автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез N-замещенных диимидоилхлоридов адамантана и их реакции с O- и N-нуклеофильными реагентами

На правах рукопио

?Г5 ОД

Сафопов Сергей Александровну 1 ]

СЮ1ТЕЗ ЛЧАМЕЩЁННЫХ ДИИМИДОИЛХЛОРИДОВ АДАМАНТАНА И ИХ РЕАКЦИИ С О- И Л'-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

05.17.04 - Технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисканхе ученой степени, кандидата химических наук

Волгоград 2000

Работа выполнена на кафедре технологии органического и нефтехимического синтеза Волгоградского государственного технического университета.

Научные руководители: Доктор химических наук,

Ведущая организация: АО "ХИМПРОМ", г. Волгоград.

Зашита состоится "_Ю_" июня 2000 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 063.76.01 в Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. Автореферат разослан "2Г" мая 2000 года.

Ученый секретарь

профессор Но Борис Иванович.

Кандидат химических наук,

доцент Шишкин Евгений Вениаминович.

Официальные оппоненты: Доктор химических наук.

профессор Навроцкий Валентин Александрович.

Доктор химических наук,

профессор Озеров Александр Александрович.

Лукасик В.А.

Го ъи гя 4 а Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюгуальиость темы. Разнообразные производные адамантана вызывают большой интерес у многочисленных исследователей. Это, несомненно, связано с высокой практической ценностью адамантил-содержащих соединений. Некоторые производные адамантана выпускаются в промышленности и используются в медицинской практике, в частности в качестве противовирусных препаратов: ремантадин, мидантан, адопромин и др.

В настоящее время наиболее широко изучены азотсодержащие производные адамантана, что связано с проявлением биологической активности у этих соединений. В связи с этим важной задачей является синтез новых азотсодержащих производных адамантана.

Исследования в области химии адамзнтилсодержащих производных имидовых кислот, показали, что совместное присутствие в молекуле имидоильной и адамантильной групп, обусловливает высокую биологическую активность этих соединений.

До настоящего времени адамантилсодержащие дипроизводные имидовых кислот не были известны. От совместного присутствия двух имидоильных групп в молекуле адамантана можно ожидать качественные изменения физико-химических свойств новых производных имидовых кислот, а также появления новых видов биологической активности.

Поэтому разработка методов синтеза ранее не известных ада-манти л содержащих дипроизводных имидовых кислот является актуальной задачей.

Работа выполнялась: по тематическому плану НИР университета на 1997-2000 г. № 30.035 "Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства", по НИР гранта 1998 г. Минобразования РФ "Фундаментальные исследования в области химических технологий", раздел 3 "Развитие методов направленного синтеза сложных органических соединений с целью получения биологических и лекарственных веществ", грант 98-8-3.1-99.

Цель работы. Синтез и исследование Ы-замещённых диимидоилхлоридов адамантана-. разработка доступных методов их получения; синтез, изучение свойств и реакций этих соединений, в том числе приводящих к образованию диимидатов и диамидинов адамантана; оценка биологической активности синтезированных соединений для прогноза перспектив их практического использования в медицине и сельском хозяйстве. Решаемые задачи:

• изучить реакции вторичных диамидов адамантилсодержащих дикарбоновых кислот с хлорангидридами минеральных кислот. Синтезировать Ы-замещённые диимидоилхлориды адамантана различного строения;

• изучить реакции диимидоилхлоридов адамантана с молекулярными и ионными О-нуклеофилами, синтезировать диими-даты адамантана;

• изучить реакции диимидоилхлоридов адамантана с Ы-нуклео-филами, синтезировать диамидины адамантана различного строения;

• провести прогноз биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна. В итоге выполненных исследований получены новые научные результаты:

Установлены закономерности протекания реакций вторичных диамидов адамантилсодержащих дикарбоновых кислот с хлорангидридами минеральных кислот. Синтезированы и изучены свойства Ы-замещенных диимидоилхлоридов адамантана, являющихся ключевыми соединениями в синтезе различных азотсодержащих производных адамантана.

Найдено, что синтезированные диимидоилхлориды являются стабильными соединениями, легко вступающими в реакции с О- и Ы-нуклеофильными реагентами с образованием соответствующих диимидатов и диамидинов

Изучено влияние адамантильной группы на реакционную способность диимидоилхлоридов в реакциях с О-нуклеофилами.

