автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.10, диссертация на тему:Разработка методов и средств повышения эффективности лучевой терапии периферического рака легкого

На правах рукописи

Лебедев Александр Ларионович

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ И СРЕДСТВ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО РАКА ЛЕГКОГО

Специальность: 05.11.10 «Приборы и методы измерения ионизирующих излучений и рентгеновские приборы»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва - 2008

003453596

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Научные руководители:

Доктор технических наук Блинов H.H. (мл.) Доктор биологических наук Лебеденко И.М.

Официальные оппоненты:

Доктор технических наук Владимиров JI. В. Доктор технических наук Хитеев М. В.

Ведущая организация:

Научно-практический центр медицинской радиологи

Защита диссертации состоится /тг" декабря 2008 года в /о часов на заседании диссертационного совета Д 208.001.01 при Всероссийском научно-исследовательском и испытательном институте медицинской техники по адресу: 129301, Москва, ул. Касаткина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ВНИИИМТ Автореферат разослан « /у» uö-j'Sü 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат технических наук

Козловский Э.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Периферический рак легкого является наиболее распространенной формой рака, который является причиной смерти номер два в мире. В последние десятилетия произошло существенное увеличение заболеваемости раком легких. Так, за 10-20 лет число заболевших раком легких возросло в 3 - 4 раза. Наиболее высокая заболеваемость проявляется в возрасте активной жизнедеятельности 45 - 65 лет, при среднем возрасте порядка 53-57 лет. При этом скрытый (латентный) период образования диагностируемой формы рака легкого составляет 2-4 года. Скорость удвоения размеров рака легкого составляет 4 месяца. Применительно к росту числа злокачественных клеток из двух клеток за два года развивается 128 злокачественных клеток.

Современные методы и средства лучевой диагностики позволяют осуществлять относительно раннее обнаружение рака легкого при диспансеризации. К сожалению, это затрудняется наличием «маски рака легкого», а именно хроническими респираторными заболеваниями (бронхиты, хронические пневмонии, пневмосклероз и др.) В связи с этим, обнаружение рака легкого происходит в его развитой форме. Трудности обнаружения рака легкого, в частности периферического рака, сопровождаются сложностью его лечения. Это определяется рядом факторов:

- сложностью правильного выбора методики лечения для каждой формы, размера и локализации опухоли;

- отсутствием учета индивидуальной чувствительности больного к принятой методике лечения;

- отсутствием возможности мониторинга состояния организма и его систем в процессе проводимого курса лечения;

- недостаточный контроль поражения окружающих здоровых тканей, органов и самого организма в процессе принятого курса лечения.

Лечение больных периферическим раком легкого в данной работе проводится в основном посредством химиолучевой терапии, в процессе которой применяются различные методы и технические средства. Совершенствование этих методов и средств позволяет повышать эффективность лечения периферического рака легкого, что является актуальной научной проблемой.

Целью диссертационной работы является разработка и внедрение методов и технических средств, повышающих эффективность лучевой терапии лечения периферического рака легкого.

Реализация поставленной цели достигается решением следующих задач:

- созданием метода расчета курса лучевой терапии на базе толерантных и детерминированных пороговых доз для снижения облучения здоровых органов и тканей в ходе лучевой терапии периферического рака легкого;

- расчетом пороговых значений параметров лучевой терапии для 16-ти видов органов и тканей;

- разработкой программно-аппаратного комплекса динамической оценки плотности патологического очага в процессе лечения периферического рака легкого;

созданием метода и разработкой автоматизированной классифицирующей системы оценки состояния организма и его систем при проведении химиолучевой терапии периферического рака легкого;

проведением клинического эксперимента для апробации предложенных методов и технических средств повышения эффективности лечения периферического рака легкого.

Научная новизна работы отражается в следующих результатах:

- разработан новый подход к определению и снижению контрольных уровней облучения здоровых тканей при лучевой терапии онкологических больных, учитывающий радиационную чувствительность четырех групп 16 видов тканей;

- впервые разработана программа в составе аппаратно-программного комплекса для контроля эффективности лечения периферического рака легкого на базе динамической оценки изменения плотности патологического очага;

- впервые разработан метод и автоматизированная классифицирующая система оценки изменения состояния организма и его систем в ходе химиолучевой терапии периферического рака легкого.

Методы исследования. Теоретические исследования выполнены путем анализа данных о предельно допустимых дозах облучения для различных органов и тканей, полученных в ходе клинической практики и в результате исследований в области радиационной безопасности, с применением метода время-доза-фракционирование, разработанного Ф. Эллисом для кожи.

Практическая значимость работы определяется тем, что в ней решена проблема снижения облучения здоровых органов и тканей, находящихся вблизи патологического очага периферического рака легких; разработаны метод и программы, обеспечивающие обратную связь схем химиолучевой терапии с реакцией патологического очага и организма в целом, что позволяет своевременно корректировать курс лечения.

Внедрение результатов проводилось в лабораториях

дозиметрического контроля ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» и Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина. В ходе работы курсы химиолучевой терапии с применением разработанных методов и средств в общей сложности прошли 306 больных периферическим раком легких в возрасте от 38 до 80 лет. При этом был проведен мониторинг и зарегистрированы индивидуальные реакции патологического очага, всего организма и его систем на применение химиолучевой терапии. Полученные результаты позволяют существенно сократить число неблагоприятных последствий в результате лучевой терапии.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Новый метод расчета контрольных уровней дозовых нагрузок для четырех систем организма, включающих 16 видов тканей.

2. Аппаратно-программный комплекс динамического контроля состояния патологического очага в процессе его лечения на базе оценки изменения плотности опухоли;

3. Метод и автоматизированная классифицирующая система количественной оценки состояния и его систем на базе теории распознавания образов и кластерного анализа показателей периферической крови.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы опубликованы в 7 печатных работах и доложены на конференции ФГУ РНЦРР МЗ РФ 18.05.2008.

Объем и структура диссертационной работы

Структура исследования соответствует поставленным целям, отражает ее основное содержание и обеспечивает решение поставленных задач. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, библиографии и приложений. Объем основного текста 183 страницы. По основному тексту работы и в приложениях приведено 42 таблицы и 39 схем, 12 рисунков. Список литературы представлен 221 источником, из которых 138 - на русском, 83 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В первой главе приведен литературный обзор известных методов и средств оценки эффективности лечения периферического рака легких, а также их недостатки.

Организм можно определить как физико-химическую систему, существующую в окружающей среде в состояния условного равновесия. Именно эта способность живых систем сохранять равновесное состояние в условиях непрерывно меняющейся среды и обусловливает их выживание. Для обеспечения стационарного состояния у всех организмов - от морфологически самых простых до наиболее сложных - выработались разнообразные анатомические, физиологические и поведенческие приспособления, служащие одной цели - сохранению постоянства внутренней среды.

Кроме того, организм является суммой составляющих его клеток, и его функционирование как единого целого зависит от функционирования образующих его частей. Любая самоорганизующаяся система стремится поддерживать постоянство своего состава - качественного и количественного, и это явление называется гомеостазом.

Как известно, тенденцией последнего времени является комплексное лечение онкологических заболеваний, включающее хирургический метод, лучевую и полихимиотерапию. Однако до настоящего времени трудности обоснования четких правил применения, в частности, лучевой терапии, при лечении онкологических заболеваний определяется рядом существенных факторов:

- недостаточным знанием соотношений радиочувствительности тканей с их морфофункциональными особенностями;

- отсутствием надежных цитогенетических методов количественной оценки разных опухолей и здоровых тканей до лечения и, тем более, в динамике его проведения;

- отсутствием методов оценки индивидуальной чувствительности людей вообще и онкологических больных в частности к применяемым средствам лечения.

В связи с этим, изыскиваются опосредованные способы оценки изменения состояния организма и его систем в процессе лечения онкологических заболеваний. В частности, делались попытки исследования клеточных реакций in vitro у онкологических больных, подвергавшихся лучевой терапии по поводу рака молочной железы. Однако клеточная гибель и повреждения ДНК не являются достаточно чувствительными индикаторами для оценки реакции нормальных тканей на радиационное воздействие, если при этом не учитывать еще много показателей, характеризующих клеточную реакцию.

При лучевой терапии рака любой локализации в зону облучения попадают близлежащие и отдаленные ткани. Это происходит по нескольким причинам:

- прохождение используемого вида ионизирующего излучения через здоровые ткани, расположенные на пути к патологическому очагу.

- появление рассеянного излучения в облучаемых тканях и его распространение во все стороны.

Естественно, чем больше размер и объем патологического очага, чем глубже он расположен от поверхности тела, тем больше доза облучения здоровых органов и тканей за счет обеих указанных причин. Возникает проблема установления степени облучения здоровых органов и тканей и определения вероятных последствий этого облучения и, в конечном счете, разработка способов уменьшения этого облучения.

В международной практике радиационной защиты установлены уровни «озабоченности опасностью облучения и индивидуальная эффективная доза за год». Эти уровни и дозы представлены в таблице 1. Следует отметить, что указанная градация доз, представленная бывшим руководителем МКРЗ профессором П.Кларком, базируется на оценке вероятности канцерогенеза,

вызванного ионизирующим излучением. Представляется, что в настоящее время необходимо исходить не только из канцерогенной теории радиационного воздействия, но и из оценки влияния облучение на состояние организма и его систем.

