автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез, реакции и применение адамантилсодержащих производных имидовых кислот

На правах рукописи

РГ5 ОД

Климов Дмитрий Стефанович

СИНТЕЗ, РЕАКЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ АДЛМЛНТИ Л СОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДОВЫХ КИСЛОТ

05.17.04 - Технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 2 ООО

N

Работа выполнена на кафедре технологии органического и нефтехимического синтеза Волгоградского государственного технического университета.

Научные руководители: Доктор химических наук,

профессор Зотов Юрий Львович.

Кандидат химических наук,

доцент Шишкин Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты: Доктор химических наук,

Профессор Чапуркин Виктор Васильевич

Кандидат химических наук

Уфимцев Сергей Владимирович

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва)

Защита состоится 29 июня 2000 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 063.76.01 в Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28.'

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. Автореферат разослан 27 мая 2000 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Лукасик В. А.

Г ОКА. а /О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Высокая реакционная способность имн-датов делает их ценными промежуточными соединениями в органическом синтезе. Известно, что имидаты и другие производные ими-довых кислот обладают биологической активностью, а также инги-бируют процесс термополимеризации мономеров. Известно также, что азотсодержащие соединения адамантана являются потенциально биологически активными веществами и проявляют термостабилизи-рующие свойства в отношении виниловых полимеров. Поэтому создание способов получения новых производных адамантана и имидо-вых кислот позволит расширить синтетические возможности и области практического использования этого класса соединений. Диссертационная работа посвящена именно этому разделу химии и технологии производных адамантана.

Диссертационная работа выполнялась по тематическому плану НИР ВолгГТУ на 1997-2000г. № 30.035 "Синтез биологически ак- . тивных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства", по НИР гранта 1998г. Минобразования РФ "Фундаментальные исследования в области химических технологий" раздел 3 "Развитие методов направленного синтеза сложных органических соединений с целью получения биологических и лекарственных веществ", фант № 98-83.1-99.

Цель работы. Разработка эффективных способов получения адамантилсодержащнх имидатов, незамещенных по атому азота, синтез на их основе Ы-замещенных имидатов и амидинов. Изучение свойств и поиск областей практического использования синтезированных соединений.

Задачи:

- изучить возможности реакции Пиннера для синтеза адамантилсодержащнх гидрохлоридов имидатов различного строения и разработать удобный способ их получения;

- изучить реакции ацилирования и фосфорилирования адамантилсодержащнх имидатов, незамещенных по атому азота, синтезировать Ы-замешенные имидаты;

- изучить реакцию адамантилсодержащнх имидатов с аминами различного строения, синтезировать адамантилсодержащие амидины и изучить их свойства;

- провести поиск областей практического применение синтезированных соединений.

Научная новизна.

Установлены особенности поведения адамантилсодержащнх нитрилов в реакции Пиннера. На основе уточненной схемы превращений и кинетических данных разработаны эффективные приемы

управления реакцией Пшшсра для адамантилсодсржащих нитрилов, позволившие существенно сократить продолжительность процесса и повысить выход продукта.

Синтезированы и охарактеризованы новые структуры адамантилсодсржащих имидатов, незамещенных по атому азота и их гидрохлоридов, Ы-замещенных имидатов и амидинов.

Методом химической кинетики установлено, что реакция Пиннера с участием нитрила 1-ада-мантанкарбоновок кислоты протекает в две стадии. На первой образуется 1-адамантанкарбокс-имидоилхлорид, который впервые удалось выделить и идентифицировать при комнатной температуре. На второй, медленной, стадии 1-адамантанкарбоксимидоилхлорид реагирует со спиртом с образованием гидрохлорида адамшггилсодержащего имидата. Найдено, что вторая стадия реакции подчиняется кинетике первого порядка по имидоилхлориду. Определено значение констант скорости этой реакции.

Впервые определены значения рКа для адамактилсодержащих производных имидовых кислот. Показано существенное влияние электроноакцепторных заместителей у атома азота иминогруппы на уменьшение основности 14-замещешшх производных ада-маптнлсодержащих имидовых кислот.

Обнаружено термостабилизирующее действие адзмантилсо-держащих производных имидовых кислот на ПВХ и жидкие хлорпа-рафины.

Установлены виды медико-биологической активности синтезированных веществ.

Практическая ценность. На основе уточненной схемы превращений разработаны эффективные способы синтеза, сделавшие доступными адамантилсодержащие имидаты различного строения, на основе которых с высокими выходами получены другие азотсодержащие производные адамантала, а именно: Ы-замещенные имидаты и амидины. Синтезированные вещества проявляют эффективное термостабилиз1,рующее действие на ПВХ и жидкие хлорпара-фины. Для некоторых представителей изученных соединений установлена биологическая активность. Полученные данные свидетельствуют о перспективности поиска новых психотропных средств в данном ряду.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на V и VI Международных конференциях "Наукоемкие химические технологии" (Ярославль, 1998 г., Москва, 1999 г.), на IV межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области «Новые промышленные техника и технологии» (Волгоград, 1998 г.),

на 35, 36, 37 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград, 1998, 1999, 2000 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы три статьи в Журнале общей химии, одна статья в Журнале органической химии, тезисы пяти научных докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, проиллюстрирована 20 рисунками, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 125 наименований, и 3 приложений.

В первой главе дан анализ литературных данных по синтезу, свойствам и применению имидатов и амидинов. Вторая глава посвящена синтезу и свойствам гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов, незамещённых по атому азота. Третья глава посвящена синтезу и свойствам свободных адамантилсодержащих имидатов. В четвертой главе рассмотрены возможные пути практического использования синтезированных соединений. В пятой главе приводится описание экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: ИК-спсктроскопня, спектроскопия ЯМР 'Н и 13С, масс спектрометрия, ГЖХ, тонкослойная хроматография, ДТА, потенциомет-рическое титрование, элементный анализ, рефрактометрия.

1. Синтез н свойства гидрожлорндов адамантилсодер-

жащих имидатов, незамещенных по атому азота.

На основе анализа известных методов получения имидатов для синтеза гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов, неза-

мещенных по атому азота мы выбрали реакцию Пикнера. Она за-

ключается во взаимодействии нитрилов со спиртами с участием

хлористого водорода. В алифатическом и ароматическом ряду этот

метод является предпочтительным из-за того, что он основан на ис-

пользовании доступного сырья и даёт хорошие результаты.

К началу наших исследований реакция Пиннера с участием

адамантилсодержащих нитрилов была мало изучена. В литературе

имелась лишь одна работа, где не приводятся особенности протека-

ния реакции. Отмечается лишь сравнительно низкий выход целевого

продукта.

1.1. Изучение реакции адамаитнлсодержании нитрилов со спиртами в присутствии хлористого водорода. Сннтез гндрохлорндов адамамтилсодсржаиии имидатов, незамещенных по атому азота.

С целью изучения электронного и пространственного влияния адамантильной группы на условия синтеза и свойства гидрохлоридов имидатов и имидатов - свободных оснований нами были использованы в реакции Пиннсра четыре типа адамантгшсодержащих нитрилов: нитрил 1-адамантанкарбоновой кислоты (1), нитрил 1-адамантилуксусной (2), нитрил 4-(1-адамантил)бснзойной кислоты (3) и динитрил 1,3-адамантилдиуксусной кислоты (4).

СН2-Сз

Реакция Пиниера с участием алифатических и ароматических нитрилов изучена достаточно хорошо. Из литературы известна следующая схема, предполагающая двухстаднйный процесс.

На первой стадии нитрил взаимодействует с одной молекулой хлористого водорода, и образуется к- и о-комплекс нитрилиевого катиона. При его взаимодействии со второй молекулой хлористого водорода образуется гидрохлорид имидоилхлорида.

На второй стадии гидрохлорид имидоилхлорида взаимодействует со спиртом. Образуется гидрохлорид имидата с отщеплением одной молекулы хлористого водорода.

1) я'— С= N^-С^-НС! «-* ^'с^МН^сГ

п—комплекс

о-комплекс

[л^сГ

+ НС1

,N42"

С1

а

2) л1сч а + и2он

С1

Указывается также на возможность взаимодействия нитрилие-вой соли со спиртом.

Для алифатических и ароматических нитрилов при соотношении реагентов нитрил, спирт, хлористый водород 1:1:1 или 1:1:2 выход гидрохлоридов этих имидатов обычно составляет более 90 %, и реакция с тепловым эффектом протекает быстро.

До начала наших исследований в реакцию Пиннера был введен только один адамантилсодержащий нитрил - нитрил 1-адаматанкарбоновой кислоты (1). А.Г. Швехгеймером с сотрудниками синтезированы из указанного нитрила гндрохлориды имидатов. В качестве растворителя применялся диэтиловый эфир, хлористый водород вводился в реакцию до полного насыщения, соотношение нитрил : спирт " 1:1, температуру реакции поддерживали в интервале от -5 до 25 градусов. Авторами отмечается значительное увеличение времени реакции (до 4-5 суток), по сравнению с алифатическими и ароматическими нитрилами. Выход шдрохлоридов имидатов оказался примерно на 20% ниже по сравнению с выходом гидрохло-рндов имидатов алифатического ряда. Объяснение низкой скорости реакции авторы видят в пространственном влиянии адамантилыюй группы.