Показано, что наличие двух имидоильных групп накладывает свои особенности на протекание реакций и свойства соединений. В отличие от моноимидоилхлоридов адамантана, диимидоилхлориды не образуют стабильные гидрохлориды при действии на них хлористым водородом.

Результаты электронного скрининга показали, что при введении второй имидоильной группы в молекулу адамантана расширяется спектр, и возрастает уровень медико-биологической активности по сравнению с монофункциональными аналогами.

Практическая ценность. В результате выполненных исследований были разработаны методы синтеза новых производных ими-довых кислот адамантана, что сделало доступным эти соединения, на основе которых может успешно развиваться синтетическая и теоретическая химия азотсодержащих производных адамантана.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI Международной конференции " Наукоемкие химические технологии-99" (Москва, 1999 г.), на 36, 37 межвузовских научно-практических конференциях Волг! 1У (Волгоград, 1999,2000 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опублико-взны две статьи в Журнале общей химии, тезисы научного доклада, принята в печать статья в сборник научных трудов ВолгГТУ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, проиллюстрирована 14 рисунками, состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы, включающего 50 наименований, и двух приложений.

В первой главе дан анализ литературных данных по синтезу и свойствам адамантилсодержащих производных имидовых кислот. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза диимидоилхло-ридов, содержащих адамантильную группу. Третья глава посвящена изучению свойств имидоилхлоридов на примере реакций с О-нуклеофильными реагентами. Четвёртая глава посвящена изучению свойств имидоилхлоридов в реакциях с Ы-нуклеофильными реагентами. В пятой главе рассмотрены возможные пути практического

использования синтезированных соединений. В шестой главе приводится описание экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: ИК- и ПМР- спектроскопия, колоночная адсорбционная хроматография, тонкослойная хроматография, элементный анализ, рефрактометрия, определение молекулярной массы, кинетический метод.

1. Диимидоилхлориды адамантана

Изучение адамантипсодержащих производных имидовых кислот, на наш взгляд, позволяет расширить границы полезных сведений об азотсодержащих производных адамантана, чьё первенство, в настоящее время, среди производных адамантана неоспоримо. Успешному развитию химии адамантилсодержащих производных имидовых кислот, будет способствовать синтез ключевых соединений, на основе которых можно получить другие производные имидовых кислот. К таким соединениям относятся диимидоилхлориды адамантана, которые до наших исследований описаны не были. Данный факт предопределил первый этап нашей работы — изучение возможности синтеза Ы-замещённых диимидоилхлоридов адамантана, и разработка таких методов синтеза, которые сделают данные соединения доступными.

1.1. Синтез №замещённых диимидоилхлоридов адамантана

Для изучения закономерностей и особенностей реакций, приводящих к образованию Н-замещённцх диимидоилхлоридов, а также для изучения влияния электронодонорного и пространственного эффектов адамантильной группы на реакцию получения и свойства диимидоилхлоридов, мы синтезировали два типа диимидоилхлоридов адамантана:

Г

г-

,С-С1

I

II

Классическим способом получения Ы-замещённых имидоил-хлоридов является хлорирование вторичных амидов карбоновых кислот хлорангидридами минеральных кислот в массе исходных реагентов.

В качестве хлорирующих агентов мы использовали пентахло-рид фосфора и тионилхлорид.

Взаимодействие ди(фениламида) адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты с пентахлоридом фосфора приводит к образованию адаман-тан -1,3-бис(Ы-фенилкарбоксимидоилхлорида):

Диимидоилхлорид (I) является твёрдым кристаллическим веществом с высокой температурой плавления, и, образуясь на по-

дальнейшему протеканию реакции. Поэтому необходимым условием получения данного соединения является использование растворителя, в котором диимидоилхлорид (I) хорошо растворим в условиях реакции. Такими растворителями являются бензол или толуол.

• Реакция протекает при температуре 80°С в течение 30-35 минут. Для обеспечения полной конверсии диамида, пентахлорид фосфора брали в 10% мольном избытке. В условиях реакции исходные реагенты не растворяются в растворителе и находятся в виде суспензии. Диимидоилхлорид (I) образуется с количественным выходом,

+2РОС1, +2НС1

верхности контакта фаз исходных твёрдых реагентов, препятствует

что свидетельствует о высокой селективности процесса. Соединение (1) очищали перекристаллизацией из толуола.

Известно, что вторичные Ы-ариламиды адамантилсодержащих карбоновых кислот легко взаимодействуют как с пентахлоридом фосфора, так и тионилхлоридом. При этом адамантилсодержащие Ы-замещённые моноимидоилхлориды образуются с высоким выходом за короткий промежуток времени, независимо от используемого хлорирующего агента.