Таблица 1.

Уровни озабоченности опасностью облучения и надфоновые индивидуальные эффективные дозы за год (при средней ежегодной эффективной дозе от естественного радиационного фона — 2,4 мЗв/год).

Уровень Доза, мЗв

Нет озабоченности опасностью облучения <0,01

Очень низкий < 1

Низкий 1-10

Повышенный 10-100

Высокий > 100

Трудность в решении этой задачи определяется, в первую очередь, недостатком полученного экспериментального материала. Тем не менее, возможно использование аналитических моделей оценки состояния здоровья не для регламентации уровней облучения, а для решения ряда клинических задач:

установление состояния организма и его систем в процессе диспансеризации;

- установление степени поражения организма и его систем при наличии заболевания (скрытого и явного);

- контроля эффективности проводимого курса лечения разных заболеваний, включая онкологические, с целью индивидуализации курсов лечения и проведение дополнительных лечебных мероприятий при необходимости коррекции курса лечения;

- определение степени воздействия на организм токсических факторов, включая радиационное воздействие.

Таким образом, в настоящее время методы оценки состояния организма и его систем служат необходимым критерием для клинициста при установлении, выборе и реализации необходимого метода лечения при различных формах заболевания человека, в том числе при периферическом раке легкого.

Во второй главе приведены материалы и методы исследования. Проведен сравнительный анализ толерантных доз и доз детерминированных эффектов, обследованы 306 больных периферическим раком легкого в процессе лечения, проведен анализ динамики плотности опухоли и состояния организма в процессе курса химиолучевой терапии периферического рака легкого.

В третьей главе рассмотрен критерий ВДФ (время-доза-фракционирование) и разработан новый метод для определения параметров лучевой терапии.

Для ориентации радиолога и создания условий правильного выбора режима проведения курса лучевой терапии, с учетом вышеперечисленных параметров, в международной практике введен количественный критерий ВДФ. Достоинством этого критерия является возможность его использования при любых условиях облучения (дистанционных и контактных). ВДФ является универсальной величиной, учитывающей дозу, условия фракционирования (количество облучений), длительность облучения. Предельное значение фактора ВДФ составляет 100 отн. ед.

ВДФ = Ы-РДх-™-{Т1Ы)-*л69- 1(Г3 =100, а)

где N - число фракций;

РД - разовая доза (Гр);

Т - длительность курса (сутки).

Фактор ВДФ получил широкое распространение в практике клинической дозиметрии.

При оценке фактора ВДФ Ф. Эллис сделал несколько принципиальных допущений:

равенство реакций на облучение соединительной ткани и кожи; все данные базируются на реакции кожи при рентгенотерапии опухолей кожи;

все ткани реагируют на облучение аналогично «универсальной» соединительной ткани или коже;

предположение об одинаковой репаративной способности сублетальных повреждений нормальных и опухолевых клеток.

Естественно, что эти допущения существенно ограничивают возможность практического применения величины ВДФ.

Базовой дозиметрической величиной в определении ВДФ является до настоящего времени толерантная доза. Однако в последнее время НКДАР ООН [1993,2000 гг.] ввели новый критерий допустимости дозовых нагрузок, вызывающих детерминированные эффекты облучения. Базовой характеристикой этого эффекта являются данные о необратимых повреждениях облученных клеток. Можно считать, что толерантные и детерминированные эффекты облучения являются одинаковыми критериями радиационного воздействия. Только детерминированные эффекты определяются с большей точностью.

В ходе проведенного в настоящей работе сравнительного анализа толерантных доз и доз детерминированных эффектов были установлены расхождения их пороговых значений. Для учета соотношения этих величин при составлении курса лучевой терапии рассчитан коэффициент К для Т видов органов и тканей.

Кт = Дт/Дд, (2)

где Д, и Д, - толерантная доза и доза детерминированного эффекта соответственно для Т-того органа или ткани. • В таблице 2 приведены значения Кх для некоторых органов и тканей.

Таким образом, разработана новая модель расчета параметров курса лучевой терапии. На основании разработанной модели, которая учитывает дозы детерминированных эффектов, впервые удалось определить допустимые значения ВДФ для 4 групп органов и тканей, включающих 16 видов. Новые допустимые значения ВДФ приведены в таблице 3.

Таблица 2

Значения Дт, Дц и Кт для некоторых органов и тканей.

Орган/ткань Толерантная Доза Кт—Дт/Дд,

доза детермини-

Дт.Гр рованных

эффектов,

Дд.Гр

Соединительная ткань и кожа 50-65 20 3.0

Головной мозг

Малый объем 66,5 45,0 1,5

Большой объем 38,0 20,0 1,9

Легкие (пневмониты) 40,0 30,0 1,33

Кишечник 45,0 40,0 1,13

Почки 13,0 10,0 1,3

Костный мозг 9,0 0,5-1,0 9,0

Печень

Малый объем 50,0 30,0 1,7

Большой объем 30,0 20,0 1,5

Таблица 3

Значения Кх и соответствующие допустимые значения ВДФ для 16-ти органов и тканей.

№ п.п К Орган/Ткань Допустимые значения ВДФТ

1 9 Органы кроветворения, селезенка, глаз, яичники, семенники 10

2 3 Головной мозг, кишечник, мочевой пузырь, сердце, аорта 35

3 2 Легкие, печень, хрящ, кость, щитовидная железа 50

4 1,5 Почки, кожа, продолговатый мозг, основание мозга, спинной мозг 70

Четвертая глава посвящена разработке программы динамической оценки плотности патологического очага.

В процессе химиолучевой терапии онкологического заболевания должна изменятся структура видимого опухолевого очага. Визуализация этого изменения производится рентгенологическим методом с определением деформации размера или объема опухоли. Практически до настоящего времени это был единственный способ контроля эффективности лечения рака легкого. Клиническая практика показывает, что совершенно не обязательно изменения размеров патологического очага даже при удачном проведении курса лечения.

Отсюда следует необходимость изыскания действенных способов контроля изменений не только размеров, но и структуры (плотности) патологического очага в процессе проведенных лечебных мероприятий.

Известна теоретическая модель, устанавливающая связь между оптической плотностью изображения и линейным коэффициентом ослабления излучения, на основании которой может рассчитываться

изменение плотности облучаемого объекта по рентгенограммам и компьютерным томограммам. Разница оптических плотностей почернения (AS) выражается:

AS = S-S0=a-f(\nDnp - \rvD'np) = a • у • Ад • /z 5 (3)

где a - постоянный коэффициент перехода от десятичного логарифма к

натуральному, а = 0,434;

у- коэффициент контрастности рентгеновской пленки;

Ац - изменение линейного коэффициента ослабления в ткани

томографируемого слоя;

h - толщина исследуемого объекта;

D„r- доза излучения за объектом на приемнике рентгеновского излучения.

Данная денситометрическая методика позволяет контролировать состояние патологического очага в процессе химиолучевой терапии, однако не существует соответствующих технических средств ее реализации.

Необходима разработка программно-аппаратного комплекса, который бы обеспечивал применение денситометрической методики на практике.

Для решения задачи по оценке плотности исследуемой ткани в ходе данной работы создана программа оценки плотности изображений продольных и компьютерных томограмм. Программ Diaglmage (блок-схема на рис. 2) служит для обработки диагностических изображений (продольных и компьютерных томограмм) с целью оценки изменения плотности патологического очага и окружающих тканей в линейном (продольном) или плоскостном режимах.

Программа работает под операционными системами Windows (включая версию ХР) на компьютерах с ресурсами, достаточными для их работы, с видеоадаптером, поддерживающим разрешение 1024x768x256 цветов и

выше. Рекомендуется иметь процессор с тактовой частотой от 100 МГц или выше.

Блок схемы программно-аппаратного комплекса и разработанной программы приведены на рис. 1 и 2 соответственно.

Рис. 1. Блок-схема схемы программно-аппаратного комплекса для денситометрического анализа.

Сканирование пленок

|>С 1СрШ|рОШ! II юорижепп* *.Ьтр

Усшнопка начала коорднна!

У ста поп ка горнзонтал

Усшноька масштаба

О

о о

Г'еомстрпчсская калиороика

Я

В но л ючек и

НОС 1~рОСПНС к кривой

1<СилпГ>ронки пят нос ген

11ос фоснп«: нрофилеЛ

Сглаживание

I 1ормпро1»ка

Расчел и ныиил интегралов

Ввод н ' релаюироыпннс профилен

п п

Б ВОЛ П

релак 11! ро впнп г 213

ооластеи

I Расчс I II -[ „'Т построен

и 21> ^ 11 НС1Р1 ра1

Расчс1

плошали

ООЛЛС1и и пн I С1~ралл 1(ЛО| НОС I II

Распечатка гистограмм, профилен и лзобра^

Вывод гнетограмм. профилей и 1лГ)лш1 па .щеппий

Рис. 2. Блок-схема программы 01а§1ша§е.

При анализе плотности патологического очага, проводимом по продольным или компьютерным томограммам с помощью программы DiagImage, могут быть использованы два варианта оценки плотности: по выбранному направлению или по плоскости.