Опираясь на общие представления о механизме этой реакции и имеющийся собственный опыт, мы пришли к выводу, что применение инертного растворителя, как это описано в литературе по синтезу адамантилсодержащих имидатов, приводит к значительному уменьшению концентрации реагентов нитрила и спирта, что неизбежно снижает скорость реакции.

Для устранения этого недостатка, связанного с применением эфира мы решили использовать спирт - реагент также в качестве растворителя. Невозможность такого подхода ранее объясняется широкоизвестным свойством гидрохлоридов алифатических имидатов образовывать ортоэфиры с избытком спирта-реагента в условиях реакции Пиннера. Мы экспериментально показали, что в условиях реакции гидрохлориды адамантилсодержащих имидатов не реагируют со спиртом по известной схеме и образование ортоэфира не происходит.

шна

лахс^ + гя'он X * лахс (оя1^ + ш4а|

еж1

Высокая концентрация спирта должна содействовать ускорению второй стадии реакции, компенсируя пониженную электро-фильность реакционного центра йз-за электронодонорного эффекта адамантклыюй группы. Для предотвращения снижения скорости первой стадии реакции за счет разбавления реагентов спиртом, хлористый водород использовали в большом избытке до получения насыщенного раствора.

Обсуждаемые в литературе схемы протекания реакции Пннне-ра имеют весьма незначительное количество экспериментальных подтверждений. Это связано с неустойчивостью промежуточных продуктов реакции в случае алифатических и ароматических нитрилов.

Значительно большая устойчивость адамантилсодсржащих гидрохлоридов имидатов в условиях реакции Пиннера, позволила нам исследовать промежуточные продукты реакции.

Методом ГЖХ нами было обнаружено, что для нитрила 1-адамантаккарбоновой кислоты (I) первая стадия реакции Пиннера заканчивается при 22-25 °С в среде метанола за 2.5-3 часа, в среде этанола за 5 часов. Нам удалось остановить реакцию на первой стадии, выделить и идентифицировать продукт взаимодействия нитрила с хлористым водородом. По данным ИК спектроскопии и элементного анализа в результате реакции образуется свободный 1-адамантанкарбоксимндоилхлорид:

М—С=Ы + НС1-► А«5С(С1) — N Н

сгшрт

I А

Это кристаллическое вещество, разлагающееся при температуре плавления до нитрила (I).

Методом ГЖХ нами изучена скорость рзаиуодействия 1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с этанолом (вторая стадия реакции Пиннера).

АаС(С1)=Ш+ С^ОН-► А<1С(=ЫН2С1)0СгН

А

Исследование проводили при температурах 62.6, 72.6, 78.4 °С. Оказалось, что реакция, проведённая в среде избытка этанола описывается уравнением псевдопервого порядка по имидоилхлориду

при значительной величине температурного коэффициента константы скорости реакция.

г = к СА

Константы скорости расчитывали метолом наименьших квадратов. Значения констант скорости и параметры уравнения Арре-ниуса приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетические н активационные параметры реакции Ьадамантаикарбокснмндошллорида с этанолом.

к« 6, мин"1 "103 к72 6» МНИ"' МО5 к78 4, мин"' х10} Еягг.Дж'мОЛЬ А

1.63 1 0.05 5.34 10.27 13.7 ± 0.58 102011 1.28 -10"

1.2. Новая эффективная методика получения гидр о хлоридов адамамтилсодержащнх имидатов. Способы управления реакцией.

На основании полученных результатов исследований была разработана новая методика получения гидрохлоридов адамантнл-содержащих имидатов. В основу ей положены следующие, установленные нами, закономерности.

Во-первых, реакцию целесообразно проводить в избытке спирта-реагента, используя его в качестве растворителя.

Во-вторых, из насыщенного хлористым водородом спиртового раствора можно выделить промежуточный продукт - имидоилхло-рид.

В-третьих, взаимодействие имидоилхлорида со спиртом можно вести при высоких температура-., вплоть до температуры кипения спирта, что существенно ускоряет реакцию.

Такое проведение реакции позволяет получать продукт с высоким выходом и сократить продолжительность процесса в 20 раз по сравнению с литературными данными.

Технологические условия эффективного проведения реакции образования гидрохлоридов имидатов были найдены в результате серии поисковых экспериментов и наилучшими для адамшггилсо-держащих нитрилов оказались следующие условия (табл. 2).

Таблица 2

Условия реакции Пиннера, обеспечивающие максимальный выход гндрохлорндов адамантнлсодержащнх имидятов

Нитрил Спирт формула ьспиши^ешс- иия» С Цеплян рсвц0пт ч. цин» С ?2ствлт оеасооь ч. Вы- ход,%

I снзон 25 3 64 1 86

1 с2н5он 25 5 78 2 84

I п-с,нтон 25 7 97 3 81

I ¡-с3н7он 25 7 82 3 80

11 с3н5он 35 96 78 24 82

1П с2н5он 25 5 78 2 88

III 1-с3н7он 25 7 82 3 87

IV с2н5он 35 120 78 30 77

При соотношении реагентов нитрил : спирт: НС1 =1 :35 :40

^«на мжм + ясн + на-► мхе^

1-3

ск

5-9

5. X = Отсутствует, Я = С3Н7

6. X = Отсутствует, Я = СН(СН3>2

7.х = сн2, я = с2н}

8. Х-0^5, 11=с2н5

9.х«=сбн$, я = сн(снз)з

>ина сНо-сС

СН2-С=ЗК +2<¥15ОН+ 2на'

Разработанная нами методика препаративных синтезов заключается в следующем. Все реагенты применяются обезвоженными. Сначала при температуре -10 °С навеска спирта насыщается хлористым водородом, а затем прибавляется навеска нитрила. Реакцию проводят в закрытом реакторе при температуре ^ в течение найденного нами оптимального времени Т) (см. таблицу 2). По истечении этого времени реакционная смесь кипятится с обратным хо-

лодилъником в течении времени Т2. Затем спирт удаляется. Гидро-хдориды К-незамещенных адамантилсодержащих имидатов - твердые вещества без цвета и запаха. Физико-химические свойства приведены в таблице 3.

Таблица 3

Свойства гидрохлоридов адамаитнлсодержэщих имидатов

умна

(Ж

Вы- Тшк/С Найдено, % Вычислено, %

.V» ход •/. С Н N а Формула с II N а

5. 81 144-145 65.51 9.43 5.37 1366 СмНлЫСЮ 65.23 9.38 5.43 13.75

6. 80 186-187 65.02 9.29 5.28 14.01 СмН^СЮ 65.23 9.38 5.43 13.75

7. 82 128-129 64.98 9.34 5.51 13.82 СнНуШО 65.23 9.38 5.43 13.75

8. 88 208-210 71.62 7.97 4.52 10.95 С^Н^СЮ 71.34 8.19 4.34 11.08

9. 87 200-202 72.08 8.75 4.37 10.89 С;оН;8ЫС10 71.94 8.45 4.19 10.62

10*. 77 196-197 57.04 8.57 7.61 8.34 С.яНпЫзСЬСЪ 56.84 8.74 7.36 8.41

* см. структурную формулу на стр. 10.

Для гидрохлоридов адамантилсодержащих М-незамещенных имидатов были исследованы некоторые характерные реакции.

1.3. Термораспад гидрохлорндов имидатов.

Температурные границы термостабилыюсти гидрохлоридов имидатов определяют условия их использования в реакциях, т.е. имеют важное практическое значение. Поэтому препаративным методом мы осуществили термораспад синтезированных гидрохлоридов имидатов. В результате количественно получены первичные амиды.

Ж.

шна

,0

ск

лм^Г +

га

5-9

5. X = Отсутствует, Я = С3Н7

6. X = Отсутствует, Я = СН(СН3)г

7.Х = СН2> Я = С2Н5

8.Х = СбН5, К = С2Н5

9. X = СбНв, Я = СН(СН3)2

Температуры термораспада лежат в интервале 150-220 °С. Отличительной особенностью свойств гидрохлоридов адамантилсо-держащих имидатов от гидрохлоридов имидатов алифатического и ароматического ряда при их нагревании является то, что первые соединения плавятся при менее высоких температурах, чем разлагаются. Разница в температурах этих двух процессов составляет 10-20 градусов. Другая характерная особенность состоит в том, что термораспад адамантилсодержащих гидрохлоридов имидатов происходит при значительно более высоких температурах, чем для алифатических и ароматических гидрохлоридов имидатов.

1.4. Гидролиз гадрохлорцдов имидатов.

Одной из характерных реакций гидрохлоридов имидатов, имеющих практическое значение, является реакция гидролиза, в результате которой образуются эфиры карбоновых кислот.

Нашими исследованиями установлено, что гидролиз гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов приводит к образованию эфиров адамантилсодержащих карбоновых кислот:

^ШШ о

АКС^ + ьуэ-► /¿хс^ + щр

ш ск

5,9

5. X = Отсутствует, К = С}Н7

9.Х = СбН5, И = СЩСНзЬ

При температуре 30 °С в условиях кислотного катализа реакция завершается через 1 час и относится к разряду высокоселсктив-ных процессов. Увеличение продолжительности реакции или повышение температуры процесса содействует протеканию последовательной побочной реакции гидролиза эфира, причем образуется свободная карбоновая кислота.

