доступные способы получения и синтезированы адамантилсодержащие Ы-замещённые амидины на основе реакций имидоилхлоридов с аммиаком, первичными и вторичными аминами; охарактеризованы свойства названных соединений.

2. Методом дериватографии получена количественная характеристика термической стабильности синтезированных адамантилсодержащих имидоилхлоридов. Температуры начала их разложения находятся в интервале температур от 120 до 290 °С, и свидетельствуют о том, что эти соединения являются более термически стабильными по сравнению с аналогами алифатического и ароматического рядов.

3. Показано, что адамантилсодержащие имидоилхлориды вступают в реакцию с хлористым водородом. Установлено, что основные свойства имидоилхлоридов проявляются, несмотря на акцепторное влияние атома хлора; они в значительной степени определяются положительным индуктивным эффектом адамантильной группы и эффектом заместителей, находящихся в иминогруппе.

4. Все синтезированные адамантилсодержащие амидины являются менее основными соединениями, чем триэтиламин. Это позволило использовать последний в качестве акцептора хлористого водорода при проведении реакций и синтезировать свободные амидины.

5. На основе электронного скрининга установлено, что синтезированные амидины и бисамидины обладают

1. Patai S. The chemistry of Amidines and Imidates. - London. Interscience. -1975. - 677 p.

2. Общая органическая химия: Пер. с англ./ Под ред. А .Я. Черняка и др. - М. -Химия, 1982. - Т. 3. 736 с.

3. Ulrich Н. The Chemistry of Imidoyl Halides. - New York, 1968. Chapter 3,-P. 55-112.

4. Ingold С. K. Structure and Mechanism in Organic Chimestry. London: Bell, 1953.-P. 604-610.

5. Smith P. A. In "Open Chain Nitrogen Compounds". New York: Benjamin, 1965. - Vol. I, chapter 7. - P. 327-336.

6. Общая органическая химия: Пер. с англ./ Под ред. А.Я. Черняка и др. - М.: Химия, 1982. - Т. 4. - 728 с.

7. Pinner A. Ymidoather und thre Derivate. - Berlin: Oppenheim, 1892. - 303 p.

8. Елфимова C.H., Шишкин B.E. Некоторые особенности взаимодействия фосфорилированных нитрилов с хлористым водородом.// Химия и технология элементоорганичнских полимеров. - Волгоград, 1984.-С. 159-164.

9. Зильберман Е.Н. Рекции нитрилов. - М.: Химия, 1972. - 488 с.

10. Органические реакции. Пер. с англ./ Под ред. Луценко И. Ф. -М., Мир, 1967. - Том 14. - 532 с.

11. Ulrich Н. In "Cycloaddition Reactions of Heterocumulene". New York: Academic, 1967. - Chapter 4. - P. 122-219.

12. Rabinovitz M. In "The Chemistry of the Cyano Group"./ Ed. Z. Rappoport. New York: Intersciense, 1970. - Chapter 7. - P. 307-840.

13. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Шишкин В.Е. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сборник научных трудов. - Волгоград, 1999. -С13-16.

14. Ислеим Х.И. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов // IV межвузовская конференция студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области: тезисы докладов. -Волгоград, 1998. -С28-29.

15. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Тханком П., Шишкин В.Е. Синтез N-фенил-1 -адамантанкарбоксимидатов // ЖорХ.-1998. -Т. 34. -Вып. 12. -С. 1866-1867.

16. No B.I., Shishkin E.V., Isleim Kh.I., Anischenko O.V., Shishkin V.E. On The Interaction of Imidoyl Chlorides Containing Adamantane with molecular and ionic O-nucleophiles // Alkane Activation And Cage Compounds Chemistry: Abstracts of International Conference.

-Kiyv. -1998. -B15.

17. Но Б.И., Шишкин E.B., Ислеим Х.И. и др. Получение и изучение свойств имидоилхлоридов - производных адамантана // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сборник научных трудов. - Волгоград. -1997. -С.8-13.

18. Кукушкин Ю.М., Александрова Е.А., Пахомова Т.Б. Превращение ацетонитрила в амидин в комплексе платины (IV) // ЖОХ. -1994. -Т.64. -Вып. 1. -С.151-152.

19. Удобный путь синтеза солей амидина / Wang Qian, Shi Donghui, Fang Fang // Chem. Reagents. -1993. -15. -№6. -C.376.