В первом варианте выбирается направление, проходящее через патологический очаг. В результате проводится построение кривой зависимости оптической плотности почернения (дБ) исследуемого участка вдоль его длины. Преимуществом линейного метода денситометрии является возможность определения изменения размера патологического очага. Недостатком является невозможность интегральной оценки изменения плотности патологического очага, что чревато неверной оценкой эффективности лечения.

Полученные в диссертационной работе данные свидетельствуют о положительном эффекте лучевой терапии периферического рака легкого при различной его форме и тяжести. Это показывает, что для описанных примеров применение лучевой терапии и методик ее реализации оказались удачными. Правда, степень изменения плотности патологического очага различна и колеблется для разных больных от 8% до 61%. Соответственно следует оценивать результат облучения. Правда, у ряда больных значительная доля уменьшения плотности приходится за счет ликвидации воспалительного процесса в опухоли и вокруг нее. Тем не менее, приведенные данные фиксируют положительную реакцию облучаемого опухолевого образования.

Таким образом, можно отметить, что метод денситометрии получает новое направление использования на базе применения современной компьютерной техники, оснащенной современными программными технологиями.

В главе пятой показана разработка метода и аппаратно-программного комплекса оценки состояния организма и его систем при химиолучевой терапии периферического рака легкого.

Многопараметрическим источником оценки состояния организма и его систем наиболее удобно использовать периферическую кровь, обработанную с помощью тестированного анализатора крови.

Разработанная с нашим участием система "АКС-ЭНОФИТ" для оценки состояния гомеостаза была применена при проведении лечения с использованием лучевой и химиотерапии. Методы, позволяющие создать эти вычислительные среды уже существуют - это теория распознавания образов и кластерный анализ, которые обнаруживают несомненное родство с задачами медицинской диагностики по содержанию и понятийному аппарату, и тем более родственные к рассматриваемой задаче, более узкой, чем общие задачи медицинской диагностики. Очевидно, что без применения вычислительной техники и соответствующих программных средств использование достоверных статических методов оценки большого числа параметров невозможно. Например, при исследовании множества параметров 200 объектов необходимо составить матрицу сходства не менее 20000 параметров.

При проведении лучевой и химиотерапии онкологических больных негативному воздействию подвергается весь организм, все его органы и ткани. От степени повреждения организма зависит его жизнедеятельность, сроки жизни больного. В литературе установлена статистически достоверная связь между гомеостатическим состоянием организма при проведении терапевтических действий и выживаемостью. Разработанная автоматизированная классифицирующая система позволяет зарегистрировать гомеостатическое состояние при проведении лучевой и комплексной терапии больных и может служить дополнительным источником информации о состоянии больного. Нами проведены исследования использования АКС для оценки статуса онкологических больных с периферическим раком легкого.

Уровень формализации предметной области в медицине и биологии часто не позволяет строить полноценные математические модели. В таком случае представляется целесообразным трактовать задачу определения

степени воздействия на биофизический объект как задачу классификации (разделения) объектов по группам, связанным со степенью такого воздействия. Одним из основных методов, применяемых для решения подобных задач, является распознавание образов, предполагающее разбиение объектов исследования на классы с предварительным обучением, проводимым на основе обучающей выборки - некоторого множества обучающих объектов, принадлежность которых к определенным классам известна с высокой степенью достоверности. Предполагается, что классы не пересекаются, т.е. каждый из объектов может принадлежать лишь одному какому-то классу.

В результате комплекс АКС-ЭНОФИТ включает два основных элемента - автоматизированный анализатор периферической крови и персональный компьютер, оснащенный программой АКС. Связь между компьютером и анализатором осуществляется по последовательному интерфейсу 118-232, для преобразования формата данных анализатора к форматам программы устанавливается драйвер, учитывающих форматы данных анализатора. Обобщенная блок-схема комплекса представлена на рисунке 3.

Наряду с оценками принадлежности объекта исследования к одному из классов вычисляется обобщенный показатель состояния всего организма и его функциональных подсистем. В результате выходные данные программы содержат информацию о пациенте, результатах исследования показателей периферической крови, полученных с помощью анализатора крови, и данные о состоянии организма (СО, %) и его систем (СС, %). Каждая система обладает своей обучающей выборкой и включает четыре класса, связанные с граничными значениями обобщенного показателя:

- первый класс (от 0 до 20%) - соответствует состоянию условно здорового человека;

- второй класс (от 21 до 40%) - соответствует легкому отклонению от нормы;

Аншмашчсскпн 115-232

анализатор кропи

□

Оценка состояния здоровья(«паспорт здоровья»)

Опенка динамики эффекта лечения

Результаты анализа периферическом крови

ОбраГкпка и классификация результатов ашыша_

Структуризация п классификация

Принятие решения

г

Обрабшка результатов и построение

I нстогранм

\_/

/ \

В

Динамика процесса лечения или наблюдения

Рис. 3. Блок-схемы общей конфигурации комплекса АКС-ПК (а) и программного обеспечения (б).

- третий класс (от 41 до 70%) - соответствует выраженному отклонению от нормы,

- четвертый класс (от 71 до 100%) - соответствует стойкому отклонению от нормы.

В процессе проведения курса специального лечения периферического

рака легких необходимо контролировать изменение состояния организма и

19

его систем, для его своевременной корректировки, с целью проведения в случае необходимости дополнительных лечебных мероприятий.

Как и любой другой метод распознавания образов, применяемый нами метод опирается на следующие предположения:

— предполагается возможность получения формализованных описаний пациентов, а формализованное описание каждого из них представляется вектором фиксированных упорядоченных и нормированных значений его показателей крови, выступающих в роли признаков;

— предполагается, что все множество объектов исследования можно разделить на конечное число классов, и что принадлежность каждого объекта к одному из классов в общем случае заранее неизвестна;

— предполагается наличие обучающей выборки, которая содержит конечное число описаний объектов (эталонов), для каждого из которых принадлежность к классу заранее известна. Данные о границах классов, полученные в процессе обучения (центры и радиусы гиперсфер в пространстве признаков), представляют собой результаты обучения и используются на этапе принятия решения.

Был рассмотрен ряд характерных примеров использования программного комплекса АКС-ЭНОФИТ для контроля эффекта лечения периферического рака легких.

В работе приведены динамические кривые изменения общего состояния и состояния сердечно-сосудистой системы трех больных С, X и К (возраст 61, 63, 65 лет), подвергавшихся лучевой терапии (трехпольное гамма-излучение) по поводу периферического рака нижней доли правого легкого. Из рисунков следует, что реакция на облучение у каждого больного индивидуальна. Больной С. Проявил на первом этапе (до СОД = 20 Гр) резко отрицательную реакцию на радиационное воздействие. Далее наступило некоторое улучшение состояния организма (до СОД = 30 Гр). Во время перерыва проявилось ухудшение состояния и после перерыва

небольшое улучшение (СОД = 50 Гр) и окончательное ухудшение состояния.

Больным X и К облучение проводилось с полиативной целью (до СОД = 45 Гр), в результате которого проявилась небольшая гомеостатическая реакция (при СОД = 20-30 Гр) и далее ухудшение состояния организма. При этом (рис. 5.6) реакция сердечно-сосудистой системы характерна тем, что больной К, у которого первоначально наблюдались отклонения от нормы (ССс = 40%).

Сразу после начала курса лучевой терапии (СОД =10 Гр) наступило некоторое улучшение (ССс = 18 %), что клиницистами было определено как уменьшение отека. Далее наступает последовательное (до СОД = 20 Гр) ухудшение, которое стабилизируется (ССс = 57%) до конца курса лучевой терапии. Больной X и С сравнительно легко перенесли курс лучевой терапии с позиции реакции на облучение сердечно-сосудистой системы. Только при СОД > 45 Гр у больного С началась реакция на облучение, которое при СОД = 60 ГР соответствует ССс = 38%.

В проведенном примере показано наличие индивидуальной реакции на проводимый курс лучевой терапии по поводу периферического рака легких. Это свидетельствует о необходимости тщательного контроля состояния организма и его систем в процессе лечения. Это подтверждается рядом исследований, некоторые из которых приведены в работе.

Химиолучевая терапия злокачественных заболеваний является не только следствием борьбы с опухолью и его сопровождающими эффектами (метастазирование и др.), но и вредными факторами воздействия на организм и его системы. В связи с этим, одновременно с развитием методов и средств воздействия на опухоли развиваются способы ограничения поражения здоровых органов и тканей, окружающих патологический очаг. К сожалению, в клинической практике не принято оценивать чрезвычайно важные факторы, к которым в первую очередь относятся:

- количественная оценка эффективности воздействия непосредственно на патологический очаг;

- количественная оценка степени повреждения всего организма и его систем.

Следует подчеркнуть, что до настоящего времени фактически отсутствовали количественные критерии последнему из указанных направлений.

Разработанный аппаратно-программный комплекс прошел технические и медицинские испытания и рекомендован МЗ СР (рег.уд. № ФСР 2007/01179).

Основные результаты работы

В результате динамического контроля за состоянием здоровья организма и его систем удалось выделить три группы больных, подвергавшихся химиолучевому лечению по поводу периферического рака легкого:

- первая группа больных, которым лечение принесло положительный результат;

- вторая группа больных, у которых обнаружен отрицательный эффект лечения (ухудшение состояния организма и его систем);

- третья группа больных, у которых не обнаружено ни положительного, ни отрицательного результатов лечения.

