автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез N-замещенных диимидохлоридов адаманта и их реакции с O и N-нуклеофильными реагентами

Введение.

1. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот (Литературный обзор).

1.1. Адамантилсодержащие имидоилхлориды.

1.2. Адамантилсодержащие имидаты.

1.3. Адамантилсодержащие амидины.

1.4. Производные диимидовых кислот.

2. Синтез и свойства N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана.

2.1. Синтез диамидов адамантилсодержащих дикарбоновых кислот.

2.2. Синтез адамантан-1,3-бис(К-фенилкарбоксимидоилхлорида)

2.3. Синтез адамантан-1,3-бис(К-фенилацетимидоилхлорида).

2.4. Свойства N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана.

2.4.1. Взаимодействие с хлористым водородом.

2.4.2. Взаимодействие с водой.

3. Синтез N-замещённых диимидатов адамантана.

3.1. Взаимодействие N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана с ионными нуклеофильными реагентами.

3.2. Взаимодействие N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана со спиртами и фенолом в присутствии акцептора хлористого водорода.

3.3. Взаимодействие N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана с фенолом в отсутствие акцептора хлористого водорода

3.4. Изучение реакционной способности N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана в реакциях с О-нуклеофильными реагентами.

4. Взаимодействие диимидоил хлоридов адамантана с N-нуклеофильными реагентами.

4.1. Синтез N-замещённых диамидинов.

4.2. Синтез адамантан-1,3-бис(К-фенил-карбогидрозидофенил-имида).

5. Биологическая активность синтезированных соединений.

6. Экспериментальная часть.

6.1. Физико-химические методы исследования, методы анализа, аппаратура.

6.2. Методы проведения кинетических эксперементов.

6.3. Исходные реагенты и растворители.

6.4. Методики получения диамидов адамантилсодержащих ди-карбоновых кислот.

6.5. Методики получения N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана.

6.6. Методики получения N-замещённых диимидатов адамантана.

6.7. Методики получения N-замещённых адамантилсодержащих диамидинов и диамидразонов.

Выводы.

Актуальность темы. Разнообразные производные адамантана вызывают большой интерес у многочисленных исследователей. Это, несомненно, связано с высокой практической ценностью адамантил-содержащих соединений. Некоторые производные адамантана выпускаются в промышленности и используются в медицинской практике, в частности, в качестве противовирусных препаратов: ремантадин, мидантан, адопромин и др.

В настоящее время наиболее широко изучены азотсодержащие производные адамантана, что связано с проявлением биологической активности у этих соединений. В связи с этим важной задачей является синтез новых азотсодержащих производных адамантана.

Исследования в области химии адамантилсодержащих производных имидовых кислот, показали, что совместное присутствие в молекуле ими-доильной и адамантильной групп, обусловливает высокую биологическую активность этих соединений.

До настоящего времени адамантилсодержащие дипроизводные имидовых кислот не были известны. От совместного присутствия двух ими-доильных групп в молекуле адамантана можно ожидать качественные изменения физико-химических свойств новых производных имидовых кислот, а так же появления новых видов биологической активности.

Поэтому разработка методов синтеза ранее не известных адамантилсодержащих дипроизводных имидовых кислот является актуальной задачей.

Работа выполнялась: по тематическому плану НИР университета на 1997-2000 г. № 30.035 "Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства", по НИР гранта 1998 г. Минобразования РФ "Фундаментальные исследования в области химических технологий",

раздел 3 "Развитие методов направленного синтеза сложных органических соединений с целью получения биологических и лекарственных веществ", грант 98-8-3.1-99.

Цель работы. Синтез и исследование N-замещённых диимидо-илхлоридов адамантана: разработка доступных методов их получения; синтез, изучение свойств и реакций этих соединений, в том числе приводящих к образованию диимидатов и диамидинов адамантана; оценка биологической активности синтезированных соединений для прогноза перспектив их практического использования в медицине и сельском хозяйстве.

Решаемые задачи:

• изучить реакции вторичных диамидов адамантилсодержащих дикар-боновых кислот с хлорангидридами минеральных кислот. Синтезировать N-замещённые диимидоилхлориды адамантана различного строения;

• изучить реакции диимидоилхлоридов адамантана с молекулярными и ионными О-нуклеофилами, синтезировать диимидаты адамантана;

• изучить реакции диимидоилхлоридов адамантана с N-нуклеофилами, синтезировать диамидины адамантана различного строения;

• провести прогноз биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна. В итоге выполненных исследований получены новые научные результаты:

Установлены закономерности протекания реакций вторичных диамидов адамантилсодержащих дикарбоновых кислот с хлорангидридами минеральных кислот. Синтезированы и изучены свойства N-замещенных диимидоилхлоридов адамантана, являющихся ключевыми соединениями в синтезе различных азотсодержащих производных адамантана.