1.5. Алкоголнз гадрохлорцдов имидатов.

Реакция алкоголиза гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов является характерным химическим свойством этого класса соединений. Знание условий её протекания определяет выбор соотношения реагентов (нитрил : спирт : хлористый водород) на стадии синтеза гидрохлорида имидата. Быстрое протекание алкоголиза гидрохлоридов алифатических и ароматических имидатов даже при

низких температурах определяет, обычно эквимольное, соотношение нитрила к спирту при осуществлении реакции Пиннера.

Нами изучена реакция алкоголиза гидрохлоридов адамантили-рованных имидатов методом ГЖХ. Количественно} становлено, что гидрохлорид этил-1-адамантанкарбоксимидата после 10 часов кипячения в абсолютном этаноле не претерпевает изменений, шна

А<1С^ + С2Н5ОН(изб.) ^ ► Ас1С(ОС2Н5)з + Ш4С||

ОС2Н5

Это исследование обосновало принципиально новый подход к осуществлению реакции Пиннера с адамантилсодержащими нитрилами. Стало возможным реакцию проводить в большом избытке спирта-реагента, используя его в качеспй растворителя и значительно повысить температуру процесса.

2. Синтез и свойства адамантилсодержащнх имидатов, незамещенных по атому азота.

Адамаитилсодержащие нмидаты (свободные основания) представляют интерес в связи со способностью имидатной 1руппы к превращениям под действием вторых реагентов, в результате которых могут быть получены адамаитилсодержащие соединения различных классов. Кроме возможности их применения в синтетических целях, важным является поиск среди них вешеств с биологической активностью и с другими полезными свойствами.

2.1. Синтез адамаитнлсодержагцих имидатов, незамещенных по атому азота.

Высокий выход имидатов был достигнут нами при применении в реакции с синтезированными гндрохлоридами имидатов три-этнламина в безводной среде. Этот метод впервые был предложен и реализован на кафедре ТОНС ВолГТУ. Рекцию проводили в среде эфира, при температуре его кипения. Из-за большой разницы в основности адамантилсодержащнх имидатов (по нашим данным рКа = 13.85-12.61) и трнэтиламина (рКа = 18.35) реакция является практически необратимой, не сопровождается побочными процессами и завершается образованием ожидаемого имидата с количественным выходом.

АБС.

ш-ш

ч

+ aзN

<31

5-9

11. X = Отсутствует,

12. X = Отсутствует,

13. X = Отсутствует,

14. X = СН2,

15.Х = СбНь

16. X = СбН5,

о^-сС

' ос^ +2ЕЦЫ

шна •

0%-сГ

осу-^

.мн -*• мхс^

(31

11-16

я=С2Н5 К=СзН7 К - СН(СН})з я = С2Н5 И = С2Н5 И = СНССНзЬ

+ в3ыш

"ОС^Н^ +2й3кна <

ОС2Н5

10

17

Синтезированные свободные имидаты представляют собой бесцветные жидкости, которые перегоняются в вакууме без разложения или являются белыми кристаллическими веществами. Физико-химические свойства имидатов приведены в таблице 4.

Таблица 4

Адамактилсодержащне имидаты, незамещенных по атому азота

мхе^

01

Л'| Вы- Тпл., °С (Ткип.,*С/ мм.рт.ст.) _ 20 П1) Найдено, % Вычислено,'

ход % С н N ' Формула С н

1 2 3 4 5 6 7 9 10

11. 97 (132-133/3) 1.5040 75.26 10.60 6.62 СпН2,Ш 75.32 10.21 б

12. 94 (140-141/4) 1.5018 75.79 10.67 5.01 С14Н2,Ш 75.87 10.73 А

13. 92 (148-149/2) 1.4955 76.02 11.09 5.24 С14Н2,Ш 75.87 10.73 4

14. 93 (198-200/3) 1.5112 76.08 10.84 4.89 С,4Н2зШ 75.87 10.73 А

15. 95 79-80 - 80.72 9.03 5.08 С,9Н25КО 80.52 8.89 4

Продолжение таблицы 4

1 2 3 4 1 5 6 7 8 9 10 11

16. 91 114-114.5 -- 80.46 9.42 4.91 С*,Н2,Ш 80.76 9.15 4.71

17». 92 72-73 - 70.61 10.39 9.45 С„Н„И202 70.32 10.16 9.11

* см. структурную формулу на стр. 14.

2.2. Основность ядамантн.1 содержащих имндатов, незамещенных по атому азота.

Им и даты являются азотистыми основаниями, их основность обусловлена неподеленной парой электронов на атоме азота имино-группы. С основностью связаны физико-химические свойства этих соединений. С целью выяснения влияния адамантильной группы на реакционную способность иминогруплы нами изучена основность синтезированных имндатов.

Определение основности проводили методом потенциометри-ческого титрования хлорной кислотой в нитрометане. Основность выражали константами кислотности их сопряженных кислот - рКа. Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Основность адамантнлсодержащих имндатов, _незамещённых по атому азота _

СОЕДИНЕНИЕ рКа

№ ФОРМУЛА

1 2 3

И А(1ССГ ос2н5 13.79

13 АйССГ ОСН(СН3)2 13.85

14 А(1СН2С ^Г ос2н5 13.81

15 л<к:бн<с;^ ос2н5 12.61

16 А<1С6Н4СС" ОСН(СН3)2 12.85

Найдено, что исследованные 1-адамантанкарбоксимидаты (11,13) и 1-адамантилацетимидат (14) по силе основности несколько слабее, чем ацетимидат (рКа = 13.97) и на порядок сильнее, чем бензимидат (рКа = 12.68), а основность 4-(1-адамантил)бенз-имидатов (15,16) находится на уровне основности бензимидата. Тот факт, что основность адамантил содержащих имидатов (11,13,14) незначительно по величине, но меньше, чем основность ацетимидата, не является очевидным и прогнозируемым, исходя из распространённых представлений о влиянии адамантильного заместителя в молекуле. Результаты измерения величины основности адамантилсо-держащих имидатов указывают на значительно меньшее по величине значение положительного индуктивного эффекта адамантильного заместителя в сравнении с индуктивным влиянием метального заместителя.

2.3. Реакции адамаитилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота с хлорангидридами органических кислот. Синтез К-замсщенных имидатов.

Адамантапсодержащие имидаты, как показано выше, являются довольно сильными основаниями. Поэтому можно было предположить, что они будут участвовать в реакциях с сильными элсктрофильными реагентами.

С целью разработки способов получения Ы-замещснных имидатов, изучения их свойств и реакций, поиска новых биологически активных веществ нами были осуществлены реакции с С- и Р-элекгрофилами.

2.3.1. Реакции М-ацилирования адамаитилсодержащих имидатов хлорангидридами карбоновых кислот.

Реакции адамантшшрованных имидатов с хлористым ацетилом и хлористым бензоилом проводили в среде кипящего диэтило-вого эфира или в толуоле при 60 °С при стехиометрическом соотношении реагентов.

18-21

18. X = Отсутствует, Я1 = СН3, Яг = СН3

19. X = Отсутствует, Я1 = СН3, Я2 = СбН5

20. x = сн2, я1 = с2н5, я2 =■ сн3

21. x = сн2, я' = с2н5, я2 - сбн5

Реакцию следует проводить в присутствии триэтиламииа, т.к.

без акцептора образующийся хлористый водород связывается имидатом-основанием, что препятствует реакции замещения по атому азота. В найденных условиях реакция заканчивается в течение 24 часов, в результате образуются М-замещенные имидаты с выходами 91-97%. Кая и следовало ожид:; I ь, ацетилхлорид вступает в реакцию с большей скоростью, чем бензоилхлорид. В результате исследований синтезирован ряд новых адамантал содержащих Ы-ацилированных имидатов.

2.3.2. Реакция фосфорилирования при взаимодействии М-незамещенных имидатов с пирокатехмнхлорфосфи-том.

В среде кипящего диэтилового эфира, при продолжительности реакции в около 3 часов адамантилсолержащие имидаты с пирокате-хинхлорфосфитом образуют Ы-фэсфорилировашше имидаты с высокими выходами. В качестве акцептора хлористого водорода использовали триггиламин.

+аОО+^^ ^

СК О^ * CR

22,23

22. X = Отсутствует, Я = СН3

23. Х = СН2, Я = С2Н5 Свойства полученных соединений приведены в таблице 6.

Таблица 6

Свойства ^замещённых имидатов

у«

АЗХС^

ск

Выход % Тпл^'С Няйлсно, % Вычислено, %

л (Ткип^'С/ мм.рт.ст.) С II N Р Формул» С II N Р

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

18. 91 84-85 70.37 9.06 6.03 СМН21Ю2 71.46 8.99 5.95

19. 92 183-184 76.48 7.86 4.92 С^Н^О, 76.74 7.80 4.71

Продолжение таблицы

1 ! 2 ! з | 4 | 5 6 ! 7 1 « 9 10 | 11 | 1!