Мы изучили реакцию ди(фениламида) адамантан-1,3-дикарбо-новой кислоты с тионилхлоридом:

ЫНРЬ Р

^р'ь

+ 280С12-* И + 2Б02 +2НС1

=0

В описанных выше условиях реакция протекает очень медленно. Поэтому для увеличения скорости процесса, реакцию проводили без растворителя, в среде кипящего тиоиилхлорида. Выход продукта составляет не менее 91 %.

Высокий выход достигается за время в три раза превышающее продолжительность аналогичной реакции с участием пентахлорида фосфора. Данный факт объясняется тем, что тионилхлорид является менее активным хлорирующим агентом.

Поэтому для синтеза адамантан-1,3-бис(Ы-фснилиацетимидоил-хлорида) (II) использовали только пентахлорид фосфора:

/СН2С=0 РН2С-С1

2РС15 -СНгГс! +2РОС13 +2НС1

II

Взаимодействие проводили в среде абсолютного бензола, при температуре 80°С и 10% мольном избытке пентахлорида фосфора. Продолжительность процесса составляет 45-50 минут. В связи с тем,

»

что перегонка под вакуумом привела к разложению адамантаи-13-бис(Ы-фенилацетимидоилхлорида) (II), его очищали методом колоночной адсорбционной хроматографии.

Известно, что реакция вторичных амидов адамантилуксусной кислоты с пентахлОридом фосфора не осложняется побочным процессом а-хлорирования метиленовой группы. Эта особенность сохраняется и нашем случае, диимидоилхлорид (II) получен с количественным выходом без образования каких либо побочных продуктов.

Адамантан-1,3-бис(Ы-фенилацетимидоилхлорид) (II), в отличие от диимидоилхлорида (I), является сильновязкой жидкостью. В связи с этим диимидоилхлорид (II), возможно получать как с использованием растворителя, так и без него. Однако применение растворителя более предпочтительно, так как при этом, за счет уменьшения диффузионных сопротивлений, снижается продолжительность процесса и уменьшается доля возможных процессов деструкции, которые имеют место при перегреве реакционной массы.

Проведённый термогравиметрический анализ синтезированных диимидоилхлоридов (I, II) показал, что уже при температуре 100°С начинается процесс частичного разложения, особенно в случае соединения (II). Поэтому увеличение температуры синтеза Ы-замещён-иых диимидоилхлоридов адамантана выше 100°С не желательно.

В результате проведения реакций вторичных диамидов адаман-тилсодержащих дикарбоновых кислот с пентахлоридом фосфора в одинаковых условиях, при сравнении выходов продуктов за равный промежуток времени, установлено, что диимидоилхлорид (I) образуется быстрее, чем диимидоилхлорид (II).

В данных реакциях пространственный фактор адамантильной группы не оказывает существенного влияния на скорость взаимодействия, из-за удалённости от адамантильной группы реакционного центра - атома кислорода карбонильной группы в молекулах диамидов адамантана.

Снижение нуклеофильности атома кислорода в молекуле ди(фениламида) адамантан-1,3-диуксусной кислоты, за счет уменьшения электронодонорного влияния адамантильной группы при введении метиленовой группы, вероятно, сказывается на снижении его

реакционной способности. Однако немаловажным фактором, влияющим на продолжительность процесса, может оказаться диффузионное сопротивление, в связи с тем, что реакционная масса находится в виде суспензии.

Наличие двух функциональных групп в молекуле предполагает, что реакция протекает с последовательным образованием одной и второй имидоильных групп. Для уточнения схемы реакции мы исследовали взаимодействие ди(фениламида) адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты с пентахлоридом фосфора, при молекулярном соотношении 1:1. Оказалось, что в результате реакции половина исходного диамида прореагировала с образованием диимидоилхло-рида (I), а вторая половина диамида была выделена в неизменном виде:

Аа(С-ННРЬ)2 +РС15—► 0.5Аа(С-ЫНРЬ)2 +0.5Ас1(С-С1)2+ Р0С13 + НС1

Для исключения влияния диффузионных сопротивлений на соотношение выхода продуктов в данной реакции, мы провели аналогичное взаимодействие в растворе бензонитрила, когда реакционная масса представляет собой гомогенную среду. Соотношение продуктов в результате проведения реакции в этих условиях осталось неизменным. Данный факт свидетельствует о том, что скорость образования второй имидоильной группы на много выше скорости образования первой.