По ходу проведения курса лечения в результате анализа данных АКС-ЭНОФИТ ряду больных удалось улучшить состояние организма путем применения специализированных лекарственных и химиотерапевтических средств.

Выводы

В результате проведенных научных исследований в трех направлениях количественной оценки эффективности лечения больных с периферическим раком легкого сделаны следующие выводы:

1. В целях обеспечение эффективного результата лучевой терапии периферического рака легких необходимо:

- установление новых контрольных уровней облучения здоровых тканей вокруг патологического очага;

- контроль изменения плотности патологического очага в процессе выполнения курса лучевой терапии;

- контроль состояния организма в процессе лечения.

2. Разработан и клинически апробирован способ денситометрического контроля плотности патологического очага в процессе лучевой терапии периферического рака легких.

3. Установлены контрольные уровни ВДФ для четырех систем (16 видов) тканей организма вместо принятых в настоящее время 1 - 4 видов тканей.

4. Разработан программно-аппаратный комплекс АКС-ЭНОФИТ, прошедший технические и медицинские испытания и рекомендованный к клиническому применению, позволяющий проводить динамическую оценку состояния организма и его систем при периферическом раке легкого.

5. Проведен контроль изменения состояния организма у больных периферическим раком легких в процессе проведения лучевой терапии.

6. Установлено различие в индивидуальной чувствительности больных периферическим раком легких на базе денситометрических и аналитических данных по периферической крови. Учет индивидуальной чувствительности в процессе выполнения курса лучевой терапии позволяет соответствующим образом своевременно его корректировать или заменять на иной метод лечения.

В результате проведенной работы разработаны методы, позволяющие сократить облучение здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии периферического рака легкого, а также методы и средства, обеспечивающие обратную связь эффекта лечения, дающие возможность своевременно скорректировать курс химиолучевой терапии и повысить эффективность лечения.

Публикации.

1. Ставицкий Р.В., Бархударов P.M., Михеечев A.B., Лебедев A.JI. и др. «Основные критерии оценки состояния здоровья при радиационно воздействии». Альманах клинической медицины, труды IV научно практической региональной конференции. М. 2006, т. X, 90-95 с.

2. Ставицкий Р.В. Васильев В.Н., Лебедев А.Л. и др. «Оценка состоят здоровья больных раком молочной железы». В монографи «Количественные критерии оценки эффективности лечения рака мол очно" железы». Ред. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., М. 2008,192 с.

3. Ставицкий Р.В., Лебедев А.Л., Васильев В.Н. и др. «Приборно аналитический метод оценки состояния здоровья организма и его систе после радиационного воздействия». Медицинская техника, 2006, № 3, 7-10 с.

4. Антропов В.Н., Денисенко О.Н., Ставицкий Р.В., Лобов Д.П., Василье В.Н., Лебедев А.Л., Михеенко С.Г. «Динамический контроль состояш здоровья сотрудников радиологических отделений Брянского областног дипансера». Медицинская техника, 2006, № 2,29-31 с.

5. Кравченко М.В., Ставицкий Р.В., Лебедев А.Л. и др. «Использовани аналитического комплекса АКС-Энофит для обследования больших групп населения». Медицинская техника, 2006, № 2, 35-38 с.

6. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., Лебеденко И.М., Лебедев А.Л., Измаило Т.Р. «Контроль и ограничение облучения здоровых органов и тканей патологического очага». В монографии «Периферический рак легкого: количественная оценка эффективности радикального химио-лучевого лечения». Ред. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., М. 2008, 63-103 с.

7. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., Лебеденко И.М., Лебедев А.Л., Блинов А.Б. и др. «Контроль и ограничение облучения здоровых органов и тканей патологического очага». В монографии «Периферический рак легкого: количественная оценка эффективности радикального химио-лучевого лечения». Ред. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., М. 2008, 158-118 с.

Подп. к печати 06.11.2008 г. Формат издания 60x84 1/16. Бумага офс. № 1. Усл. печ. л. 1,06 Уч.-изд. л. 0,9.Тираж 100 экз. Зак. 110 НПО "Экран"

Введение

Глава Периферический рак лёгкого и оценка эффективности его 5 лечения (литературный обзор)

1.1 Контроль и ограничение облучения здоровых органов и тканей вокруг 7 патологического очага

1.2 Денситометрический контроль состояния патологического очага при 16 лучевой терапии периферического рака легких

1.3 Оценка состояния организма в процессе лучевой терапии

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Коррекция метода оценки степени облучения здоровых 31 органов и тканей в близи патологического очага (ВДФ)

Глава 4. Денситометрическая оценка изменения плотности 57 периферического рака легких в результате дистанционной лучевой терапии

Глава 5. Метод контроля состояния здоровья организма и его систем 83 при лучевой терапии периферического рака легкого

5.1 Создание обучающей выборки и процедура обучения

5.2 Этап распознавания (принятия решения)

5.3 Динамическая оценка эффективности лечения периферического рака 104 легких по данным состояния организма и его систем

Актуальность проблемы

В последние десятилетия произошло существенное увеличение заболеваемости раком легких. Так, за 10-20 лет число заболевших раком легких возросло в 3 - 4 раза. Наиболее высокая заболеваемость проявляется в возрасте активной жизнедеятельности 45 — 65 лет, при среднем возрасте порядка 53-57 лет (Павлов A.C., Крылова К.Б., 1968). При этом скрытый (латентный) период образования диагностируемой формы рака легкого составляет 24 года (Доклад НКДАР ООН, 1993). Скорость удвоения размеров рака легкого составляет 4 месяца (Павлов A.C., Пирогов А.И., Трахтенберг А.Х., 1979). Применительно к росту числа злокачественных клеток из двух клеток за два года развивается 128 злокачественных клеток.

Если иметь в медицине современную хорошо настроенную технику визуализации, возможно относительно раннее обнаружение рака легких при диспансеризации. К сожалению, это затрудняется наличием «маски рака легкого», а именно хроническими респираторными заболеваниями (бронхиты, хронические пневмонии, пневмосклероз и др). В связи с этим, обнаружение рака легкого происходит в его развитой форме. Трудности обнаружения рака легкого, в частности периферического рака, сопровождаются сложностью его лечения. Это определяется рядом труднопреодолимых факторов:

- правильным выбором методики лечения для каждой формы, размера и локализации опухоли;

- отсутствием учета индивидуальной чувствительности больного к принятой методике лечения;

- отсутствием возможности динамического наблюдения за состоянием организма и его систем в процессе проводимого курса лечения;

- недостаточный контроль за поражением окружающих здоровых тканей, органов и самого организма в процессе принятого курса лечения;

Таким образом, решение перечисленных задач позволяет в значительной степени усовершенствовать методику лечения периферического рака, что является актуальной проблемой современного здравоохранения.

Цель исследования

Разработка и клиническая реализация технико-математических средств:

- установления контрольных уровней облучения здоровых органов и тканей при лучевой терапии периферического рака легкого;

- разработки методики и программы денситометрического контроля за патологическим очагом в процессе лечения периферического рака легких;

- использования математической динамической модели оценки состояния организма и его систем в процессе лечения периферического рака: легких.

Задачи исследования

1. Разработать методику и создать программу денситометрической обработки рентгеновских томограмм и компьютерных томограмм с целью определения изменения плотности опухоли в процессе ее лечения.

2. Провести сопоставительный анализ допустимых уровней (порогов) доз вызывающих толерантные и детерминированные эффекты облучения.

3. Разработать методику расчета контрольных значений параметров время - доза - фракционирование (ВДФ) для четырех систем тканей, включающих 16 видов тканей вместо используемых в настоящее время 1—4 видов.

4. Провести модернизацию системы АКС - ЭНОФИТ, обеспечив раздельную обработку комплектов показателей периферической крови для разделения пациентов обоего пола.

5. Экспериментально получить динамические кривые, характеризующие изменения состояния организма больного периферическим раком легкого и систем его организма.

Научная новизна

Разработан новый подход к определению и снижению контрольных уровней облучения здоровых тканей при лучевой терапии онкологических больных, учитывающий радиационную чувствительность четырех групп 16 видов тканей.

Впервые разработана методика контроля эффективности лечения периферического рака легких на базе динамической оценки изменения плотности патологического очага.

Проведен динамический анализ изменения состояния организма и его систем в процессе выполнения курса лучевой терапии периферического рака легких.

На базе проведенных исследований расширен перечень необходимого оснащения отделений лучевой терапии онкологических лечебных учреждений.

Практическая значимость

В процессе проведения полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией онкологических заболеваний возможно повреждение организма и его систем больного. Во избежании этих повреждений необходим контроль за состоянием организма и его систем, что реализовано в настоящем исследовании, проведенном в РОНЦ им H.H. Блохина РАМН и ФГУ РНЦРР Минздрава России. Полученные результаты позволяют существенно сократить число неблагоприятных последствий в результате лучевой терапии. Разработанная методика контроля величин ВДФ (время—доза-фракционирование) при измененных контрольных уровнях позволила изменить подход к математической подготовке индивидуальных дозиметрических планов дистанционной лучевой терапии, что также реализовано в вышеуказанных головных лечебных учреждениях.