Найдено, что синтезированные диимидоилхлорнды являются стабильными соединениями, легко вступающими в реакции с О- и N-нуклеофильными реагентами с образованием соответствующих дии-мидатов и диамидинов

Изучено влияние адамантильной группы на реакционную способность диимидоилхлоридов в реакциях с О-нуклеофилами.

Показано, что наличие двух имидоильных групп накладывает свои особенности на протекание реакций и свойства соединений. В отличие от моноимидоилхлоридов адамантана, диимидоилхлорнды не образуют стабильные гидрохлориды при действии на них хлористым водородом.

Результаты электронного скрининга показали, что при введении второй имидоильной группы в молекулу адамантана расширяется спектр, и возрастает уровень медико-биологической активности по сравнению с монофункциональными аналогами.

Практическая ценность. В результате выполненных исследований были разработаны методы синтеза новых производных имидовых кислот адамантана, что сделало доступными эти соединения, на основе которых может успешно развиваться синтетическая и теоретическая химия азотсодержащих производных адамантана.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI Международной конференции " Наукоемкие химические технологии-99" (Москва, 1999 г.), на 36, 37 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград, 1999, 2000 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы две статьи в Журнале общей химии, тезисы научного доклада, принята в печать статья в сборник научных трудов ВолгГТУ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, проиллюстрирована 14 7 рисунками, состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы, включающего 50 наименований.

В первой главе дан анализ литературных данных по синтезу и свойствам адамантилсодержащих производных имидовых кислот. Вторая глава посвящена разработке методов синтеза диимидоилхлоридов адаманта-на. Третья глава посвящена изучению свойств N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана в реакциях с О-нуклеофильными реагентами. Четвёртая глава посвящена изучению свойств N-замещённых диимидоилхлоридов адамантана в реакциях с N-нуклеофильными реагентами. В пятой главе рассмотрены возможные пути практического использования синтезированных соединений. В шестой главе приводится описание экспериментов.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны доступные методы синтеза новых адамантилсодержащих производных имидовых кислот: адамантан-1,3-бис(М-фе-нилкарбоксимидоилхлорида) и адамантан-1,3-бис(]Ч-фенилацетими-доилхлорида). Впервые получены диимидаты и диамидины различного строения. Охарактеризованы свойства названных классов соединений.

2. Установлены закономерности и особенности реакций ди(фениламида) адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты и ди(фенил-амида) адамантан-1,3 -диуксусной кислоты с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом:

- адамантилсодержащие диамиды вступают в реакцию с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом; в результате образуются N-замещённые диимидоилхлорнды адамантана; взаимодействие диамида адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты с тионилхлоридом проходит существенно медленнее, чем с пентахлоридом фосфора.

- в виду не высокой термической стабильности диимидоилхлоридов и особенностей, связанных с их физико-химическими свойствами, для синтеза этих соединений необходимо использовать растворитель.

- объёмный адамантильный заместитель препятствует хлорированию а-углеродного атома в диамиде адамантан-1,3-диуксусной кислоты.

- за счет снижения электронодонорного влияния адамантильного заместителя в присутствии метиленовой группы, диамид адамантан-1,3-диуксусной кислоты хлорируется с меньшей скоростью, чем диамид адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты.

- образование двух имидоильных групп в молекуле адамантана происходит последовательно, причем образование второй группы проходит с большей скоростью.

108

3. Показано, что синтезированные диимидоилхлориды вступают в реакции с О- и N-нуклеофильными реагентами. Впервые синтезированы адамантилсодержащие диимидаты и диамидины:

- реакции диимидоилхлоридов с алкоголятами протекают гладко, в мягких условиях, с высоким выходом диимидатов адамантана;

- наиболее технологичным способом синтеза диимидатов адамантана является взаимодействие диимидоилхлоридов со спиртами, в присутствии избытка триэтиламина;

- реакции диимидоилхлоридов с аминами протекают легче, чем со спиртами, и диамидины получаются с высокими выходами.