20. 93 41-42 73.12 9.68 5.54 С.бН^Шз 72.97 9.57 5.32

(165-166/2)

21. 97 52-53 77.89 8.30 4.39 СлНгтЫО: 77.50 8.36 4.30

22. 82 49-50 65.51 6.82 4.09 9.47 С18Н22ЫРОз 65.25 6.69 4.23 9.3

(175-176/2)

23. 87 49-50 67.08 7.14 4.02 8.37 СиН^ЫРО, 66.84 7.29 3.90 8.6

(124-125/2)

2.4. Реакции ¡Ч-замещеннык нмилатов с аминами. Синтез •мидинов.

Известно, что реакции имидатов с аминами облегчаются при наличии элсктроноакцепторного заместителя у атома азспа. Следовательно, К-замещенные адамантилсодержашие имидагы должны легко образовывать амидины. Мы провели реакции Ы-ацилированных и Ъ)-фосфорилироваш1ых имидатов с тремя типами аминов: алифатическим диэтиламином, ароматическим анилином и жирноароматическим бензиламином:

АССГ

+ я'сн

18-22 24-38

24. Х = Отс., И1 = СНз, я3 = СН,С(0). я = я4 =с2н,

25. Х = Огс., я1 = СИ,, я2 -СбНАО). я = я4 = с2н5

26. Х = Отс., я1 = сн,, я2 = Р02С„1и, я = я4 = С2Н5

27. Х = Огс., я' =сн,. я2 = аьс(О), я = 11, Я4 - СНгСбН]

28. Х = Огс., к' =сн,, я2 = 0,Н5С(0), я = Н, Я4 = СН:С„Н5

29. Х = Огс., я1 = сн}. я2 = Р02С<Л,, я = н, Я4 = СН:С<,Н5

30. Х = Огс., я' = СНз, я2 = СНзС(О), я = Н, Я4 = СбН5

31.Х = Огс., я1 = СНз, я2 = СбН,С(0), я -н. я4 - С6Н5

32. Х = Отс., я1 = СНз, я2 = ро2с6н4, я = н, Я = С6Н5

33. Х = СН2, я1 = с2н5, я2 =€Н3С(0), я = я4 = С2Н5

34. Х = СН2, я1 = с2н5, я2 = СбН5С(0), я = я4 = С2Н5

35. Х = сн2, я1 =с2н5, я2 = СНзС(0), я = н, Я4 = СН2С6Н5

36. X => сн2, я1 = с2н5, я2 = С6Н;С(0), я = Н, Я4 = СН2СЬН5

37. Х = СН2, я1 =с2н5, я2 = СНзС(О), я = Н, Я4 = СбН5

38. Х = сн2, я1 = С2Н5, я2 = С«Л5С(0). я = нг Я4 = ОН5

Реакцию проводили без растворителя в среде амина-реагента при температуре 50-60 °С. Реакция заканчивается через 1-2 часа, амидины образуются с выходами 79-96%. Адамантилсодержащие Ы-замещенные амидины представляют собой белые кристаллические вещества с температурами плавления от 43 до 186 °С. Они хорошо растворимы в органических полярных растворителях.

3. Области практического использования адамантилсо-держащмх имидатов и амидинов.

3.1. Термостабилизнрующие свойства синтезированных соединений.

Известно, что эфиры и амиды кислот фосфора (III) являются эффективными термостабилизаторами полимеров. В частности адамантилсодержащие производные пирокатехинфосфористой кислоты проявляют достаточно высокое термостабилизирующее действие на поливинилхлорид в процессе его переработки.

Мы провели оценку термостабилизирующего действия N-фос-форилированного метил-1-адамантанкарбоксимидата на модельной ПВХ - композиции. Для этого была изготовлена ПВХ - пленка следующего состава: ПВХ -100 м.ч., ДОФ - 40 м.ч., стабилизатор - 0.5 м.ч. Для контроля использовали широко применяемый в промышленности стабилизатор ПВХ - форстаб (К-201). Термостабилизирующее действие образцов оценивхчи по продолжительности периода индукции дегидрохлорирования, которую определяли по конго-красному в соответствии с ГОСТ - 14041. Термостабильностъ ПВХ-плснки, стабилизированной адамантилсодержащим N-фосфорилированным имидатом оказалась на 30% выше контроля.

Мы обнаружили синергнческое действие ряда адамантилсо-дсржаших производных нмидовых кислот на термостабилизацию хлорпарафина ХП 30 эпоксидными соединениями.

Найдено, что введение адамантилсодержащих производных имидовых кислот в хлорпарафин в количестве 0.5 массового процента повышает термостабильность хлорпарафина в 50-70 раз. Это означает, что изученные соединения образуют синергнчсскне смеси с регламентными термостабилизаторами хлорпарафина - эпоксидной смолой ЭД 20, и эпоксидированным соевым маслом.

Аналогичные синергические смеси, дающие высокую термостабильность образцов, обнаружены при добавлении из> чаемых соединений в комплексные термостабилизаторы для ПВХ на основе стеарата кальция.

На основе проведенных исследований разработана функциональная схема получения этил-1-адамантанкарбоксимидата как наиболее перспективного термостабилизатора хлорорганических продуктов.

3.2. Медико-биологическая активность синтезированных соединении.

Известно, что имидаты могут использоваться в различных областях народного хозяйства. Нами изучалась возможность использования синтезированных веществ в качестве биологически активных препаратов.

Вычислительный прогноз по 15 видам биологической активности был выполнен на ЭВМ РеШшт-Н с использованием программного комплекса "МИКРОКОСМ" версия 3.1. Разработчик -Научно-технический центр "СПЛАЙН", г. Волгоград, 1993 г., (научный руководитель группы авторов - кандидат биологических наук Васильев П.М.).

На основании проведенных прогнозов можно сделать следующие обобщения: вероятный спектр биологического действия синтезированных соединений с учетом присутствия адамантильной группы в их составе проявляется, в основном, в следующих видах биологической активности: антидепрессантная, фунгицидная, анти-герпесная, нейролептическая, ноотропная, антипикорновирусная, антисептическая, транквилизирующая, туберкулостатическая; почти все виды активности относятся к актуальным. Высокая актуальная активность прогнозируется у 100% обследованных соединений, в том числе у 92% из них прогнозируется высокая активность по 3-4 видам. Умеренная активность прогнозируется у 100% массива ими-датов.

Для четырёх наиболее перспективных соединений были проведены фармакологические испытания по следующим видам биологической активности: 1) спонтанная двигательная активность, ориентировочно исследовательское поведение и уровень эмоцианально-го реагирования; 2) антидепрессантная активность; 3) ноотропная активность; '4) анальгетическая активность; 5) транквилизирующее (антифобическое) действие. Испытания проводились в НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии по стандартным методикам на белых беспородных крысах - самках.

В результате исследований установлено, что этил-1-адаман-тиацетимидат обладает выраженной антидепрессантной и ноотроп-ной активностями и рекомендован для углубленных исследований.

ВЫВОДЫ

1. Установлены закономерности поведения адамантилсодержащих нитрилов в реакции Пиннсра. Найдено, что в отличие от принятой в литературе схемы реакции промежуточным продуктом для адамантилсодержащих нитрилов в реакции Пиннера является свободный имидоилхлорид. На основе кинетических исследований предложена схема реакции и осуществлена оптимизация синтеза гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов.

2. Скорость реакции Пиннера для адамантилсодержащих нитрилов медленнее, чем для алифатических и ароматических нитрилов. Предложено кинетическое уравнение и определены значения константы скорости реакцдш Пиннера для нитрила 1-адамантанкарбоновой кислоты.

3. Введением «мостиковой» группы между адамантильной группой и реакционным центром адамантилсодержащих производных имндовых кислот установлено малое влияние индуктивного эффекта адамантильного фрагмента на реакционный центр.

4. Впервые определены значения рКа для адамантилсодержащих производных имидовых кислот. Показано существенное влияние электроноакцепторных заместителей у атома азота иминогруппы на уменьшение основности Ы-замещенных производных адамантилсодержащих имидовых кислот.

5. Найдены условия реакции адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота, с хлорангидридами кислот. Синтезированы и охарактеризованы Ы-ацетилироваиные, Ы-бензоилиро-ванные и Ы-фосфорилнрованные имидаты различного строения. Для Н-замещеиных адамантилсодержащих имидатов изучена реакция с аминами, получены и охарактеризованы соответствующие амидины.

6. Впервые обнаружено термостабилизирующее действие адамантилсодержащих производных имидовых кислот на ПВХ и жидкие хлорпарафины.

7. Установлены виды медико-биологической активности синтезированных веществ. В результате фармакологических исследований адамантилсодержащих производных имидовых кислот установлено наличие антидепрессантных и ноотропных свойств. Это свидетельствует о перспективности поиска новых психотропных средств в данном классе соединений.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В., Климов Д.С., Попов А Н. N-ацетилирование метил-1-адаиантанкарбоксимндата. / ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 5. С. 878.

2. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В., Климов Д.С., Гора A.B., Попов А.Н. Синтез и реакции гидрохлорида н-пропил-1-адамантан-карбоксимидата. / ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 11. С. 1927-1928.