Известно, что наиболее вероятный механизм реакции образования ?4-замещённых имидоилхлоридов протекает через стадию ами-до-имидольной изомеризации, под действием электрофильных катализаторов, с последующей атакой хлорирующего агента на атом кислорода и внутримолекулярным замещением гидроксильной группы на атом хлора:

к-с;

/ИНРЬ

ка1

я-С

-РОС1,;-НС1

Образующийся в результате первого замещения хлористый водород, вероятно, непосредственно взаимодействует со второй карбоксильной группой, катализируя стадию амидо-имидольной изомеризации, и, смещая равновесие вправо, ускоряет реакцию второго замещения.

Проведение аналогичной реакции ди(фениламида) адамантан-1,3-диуксусной кислоты с пентахлоридом фосфора, при молекулярном соотношении 1:1, так же приводит к образованию соответствующего диимидоилхлорида (II). Однако выход продуктов после выделения отличается в сторону некоторого уменьшения количества диимидоилхлорида, и снижения доли не прореагировавшего диами-да. Данный факт, вероятно, связан с некоторым снижением различий в скоростях первого и второго замещений, что, возможно, приводит к образованию небольшого количества промежуточного мо-ноимидоилхлорида. Однако выделить этот продукт не удалось.

В результате систематического изучения реакций вторичных диамидов адамантилсодержащих дикарбоновых кислот, мы разработали оптимальные условия синтеза . Ы-замещённых диимидоил-хлоридов адамантана: температура 80°С; соотношение диамнд: пен-тахлорид фосфора 1:2.1; растворитель-бензол; продолжительность реакции составляет для синтеза диимидоилхлорида (I) 30 минут, для синтеза диимидоилхлорида (II) 45 минут.

Установленные оптимальные условия синтеза диимидоилхло-ридов позволяют получать продукты хорошего качества, и использовать их в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.

Свойства диимидоилхлоридов приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Свойства диимидоилхлоридов адамантана

№ Вы ход У. Тпл-,*С р.г/см1) ММ (МЯ„) Найдено, % Брутто-формула Вычислено, V»

Н.Пл бич С н N С1 С Н N С1

1 98 154155 428 411 70.50 6.03 6.89 16.83 СиН^С!, 70.05 5.88 6.84 17.23

II 98 (1.5978; 1.2541) (119.39) (121.82) 70.92 6.53 6.31 16.23 71.04 6.42 6.40 16.13

1.2. Свойства синтезированных М-замещснных диимидоилхлоридов адамантана

1.2.1. Взаимодействие с хлористым водородом

Атом азота в имидоилхлоридах за счёт неподеленной пары электронов способен присоединять протон с образованием хлори-миниевых солеи являющихся неустойчивыми,

и при нагревании превращающихся вновь в свободные имидоилхлориды. Известно, что наличие электронодонорной адамантилыюй группы в молекулах мононмндонлхлоридов позволяет вступать им во взаимодействие с хлористым водородом с образованием стабильных гидрохлоридов.

Для оценки основных свойств синтезированных диимидоилхлоридов было изучено их взаимодействие с хлористым водородом. Можно было предположить, что взаимное влияние двух электроно-акцепторных имидоильных групп понижает основность диимидоилхлоридов адамантана.

Мы проводили эту реакцию в среде абсолютного бензола или толуола, в интервале температур от -10 до 30°С, и различных степенях насыщения раствора хлористым водородом. Гидрохлориды N1-замещённых диимидоилхлоридов адамантана не образуются:

Гс,

¿иЬ+на х

Х=отсутствует, СЬ^

Данный результат позволяет сделать вывод о том, что введение второй имидоильной группы ослабляет электронодонорное влияние адамантилыюй группы, которое являлется определяющим в наличии основных свойств у моноимидоилхлоридов адамантана. Таким образом, днимидонЛхлориды адамантана менее основны, чем соответствующие моноимидоилхлориды. Для повышения основности диимидоилхлоридов, по-видимому, необходимо ввести электроно-донорные заместители у атомов азота.

1.2.2. Взаимодействие с водой Простейшим проявлением реакционной способности имидоил-галогенидов по отношению к нуклеофильным реагентам является лёгкость их гидролиза с образованием соответствующих амидов.