Положения, выносимые на защиту

На защиту выносится три новых направления математического и технического улучшения качества лучевой терапии периферического рака легких:

- новый подход к контрольным уровням дозовых нагрузок для четырех систем организма, включающих 16 видов тканей;

- способ динамического контроля состояния патологического очага в процессе его лечения на базе оценки изменения плотности опухоли;

- способ динамического контроля состояния организма и его систем с помощью теории распознавания образов и кластерного анализа на базе многопараметрической обработки показателей периферической крови больного в процессе лечения.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы опубликованы и доложены на конференции ФГУ РНЦРР МЗ РФ 18.05.2008.

Объем и структура диссертационной работы

Структура исследования соответствует поставленным целям, отражает ее основное содержание и обеспечивает решение поставленных задач. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, библиографии и приложений. Объем основного текста 142 страницы. По основному тексту работы и в приложениях приведено 45 таблиц, 4 схемы, 55 рисунков. Список литературы представлен 221 источниками, из которых 138 - на русском, 83 -на иностранных языках.

Заключение и выводы

Химио- и лучевая терапии злокачественных заболеваний являются не только следствием борьбы с опухолью и его сопровождающими эффектами (метастазирование и др.), но и вредными факторами воздействия на организм и его системы. В связи с этим, одновременно с развитием методов и средств воздействия на опухоли развиваются способы ограничения поражения здоровых органов и тканей, окружающих патологический очаг. К сожалению, в клинической практике не принято оценивать чрезвычайно важные факторы, к которым в первую очередь относятся:

- количественная оценка эффективности воздействия непосредственно на патологический очаг;

- количественная оценка эффективности воздействия на окружающие опухоль органы и ткани;

- количественная оценка степени повреждения всего организма и его систем.

Следует подчеркнуть, что до настоящего времени фактически отсутствовали количественные критерии почти по всем указанным направлениям. На практике использовался только рентгенологический способ установления размера (линейного, плоскостного, объемного) изменения непосредственно патологического очага. Количественную оценку степени облучения окружающих патологический очаг здоровых органов и тканей с 1961 года принято (Ellis F.) производить по фактору ВДФ (время-доза- фракционирование) основанному на результатах повреждения кожи и соединительной ткани. Только в 1983 г. (Cohen L, Creditor М) опубликовали данные о эффективности облучения головного мозга, легких, кишечника, почек. Естественно, что, во-первых, набор видов тканей очень мал. Во-вторых, все данные получены для так называемых толерантных доз, которые устанавливаются не по результатам экспериментальных исследований материала тканей, а по видимым врачом признакам поражения. В то же время, в медицинской практике радиационной защиты регламентирован детерминированный эффект облучения, определенный по дозам излучения, вызывающим поражение здоровых клеток. Фактически, понятия о толерантном и детерминированном эффектах радиационного воздействия идентичны. Только оценка доз, вызывающих детерминированные эффекты облучения, намного (до 9 раз) точнее доз, вызывающих толерантные эффекты. По этой причине нам удалось создать новые критерии ВДФ, основанные на детерминированных дозах облучения при условиях лучевой терапии. Фактически это означает новый подход к составлению программ дистанционного облучения злокачественных заболеваний, включая периферический рак легкого. Для уточнения условий облучения здоровых органов, расположенных вблизи патологического очага при их неравномерном облучении, разработано компьютерная (Lung Frac) методика оценки модальных доз. В противном случае, как это принято в настоящей практике, неопределенность дозы облучения отдельных участков органа может достигать от 2 до 8 раз.

Для количественного контроля эффективности воздействия непосредственно на патологический очаг нами совместно с сотрудниками лаборатории дозиметрических исследований ФГУ РНЦРР Минздрава разработан и реализован программный комплекс Diag Image for Windows. Этот комплекс позволяет по томограммам или компьютерным томограммам, полученным в процессе лучевой терапии, оценивать изменения линейного коэффициента ослабления рентгеновского излучения в ткани опухоли. В результате можно судить об изменении плотности патологического очага, что свидетельствует в процентном соотношении об эффективности применяемого курса лучевой терапии. Такой подход дает более полную картину об эффекте лечения периферического рака легкого, чем принятые в практике данные об изменении размера и объема опухоли. Показано, что в действительности отсутствие или малые изменения линейных характеристик могут скрывать существенные перестройки всей плотности патологического очага, что свидетельствует о положительном эффекте проводимого метода лечения. В то же время постоянство линейных характеристик часто приводит к неоправданному прекращению лучевой терапии.

Наиболее сложная ситуация в практической радиологии сложилась с определением эффектов облучения всего организма и его систем. До настоящего времени отсутствовали методы и технические средства, позволяющие решать эти задачи. В 1998 г. Ставицкому Р.В. с соавторами был выдан патент (№213599/7) на способ определения состояния организма и его систем (АКС ЭНОФИТ) основанный на многопараметрическом анализе показателей периферической крови. Метод основан на математической оценке сопоставимости параметров периферической крови исследуемого пациента с набором параметров, заложенных в обучающую выборку программы (более 1300 верифицированных данных). Математическое сопоставление производится согласно теории распознавания образов и кластерного анализа. Комплекс АКС-ЭНОФИТ был дважды утвержден для использования в медицинской практике Минздравом России (в 2001 г.

29/04061299/1595-01 на 4 года и в 2008 г. №.на постоянный срок).

Нами введено в комплекс изменение обучающей выборки, обеспечивающее раздельное исследование показателей периферической крови для мужчин и женщин. В результате динамического контроля за состоянием здоровья организма и его систем удалось выделить три группы больных, подвергавшихся химио - лучевому лечению по поводу периферического рака легкого:

- первая группа больных, которым лечение принесло положительный результат;

- вторая группа больных, у которых обнаружен отрицательный эффект лечения (ухудшение состояния организма и его систем);

- третья группа больных, у которых не обнаружено ни положительного, ни отрицательного результатов лечения.

По ходу проведения курса лечения в результате анализа банных АКС-ЭНОФИТ ряду больных удалось улучшить состояние организма путем применения специализированных лекарственных и химиотерапевтических средств.

В результате проведенных научных исследований в трех направлениях количественной оценки эффективности лечения больных с периферическим раком легкого удалось сделать следующие выводы:

1. В целях обеспечение благоприятного эффекта лучевой терапии периферического рака легких необходимо:

- установление контрольных уровней облучения здоровых тканей вокруг патологического очага;

- контроль изменения плотности патологического очага в процессе выполнения курса лучевой терапии;

- контроль состояния организма в процессе лечения.

2. Разработан и клинически апробирован способ денситометрического контроля плотности патологического очага в процессе лучевой терапии периферического рака легких.

3. Создана аналитическая методика определения модальной дозы неравномерного облучения тканей.

4. Установлены контрольные ВДФ для четырех систем (16 видов) тканей организма вместо принятых в настоящее время 1—4 видов тканей.

5. Создана обучающая выборка для контроля заболеваний дыхательной системы в комплексе АКС-ЭНОФИТ.

7. Установлено различие в индивидуальной чувствительности больных периферическим раком легких на базе денситометрических и аналитических данных по периферической крови. Учет индивидуальной чувствительности в процессе выполнения курса лучевой терапии позволяет соответствующим образом своевременно его корректировать или заменять на иной метод лечения.

1. Алиев Б.М. Лучевая терапия запущенных форм злокачественных новообразований. М., Медицина, 1978г., с. 176.

2. Антропов В.Н., Денисенко О.Н., Ставицкий Р.В. и др. Мед. техника и РБ, 2006 № 2,с. 29-30.

3. Артемова H.A. Возможности лучевого лечения больных местнораспространенным раком легкого, выявленные при пробной торакотомии // Автореферат дисс. канд.мед.наук, 1987г., м., с. 21.

4. Аспекты клинической дозиметрии. Ред. Ставицкий Р.В., М., МНПИ, 2000г., с. 176-250.

5. Байза К., Хентер Л., Холбок Ш. // Рентгенотехника // изд-во АН Венгрии, Будапешт, 1973г., с. 326.

6. Балмуханов С.Б., Ефимов МЛ., Мед. радиол., 1973 № 12, с. 65-67.

7. Блинов H.H., Комяков И.П., Голиков В.Г., Сов. медицина, 1989г., № 6, с. 45-48.

8. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. // Местные лучевые повреждения // М., 1985г., с. 78.

9. Бартусевичене A.C. // Оперированное легкое // М., Медицина, 1989г., с 5-40.

10. Боголюбов В.М. // Радиоизотопная диагностика заболеваний сердца и легких. М, 1975г., с. 74.

11. Визуализация в урологической практике. Ред. Каприн А.Д., Ставицкий Р.В., М., 2006г., Вече, с. 112.

12. Воробьев А.И., Гертков И А., Бриммант МД. Кроветворение (руководство по гематологии). Ред. Воробьев А.И., Медицина, М., 1985г., т.1, с. 410.

13. Воробьев ПЛ., Дворецкий Л.И. и др. Лабораторная и инструментальная диагностика. М., Ньюдиамед АО, 1997г., 5019.

14. Габуния Р.И. // Радионуклидные исследования при заболеваниях легких. Клиническая рентгенорадиология. Руководство под ред. Зедгениздзе Г.А.//М., 1985г., с. 64.

15. Генеральная Ассамблея НКДАР ООН, 49 сессия, Вена, 2-11 мая 2000г. биологические эффекты при низких дозах радиации модели, механизмы, неопределенности. Приложение 1 (Резюме и заключения), с. 610619.