3. Но Б.И., Зотов ЮЛ., Шишкин Е.В., Климов Д.С., Гора A.B. N-бензоилирование метил-1-адамантанкарбоксимидата. / ЖОрХ.

1999. Т. 35. Вып. 9. С. 1423.

4. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В., Климов Д.С., Гора A.B. N-фосфорилирование метил-1-адамантанкарбоксимидата. / ЖОХ.

2000. Т. 70. Вып.

5. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В., Климов Д.С., Шишкин В.Е. Технология линейного синтеза адамантилсодержащих производных имидовых кислот. // V Международная конференция " Наукоемкие химические технологии Тез. докл. / Ярославль, 1999; -С. 177-178.

6. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В., Хмелидзс И.А., Климов Д.С., Гора A.B. Технология переработки поливинилхлорида с применением термостабилизаторов, содержащих адамантах. // V Международная конференция " Наукоемкие химические технологии

Тез. докл. / Ярославль, 1999. - С. 368-369.

7. Климов Д.С., Гора A.B. Синтезы производных имидовых кислот, содержащих два адамшггильных фрагмента. // IV Межвузовская конференция студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области: Тез. докл. / ВолгГТУ. - Волгоград, 1999. - С. 18-19.

8. Климов Д.С. Новые адамантилсодержащие производные имидовых кислот. // IV Межвузовская конференция студентов и молодых' ученых Волгограда и Волгоградской области: Тез. докл. / ВолгГТУ. - Волгоград, 1999. - С. 52-53.

9. Шишкин. Е.В., Зотов Ю.Л., Ислеим Х.И., Климов Д.С., Шишкин В.Е. Разработка технологических условий получения адамант ил-содержащих N-замещённых имидатов. // VI Международная конференция " Наукоемкие химические технологии ": Тез. докл. /М„ 1999.-С. 204-205.

Содержание

Введение.

1. Производные имидовых кислот (Литературный обзор).

1.1. Синтез и свойства имидатов.

1.2. Реакции имидатов и их гидрохлоридов.

1.3. Синтез амидинов.

2. Синтез и свойства гидрохлоридов амантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота.

2.1. Изучение реакции адамантилсодержащих нитрилов со спиртами в присутствии хлористого водорода. Синтез гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота.

2.2. Новая эффективная методика получения гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов. Способы управления реакцией.

2.3. Термораспад гидрохлоридов имидатов.

2.4. Гидролиз гидрохлоридов имидатов.

2.5. Алкоголиз гидрохлоридов имидатов.

3. Синтез и свойства адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота.

3.1. Синтез адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота.

3.2. Основность адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота.

3.3. Реакции адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота с хлорангидридами органических кислот. Синтез Ы-замещенных имидатов.

3.3.1. Реакции Ы-ацилирования адамантилсодержащих имидатов хлорангидридами карбоновых кислот.

3.3.1.1. Реакции адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота с ацетилхлоридом.

3.3.1.2. Реакции адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота с бензоилхлоридом.

3.3.2. Реакция фосфорилирования при взаимодействии адамантилсодержащих имидатов, незамещённых по атому азота с пирокатехинхлорфосфитом.

3.4. Реакции N-замещенных имидатов с аминами. Синтез амиди

3.4.1. Основность адамантилсодержащих амидинов.

4. Области практического использования адамантилсодержащих имидатов и амидинов.

4.1. Применение адамантилсодержащих производных имидовых кислот в качестве термостабилизаторов поливинилхлорида.

4.1.1. Применение адамантилсодержащих производных имидовых кислот в качестве стабилизаторов ПВХ.

4.1.2. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот в качестве стабилизаторов хлорпарафинов. Iq^

4.1.3. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот в качестве синергических добавок в ПВХ композициях. | ^

4.2. Биологическая активность адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

5. Экспериментальная часть.

5.1. Физико-химические методы исследования, методы анализа, аппаратура.

5.2. Методы проведения кинетических экспериментов.

5.3. Исходные реагенты и растворители.

5.4. Методики получения гидрохлоридов адамантансодержащих имидатов, незамещённых по атому азота, реакции их термо- ^q распада, гидролиза и выделения свободного основания.

5.5. Методики получения N-замещённых адамантилсодержащих имидатов.

5.6. Методики получения адамантилсодержащих амидинов.

Выводы.

Высокая реакционная способность имидатов делает их ценными промежуточными соединениями в органическом синтезе. Известно, что имидаты и другие производные имидовых кислот обладают биологической активностью, а также ингибируют процесс термополимеризации мономеров. Известно также, что азотсодержащие соединения адамантана являются потенциально биологически активными веществами и проявляют термостабилизирующие свойства в отношении виниловых полимеров. Поэтому создание способов получения новых производных адамантана и имидовых кислот позволит расширить синтетические возможности и области практического использования этого класса соединений. Диссертационная работа посвящена именно этому разделу химии и технологии производных адамантана.

Диссертационная работа выполнялась по тематическому плану НИР ВолгГТУ на 1997-2000г. № 30.035 "Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства", по НИР гранта 1998г. Минобразования РФ "Фундаментальные исследования в области химических технологий" раздел 3 "Развитие методов направленного синтеза сложных органических соединений с целью получения биологических и лекарственных веществ", грант

98-8-3.1-99.

Цель работы. Разработка эффективных способов получения адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота, синтез на их основе Ы-замещенных имидатов и амидинов. Изучение свойств и поиск областей практического использования синтезированных соединений.

При выполнении этой работы были поставлены следующие задачи:

- изучить возможности реакции Пиннера для синтеза адамантилсодержащих гидрохлоридов имидатов различного строения и разработать удобный способ их получения;

- изучить реакции ацилирования и фосфорилирования адамантил-содержащих имидатов, незамещенных по атому азота, синтезировать Ы-замещенные имидаты;

- изучить реакцию адамантилсодержащих имидатов с аминами различного строения, синтезировать адамантилсоДержащие ами-дины и изучить их свойства;

- провести поиск областей практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна. В итоге выполненных исследований получены новые научные результаты:

Установлены особенности поведения адамантилсодержащих нитрилов в реакции Пиннера. На основе уточненной схемы превращений и кинетических данных разработаны эффективные приемы управления реакцией Пиннера для адамантилсодержащих нитрилов, позволившие существенно сократить продолжительность процесса и повысить выход продукта.

Синтезированы и охарактеризованы новые структуры адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота, и их гидрохлоридов, И-замещенных имидатов и амидинов.

Методом химической кинетики установлено, что реакция Пиннера с участием нитрила 1-адамантанкарбоновой кислоты протекает в две стадии. На первой образуется 1-адамантанкарбокс-имидоилхлорид, который впервые удалось выделить и идентифицировать при комнатной температуре. На второй, медленной, стадии 1-адамантанкарбоксимидоилхлорид реагирует со спиртом с образованием гидрохлорида адамантилсодержащего имидата. Найдено, что вторая стадия реакции подчиняется кинетике первого порядка по имидоилхлориду. Определено значение констант скорости этой реакции.

Введением «мостиковой» группы между адамантильным фрагментом и реакционным центром адамантилсодержащих производных имидовых кислот установлено малое влияние индуктивного эффекта адамантильного фрагмента на реакционный центр.

Впервые определены значения рКа для адамантилсодержащих производных имидовых кислот. Показано существенное влияние электроноакцепторных заместителей у атома азота иминогруппы на уменьшение основности М-замещенных производных адамантилсодержащих имидовых кислот.

Установлены виды медико-биологической активности синтезированных веществ. Обнаружено термостабилизирующее действие адамантилсодержащих производных имидовых кислот на ПВХ и жидкие хлорпарафины.

Практическая ценность. На основе уточненной схемы превращений разработаны эффективные способы синтеза, сделавшие доступными адамантилсодержащие имидаты различного строения, на основе которых с высокими выходами получены другие азотсодержащие производные адамантана, а именно: Ы-замещенные имидаты и амидины. Синтезированные вещества проявляют эффективное термостабилизирующее действие на ПВХ и жидкие хлорпарафины. Для некоторых представителей изученных соединений установлена биологическая активность.

Работа выполнена на кафедре технологии органического и нефтехимического синтеза Волгоградского государственного технического университета.

Фармакологические испытания на белых крысах проведены в НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии.

Специальные испытания термостабилизирующего действия изученных соединений на хлорорганические продукты выполнены на опытном производстве химикатов для медпрепаратов и хлорор-ганических продуктов АООТ "Каустик" г. Волгоград.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ имвдовых КИСЛОТ

Литературный обзор)

Имидаты (иминоэфиры, имидо или имидовые эфиры) (1) - являются эфи-рами гипотетических имидовых кислот (2), не существующих в свободном виде.

II

NR с \ .

OR Г R

NH с \ ч.

ОН У 1

R, R - углеводородные радикалы. R - водород или заместитель. Имидовые кислоты (2) являются изомерами амидов карбоновых кислот

3):

Г Л NH // R — С

V ОН,

-> Rnh2 / с \\ о

Химии производных имидовых кислот посвящено несколько монографий, обзоров и других публикаций [1-5]. Сведения о производных имидовых кислот содержатся также в многотомной работе "Общая органическая химия" [6] и монографии E.H. Зильбермана [3].