Синтезированные адамантилсодержащие диимидоилхлориды относительно устойчивы при действии на них холодной воды, но при нагревании быстро реагируют с ней с образованием соответствующих днамидов адэмантилсодсржащих дикарбоновых кислот:

АсЦХ-1!-С1Ь + 2НлО •—► -2НС1

№Ь АСЗ(Х-1-ОН)2

О

II

А(1(Х-С-КИРЬ)2

Х= отсутствует; СН2

2.¡Ч-замсщснные динмидаты адамантана

Имидаты находят применение как целевые соединения, проявляющие высокую биологическую активность? используются в медицине и как средства защиты сельскохозяйственных растений. Так же имидаты находят применение в промышленной технологии в качестве вулканизирующих агентов и термостабилизаторов. Вместе с этим имидаты проявляют высокую реакционную способность в реакциях с электрофильными и нуклеофильными реагентами и могут выступать в качестве промежуточных веществ в синтезе азотсодержащих соединений.

Введение адамантилыюй группы в молекулу имидата увеличивает практическую ценность соединений. Разработка доступных ме-

тодов синтеза адамантилсодержащих диимидатов является актуальной задачей, так как открывает новые возможности в области синтетического и практического применения данного класса соединений.

2.1. Взаимодействие 1Ч-замещснных днимидонлхлоридов

Наиболее характерной особенностью химических свойств ими-доилхлоридов является склонность к реакциям замещения атома галогена при действии разнообразных нуклеофильных реагентов. Ал-коголяты натрия являются наиболее сильными нуклеофильными реагентами, использующимися в синтезе имидатов. Поэтому синтез диимидатов адамантана первоначально осуществили, используя активированные производные спиртов и фенола.

Нами изучены реакции диимидоилхлоридов (I, И) с алкоголята-ми первичных, вторичных спиртов и фенолятом натрия:

Х= отсутствует, СН2 ; Я= Ме, Е1, ¡-Рг, РЬ

Взаимодействие синтезированных диимидоилхлоридов с ионными производными спиртов и фенола протекает быстро, в мягких условиях, и диимидаты получаются с высокими выходами без образования побочных продуктов.

По причине ограниченной растворимости диимидоилхлоридов реакции проводили в среде абсолютного бензола. Алкоголяты приготавливали непосредственно перед синтезом диимидата. Добавление раствора диимидоилхлорида в бензоле к раствору апкоголята в спирте сопровождалось повышением температуры реакционной массы на 5-10°С. Процесс проводили при интенсивном перемешивании в течение 1.5 часа, при комнатной температуре. Во

адамантана с ионными иуклеофильными реагентами

Х-С-С1

+ 2ЯОЫа

всех случаях осадок хлористого натрия образовывался с количественным выходом.

Диимидаты адамантана представляют собой сильновязкие жидкости или кристаллические вещества. Кристаллические соединения очищали перекристаллизацией из изопропанола. Жидкие диимидаты перегоняются под вакуумом. Выходы диимидатов после выделения составляют 80-90%.

Высокая активность алкоголятов и фенолята натрия не позволяет оценить влияние адамантильной группы на реакционную способность синтезированных диимидоилхлоридов, в зависимости от её положения в молекуле.

В связи с использованием производных натрия, данный способ может служить лишь как препаративный.

2.2. Взаимодействие 14-замещёкных диимидоилхлоридов адамантана со спиртами и фенолом в присутствии акцептора хлористого водорода

Реакции диимидоилхлоридов проводили с абсолютными спиртами, в качестве акцептора хлористого водорода применяли три-этиламин:

г г

Х-С-С1 х-с-сж

¡¡™ + 21ЮН —(А Р + 2ВНС1 Д^гХ-С-С! Д^-Х-С-ОЯ

Х= отсутствует, СЬ^ ; Я= Ме, Е1, ¡-Рг, РЬ; В:= К(С2Н5)3

Реакции проводили в среде абсолютного бензола, в условиях исключающих попадание влаги в реактор. Взаимодействие проводили при комнатной температуре. Продолжительность процесса для адамантан-1,3-бисСЫ-фенилацетимидоилхлорида) (II) составляет 1.5 часа. Адамантан-1,3-бис(Ы-фенилкарбоксимидоилхлорид) (I) менее активно вступает во взаимодействие с О-нуклеофилами, поэтому для обеспечения достаточной скорости реакции, реакционную смесь нагревали до 40-50°С.