4. Изучение реакций диимидоилхлоридов показало, что адамантан-1,3-бис(Ы-фенилацетимидоилхлорид) обладает большей реакционной способностью при взаимодействии с нуклеофилами, чем адамантан-1,3-бис(М-фенилкарбоксимидоилхлорид).

5. На основании электронного скрининга синтезированных диимидатов и диамидинов адамантана, найдено, что адамантилсодержащие дипроизводные имидовых кислот проявляют больший спектр биологической активности, чем соответствующие моноаналоги, что свидетельствует о целесообразности поиска в этом шассе перспективных лекарственных препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные выше сведения свидетельствуют о том, что существуют лишь единичные представители производных диимидовых кислот.

Адамантилсодержащие производные имидовых кислот являются новыми и мало изученными представителями азотсодержащих соединений адамантана. Введение адамантильной группы в молекулу повышает термическую стабильность и химическую стойкость соединений. Эти обстоятельства позволили предположить, что могут быть получены стабильные

2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА N-ЗАМЕЩЁННЫХ ДИИМИДОИЛХЛОРИДОВ АДАМАНТАНА

Изучение адамантилсодержащих производных имидовых кислот, на наш взгляд, позволяет расширить границы полезных сведений об азотсодержащих производных адамантана, чьё первенство, в настоящее время, среди производных адамантана неоспоримо. Успешному развитию химии адамантилсодержащих производных имидовых кислот будет способствовать синтез ключевых соединений, на основе которых можно получить другие производные имидовых кислот. К таким соединениям относятся диимидоилхлорнды адамантана, которые до наших исследований описаны не были. Поэтому важным является изучение возможности синтеза N-за-мещённых диимидоилхлоридов адамантана, и разработка таких методов синтеза, которые сделают данные соединения доступными.

Литературные сведения [23] и работы, проведённые в области адамантилсодержащих производных имидовых кислот[7,11], показывают, что наиболее удобным методом синтеза адамантилсодержащих имидоилхлоридов является хлорирование вторичных амидов соответствующих карбоновых кислот хлорангидридами минеральных кислот. В связи с этим для синтеза диимидоилхлоридов адамантана необходимым сырьём являются вторичные диамиды адамантилсодержащих дикарбоновых кислот.

2.1. СИТЕЗ ДИАМИДОВ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Анализ литературных данных показал, что данная область химии производных адамантана является также малоизученной. Имеются сведения о способах получения незамещённых диамидов адамантилсодержа-щих дикарбоновых кислот [24]: 4NH3

-2NH4C1 Р

Исследователями [24] предложен другой способ синтеза незамещённых диамидов дикарбоновых кислот адамантана. Диамиды получают реакцией переамидирования, в присутствии катализатора - ацетата марганца:

Р Х"< j^Х-1с{+2СЯ3СОШ2 Х=отсутствует; СН2 0 гА №2 О

Классический метод синтеза вторичных амидов карбоновых кислот адамантана заключается во взаимодействии хлорангидридов соответствующих кислот с аминами [23, 25], поэтому именно этот метод нами был выбран для синтеза вторичных диамидов дикарбоновых кислот адамантана.

Диамиды были синтезированы из дихлорангидридов адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты, адамантан-1,3-диуксусной кислоты и анилина, в присутствии акцептора хлористого водорода: Р x-cf Ъ о J

С1 2NH2Ph

Р x-cf

2В:> JZ^

Х=отсутствует (I); СН2 (II)

Наличие в реакционной смеси акцептора хлористого водорода является необходимым условием для достижения полной конверсии хлоран-гидрида. Его отсутствие приводит к побочному взаимодействию анилина с выделяющимся, в процессе основной реакции, хлористым водородом.

В качестве акцептора можно использовать как триэтиламин, так и сам анилин, взятый в двойном количестве.

Взаимодействие проходит мгновенно, с выделением большого количества тепла. Реакции проводили в среде бензола или толуола, использование более низкокипящих растворителей нежелательно.

К раствору анилина с триэтиламином в бензоле добавляли небольшими порциями, при интенсивном перемешивании, бензольный раствор дихлорангидридов дикарбоновых кислот адамантана. Получаемые в результате реакции, диамиды представляют собой белые кристаллические вещества с высокой температурой плавления (свойства и данные элементного анализа представлены в таблице 2.1).

В отличие от адамантилсодержащих N-ариламидов [26, 27], синтезированные диамиды адамантана очень плохо растворяются в органических растворителях.

Образующиеся в результате реакции диамиды (I, II) и гидрохлорид триэтиламина хлористого водорода, переводят реакционную смесь в суспензию.