20. Facile Synthesis of amidines via the intermolecular reductive coupling of nitriles with nitro compounds induced by samarium iodide / Zhou Longhu, Zhang Yongmin // J. Chem. Res. Synop. -1998. -№9. -C.596-597.

21. Synthesis of some very bulky N,N'-disubstituted amidines and initial studies of their coordination Chemistry / Boere Rene T., Klassen Vicki, Wolmershauser Gotthelf // J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1998. -№24. -P.4147-4154.

22. Synthesis and characterization of a new class of chelating bis(amidinate) ligands / Whitener Glenn D., Hagadorn John R., Arnold John// J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1999. -№8. P. 1249-1255.

23. The proton affinities and proton transfer in imine, amidine and gua-nidine series / Peeters D., Leroy G. // J. Mol. Struct. -1997. -416, №1-3. -P.21-32.

24. Amidines. Influence of substitution at the amino nitrogen atom on the sensitivity to substitution at the imino nitrogen atom. pkA values of N-methyl-N'-phenyl-formamidines in water-ethanol solutions / Oszc-zapowicz Janusz, Kuminska Mariola // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1994.-№1.-P. 103-107.

25. Etude par FT-ICR de la basicité en phase gazeuse de composes comportant la fonction amidine. Effects de substituant: [Rapp.] 9es Journees fr. Spectrom masse. Matz, 22-24 sept., 1992 / Raczynska E.D., Maria P.C., Gal J.F. //Analusis. -1992. -20, № 7. -P. 265.

26. Швехгеймер Г. A., Кузмичева JI. К. Синтез и некоторые превращения гидрохлоридов иминоэфиров 1-адмантанкарбоновой кислоты.// Химия и перспективы применения углеводов ряда адамантана и родственных соединений: Тез. Укр. респ. конф. - Киев, 1974. - С. 71.

27. Кузмичева JI.K. Синтез гетероциклических соединений, содержащих адамантильный радикал: Дис. . к.х.н. -М., 1975. - 129 с.

28. Швехгеймер Г.А., Кузьмичева Л.К., Новиков С.С. Конденсация гидрохлорида метилового иминоэфира 1 -адамантанкарбоновой кислоты с этилендиамином, ортофенилендиамином, ортоаминофенолом и этаноламином. // Известия АН СССР. Серия: химическая. -1974. -№ 1.-С. 144-148.

29. Швехгеймер Г.А., Кузмичёва JI.K. Химия гетероциклических соединений. 1975. №1. - С. 32-34.

30. Ислеим Х.И. Синтез и реакции N-замещенных имидоилхлори-дов, содержащих адамантильную группу: Дис. . к.х.н. -Волгоград. -1999. -140 с.

31. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Волобоев С.Н., Шишкин В.Е. Имидоилирование аминов 1 -адамантанкарбоксимидоил-хлоридами // ЖорХ. -1998. -Т. 34. -Вып. 1. -С. 143-144.

32. Polymerisate von ethylenisch ungesättigten Amidinen und ihre Verwendung in klebstoffen: Заявка 19720345, Германия, МПК6 С 09 3133/26 / Baumstark R., Wildburg G.; BASF AG. -№ 19720345.0; за-явл. 15.5.97; опубл. 14.12.97.

33. Amidoximes and their prodrugs / Rehse Klaus, Brehme Franziska // Arch. Pharm. -1998. -331, № 12. -P. 375-379.

34. Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the ase thereof: Пат. 5552443 США, МПК6 A 61 К 31/155 / Keana John F. W., Weber Eckard; Oregon Health Sciences University; The University Of Oregon. -№ 183507; Заявл. 18.1.94; Опубл. 3.9.96; НПК 514/631.

35. Amidrazones and their use as insecticidal and acaricidal agents: Пат. 5693860 США, МПК6 С 07 С 251/72 / Furch Joseph Augustus, Kuhn David George, Hunt David Allen; American Cyanamid Co. -№ 430631; Заявл. 28.4.95; Опубл. 2.12.97; НПК 264-226.

36. Rearrangement and cyclo-a-elimination of N-substituted amidines using (diacetoxylido)benzene / Ramsden Christopher A., Rose Helen L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1995. -№ 6. -P. 615-617.

37. AMI study of the reaction paths of formamidine / Kaushik R., Ras-togi R.C., Ray N.K. // J. Indian Chem. Soc. -1993. -70, № 4-5. -P. 289293.