Адамантилсодержащие производные имидовых кислот мало изучены. В литературе нами обнаружено лишь несколько публикаций [7-8]. В середине семидесятых годов были получены хлористоводородные соли метил- и этил-1-адамантанкарбоксимидатов (4а,б) [9]:

N+Нг

AdC = N + HCl + ROH-> AdC^ Cl\

OR 4a,б где R = CH3 (4a), C2H5 (46)

Ad =

Соединение (4a) послужило сырьём для синтеза 1 -адамантанкарбокс-амидина (5) [8]:

AdC^ СГ +NH3-> AdC7 СГ +ROH OR ^NHz

4a 5

О. получении адамантилсодержащих имидатов или синтезах на их основе сообщается также в ряде более поздних публикаций [10-11], а также в патентах фирмы Sandoz A.G. [12-13].

Систематическое изучение производных имидовых кислот, проводящееся последние 30 лет на кафедре ТОНС ВолгГТУ [14,15,16,17] касались изучения производных имидовых кислот, содержащих адамантильный фрагмент в качестве заместителя у атома азота иминогруппы. При этом имидаты, являлись производными кислот фосфора [18]

NAd

ФОС-С

OR

В настоящее время на кафедре ТОНС ВолгГТУ проводятся систематические исследования в области синтеза и изучения реакционной способности адамантилсодержащих имидоилхлоридов [19-27].

ВЫВОДЫ

1. Установлены закономерности поведения адамантилсодержащих нитрилов в реакции Пиннера. Найдено, что в отличие от принятой в литературе схемы реакции промежуточным продуктом для адамантилсодержащих нитрилов в реакции Пиннера является свободный имидоилхлорид. На основе кинетических исследований предложена схема реакции и осуществлена оптимизация синтеза гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов.

2. Скорость реакции Пиннера для адамантилсодержащих нитрилов медленнее, чем для алифатических и ароматических нитрилов. Предложено кинетическое уравнение и определены значения константы скорости реакции Пиннера для нитрила 1 -адамантанкарбоновой кислоты.

3. Введением «мостиковой» группы между адамантильной группой и реакционным центром адамантилсодержащих производных имидовых кислот установлено малое влияние индуктивного эффекта адамантильного фрагмента на реакционный центр.

4. Впервые определены значения рКа для адамантилсодержащих производных имидовых кислот. Показано существенное влияние электроноакцепторных заместителей у атома азота иминогруппы на уменьшение основности КГ-замещенных производных адамантилсодержащих имидовых кислот.

5. Найдены условия реакции адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота, с хлорангидридами кислот. Синтезированы и охарактеризованы Ы-ацетилированные, 1М-бензоилированные и М-фосфорилированные имидаты различного строения. Для М-замещенных адамантилсодержащих имидатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обнаружено синергическое действие ряда адамантилсодержащих производных имидовых кислот на термостабилизацию хлорпарафина ХП 30 эпоксидными соединениями.

Найдено, что введение адамантилсодержащих производных имидовых кислот в хлорпарафин ХП 30 в количестве 0.5% массового повышает термостабильность хлорпарафина в 50-70 раз. Это означает, что изученные соединения образуют синергические смеси с регламентными термостабилизаторами хлорпарафина - эпоксидной смолой ЭД 20 и эпоксидированным соевым маслом.

Синергические смеси, дающие высокую термостабильность образцов обнаружены при добавлении адамантилсодержащих производных имидовых кислот в ПВХ-композиции содержащие стабилизаторы на основе стеарата кальция.

Проведенные исследования свидетельствуют об усилении термостаби-лизирующего действия вещества при введении в молекулу термостабилизатора адамантильного фрагмента.

На основе проведенных исследований разработана функциональная схема получения этил-1-адамантанкарбоксимидата как наиболее перспективного термостабилизатора хлорорганических продуктов. Функциональная схема получения этил-1-адамантанкарбоксимидата приведена в приложении I.

4.2. Биологическая активность ада манти л содержащих производных имидовых кислот.

Многие азотсодержащие производные адамантана обладают биологической активностью. Некоторые из них вырабатываются в промышленности и применяются как лекарства (ремантадин, мидантан).

Биологическая активность имидатов известна давно. Проведенные исследования показали, что эти соединения обладают широким спектром биологического действия, в частности, применяются в качестве пестицидов и фармокологических препаратов. Эти соединения проявляют инсектицидную активность, акарицидную активность, фунгицидную активность.

В настоящее время производные адамантана показали себя как потенциально биологически активные соединения, где основную функцию в проявлении различных видов биологической активности вносит именно адаман-тильный фрагмент.

Исследования, проводившиеся на нашей кафедре ТОНС, а также в других научных коллективах, привели к обнаружению у имидатов, не являющихся производными адамантана, различной биологической активности. Было доказано, что биологическая активность обусловлена наличием в молекулах имино- и эфирных групп. Изложенное давало основание предполагать, что адамантилсодержащие имидаты являются потенциальными биологически - активными соединениями. Поэтому у всех синтезированных имидатов и амидинов была исследована биологическая активность методом внеэксперимен-тального скрининга. Вычислительный прогноз по 15 видам биологической активности был выполнен на ЭВМ Pentium - II с использованием программного комплекса "МИКРОКОСМ" версия 3-1. (Разработчик - Научно-технический центр "СПЛАЙН", г. Волгоград, 1993 г., научный руководитель группы авторов кандидат биологических наук Васильев П.М.).

Массив обследованных имидатов составил 28 соединений, различающихся заместителями адамантильной группы. Результаты машинного скрининга представлены в таблице 4.9. Они свидетельствуют о том, что потенциальными "фармакофорами", определяющими спектр биологической активности соединений являются адамантильная, иминоэфирная и иминоаминная группы. Химическая природа углеводородной эфирной группы, не содержащей адамантан оказывает незначительное влияние на уровень биологической активности. В целом прогнозируется следующие виды медико-биологической активности: антидепрессантная, фунгицидная, антигерпесная, нейролептическая, ноотропная, антипикорновирусная, антисептическая, транквилизирующая, туберкулостатическая; почти все виды активности относятся к актуальным. Высокая актуальная активность прогнозируется у 100% обследованных соединений, в том числе у 92% из них прогнозируется высокая активность по 3-4 видам. Умеренная активность прогнозируется у 100% массива имидатов.

Из всего массива были выбраны четыре соединения, относящиеся к разным классам адамантилсодержащих производных имидовых кислот: этил

1 -адамантанкарбоксимидат, этил-1 -адамантилацетимидат, N-бензоил-этил-1 1 адамантилацетимидат и N -бензил-N -бензоил-1-адамантилацетамидин.

Для них были проведены фармакологические испытания по следующим видам биологической активности: 1) спонтанная двигательная активность, ориентировочно исследовательское поведение и уровень эмоцианаль-ного реагирования; 2) антидепрессантная активность; 3) ноотропная актив

1. Pinner A. Ymidoather und thre Derivate. - Berlin: Oppenheim, 1892. - 303 p.

2. Ulrich H. The Chemistry of Imidoyl Halides. New York, 1968. Chapter 3. - P. 55-112.

3. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. М.: Химия, 1972. - 488 с.

4. Patai S. The chemistry of Amidines and Imidates. London: Interscience, 1975. - 677 p.

5. Roger R., Nelson D.G. The Chemistry of Imidates. // Chemical Reviews. 1961. 2.-P. 179-226.

6. Общая органическая химия: Пер. с англ. / Под ред. А .Я. Черняка и др. М.: Химия, 1982.-Т. 3.-736 с.

7. Швехгеймер Г. А., Кузмичева Л. К. Синтез и некоторые превращения гидрохлоридов иминоэфиров 1-адмантанкарбоновой кислоты. И Химия и перспективы применения углеводов ряда адамантана и родственных соединений: Тез. Укр. респ. конф. Киев, 1974. - С. 71.

8. Кузмичева JI.K. Синтез гетероциклических соединений, содержащих адамантильный радикал: Дис. . к.х.н. М., 1975. - 129 с.

9. Sasaki Tadashi, Equchi S. Synthesis of adamantane derivatives VII reactions of adamantane 1-carboxamides with oxalyl chloride. // Tetrahedron. 1969. - 25, № 14. - P. 2909-2920.

10. Nesvadba Hans, Reinshagen Hellmuth. 1-Adamantanecarboxamidine and 1-Ada-mantanecarboxamidrazone. // Swiss Appl. 1973. - S.15.

11. Пат. 560678. Швейц., МКИ C07C123/00. Способ получения новых производных адамантана. / Nesvadba Hans, Reinshagen Hellmuth Sandoz AG.. 1975. 3 с.

12. Пат. 578513. Швейц., МКИ С07С119/16. Способ получения новых имидокислот. / .Nesvadba Hans, Reinshagen Hellmuth Sandoz A.G.. 1976. 5 с.

13. Юхно Ю.М. Синтез и изучение свойств фосфорилированных эфиров иминооксикарбоновых кислот: Дисканд. хим. наук. Волгоград, 1977. - 190 с.