16. Голиков В. Я., Ставицкий Р.В. Гигиена и санитария, 1975г., № 6.

17. Гончаренко Г.В., Гуревич Л.А. Вестник рентгенологии и радиологии, 1992г., № 1,16.

18. Гончаренко Г.В., Гуревич Л А. Мед. радиология, 1989г., № 4,16-18.

19. Гопта Е.В. // Совершенствование методики облучения больных раком легкого // Дисс. канд.мед.наук, СПб, 1997г., с. НО.

20. Гуревич Л.А. // Рентгенологическая диагностика малого периферического рака легкого // Дисс. д-ра.мед.наук, М., 1979г., с. 403.

21. Гранов A.M., Шутко А.Н. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости. СПб, Гиппократ, 2002г., с. 222.

22. Дарьялова СЛ., Бойко A.B., Борисов В.И. и др. Российский онкологический журнал, 1999г., № 1, с. 20-24.

23. Дозовые зависимости нестохастических эффектов, основные концепции и величины, используемые в МКРЗ: Публикации 41,42 МКРЗ: Пер. с англ. М.: Энергоатомиздат, 1987г., с. 723.

24. Дорж Баярмаа // Гамма и гамма-нейтронная терапия в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого // Дисс. канд.мед.наук, Томск, 2000г., с. 207.

25. ЕКРР. Рекомендации 2003 Европейского комитета по Радиационному Риску Регламентирующее издание, Брюссель, 2003г.,

26. Редактор перевода и предисловия Яблокова A.B., М., 2004г.

27. Жаков Г.И. Медицинская радиология, 1983г., № 5, с. 3-7.

28. Жаков Г.И. Мегавольтная лучевая терапия эпидермоидного рака легкого // Дисс. д-ра.мед.наук. М, 1983г., с. 244.

29. Жолкивер К.И., Зевриева ИД,., Досиханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований. Метод, рекоменд., Алма-Ата, 1983г.

30. Журавлев Ю.И. Кибернетика, 1977г., № 4, с. 14-21; II. № 6, с. 2127; III. - 1978г., № 2, с. 35-43.

31. Журавлев Ю.И., Исаев И.В., Мед. наука, ЖВМ и МФ, т. 19, № з, 1979г., с. 726-738.

32. Журавлев Ю.И. Проблемы кибернетики. М., 1978г., вып. 33, с. 5668.

33. Збицкая И.В. Лучевые повреждения легочной ткани при комбинированном лечении рака молочной железы. Дисс. к.м.н., М., 2000г.

34. Зубрихина Г.Н. Изменение гемопоэза при лучевой терапии в зависимости от объема облучаемой кроветворной ткани. Дисс. к.м.н., М., 1971г.

35. Изменение системы крови при воздействии радиации и бензола. Ред. Гительзона И.И. Новое., Н., 1990г., с. 6-17, с. 95-100.

36. Исаев И.В. ЖВМ и МФ, 1984г., т. 24, № 9, с. 1392-1401.

37. Исаев И.В. ЖВМ и МФ, 1983г., т. 23, № 2, с. 467-476.

38. Использование фактора ВДФ в планировании и проведении лучевого лечения онкологических больных. Методические рекомендации. М., 1980г., с. 28.

39. Источники эффекты и опасность ионизирующей радиации. Доклад НКДАР ООН, Мир, М., 1993г., т. 2.

40. Каприн А.Д., Латышова И.И., Васильев И.Н. и др. Международный медицинский журнал, 2001г., № 2, с. 161-163.

41. Кассиль В. JI. Отделение госпитальной терапии функциональной диагностики. Из кн. «50 лет в строю». РОНЦ им. H. Н. Блохина РАМН, 2000г., с. 54.

42. Кассирский И.А. Наука о крови. М., Медицина, 1968г.

43. Кассирский И.А., Алексеев Т.А. Клиническая гемотология. М., Медицина, 1970г., с. 768-796.

44. Канаев C.B., Холин A.B., Малинин А.И. Вопросы онкологии, 1986г., №6, с. 50-54.

45. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М., Медицина, 1996г.

46. Клеппер ЛЯ., Климанов В.А. Мед. физика, 2001г., № 10, с. 30-41.

47. Клеппер ЛЯ., Климанов В А. Мед. физика, 2002г., № 1, с. 23-39.

48. Клеппер ЛЯ. Формирование дозовых полей дистанционными источниками излучения. М., Энергоатомиздат, 1986г.

49. Клеппер ЛЯ. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М., Энергоатомиздат, 1993г.

50. Кларк Р. Мед. радиология и РБ, 2003г., т. 48, № 4, с. 26-36.

51. Клюкина Л.Б., Буглова С.Е., Круглова Н.Е. Лаб.дело, 1984г., № 4, с. 206-209.

52. Книжников В.А., Бархударов P.M., Лясс Ф.М. и др. Мед. радиология, 1980г., № 3, с. 40-45.

53. Книжников В.А. Гигиена и санитария, 1975г., № 3, с. 96-100.

54. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. Справочное пособие. Тирада X, 2000г.

55. Козлов В.А., Исамов H.H., Грудина Н.В. 4 съезд по радиационным исследованиям. М., 2001г., т. 2, с. 649.

56. Количественные критерии оценки эффективности лечения рака молочной железы. Ред. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А. М., 2007г., с. 178.

57. Колосов А.Е., Захаръян А.Г. Рецидивы злокачественных опухолей и прогноз для больных. Киров, 1995г., с. 129-132, 430.

58. Ко'совой АЛ., Михайлов В.А., Николаев Г.Г., Энненберг М.Г. // Тез. докл. VIII конференции рентгенологов и радиологов прибалтийских республик «Усовершенствование и интеграция современных методов лучевой диагностики». / Вильнюс, 1987г., ч. 2, с. 191-192.

59. Кудрявцев Д.В. // Пространственно-временная оптимизация дистанционной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого // Дисс. к.м.н., Обнинск, 2000г., с. 98.

60. Кравченко М.В., Ставицкий Р.В., ЛебедевЛА. и др. Мед.техника, 2006г., №4, с. 41-43.

61. Кровь-индикатор состояния организма и его систем. Ред. Ставицкий P.B. М., МНПИ, 1999г.

62. ЛавниковаГ.А. //Мед. радиология, 1973г., № 12, с. 68-71.

63. Лебедев Л.А. Теоретические и практические основы радиационной безопасности при рентгенологических исследованиях. Дисс. д.т.н., М., 2001г.

64. Лебеденко И.М. Клинико-дозиметрическое обеспечение гарантии качества лучевой терапии онкологических больных. Дисс. д.б.н., М., 2005г.

65. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки. М., Атомиздат, 1963г.

66. Лифшиц В.М., Сиделъников В.И. Медицинские лабораторные анализы. М., Триада-Х, 2000г., Справочник.

67. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Ред. Киселева Е.С. Руководство для врачей. М., Медицина, 1982г., с. 437-444.

68. Медицинская рентгенология: технические основы, клинические материалы, радиационная безопасность. Ред. Ставицкий Р.В., М., МНПИ, 2003г., с. 340.

69. Методические рекомендации, стандартизированные программы лечения онкологических заболеваний с применением фотонного излучения. М., 1999г.

70. Михайлов В А., Цимко A.C., Бекмуратов Е.Б., Энненберг М.Г. // Тез. докл. Всесоюзной научной конференции «Системы медицинского диагностического изображения в лучевой диагностке и их клиническоезначение», Обнинск, 1986г., с. 19.

71. МКРЗ. Публикация № 14, М., Медицина, 1974г.

72. МКРЗ. Рекомендации международного комитета по радиационной защите. Публ. № 26, М., Атомиздат, 1978г., с. 18-30.

73. МКРЗ. Публикация № 23. Человек. Медико-биологические данные. М., Медицина, 1977г., с. 728

74. МКРЗ. Рекомендации международной комиссии по радиационной защите, 1990г., публ. № 60, ч. 1-2, М., Энергоатомиздат, 1994г., с. 208.

75. МКРЗ. Количественные закономерности и дозиметрия в радиобиологии. Публ. № 30, М., Энергоатомиздат, 1984г., с. 104.

76. МКРЗ. ICRP publication 74, September, 1995.

77. Моерман Б.А., Терещенко О.И. // Всесоюзная научная конференция «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической рентгенорадиологии», JL, 1988г., с. 104-105.

78. Мусс В.Ф. // Лучевая терапия неоперабельного рака легкого // Дисс. д.м.н., СПб, 1997г., с. 240.

79. НКДАР ООН. Ранние эффекты облучения человека высокими дозами ионизирующего излучения. Матер. 34 сессии НКДАР ООН, Вена, 1985г., с. 106,132.

80. НКДАР ООН. Источники, эффекты и опасность по действию атомной радиации. Доклад научного комитета ООН по действию атомной радиации генеральной ассамблее за 1988г. в 2-х томах. М., Мир, 1993г., ст. 262-263, с. 250-310.

81. НКДАР ООН. Отчет научного комитета по действию атомной радиации генеральной ассамблее. Мед. радиологии и радиационной безопасности, 2001г., № 1, с. 28-47.

82. Оптимизация лучевой терапии // Серия технических докладов 64 Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1982г., с. 77.

83. Павлов A.C., Пирогов А.И., Трахтенберг А.Х. Лечение рака легкого. М., Медицина, 1979г., с. 310.