38. P. M. Henry and G. L. Lange. In "The Chemistry of Doubl-bonded Functional Groups"./ Ed. S. Patai. New York: Interscience, 1977. -Suppl. A, part 2, chapter 11. - P. 1067-1082.

39. Pinner A., Klein F. Unwandlund des Nitrile in Imide. Ber., 1877. -№10. -P. 1889-1897.

40. Pinner A. Veber Die Unwandlund des Nitrile in Imide. Ber., 1890. -№23.-P. 2617- 2919.

41. Smith P. A. S. In "Open Chain Nitrogen Compounds". New York: Benjamin, - 1965. Vol. I, chapter 4. - P. 137-208.

42. Зильберман E.H., Ивчер T.C. Кондуктометрические исследования взаимодействия некоторых нитрилов с хлористым водородом // ЖОХ.-1961. - Т. 31. Вып. 9. - С. 2037-2039.

43. Изучение защитного действия соединений ряда адамантана при экспериментальном бешенстве и клещевом энцефалите./ Минаева Н. П. Вотяков В. Н. Зубович И. К. и др.// Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности: Сб. тез. докл. науч. конф. - Волгоград, 1982. - С. 156.

44. Вотяков В. И., Ерохина И. Р. К механизму взаимодействия каркасных соединений (амантадина, ремантадина, деитифорина) с ин-тактивными и инфицированными не классическими вирусными агентами клетками in-vitro.// Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: Сб. тез. докл. науч. конф. -Куйбышев, 1989. - С. 15.

45. Биологическая активность производных аминадамантана/ Морозов И.С. Пятин Б.М. Ефимова Л.П. и др.// Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: Сб. тез. докл. науч. конф. - Куйбышев, 1989. - С. 175.

46. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. - 12-е изд., перераб. и доп. - М: Медицина, 1993. - 688 с.

47. Дроздов Н.С., Бехли А.Ф. О реакции иминоэфиров с аммиаком и первичными аминами.// ЖОХ. 1944. - Т. 14, вып. 2. - С. 280-290.

48. Применение каркасных соединений для конструирования макро-молекулярных терапевтических средств против вируса СПИД./ Сербии А. В. Букринская А. Г. Богдан О. П. и др.//Перспективы развития химии каркасных соединений и их практического применения: Сб. тез. докл. науч. конф. - Волгоград, 1992. - С. 147.

49. Synthesis of Pyrrole Derivatives Using Tioimidates/ Yokoyama Masataka, Menio Yusuhiro, Wei He, Togo Hideo// Bull. Chem. Soc. Japan. - 1995. - 68, № 9. - P. 2735-2738.

50. Савелова B.A., Попов А.Ф. Нуклеофильные реакции имидоилга-логенидов. Кинетика, реакционная способность, механизмы // ЖорХ. -1999. -Т. 35. -Вып.6. -С. 821-852.

51. Синтез и биологическая активность производных адамантана. V. Вирусингибирующее действие ариламидов адамантанкарбоновых кислот / Дашшенко Г.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т., Шамихина М.Н. // Хим.-фармацевт, журнал. - 1976. -10, № 7. -С.60-62.

52. Wolinski Jerzy, Kordonowska Bozenna, Plachta Dariusz. Poszuki-wanie zwiazkow antycholinergicznych. Synteza niektorych pochadnych adamantanu//Acta pol. Pharm. -1977. -№1. -P. 17-22.

53. Синтез и биологическая активность производных адамантана. III. Вирусингибирующее действие производных 1 -(4-аминофенил)-адамантана / Даниленко Г.И., Вотяков В.И., Андреева О.Т., Шамихина М.Н. // Хим.-фармацевт, журнал. -1976. -№ 5. -С.49-52.

54. A.c. 1120003 СССР, Способ получения адамантилуксусных кислот./ Моисеев И.К., Стулин Н.В., Юдашкин A.B., Бирзниекс К.А., Замах В.П., Радченко С.С., Хардин А.П. - 1984. - 2 с.

55. Волобоев С. Н. Способ получения 1-оксиадамантана.// IV Межвузовская конференция студентов и молодых ученых Волгоградской области: Тез. докл. - Волгоград, 1998. - С. 58.

56. Бутенко JI.H., Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Синтез 1-адамантанкарбоновой кислоты в присутствии азот содержащих добавок // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Межвуз. сб. науч. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1995. - С. 70-73.