Продолжительность реакции составляет 1 час, при температуре 50-60°С. Диамиды образуются с высокими выходами. По окончанию реакции смесь диамида и соли триэтиламина отфильтровывали и промывали водой для удаления водорастворимой соли триэтиламина.

Синтезированные диамиды (I, II) очищали перекристаллизацией из диметилформамида или хлороформа. Индивидуальность очищенных соединений контролировалась методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Sorbffl".

Состав и строение синтезированных вторичных диамидов адамантилсодержащих дикарбоновых кислот подтверждали по данным элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н- спектроскопии.

Данные ИК-спектров представлены в таблице 2.2.

Данные ЯМР 'Н-спектров представлены в таблице 2.3.

2.2. Синтез адамантан-1,3-бис^-фенилкарбоксимидоилхлорида)

Классическим способом получения N-замещённых имидоилхлоридов является хлорирование вторичных амидов карбоновых кислот[24] хлоран-гидридами минеральных кислот, в массе исходных реагентов.

Проведённые исследования в области адамантилсодержащих производных имидовых кислот [7, 11] показали, что наиболее удобными хлорирующими агентами для синтеза адамантилсодержащих N-замещённых имидоилхлоридов являются пентахлорид фосфора и тионилхлорид. Данные реагенты являются легко доступными и менее токсичными, чем остальные хлорирующие агенты, используемые в синтезе имидоилхлоридов [24].

1. Багрий Е.И. Адамантаны: Получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989,- 264 с.

2. Тужиков О.И., Ковалев Г.В., Спасов А.А. Адамантилсодержащие тиу-раниевые соли и их биологическая активность // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: Сб. тез. докл. науч. конф. Куйбышев, 1989. - С. 146.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. 12-е изд., перераб. и доп. - М: Медицина, 1993. - 688 с.

4. Биологическая активность производных аминадамантана / Морозов И.С., Пятин Б.М., Ефимова Л.П. и др // Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в народном хозяйстве: Сб. тез. докл. науч. конф. Куйбышев, 1989. - С. 175.

5. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Шишкин В.Е. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. науч. тр. / ВолгГТУ.-Волгоград, 1999.-С. 13-16.

6. Швехгеймер Г.А., Кузмичева Л.К. Синтез и некоторые превращения гидрохлоридов иминоэфиров 1-адмантанкарбоновой кислоты // Химия и перспективы применения углеводов ряда адамантана и родственных соединений: Тез. Укр. респ. конф. Киев, 1974. - С. 71.

7. Швехгеймер Г.А., Шульман М.Л. Гидролиз галоидгидратов трихлор-ацетимидатов // ЖОрХ,- 1967,- №3. С. 600.

8. Синтез N-фенил-1 -адамантанкарбоксимидатов / Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Тханком П., Шишкин В.Е.// ЖОрХ.-1998.-Вып.1.-С.143.

9. Ислеим Х.И. Синтез и реакции N-замещённых имидоилхлоридов, содержащих адамантильную группу: Дис. . к.х.н. Волгоград,1999 -140 с.

10. Schaefer F.C. In "The Chemistry of the Cyano Group" / Ed. Z. Rapport. New York: Intersciense, 1970. Chapter 6. - P. 239-305.

11. Patai S. The chemistry of Amidines and Imidates. London: Interscience, 1975.-677 p.

12. Roger R., Nelson D.G. The Chemistry of Imidates// Chemical Reviews. 1961.-2.-P. 179-226.

13. Шрейберт А.И., Шишкин В.Е. и Крюков Н.В.// ЖОрХ,- 1971. Т. 7. Вып. 7.-С. 2439.

14. Pinner A. Ymidoather und thre Derivate- Berlin: Oppenheim, 1892-303p.

15. Кузмичева JI.К. Синтез гетероциклических соединений, содержащих адамантильныйрадикал: Дис. . к.х.н. -М., 1975. 129 с.

16. Ulrich Н. The Chemistry of Imidoyl Halides. New York, 1968.- Chapter 3.-P. 55-112.

17. Зильберман E.H. Реакции нитрилов.-М.: Химия,1972.448 с

18. Общая органическая химия: Пер. с англ./ Под ред. А.Я. Черняка и др-М.: Химия, 1982. Т. 3. - 736 с.1.l

19. Raymond С. Fort, JR. Adamantane. The chemistry of diamond molecules.-Copyright, 1976. p 400.

20. A.C. 1131871 СССР МКИ С 07 С 103/19. Способ получения амидов адамантан карбоновых кислот/ Хардин А.П., Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Радченко С.С., Бирзиниекс К.А., Сырбулова М.В.- опубликовано в Б.И., 1984, №48.