84. Павлов A.C., Крылова К.Б. // Мед. радиология, 1968г., № 10, с. 3-8.

85. Пелевина И.И., СаенкоА.С. Мед. радиология, 1987г., № 12, с. 3-10.

86. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности. М., Энергоатомиздат, 1989г.

87. Периферический рак легкого: количественная оценка эффективности радикального химио-лучевого лечения. Ред. Ставицкий Р.В., Панышин Г.А. М. 2008, Гадот, 216 с.

88. Поглощенные дозы фотонного (1-50 МэВ) и электронного (1~5МэВ) излучений в лучевой терапии. Мет. рекомендации РД 691-89. М., Изд. стандартов, 1990г., с. 40.

89. Поспелова И.И. Исследование интегральных поглощенных доз при локальном облучении дистанционными источниками ионизирующего излучения. Дисс. к.т.н., М., 1968г.

90. Рабинович P.M., Кантин A.B. // Вопросы онкологии, 1971г., № 9, с.20.29.

91. Рабкин И.Х., Ставицкий Р.В., Блинов H.H., Васильев ЮД. Тканевые дозы при рентгенологических исследованиях. М., Медицина, 1985г., с. 11-14.

92. Радиация и патология. М., Высшая школа, 2005г., с. 338.

93. Распознавание, классификация, прогноз. Математические методы и их применение. Ред. Журавлев Ю.И., М., Наука, 1989г.

94. Ратнер ТТ., Фадеева МЛ. Техническое и дозиметрическое обеспечение дистанционной гамма-терапии. М., Медицина, 1982г., с. 174.

95. Ратнер ТТ., Лютова НА. Клиническая дозиметрия. Теоретические основы и практическое применение. М., Весть, 2006г., с. 268.

96. Рудерман А.И., Вайнберг М.Ш., Жолкивер К.И. // Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей // М., Медицина, 1976г., с. 77.

97. Руководство по гематологии. Ред. Воробьева В.А. и Лорие Ю.И., М., Медицина, 1979г., с. 300-307, 308-319.

98. Селиверстов A.A., Ставицкий Р.В., Лебеденко ИМ. и др. Международный медицинский журнал, 2002, №3, с. 55-60.

99. Сергеев И.Е. Методы прогнозирования эффективности лучевого и комплексного лечения онкологических больных и оценка индивидуальной радиочувствительности. Дисс. д.м.н., М., 2005г.

100. Сергоманова H.H. Постлучевые изменения сердечно-сосудистой системы при комплексном лечении рака молочной железы. Дисс. к.м.н., М., 2005г., с. 123.

101. Соколов В.В. Состояние кроветворения при хроническом воздействии малых доз ионизирующей радиации. Дисс. д.м.н., 1964г.

102. Способ диагностики онкологических заболеваний. М., МГУ,1997г.

103. Ставицкий P.B. V конференция рентгенологии и радиологии прибалтийских респ. Вильнюс, 1972г., с. 181-182.

104. Ставицкий Р.В., Тычинская М.П. Легостаева И.П., Данилова Т.С. Радиобиология, 1984г., т. 24, № 6, с. 822-825.

105. Ставицкий Р.В., Блинов H.H., Рабкин И.Х., Лебедев Л.А. Радиационная защита в медицинской рентгенологии. М., Медицина, 1994г., с. 10-15.

106. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Зубрихина Г.Н. Украинский радиологический журнал. Харьков, 1994г.

107. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Беридзе А.Д. Проблемы окружающей среды и природных ресурсов, 1997г., № 2.

108. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П. и др. Мед. радиология и РБ, 1998г., № 1, с. 58-65.

109. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Ковалъчук И.Е. и др. Мед.радиология и РБ, 1998г., №1, с. 72-75.

110. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П. и др. Мед. радиология и РБ, 1998г., № 1, с. 72-79.

111. Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., Лебеденко И.М. и др. Вопросы онкологии, 1999г., т. 45, №1, с. 42-46.

112. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Мирошниченко И.В. и др. Мед.радиология и РБ, 2001г., №3, с. 22-28.

113. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Кешелава В.В. и др. Мед. техника, 2001г., № 5, с. 598-602.

114. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П. и др. Мед. техника, 2001г., № 5.

115. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Мирошниченко И.В. и др. Мед. радиология и РБ, 2001г., т. 46, №3, с. 22-27.

116. Ставицкий Р.В., Лебеденко ИМ., Панъшин Г.А. и др. Международный медицинский журнал, 2002г., № 5, с. 461-463.

117. Ставицкий Р.В., Лебедев АЛ., Ермолаев И.В. и др. Международный медицинский журнал, 2002г., № 1, с. 81-83.

118. Ставицкий Р.В., Лебедев Л.А., Михеечев A.B. и др. Мед.радиология и РБ, 2003г., т. 48, №1, с. 30-39.

119. Ставицкий Р.В., Лебеденка И.М., Панъшин Г.А. и др. Международный медицинский журнал, 2003г., т. 6, № 2, с. 166-168.

120. Ставицкий Р.В., Ковязин В.А., Лобова Л.Н. и др. Радиология-Практика, 2004г., № 4,с. 34-36.

121. Ставицкий Р.В., Лебедев В.А., Васильев В.Н. и др. Мед. радиология и РБ, 2006г., №3, с. 7-10.

122. Суворова Л.А., Нугис В.Ю., Гордеева A.A. Мед. радиология и РБ, 2004г., т. 49, № 5, с.24-34

123. Суворова Л.А., Нучис В.Ю., Гордеева A.A. Мед.радиология и РБ, 2005г., т. 50, с. 27-36.

124. Тюбиана М., Дютрекс Ж., Дютрекс А., Жоне П. Физические основы лучевой терапии и радиобиологии. М., Медицина, 1969г., с. 62-63, 433-435, 470-473.

125. Уэбб С. Физика визуализации изображений в медицине. М., Мир,1991г.

126. Уолтер Брэдфорд Кэннон (Walter В. Cannon) в году в своей книге "Мудрость тела" ("The Wisdom of the Body"), 1932.

127. Феоктистов В.И. Рентгеновское изображение, его метрическиесвойства и их применение в клинике. Л. Медицина, 1966.

128. Федоров М.А. Нормальное кроветворение и его регулирование. М., Медицина, 1976г.

129. Физиология человека. Т.З. Кровь, кровообращение, дыхание. Ред. Шмидт Р., Тевса Г. М., 1986г., с. 15-25.

130. Харченко ВЛ., Кузьмин И.В. Рак легкого. М., 1994г., с. 480.

131. Харченко В.П., Сутягин А.Г., Данилова Т.С., Панкина В.Х. // Сов. медицина, 1981г., №10, с. 33-36.

132. Шапиро И.Б. // Дифференциальная рентгенодиагностика лучевых повреждений легких // дисс. к.м.н. Л., 1973г.

133. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л., Медицина, 1979г.

134. Чикирдин Э.Г., Стольцер С.М., Астраханцев Ф.А. Рентгеновские томографические аппараты. М., Медицина, 1976г.

135. Ярмоненко С.П. Мед. радиология и РБ, 2000г., № 3, с. 5-32; 2001г., № 1, с. 14-21.

136. Ярмоненко С.П., Вайнсон A.A. Радиобиология человека и животных. М., 2004г., Высшая школа, с. 550.

137. Ярмоненко С.П., Вайнсон A.A., Календо Г.С. Биологические основы лучевой терапии опухолей. М., Медицина, 1976г.

138. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон A.A. Клиническая радиобиология. М., Медицина, 1992г.

139. Agusti С., Xaubet A., Monton С. Et al // Respir. Med., 2001, Oct 95 (10), p. 822-828.

140. Bach P.B., Kettey M.J., Tate R.C., McCrory D.C. Ches. 2003; 123 (1 suppl): p. 72-82.

141. Bardet E., Revire A., Charlox A. et. al. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1997 Apr 138(1), p. 163-168.

142. Beck-Bomholdt H.P., Dubben H.H., Mertz-Petersen C., Wilers H. Radiotherapy and Oncology, 1997, vol. 43, p. 1-21.

143. Burman C., Kutcher G.J., Emami B., Goitein M. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, vol. 21, №1, p. 123-135.

144. Clark P., Y. Radiol. Protection, 2000, № 7, p. 1-18.

145. L. Cohen, Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1981, № 7, p. 961-966.

146. L. Cohen, M. Creditor Radiation Oncology, Biology, Physics., 1983, №2, p. 233-241.

147. Dawson LA., Normolle D., Baiter J.M., McGinn C.J. et al. // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 2002, vol. 53, № 4, p. 810-821.

148. Deasy J.O. // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 2000, vol. 47, № 5, p. 1458-1459.

149. Digital Imaging and Communications in Medicine (DICOM). Supplement 11. Radiotherapy objects.

150. Dorner K.-J., Mack A., Nusslin F. Proceedings of the Xl-the International Conference on the of computers in radiation therapy, Manchester UK, March 20-24th, 1994, p. 26-27.

151. Drzymala R.E., Mohan R.,BrewsterL, etal. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1991, vol. 21, №1, p. 71-78.