14. Елфимова С.Н. Гидрохлориды иминоэфиров диалкил фосфонкарбоновых кислот, их свойства и применение для синтеза замещённых алкилфосфонатов: Дисканд. хим. наук. Волгоград, 1979. -149 с.

15. Медников Е.В. Синтез N-замещённых Фосфорсодержащих иминоэфиров и изучение их свойств: Дисканд. хим. наук. Волгоград, 1982. - 211 с.

16. Зубарева Е.В. Синтез и реакции диалкоксифосфорилалкилимидатов: Дис. . канд. хим. наук. Волгоград, 1996. -160 с.

17. Хмелидзе И.А. Синтез и применение N-адамантилированных гидразонов, фосфамидов и имидатов: Дисканд. хим. наук. Волгоград, 1997. - 157 с.

18. Сафиев P. P. Синтез и реакции N-арил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлори-дов с N-нуклеофилами. // IV Межвузовская конференция студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области: Тез. докл. / ВолгГТУ. Волгоград, 1999. - С. 40-41.

19. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И. и др. // ЖОрХ. 1998. - Вып.1. - С. 143.

20. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И. и др. // ЖОрХ. 1998. - Вып. 12. - С. 1866.

21. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И. и др. // Наукоёмкие химические технологии-96» Тез. докл. IV Международная конференция. / ВолгГТУ. -Волгоград, 1996. С. 158-159.

22. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И. и др. // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. Научн. Тр. / ВолгГТУ. Волгоград, 1997. С. 8-12.

23. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Анищенко О.В., Шишкин В.Е. Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. научн. тр. / ВолгГТУ. Волгоград, 1998. - С. 23-29.

24. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И. и др. // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов: Сб. научн. тр. / ВолгГТУ. Волгоград, 1999. - С. 33-16.

25. Но Б.И., Шишкин Е.В., Ислеим Х.И., Шишкин В.Е. // IV Межвузовская конференция студентов и молодых учёных Волгоградской области. -Волгоград, 1998. С. 28-29.

26. Глушков Р.Г., Магидсон О.Я. Исследования лактамов. Синтез и некоторые свойства лактимных эфиров 3-3-диэтил-5-метилпиридиндиона-2,4 и 3-карбоэтоксипиперидона-2. // ХГС. 1965. - №2. - С. 240-245.

27. Nerdel F., Weyerstahl P., Lucas K. Fragmentierungsreaktionen an carbonylverbindungen mit (3-standigen Elektronegative substituenten. // Tetrahedrau Left. 1968. - №55. - P. 5751-5754.

28. Paquette L.A., Malpass J.R. Benzazabullvalenes. Synthesis and Interconvertibility. //J. Am. Chem. Soc. 1968. - №90. - P. 7151-7153.

29. Paquette L.A., Krow G.R. Photochemical Transformations of 2-Methoxy-azabullvalene. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - №90. - P. 7149-7151.

30. Thomas D., Aue D.H. Peracid oxidation of imino ethers. // Tetrahedrau Left. -1973.-№21.-P. 1807-1810.

31. Cotter R.J., Sauers C.K., Whelan J.M. The Syntesis of N-Substituted Isomaleinimides. 1961. - №26. - P. 10-15.

32. Швехгеймер Г.А., Кузмичёва JI.K. // Химия гетероциклических соединений. 1975. - №1. - С. 32-34.

33. Pinner A., Klein F. Unwandlung des Nitrile in Imide. Ber. - 1877. - № 10. - P. 1889-1897.

34. Stevens Т.О. Reactions of N-Fluoriminonitriles. // J. Org. Chem. 1968. - №1. -P. 2660-2663.

35. Brown H.C., Wetzel C.R. Reaktions of Perphtoralkilonitrils. // J. Org. Chem. -1965.-№11.-P. 3724-3728.

36. Viehe H. G. In «Advance in Organic Chimestry». // Ed. E. C. Taylor. New York: Interscience. 1976. - Chapter 4. - P. 225-342.

37. McElvain S.M. and Bryce E. Tate. The Thermal Decompostion of Iminoesters and the Calvage of Orthoesters by these Salts. // J. Am. Chem. Soc. 1951.- 73. -P. 2233-2238.

38. McElvain S.M., Nelson S. W. The Preperation of Orthoesterss. // J. Am. Chem. Soc. 1942. - № 64. - P. 1825-1827.

39. Зубарева E.B. Имидаты с фосфорсодержащей эфирной группой в реакциях замещения. // II межвузовская научно-практическая конференция студентов и молодых учёных Волгоградской области, 1995: Сб. научн. ст. / ВолгГТУ. Волгоград, 1997. - С. 176-178.

40. Schaefer F.C. In «The Chemistry of the Cyano Group». // Ed. Z. Rapport. New York: Intersciense. 1970. - Chapter 6. - P. 239-305.

41. Шрейберт А.И., Шишкин B.E. и Крюков H.B. // ЖОрХ. 1971. - Т. 7, вып. 7. - С. 2439.

42. Швехгеймер Г.А., Шульман M.JI. Гидролиз галоидгидратов трихлорацетимидатов. // ЖОрХ. 1967. - №3. - С. 600.

43. Химическая энциклопедия: В 5т. М.: Советская Энциклопедия, 1992. -Т.З. - 689с.46.3ильберман Е.Н., Складков A.M. О взаимодействии нитрилов, третичных спиртов и хлористого водорода. // ЖОХ. 1961. - Т. 31, вып. 1. - С. 245249.

44. Smith P. A. S. In «Open Chain Nitrogen Compounds» // New York: Benjamin, -1965. Vol. I, chapter 4. - P. 137-208.48.3ильберман E.H., Куликова A.E. Получения иминоэфиров. // ЖОХ. 1961. -Т. 31, вып. 10.-С. 2037-2039.

45. Sollenberger and Martin R.B. In «The Chemistry of the Amino Group». // Ed. S. Patai. New York: Interscience. 1968. - Chapter 7. - P. 367-395.

46. Шульман M.JI., Швехгеймер Г.А. Нитроалкилимидаты. Синтез и свойства свободных имидатов. // ЖОрХ. 1969. - №5. - С. 229-234.

47. Швехгеймер Г.А., Шульман М.Л. Нитроалкилимидаты. Галоидгидраты имидатов с сильными электроноакцепторными заместителями в алкоксильном радикале. // ЖОрХ. 1968. - №4. - С. 1734-1737.

48. Miller R.C., Bradly J.S., Hamilton L.A. Disubstituted Phosphin Oxides. // J. Am.Chem. Soc. 1956. - №20. - P. 5299-5300.

49. Швехгеймер Г.А., Шульман М.Л. О влиянии электроноакцепторных заместителей на стабильность галоидгидратов иминоэфиров. // Доклады АН СССР. 1967. - Т. 173, вып. 2. - С. 378-380.

50. McElvain S.M., Fagardo-Penzon B.F. The Preparation and Alcogolises of Phenil Iminoesters Hidrochlorides. // J. Am. Chem. Soc. 1945. - 67. - P. 690-691.

51. Лепеса A.M. N-Фосфорилированные иминоэфиры: Дис. . к.х.н. Киев, 1962.- 170 с.56.3ильберман Е.Н., Ивчер Т.С. Кондуктометрические исследования взаимодействия некоторых нитрилов с хлористым водородом. // ЖОХ. -1961. Т.31, вып. 9. - С. 2037-2039.

52. Швехгеймер Г.А., Шульман М.Л. Нитроалкилимидаты., Синтез и распад галоидгидратов моно нитроалкилимидатов. // ЖОрХ. 1967. - Т. 3, вып. 3. -С. 874-878.

53. А.Р.Т. Easson. The Search for Chemotherapeutic Amidines. Part XYIII // J. Chem. Soc. 1961. - P. 1029-1037.

54. Ислеим Х.И. Синтез и реакции N-замещённых имидоилхлоридов, содержащих адамантильную группу: Дис. . к.х.н. Волгоград, 1999. - 140 с.

55. Satchell D. Р. N. and Satchell R. S. In «The Cimestry of the Carbonyl Group». // Ed. S. Patai. Interscience. 1966. - Vol. 1, chapter 5. - P. 233-302.

56. Поддубный В.Г., Смирнова Е.С., Кирьянов А.А. Кремнийорганические производные иминоэфиров. // Новые направления в химии кремнийорганических соединений: Сб. тез. докл. науч. конф. М., 1981. -С.43-53.

57. Органические реакции: Пер. с англ. // Под ред. Луценко И. Ф. М.: Мир, 1967.-Т. 14.-532 с.

58. Reeves. In "The Chemistry of the Carbonyl Group". // Ed. S. Patai. New York: lnterscience. 1966. - Vol. I, chapter 12. - P. 600-614; P. Y.

59. Roberts R.M., DeWolfe R.H. Ortho Esters, Imidic Esters and Amidines. IV. The Mechanism of the reaction of Aniline with Ethyl Orthoformate. // J. Am. Chem. Soc. -1954. 76, V.22. - P. 2411-2414.

60. Roberts R.M., Higgins T.D., Noyes P.R. Ortho Esters, Imidic Esters and Amidines. VI. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - 77. - P. 3801-3805.