В результате сравнения выхода соли тризтиламина при взаимодействии одного и того же спирта с каждым диимидоилхлоридом в одинаковых условиях, за одинаковый промежуток времени, установлено, что адамантан-1,3-бис(М-фенилацетимидоилхлорид) (I) более активен в реакциях нуклеофильного замещения. Этот факт объясняется тем, что наличие метиленовой группы существенно снижает пространственные затруднения создаваемые объёмной ада-мантильной группой, а также повышает электрофильность реакционного центра — атома углерода в иминогруппе, за счёт снижения положительного индуктивного эффекта адамантильной группы.

Известно, что синтез адамантилсодержащих моноимидатов, из имидоилхлоридов и спиртов, сопровождается процессом побочного образования соответствующего вторичного амида. Это связано со способностью имидата взаимодействовать с выделяющимся хлористым водородом, с последующей перегруппировкой по Пиннеру в соответствующий вторичный амид. Увеличение мольного избытка акцептора хлористого водорода снижает долю этого процесса.

При получении диимидатов адамантана также было обнаружено присутствие 5-10% соответствующих вторичных диамидов адамантилсодержащих дикарбонозых кислот. Использование двойного количества тризтиламина практически исключает побочный процесс.

Предложенный метод синтеза диимидатов адамантана обеспечивает получение продуктов с высоким выходом и является более технолошчным по сравнению с методом, использующим активированные О-нуклсофильные реагенты.

Реакции замещения атома хлора в молекуле диимидоилхлори-дов адамантана протекают последовательно, что определяется самой структурой дифункциональных соединений. Это открывает новые возможности по синтезу соединений со смешанными функциями.

Мы провели взаимодействие адамантан-1,3-бис(Ы-фенилкар-боксимидоилхлорида) с фенолом при молекулярном соотношении 1:1 в присутствии тризтиламина:

г

-НС

-ОРИ ^ ^

1 ^ + АС1(С-ОРЬ)2 +АС1(С-КНРН)2

Реакцию проводили при температуре 60°С в течение 1.5 часа. После количественного образования соли триэтиламина и удаления растворителя, реакционную смесь (без выделения) обработали горячей водой. После гидролиза, были выделены три продукта: диими-дат, диамид и продукт с амидной и имидатной группами в молекуле. Выход продукта со смешанными функциями составил 40%.

Совместное присутствие продуктов моно и дизамещения говорит о соизмеримости скоростей первого и второго замещения.

2.3. Взаимодействие Г<-замсщённых диимидоилхлоридов ада манта на с фенолом в отсутствии акцептора

Ранее на примере адамантилсодержащих моноимидоилхлори-дов была показана возможность синтеза фениловых имидатов в отсутствии акцептора хлористого водорода с высоким выходом.

С целью выявить данную закономерность мы провели взаимодействие диимидоилхлоридов (I, II) с фенолом:

хлористого водорода

II

Ас1(Х-С-С1)2 + 2РЮН -► Ас1(Х-С-ОРЬ)2 +2НС1

Х=отсутствует; СЬ^

к

Реакцию проводили в среде абсолютного бензола, при температуре кипения реакционной массы. Реакция протекает очень медленно (10-12 часов), что свидетельствует о низкой реакционной способности фенола. В результате реакции диимидаты адамантана получены с высокими выходами -90-95%.

3. Изучение реакционной способности 1Ч-замещённых диимидоилхлоридов адамантана в реакциях с О-иуклеофкльнымн реагентами

С целью выявления зависимости реакционной способности диимидоилхлоридов адамантана, нами проведены эксперименты по изучению скорости реакций соединений I и II с фенолом. В качестве ключевого компонента выбрали хлористый водород. Реакцию проводили в среде толуола при температуре 84±0.2°С. Образующийся в процессе хлористый водород из реакционной массы выдували осушенным воздухом в раствор гидроксида натрия. Количество образующегося хлористого водорода определяли по изменению окраски индикатора - фенолфталеина.

•ыхм на.*

•ремя, мин.

Рис.1. Зависимости выхода хлористого водорода от времени 1-для реакции диимидоилхлорида (I); И-для реакции диимидоилхлорида (II).

Характер представленных хривых на рис.1, свидетельствует о том, что адамантан-1,3-бис(Ы-фенилацетимидоилхлорид) (II) взаимодействует с фенолом с большей скоростью, чем адамантан-1,3-бис(Ы-фенилкарбоксимидоил хлорид) (I).

Таким образом, можно утверждать, что на реакционную способность диимидоилхлоридов адамантана в реакциях с нуклеофиль-ными реагентами влияет расположение адамантильной группы в молекуле, которое определяет характер распределения электронной плотности и влияния пространственного фактора.