152. Dubray B., Livartowski A., Beuzeboc P. et al. // J. Infus. Chemotherapy, 1995, 5 (4), p. 195-196.

153. Dumitres R., Barac V., Tugearu K. // Oncologia, 1998, vol. 27, № 2, p. 120-123.

154. Dutreix A., Derreumaux S., Chavaudre J., Van de Scgueren E. // Radiotherapy and Oncology, 1999, vol. 32, p. 256-264.

155. Ebert W., Hug G., Stabrey B., Drings P. // Arztl Lab 1989 V.35N1 pl10.

156. Ellis F., Chin. Radiology, 1969, № 20, p. 1-17.

157. Ellis F., Brit I. Radiology, 1971, № 44, p. 101-108.

158. Ellis F., Oliver R., Brit I. Radiology, 1961, № 34, p. 258.

159. Emami B., LymanJ., Brown A., at al. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1991, vol. 21, № l,p. 109-122.

160. ESTRO. Quality System. Practical guidelines for the implementation of a QA in radiotherapy (A project of the ESTRO Quality Assurance Committee sponsored by "Europe Agains Cancer"). The Netherlands, UK, Belgium, 1998.

161. Fabricaut Y.I. 27 Nuclear. IEEE Trans Nucl. Sei, 1981, 28, № 1, p. 4046.

162. Flectcher J.H. Third edition, Philadelfia, 1980, p. 276.

163. FowlerJ.F. Br. J. Cancer, 1984, vol. 49, p. 285-300.

164. GorichJ., Beyer-Enke S.A., Felnje M. etal. Radiologe, 1990, vol. 30, № 30, p. 472-476.

165. Goldman S.M., Freeman L.M., Ghossein NA., Sanfillippo LJ. Radiology, 1969, vol. 93, p. 289-296.

166. Graffman S., Groth T.Jung B., Skollermo G. Acta Radiologica, 1979, vol. 18, № l,p. 1-10.

167. Zerzan J.M. OVERLAP: a fortzan program for rapidly evaluating the area of overlap between two polygons. Computers geosciences 1989 vol 15, №7, 1109- 1114.

168. Kessler M.L., Haken R.K.T., Fraass B.A., McShan D.L. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1994, vol. 29, №5, p. 1125-1131.

169. HainsworthJ.D., BarrisHA., EelarsJ.B. etal. Cancer, 1999, Mars, p. 1269-1276.

170. Harding M., McAllister}., Hulks G. etal. Brit. J. Cancer, 1990, (61), № 4, p. 605-609.

171. Hassaballa HA., Cohen E.S., Khan AJ., etal. Chest. 2005 Sep; 128 (3), p. 1448-1452.

172. IAEA. Absorbed dose determination in external beam radiotherapy: an international code of practice for dosimetry based on standards of absorbed of dose to water. Austria, IAEA, 2000, p. 180.

173. IAEA. Clinical dosimetry. Mijnheer B.J., Wittkamper F.W., Aalbers et al. Vienna, IAEA, 1989, vol. 1, p. 37-48.

174. IAEA. Working material. Lessons learned from accidents and errors inradiotherapy. Austria, Vienna, 1997.

175. ICRP Report № 14. Radiation dosimetry: X-rays and gamma-rays with maximum energies between 0,6-50 Me V, Washington, 1969.

176. ICRU Report 50. Prescribing, recordingandreportingphoton beam therapy. International Commission for Radiation Units and Measurements. Bethesda, USA, 1993.

177. ICRU Report 50. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. Issued 1 September 1993. ICRU. Bethesda, USA, 1993, Me/j.<i>H3HKa, 1998r.,№5, c. 28-32.

178. Use of computers in external beam radiotherapy procedures with high-energy photons and electrons. Report 42. 1987.

179. Jett J.R. Semin. In Resp. and Critical Care Med, 2000, 21 (5), p. 385392.

180. Kennedy T.C., Miller Y., Prindiville S. Chest Apr, 2000, p. 72-79,117 (4 suppl. 1).

181. Kessler M.L., Haken R.K.T., Fraass B.A., McShanD.L. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys, 1994, vol. 29, № 5, p. 1125-1131.

182. KongFM., Ten Haken R.K., SchipperM.f., etal. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 2005 Octl; 63(2), p.324-333.

183. Kutcher G.J., Burman C., BrewsterL, et al. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1991, vol. 21, №1, p. 137-146.

184. Kutcher GJ., Burman C. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1989, vol. 16, №6, p. 1623-1630.

185. KwaS.LS., LebesqueJ.V., TheuwsJ.C.M., etal. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1998, vol. 42, №1, p. 1-9.

186. KwaS.LS., TheuwsJ.C.M., WagenaarA.,etal. Radiotherapy & Oncology, 1998, vol. 48, №1, p. 61-69.

187. Larson S.M., Nehmeh S.A., Erdi YE., etal. MedJ., 2005 May; 28 (5), p. 306-314.

188. Lebedenko I.M., Stauitsky R.V., SergeevI.E. etal. Med Phys and

189. Bionred End., 1997, №9, Warean.

190. Lyman J.T. Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys., 1992, vol. 22, № 2, p. 247-250.

191. Lyman J.T. Radiat. Res., 1985, vol. 104, S 13-S 19.

192. Lyman J.T., WolbarstA.B. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1989, vol. 17, p. 433-436.

193. Marks L.B., Sherouse G.W., MunleyM.T., Bentel G.S. Med.Phys., 1999, vol. 26, № 2, p. 196-199.

194. Heikkila L, Mattila P., Harjula A. Ann. Chir. et ginaeccol, 1992 (74), №5, p. 210-214.

195. Hopewell J.W., TrottK.-R. Radotherapy & Oncology, 2000, vol. 56, p. 283-288.

196. MarzeckiZb., StenstamB.H.JaremaA. etal. Radiolobiol-Radiother., 1989, vol. 26, № 3, p. 193-196.

197. Masters G., Baines P., Bailey-Wood R. etal.. Clin. Pathol., 1987 (40), № l,p. 87-93.

198. Melvyn Tockman. Camcer Medscape Pulmonary Medicine 7 (1), 20031. CME.

199. Mitano N./l Lung cancer, 1989 (25), № 5, p. 677-683.

200. Miymoto H., Inoue Sh., Murao M. et al. New front respire med, 1981, p. 163-165.

201. Mizuchima Y., Hirata H., Izumi S. et al. Oncology, 1990 57, № 1, p.43.48.

202. Mizuchima Y., Tsuji H., Izumi S. et al. Anticancer Res, 1991 (11), № 1, p. 91-96.

203. Modini C., Cicconetti F., Bartoli S. et al. J. Ital.Oncol., 1988, vol. 8, № l,p. 33-36.

204. Montonaro P., Bedim A., Colombo M. etal. Rad. Oncol., 1994, vol. 32, № 8, p. 238.

205. NiemierkoA. Med. Phys., 1997, vol. 24, № 1, p. 103-110.

206. Niemierko A. Goitein M. Med. Phys., 1994, vol. 21, № 1, p. 3-11.

207. Niemierko A. Goitein M. Radiotherapy & Oncology, 1991, vol. 20, № 3,p. 166-176.

208. Niemierko A. Goitein M. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1993, vol. 25, p. 135-145.

209. Niemierko A. Med. Phys., 1999, vol. 25, № 6, p. 1100.

210. Norton LO. Seminars oncol., 1985, vol. 12, № 3, p. 231-249.

211. NCRP, report № 64. Influence of dose and its distribution in time on dose-response relationships for low-let radiation., 1980, Bethesda, Maryland.

212. PTOG/EORTC Late Radiation Morbidity Scoring Schema. Acute Radiation

213. Morbidity Scoring Criteria, http://www.rtog.ord.

214. Ryhardt R.W., Scott C., Sause W.T. etal. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998 Oct 1.42, p. 469-478.

215. SaganI A., Hilth Phys, 1971, № 21, vol. 6, p. 827-833.

216. Sacco F., Akyama M., Kohuko A. et al. Hirosima J. Med. Sci., 1987 (36), № 2, p. 299-304.

217. Sause W.T. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1993 Oct 27-3, p. 747748.

218. Sloan S.W. Apoint-in-polygon program. Adv. end software, 1985, vol 7, №1,45-47.

219. Spiers F.W., Meredith W.Y. Clin. Radiol, 1962, № 13, p. 163.

220. Takeda K., Nemoto K., Saito H., etal. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2005 Jul 1; 62 (3), p. 626-629.

221. Teiedor M., Valerdijj., Lopez R. etal. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995,1531 (4), p. 813-818.

222. Thomlinson R.H. Brit J.Radiol., 1987, vol. 60, № 716, p. 735-751.

223. Tishelman C., DegnerL.F., RudmanA., etal. Cancer., 2005 Sep, p. 21.

224. Urata A. Nagoya Med. J., 1993 37, № 2, p. 71-94.

225. Wolbarst A.B., ChinL.M., Svensson G.K. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.

226. Phys., 1982, vol. 8, №10, p. 1761-1769.

227. Yaes R.D., Patel P., Maruyama Y. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, vol. 20, № 6, p. 1353-1362.

228. Yorke E.D. Jackson A., Rosenzweig K.E., et al Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2002, vol. 54, № 2, p. 329-339.

229. Zerzan Y.M. Computers in Geoseiences, 1989, vol. 15, № 7, p. 11091114. SloanS.W., Adv. Eng. Software, 1985, vol. 7, №1, 45-47.1. Облучение 1 раз в неделю