21. Общая органическая химия: Пер. с англ./ Под ред. А .Я. Черняка и др-М.: Химия, 1982. Т. 4. - 738 с.

22. А.с. 448172 СССР, МКИ С07 С103/30. Способ получения N-замещен-ных ариламидов адамантанкарбоновой кислоты./ Но Б.И., Попов Ю.В., Шмелева Л.Г., Новиков С.С. 1975. - 2 с.

23. Пат. 4053509 США, МКИ 260/557R, С 07 С 37/737. Substituted aryl and aralkyl amides./ Symchwicz Samson, Faro Hans-Peter. 1977. -2 c.

24. Браун Д., Флойд А., Сеинзбери M. Спектроскопия органических веществ: Пер. с англ. М.: Мир, 1992. - 300 с.

25. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений: Пер. с англ./ Под ред. Мальцева А. А. -М.: Мир, 1977.-590 с.

26. Шмид Р., Сапунов В.Н. Неформальная кинетика. В поисках путей химических реакций: Пер. с англ.- М.: Мир, 1985,- 264 е., ил.

27. Шамшуран А.А., Кример М.З. Физико-химические свойства пестицидов: Справочник. М.: Химия, 1976. - 328 с.

28. Поиск перспективных пестицидов./ Шишкин В.Е., Елфимова С.Н., Но Б.И., и др.// Химия и технология соединений со связью фосфор-углерод и их применения в качестве химических средств защиты растений: Тез. докл. науч. конф. М., 1986. - С. 54-55.

29. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Методы синтеза и пестицидная активность N-замещенных фосфорсодержащих имидатов.// Тез. докл. всесоюзной конф. по химическим средствам защиты растений. Уфа, 1982.-С. 143-144.

30. Мельников Н.Н. Основные тенденции в изыскании новых пестицидов.// Журн. ВХО им. Менделеева. 1978. - Т. 23, № 2. - С. 138-144.

31. Мельников Н.Н. Химия и технология пестицидов. М.: Химия, 1974. -768 с.

32. Тихонов Д.А. Современое состояние и перспективы развития производства и применения химических средств защиты растений в капи-таллистических странах.// Химия за рубежом. 1979. - № 1. - С. 1-37.

33. Франке 3., Франке П., Варнке В. Химия отравляющих веществ. М.: Химия, 1973.-438 с.

34. Vasiliev P.M., Breslakov A.G. Hierarchical language for description of structures of bioactiv compounds // Second Word Congres of Theoretical Organic Chemists: Abstracts.- Toronto, 1990.- Abstr. AA-38

35. Васильев П. M., Дербишер В. Е., Орлов В. В. Способ прогноза свойств химических соединений методом фазового расстояния // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. научн. трудов / ВолгГТУ. -Волгоград, 1999,-С. 56-59.

36. Берлин А. Я. Техника лабораторной работы в органической химии.-М.: Химия, 1973. -368с

37. Крешков А. П. Основы аналитической химии. М.: Химия, 1965. - Т. 2.-С. 12-18.

38. Химический энциклопедический словарь. М.: Советская энциклопедия, 1983. - 790 с.

39. Райхард X. Растворители в органической химии. -М.: Химия, 1973. -152 с.

40. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органи ческой химии. -М.: Химия, 1968. 364 с.

41. Джонсон К. Численные методы в химии. М.: Мир, 1983. - 503 с.

42. Органикум: Практикум по органической химии: Пер. с нем./ Под ред. ШведкинаК.-М.: Мир, 1992.-Т. 1,2.113

43. Мерк С.В. Реактивы. Диагностика. Химикаты. М.: Химия, 1993. -1596 с.

44. Синтез дикарбоновых кислот на основе адамантана / Новиков С.С., Хардин А.П., Бутенко Л.Н., Новаков И.А., Радченко С.С. // Известия ВУЗов. Химия и химич. Технология.-1977.-Т. 2, № 4.-С.-495-498.

45. А.С. № 941348 СССР МКИ С 07 С 53/138. Способ получения 1,3-бис(карбоксиметил)-адамантана./ Хардин А.П., Бутенко JI.H., Новаков И. А., Радченко С.С. и др.- Опубл. В Б.И., 1982. № 25.