4. Взаимодействие дннмидоилхлоридов адамантана

с Г^-нуклеофильными реагентами. Синтез 1Ч-замещённых диамидинов и диамидразоиов адамантана

Среди производных имидовых кислот соединения данного класса содержат наибольшее количество атомов азота. В связи с этим к ним проявляется повышенный интерес с точки зрения обнаружения биологической активности.

Известно, что амидины можно получать из имидатов или ими-доилхлоридов. Реакционноспособные атомы хлора в имндоилхло-ридах легко замещаются при действии аммиака, первичных или вторичных аминов. Эти реакции с практической точки зрения дают более чистые продукты, чем в случае аналогичного замещения эфирных групп в имидатах и представляют собой наилучший способ синтеза амидинов.

В качестве реагентов для синтеза диамидинов были использованы: аммиак, алифатический, алициклический и ароматический амины.

Интересным является взаимодействие диимидоилхлоридов с аммиаком в виде 27%-ного водного раствора. Диимидоилхлорид использовали в безводном диоксане. При этом преобладает целевая реакция образования диамидина, что обусловлено большей нуклео-фильностью аммиака:

Г1

р

:-с-о

'-Х-С-С!

рт +4ЫНз

■1 ||,РЬ + 2Ш4С1 /-Х-С-ЫН2

Х= отсутствует, СТ^

Реакция протекает со значительной скоростью: при комнатной температуре она заканчивается в течение 1 часа. Диамидины получены с высокими выходами (95 и 96%). Акцептором хлористого водорода в этих реакциях выступает сам реагент-аммиак.

Взаимодействие диимидоилхлоридов адамантана с аминами проводили в среде абсолютного бензола, в присутствии триэтила-мина:

Х= отсутсвует, СН^ В:= И^Н^

Взаимодействие с аминами протекает более энергично, чем со спиртами. В данных реакциях также замечено, что дии-мидоилхлорид (II) более активно вступает во взаимодействие с нук-леофильними реагентами, чем диимидоилхлорид(1). При добавлении к реакционной смеси раствора диимидоилхлорида (II), в момент смешения реагентов, наблюдается образование соли триэтиламина. В то время как образование соли триэтиламина в реакции диимидоилхлорида (I) наблюдается лишь через некоторое время или при нагревании. Реакции получения диамидинов адамантана протекают в

Х= отсутствует, СЬ^; С(СН3)3

ЫРЬ

среднем в течение 1 часа. Продукты получаются с количественным выходом. Диамидины адамантана представляют собой белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в органических растворителях.

Высокая активность аминов позволяет вступать в реакцию с адамантан-1,3-бис(Ь1-фенилкарбоксимидоилхлоридом) таким пространственно-затрудненным молекулам как /яре/л-бутиламин. Заметим, что реакцию с участием трет-бутанола осуществить не удалось.

Новым перспективным классом, с точки зрения обнаружения биологической активности, являются адамантилсодержащие амид-разоны. Мы показали возможность синтеза диамидразонов а даман-тина на примере взаимодействия адамантан-1,3-бис(К-фенилкарбоксимидоилхлорида) с фенилгидразином, в присутствии триэтип амина:

Условия протекания реакции идентичны получению диамиди-нов. Продукт - белое кристаллическое вещество, выход после выделения 80%.

Вычислительный прогноз биологической активности был выполнен с использованием программного комплекса "микрокосм" версия 3.1 (разработчик - научно-технический центр "Сплайн", г. Волгоград, 1993 г.).

Каждое соединение прогнозировалось одновременно четырьмя методами: метод Байяса, метод фазового расстояния, метод шансов, метод шансов логарифмический. При этом с целью повышения точности прогноза рассматривались только те виды активности, которые были спрогнозированы как минимум двумя различными методами. Поскольку все методы различаются по алгоритму прогноза, их совместное использование моделирует выработку объективного решения.

АсЗ(С — С1)2 + 2ЫН2— ЫНР11

-2ВНС1

5. Прогноз биологической активности

Проведённый прогноз показал, что все исследуемые соединения с высокой вероятностью должны обладать психотропными свойствами, в первую очередь, ноотропной активностью, затем транквилизирующей и в меньшей степени, антидепрессантной.

Что касается противовирусной активности, то наиболее вероятно проявление противогриппозных и антигерпесвирусных свойств; следует также ожидать проявления анти-ВИЧ активности.