61. Taylor E.C., Ehrhart W.A. A Convenient Synthesis of Disubstituted Formamidines and Acetamidines. // J. Org. Chem. 1963. - 28. - P. 1108-1112.

62. Петров K.A., Андреев A.H. Химические свойства тиоамидов. // Усп. Химии. 1971. - 40. - С. 1014-1057.

63. Ayiward I.B., Scott F.L. Synthesis and Propertis of Alcyl Hydrazonates. // J. Chem. Soc. (C). 1970. - P.968-970.

64. Деркач Г.И., Лепеса A.M., Кирсанов A.B. Алкиловые эфиры N диалкокси и N - диароксифосфонилиминокарбоновых кислот. // ЖОХ. - 1961. - 3L -С. 3424-3433.

65. Abramovitch R.A., Roger R.B. The Reaction of Quinoline-1-Oxides with N-phenylbenzimidoylcloride. // Tetrahedron Let. -1971. P. 1951-1954.

66. Parham W.E., Sloam K.B. The reaction of Heterocycle N-Oxides with Benzimidoyl Cloride. // Tetrahedron Let. 1971. - P. 1947-1950.

67. Blatter H.M., Lukaszewski H., Y.de Stevens. The Synthesis of 1,2-Disubstituted 4-Quinazoliones and Related Thiones. // J.Org.Chem. 1965. -30. - P. 10201027.

68. Михайлов B.M., Дорожнов B.A. Реакция ацетаминодипропилборана с ацетонитрилом. // Изв. АН СССР: Сер.Хим. 1970. - С. 1446-1447.

69. Brown Н.С., Wetzel C.R. Reations of Perfluoroaikyl Nitriles, V.Sunthesis of Perfluoracyl Imidates. //J.Org.Chem. 1965.-30. - P.3 724-3 728.

70. Brown H.C., Pater R. Preparation and Reations of Per fluoroalkylthioimidates. // J. Org. Chem. 1962. -XL - P.2858-2863.

71. Pinner A. Uber die Umwandlung der Nitrile in Imine. // Chem. Ber. 1883. - B. 16.-S. 1643-1655.

72. Stauch Th., Greilich U., Schmidt R.R. Glycosil imidates, 73. Synthesys of ganglioseide GMi via a GAi intermediate. // Liebigs. Ann. 1995. - №12. - P. 2101-2111.

73. Koch Т.Н., Brown D.A. Photochemical Valence Isomerisation of a Conjugated Iminoether. // J. Org. Chem. 1971. - №36. - P. 1934-1937.

74. Blackburn G.M., Jeneks W.P. The Mechanism of the Aminolisis of Methyl Formate. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - №20. - P. 2638-2645.

75. Hoy D.J., Poziomer E.J. Studies in the Pyrolysis of N-Formylacetamides. // J. Org. Chem. 1968. - №33. - P. 4050-4054.

76. Шишкин B.E. Имидоэфиры и их превращения под действием галоидных алкилов: Дис. . к.х.н. Казань. - 1962. - 180 с.

77. Арбузов А.Е. и Шишкин В.Е. О взаимодействии имидоэфиров с галоидными алкилами. // Доклады АН СССР. 1961. - 141. - С. 349-352.

78. Арбузов А.Е. и Шишкин В.Е., Тюленев С.С. // ЖОрХ. 1965. - №1. - С. 1442-1444.85.0kuyama Т., Pletcher Т.С., Sahn D.S., Schmiz G.L. Hydrolisis of Imidate Esters Derived from Weakly Basic Amines. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - №95. - P. 1253-1265.

79. Braude G. Thiocarboxylic Esters and Related Compounds. // J. Org. Chem. -1957.-№22.-P.1675-1678.

80. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Методы синтеза и пестицидная активность N-замещённых фосфорсодержащих имидатов. // Всесоюзная конференция по химическим средствам защиты растений: Сб. тез. докл. -Уфа. 1982.-С. 143-144.

81. Metz P., Kungerhoff В. Highly enantioselective Cleisen rearrangement of imidates derivatived from primary allyl alcohols. // J. Org. Chem. 1997. - 62. -№13.-P. 4442-4448.

82. Сатарай Л.И., Белая В.П., Галенко Г.Ф., Деркач Г.И. Новый способ получения ацилизоцианатов. // ЖОрХ. 1970. - №6. - С. 85-88.

83. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафиев P.P., Шишкин В.Е. Синтез N -арилзамещён-ных амидинов, содержащих адамантан. // ЖОХ. 1999 - Т. 69, вып. 10. - С. 1757-1758.

84. Шишкин Е.В., Сафиев P.P., Сафонов С.А., Шишкин В.Е. Получение биологически активных адамантилсодержащих амидинов. // Наукоёмкие химические технологии. VI Международная конференция: Тез. докл. М. -1999. - С. 203-204.

85. Но Б.И., Шишкин Е.В., Сафиев P.P., Шишкин В.Е. Синтез монозамещённых 1-адамантанкарбоксамидинов. // Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов. Сборник научных трудов. /ВолгГТУ. Волгоград. - 1999. - С. 17-21.

86. Burther R.R. Arilalkilacetamidines and ther Compounds. //Chem. Abstr. 1955. -№49.-P. 1955.

87. Сыропятов Б.Я., Горбунов А.А., Шкляев B.C. и др. // Хим.-фармац. Ж. -1996.-30, №11.-P. 13-14.

88. Пат. 5519037 США, МКИ С07Р213/57. N-Cyanoamidine derivatives as antiinfluenza agents. / Hsu Kuo-Hom L, Teller D.M., Davis A.R., Lubeck M.D., Munson H.R., Jagdmann G.E., Uwaydah I.M. Am. Home Products Corp. -1996. НКИ514/353.

89. Пат. 5475012 США, МКИ C07D407/12. N-Cyanoamidine derivatives as antiinfluenza agents. / Hsu Kuo-Hom L, Teller D.M., Davis A.R., Lubeck M.D., Munson H.R., Jagdmann G.E., Uwaydah I.M. Am. Home Products Corp. -1995. НКИ514/336.

90. Taylor E.C., Loeffler P.K. Studies in Purine Chemistry. New Pyrimidine Synthesis from o-Aminonitriles. // J. Am. Chem. Soc. 1960. - №22. - P. 31473151.

91. Plag P.E., Latham K.C., Partridge M.W. The Synthesis of 2-Imino-3-phenyl- and 3,3-diphenylpyrrolidines. // J. Chem. Soc. 1952. - P. 4268-4271.

92. ЮО.Пространственные эффекты в органической химии. / Под ред. М.С. Нельсона-Ньюмена. М., 1960. - 242с.

93. Еремина Н.Б. Галоидангидриды и фосфамиды адамантилсодержащих кислот трёхвалентного фосфора: Дис. . к.х.н. Волгоград, 1989. - 167 с.

94. Ю2.Кирпичиков П.А., Мукменёва М.А., Колюбакина Н.С. и др. Эфиры фосфористой кислоты. // Высокомолекулярные соединения. 1970. - №3. -С. 189-192.

95. ТУ 6-09-4328-78. Стабилизатор фосфорорганический форстаб К-201.

96. Ю4.ГОСТ 14041-91. Пластмассы. Определения тенденции к выделению хлористого водорода и других кислых продуктов при высокой температуре у композиций и продуктов на основе гомополимеров и сополимеров поливинилхлорида. Метод конго-красный.

97. Ю5.Но Б.И., Зотов Ю.Л. и др. Многофункциональные композиции "СИНСТАД" для полимеров. Сообщение 8. // Пластмассы. 1999. - N 3. -С.44.

98. ТУ 6-01-5-63-94. Хлорпарафины жидкие. Технические условия

99. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шипаева Т.А., Климов Д.С. Многофункциональные композиции "СИНСТАД" для полимеров. Сообщение 2. // Пластмассы. -1997.-N4.-С.41.

100. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шипаева Т.А., Климов Д.С. Многофункциональные композиции "СИНСТАД" для полимеров. Сообщение 3. // Пластмассы. -1997. N 7. - С.25.

101. Берлин А. Я. Техника лабораторной работы в органической химии. М.: Химия, 1973. - 368с.1Ю.Химический энциклопедический словарь. М.: Советская энциклопедия, 1983.-790 с.

102. Райхард X. Растворители в органической химии. М.: Химия, 1973. -152 с.

103. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. - 364 с.

104. Джонсон К. Численные методы в химии. М.: Мир, 1983. - 503 с.114.0рганикум: Практикум по органической химии: Пер. с нем. / Под ред.

105. Шведкина К. М.: Мир, 1992. - Т. 1, 2.

106. Мерк С.В. Реактивы. Диагностика. Химикаты. М.: Химия, 1993. - 1596 с.

107. Aldrich. Catalog Yanelbook in Chemical. 1988. - 2212 p.

108. Волобоев С. H. Способ получения 1-оксиадамантана. // IV Межвузовская конференция студентов и молодых ученых Волгоградской области: Тез. докл. Волгоград, 1998. - С. 58.

109. А.С. 483393 СССР, МКИ С07 С61/12. Способ получения адамантил-уксусных кислот. / Бутенко JI.H., Хардин А.П., Шрейберт А.И. 1976. - 2 с.