57. Окислительное карбоксилирование адамантана в присутствии азот содержащих добавок./ Бутенко JI.H., Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Морозова И. ЮЛ Перспективы развития и практического применения каркасных соединений: Сб. тез. докл. VII Научно-практической конференции стран СНГ./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1995.-С. 155-156.

58. Окисление адамантана и его производных в присутствии ряда органических добавок./ Новаков И.А., Бутенко JI.H., Орлинсон Б.С., Морозова И.Ю.//Перспективы развития и практического применения каркасных соединений: Сб. тез. докл. VII Научно-практической конференции стран СНГ./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1995. - С. 139-140.

59. A.c. 483393 СССР, МКИ С07 С61/12. Способ получения адамантилуксусных кислот./ Бутенко JI.H., Хардин А.П., Шрейберт А.И. -1976.-2 с.

60. Вороненков В.В., Рахимов А.И. Синтез пара-адамантилбензойной кислоты одноэлектронным окислением пара-адамантилтолуола./ Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности: Сб. тез. докл. Всесоюзной научной конференции. - Киев, 1986. - С. 103.

61. Степанов Ф. Н., Диколенко Г. И., Диколенко Е. И. Адамантан и его производные. Реакции замещения в ариладамантанах.// ЖОрХ. -1966. - Т. - 2, вып. 4. - С. 640-643.

62. A.c. 448172 СССР, МКИ С07 С103/30. Способ получения N-замещенных ариламидов адамантанкарбоновой кислоты./ Но Б.И., Попов Ю.В., Шмелева Л.Г., Новиков С.С. - 1975. - 2 с.

63. Исследование в области кислородсодержащих производных ада-мантана./ Но Б.И., Попов Ю.В., Шмелева Л.Г., Новиков С.С.// Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Вып. 1-2. - Казань, 1972. - С. 71-75.

64. Пат. 4053509 США, МКИ 260/557R, С 07 С 37/737. Substituted aryl and aralkyl amides./ Symchwicz Samson, Faro Hans-Peter. - 1977. -2 c.

65. Производные адамантана. IV. Синтез и противовирусная активность некоторых адамантилсодержащих амидов / Плахотник В.М., Ковтун В.Ю., Леонтьева H.A. и др. // Хим.-фармацевт, журнал. -1982. -№ 9. -С. 1060-1063.

66. A.c. СССР, МКИ С07 С103/19. Способ получения амидов адамантанкарбоновой кислоты / Хардин А.П., Новаков И.А., Орлинсон Б.С.идр. -1984.

67. Synteza pochodnych kwasu 1-adamantanokarboksylowego / Lempke Tadeusz, Cessak Miroslaw//Acta pol. Pharm. -1986. -№ 6. -P.637-638.

68. Sasaki Tadashi, Eguchi Shoji, Torn Takeshi. Synthesis of adaman-tane derivatives. II. Preparation of some derivatives from adamantylacetic acid//Bull. Chem. Soc. Japan. -1968. -41, №1. -P. 238-240.

69. Химический энциклопедический словарь. - M.: Советская энциклопедия, 1983. - 790 с.

70. Райхард X. Растворители в органической химии. - М.: Химия, 1973. -152 с.

71. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968. - 364 с.

72. Джонсон К. Численные методы в химии. - М.: Мир, 1983. - 503 с.

73. Органикум: Практикум по органической химии: Пер. с нем./ Под ред. Шведкина К. - М.: Мир, 1992. - Т. 1, 2.

74. Мерк C.B. Реактивы. Диагностика. Химикаты. - М.: Химия, 1993.-1596 с.

75. Aldrich Catalog Yanelbook in Chemical. - 1988. - 2212 p.

76. Берлин А. Я. Техника лабораторной работы в органической химии. -М.: Химия, 1973. - 368с.

77. Шагидуллин P.P., Чернова А.В., Виноградова B.C., Мухаметов Ф.С. Атлас ИК-спектров фосфорорганических соединений. - М.: Наука, 1984.-336 с.

78. Браун Д., Флойд А., Сеинзбери М. Спектроскопия органических веществ. Пер. с англ. -М.: Мир, 1992. - 300 с.

79. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений: Пер. с англ./ Под ред. Мальцева А. А. - М.: Мир, 1977. - 590 с.

80. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии: Пер. с англ./ Под ред. Варшавского Я.М. - М.: Химия, 1977. - 319 с.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании сведений, приведенных в литературном обзоре, следует сделать следующие выводы. Имидоилхлориды могут быть синтезированы на основе доступного сырья промышленного производства. Для их получения существует достаточна несложная, но эффективная технология: типовое оборудование, невысокая температура, атмосферное давление, отсутствие необходимости в катализе, необратимость реакции, высокая селективность процесса при полной конверсии сырья.