Выполненный прогноз показал, что все синтезированные дии-мидаты и диамидины, за исключением адамантан-1,3-6ис[4-(М-фенилкарбоксимидоил)морфолина] и адамантан-1,3-бис[4-(Ы-фенилкарбоксимидоил)морфолина], проявляют высокую фунгицид-ную активность.

В целом диамидины адамантана проявляют по данным электронного прогноза меньшую активность, чем диимидаты адамантана.

Проведённый прогноз выявил актуальность поиска новых соединений, проявляющих высокую биологическую активность, среди адамантилсодержащих дипрокзводных имидовых кислот.

Выводы

1. Разработаны доступные методы синтеза новых адамантилсодержащих Производных имидовых кислот: адамантан-1,3-бис(Ы-фе-нилкарбоксимидоилхлорида) и адамантан-1,3-бис(М-фенилацетими-доилхлорида). Впервые получены диимидаты и диамидины различного строения. Охарактеризованы свойства названных классов соединений.

2. Установлены закономерности и особенности реакций ди(фениламида) адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты и ди(фенил-амида1 адамантан-1,3-диуксусной кислоты с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом:

- адамантилсодержащие диамиды вступают в реакцию с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом; в результате образуются Ы-замещённые диимидоилхлориды адамантана; взаимодействие

диамида адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты с тионилхлоридом проходит существенно медленнее, чем с пентахлоридом фосфора.

- в виду не высокой термической стабильности диимидо-илхлоридов и особенностей, связанных с их физико-химическими свойствами, для'синтеза этих соединений необходимо использовать растворитель.

- объёмный адамантильный заместитель препятствует хлорированию а-углеродного атома в диамиде адамантан-1,3-диуксусной кислоты.

- за счет снижения электронодонорного влияния адамантильного заместителя в присутствии метиленовой группы, диамид адамантан-1,3-диуксусной кислоты хлорируется с меньшей скоростью, чем диамид адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты.

- образование двух имидоильных групп в молекуле адамантана происходит последовательно, причем образование второй группы проходит с большей скоростью.

3. Показано, что синтезированные диимидоилхлориды вступают в реакции с О- и Ы-нуклеофильными реагентами. Впервые синтезированы адамантилсодержащие диимидаты и диамидины:

- реакции диимидоилхлоридов с алкоголятами протекают гладко, в мягких условиях, с высоким выходом диимидатов адамантана;

- наиболее технологичным способом синтеза диимидатов адамантана является взаимодействие диимидоилхлоридов со спиртами, в присутствии избытка триэтиламина; ■

- реакции диимидоилхлоридов с аминами протекают легче, чем со спиртами, и диамидины получаются с высокими выходами.

4. Изучение реакций диимидоилхлоридов показало, что адамантан-1,3-бис(Ы-фенилацетимидоилхлорид) обладает большей реакционной способностью при взаимодействии с нуклеофилами, "чем адамантан-1,3-бис(Ы-фенилкарбоксимидоил хлорид).

5. На основании электронного скрининга синтезированных диимидатов и диамидинов адамантана, найдено, что адамантилсодержащие дипроизводные имидовых кислот проявляют больший спектр

биологической активности, чем соответствующие моноаналоги, что свидетельствует о целесообразности поиска в этом классе перспективных лекарственных препаратов.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафонов СЛ., Шишкин В.Е. Синтез НК'-дифенил-1,3-адам а! ггилдикарбоксдиимидоил хлорида и диимндатов адамантанаУ ЖОХ, 1999. Т69. Вып. 5.-С. 876-877.

2. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафонов СЛ., Шишкин В.Е. Аммоно-лиз и аминолиз адамантан-1,3-бис(Ы-фенилкарбоксими-доилхлорида)У ЖОХ, 2000. Т70. Вып. 2.-С. 346-347.

3. Шишкин Е.В., Сафонов С.А.,Сафиев Р.Р. Получение биологи-ческиахтивных адамантилсодержащих амидиновУУ1 Международная конференция «Наукоемкие химические технологии». ТезлоклУ Москва. 1999 -С.203-204.

4. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафонов СЛ., Шишкин В.Е. Первые представители диимидоилхлоридов адамантанаУ Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. трУ ВолгГТУ, Волгоград, 2000, -С.-.

Подписано > ПГКТ&03.00Г.. ЗапзМ»/¿Уфарнгг бОхМ 1/16. Тираж 100. Усл.печ. л. 1.0. Пе-чт офсспш Бушга писчги.

Типографии «Пошпсхнио Волгоградского государственного технического университета. 4000131 Волгоград, ул. Соаетсш, 35.