Наиболее важными реакциями имидоилхлоридов являются взаимодействия с нуклеофильными соединениями, приводящие к образованию различных классов производных имидовых кислот, в том числе амидинов. В то же время сведения о получении адамантилсодержащих амидинов из имидоилхлоридов в литературе практически отсутствуют.

Поэтому, именно имидоилхлориды были выбраны в качестве исходных соединений для осуществления исследований в области производных адамантана и имидовых кислот. В настоящей работе адамантилсодержащие имидоилхлориды и амидины являются объектами и целью исследования.

2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ К-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ

Развитие синтетических методов получения производных ада-мантана и имидовых кислот, имеющих важное научное и практическое значение, является актуальной задачей в химии адамантана. Ключевыми компонентами в разработке способов получения таких соединений являются адамантилсодержащие Ы-замещенные имидо-илхлориды.

Реакции М-замещенных имидоилхлоридов с нуклеофильными соединениями являются наиболее эффективными методами получения различных классов соединений, в том числе амидинов [50].

Поэтому, в данном разделе нами решались следующие задачи: синтез расширенного ассортимента адамантилсодержащих имидоилхлоридов, различающихся химической природой И-заместителей, а также положением адамантильной группы в молекуле, оптимизация процессов получения имидоилхлоридов, изучение свойств синтезированных соединений.

Как известно из литературных источников [2,3,6], имидоил-хлориды образуются при взаимодействии вторичных амидов карбо-новых кислот с различными хлорирующими агентами (пентахлорид фосфора, тионилхлорид и др.). В то же время известно [3,6], что имидоилхлориды с алкильными заместителями являются термически нестабильными соединениями и легко разлагаются с образованием соответствующих нитрилов и алкилхлоридов.

В связи с этим объектом наших исследований являются Ы-арилзамещенные адамантилсодержащие имидоилхлориды.

2.1. Поиск оптимальных условий образования и синтез №амещениых адамантилсодержащих им и дои л хлоридов.

Наиболее удобный способ получения имидоилхлоридов состоит в нагревании вторичных амидов карбоновых кислот с подходящими хлорирующими агентами (пентахлорид фосфора, тионил-хлорид, фосген) в растворителе (эфир, бензол, толуол) или в его отсутствие [2].

Синтез имидоилхлоридов осуществлен по следующей схеме:

Х = отсутствует; ' сн3 сн3

Реакция, приводящая к образованию адамантилсодержащих имидоилхлоридов и заключающаяся во взаимодействии М-фенил-амидов адамантилсодержащих карбоновых кислот с хлорангидридами неорганических кислот, впервые была осуществлена на кафедре ТОНС ВолгГТУ. До начала наших исследований было получено три имидоилхлорида: N-фенил-1 -адамантанкарбокс-имидоилхлорид (I), N-фенил-! -адамантилацетимидоилхлорид (VIII) и М-фенил-4-(1-адамантилбензимидоилхлорид (IX), содержащие в иминогруппе фенил ьный заместитель и отличающиеся положением адамантильной группы относительно реакционного центра молекулы имидоилхлорида - атома углерода:

С1

С1 Гу^

NPh

NPh

NPh I

VIII

IX

В нашей работе мы использовали как вновь синтезированные имидоилхлориды, так и ранее описанные соединения I, VIII и IX.

Первый этап работы заключался в расширении ассортимента адамантилсодержащих имидоилхлоридов, разработке методов получения этих соединений, изучении влияния строения молекул с различными арильными заместителями в иминогруппе на скорость образования имидоилхлоридов и их физико-химические свойства.

С целью разработки наиболее эффективных методов получения новых и известных адамантилсодержащих имидоилхлоридов, в качестве хлорирующего агента в реакциях вторичных амидов мы использовали наиболее доступный пентахлорид фосфора. При этом уделяли внимание выбору мольного соотношения реагентов, температуры реакции и целесообразности проведения процесса с применением растворителя или без него.

Синтез имидоилхлоридов можно проводить при стехиометри-ческом соотношении реагентов либо в избытке одного из них. Экспериментально было установлено, что проведение синтеза при эквимольном соотношении реагентов или в избытке амида нежелательно, так как в первом случае 100%-ная конверсия амида не достигается, и очистка продукта от примесей непрореагировавшего и избыточного амида довольно затруднительна и сопряжена с потерями целевого соединения.

Важным преимуществом нашего метода является достижение полной конверсии вторичного амида, обеспеченное применением 5-Я0% мольного избытка пентахлорида фосфора, который легко отделяется от продукта.

Синтез Т\Г-(2-метилфенил)-1 -адамантанкарбоксимидоилхлорида (II) целесообразно осуществлять в отсутствии растворителя при нагревании смеси двух твердых измельченных исходных реагентов. Реакция начинается при температуре 60-70°С. В ходе реакции происходит «намокание» реакционной массы, так как в реакторе образуется жидкий оксихлорид фосфора, который растворяет образующийся имидоилхлорид. Для интенсификации процесса реакцию проводили при температуре 107°С - температуре кипения оксихло-рида фосфора. В процессе нагревания реакционной массы наблюдается интенсивное выделение хлористого водорода. Прекращение его выделения свидетельствует о завершении реакции. Хлорирование завершается через 25-30 минут. По окончании реакции избыточный пентахлорид фосфора отделяется от жидкой реакционной массы фильтрованием. Оксихлорид фосфора удаляется отгонкой под небольшим разряжением. При охлаждении имидоилхлорид (II) кристаллизуется. Продукт образуется с количественным выходом и высокой степени чистоты, и не требует специальной очистки для использования в химических превращениях.

По этому способу с количественными выходами были получены следующие имидоилхлориды: N-(3 -метилфенил)- 1-адамантанкарбоксимидоилхлорид (III), М-(4-метилфенил)- 1-адамантан-карбоксимидоилхлорид (IV) и 1Ч-(1-нафтил)- 1-адамантан-карбоксимидоилхлорид (VII).

Образование имидоилхлоридов с нитрофенильными группами - М-(З-нитрофенил)- 1-адамантанкарбоксимидоилхлорида (V) и Ы-(4-нитрофенил)- 1 -адамантанкарбоксимидоилхлорида (VI) протекает медленнее в указанных условиях. Реакция начинается при более высокой температуре, чем в случае с имидоилхлоридами (П-1У и VII). При температуре кипения оксихлорида фосфора наблюдается менее интенсивное выделение хлористого водорода, реакция проходит в течение более длительного периода времени (60-70 минут). Различие в реакционной способности имидоилхлоридов можно объяснить различием природы Ы-заместителей в молекуле исходного амида. ынаг г

РС15

ОН

-РОС13;-НС1

КАг

Г А7 а

Реакционным центром в молекуле амида является атом кислорода. Введение в молекулу амида электроноакцепторных заместителей, таких как нитрофенильные группы, снижает величину отрицательного заряда на атоме кислорода, что приводит к снижению скорости образования таких имидоилхлоридов по сравнению с имидо-илхлоридом (II). Введение в молекулу амида электронодонорных толильных заместителей, напротив, повышает величину отрицательного заряда на атоме кислорода, что приводит к увеличению скорости хлорирования таких амидов.

Ы-арил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлориды (1-УП) образуются с количественными выходами и с высокой степенью чистоты. Поэтому их можно использовать в дальнейших превращениях без очистки. Очистка имидоилхлоридов заключается в вакуумной перегонке или перекристаллизации из безводного бензола или толуола.

Имидоилхлориды (II-VII) представляют собой кристаллические вещества, физико-химические свойства и данные элементного анализа представлены в таблице 2.1.

В ИК-спектре (рис. 2.1) ]Ч-(2-метилфенил)-1 -адамантан-карбоксимидоилхлорида (II) имеются полосы поглощения валентных колебаний связей С=Ы и С-С1 в области 1692 и 796 см"1, адаман-тильный заместитель представлен в спектре 5 (ССН) колебаниями в области 1344 и 1112 см"1, скелетными колебаниями в области 984 см"1 и 8 (ССС) колебаниями в области 752 см"1. Полосы поглощения ароматического кольца присутствуют в области 1600 и 1500 см"1-валентные колебания связей С=С. В ИК-спектре отсутствуют характерные полосы поглощения связей С=0 в области 1640 см"1 и И-Н в области 3280 см'1, имеющиеся в спектре исходного Ы-(2-метил-фенил)амида 1-адамантанкарбоновой кислоты.

Данные ИК-спектров имидоилхлоридов приведены в таблице

2.2.