автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование и оптимизация методов фракционирования дозы в лучевой терапии опухолей

Введение

Глава I. Концептуальная модель лучевой терапии опухолей.

§1 Общая схема диагностики и терапии онкологических больных.

§2 История развития лучевой терапии опухолей.

§3 Основные концептуальные принципы лучевой терапии опухолей.

§4 Радиационные величины и единицы.

§5 Основные параметры облучения и общая математическая формулировка задачи планирования лучевой терапии опухолей.

§6 Общий перечень задач математического моделирования процесса лучевой терапии.

Результаты Главы I.

Глава II. Математическая модель классификации онкологических больных.

§ 1 Постановка проблемы классификации онкологических больных.

§2 Основные положения математической модели кластерного анализа онкологических больных на основе клинических данных.

§3 Метод прогностических коэффициентов.

§4 Компьютерная реализация задачи классификации больных с онкологическим заболеваниями желудка.

§5 Пример использования прогностической матрицы.

§6 Алгоритм расчета значений критерия классификации.

§7 Международная система классификации онкологических заболеваний и классификация по стадиям развития онкоболезни.

§8 Диагностика опухолей.

Результаты Главы II.

Глава III. Математические модели лучевой терапии опухолей.

§ 1 Простейшие математические модели процесса лучевой терапии.

§2 Модель фракционированного облучения Liversage.

§3 Модель фракционированного облучения

Блера - Дэвидсона - Корогодина.

§4 Модель Cohen.

§5 Модель Холина.

§6 Модель LQ.

§7 Модель Fe.

§8 Популяционно - феноменологические модели.

§9 Модель Kellerer.

§ 10 Модель Клеппера Л. Я.

§ 11 Уравнение выживаемости в теории мишени.

§ 12 Пошаговая модель лучевой терапии Иванова В.К.

§13 Влияние иммунной системы на схему фракционирования.

§14 Подходы к идентификации параметров пошаговой модели лучевой терапии Иванова В.К.

§15 Многошаговая оптимизация на основе модели Иванова В. К.

§ 16 Синтезированные математические модели лучевой терапии.

§17 Анализ математических моделей лучевой терапии опухолей .120 Результаты Главы III.

Глава IV. Влияние объема опухоли на результат лучевой терапии.

§ 1 Анализ зависимости "суммарная доза облучения

- объем опухоли".

§2 Анализ зависимости "суммарная доза - число раковых клеток вероятность излечения".

§3 Применение метода расчета эквивалентных условий облучения (РЭУО) для описания вероятности резорбции переходноклеточного рака мочевого пузыря.

§4 Расчет вероятности резорбции и вероятности лучевых осложнений с помощью математической модели Клеппера.

Результаты Главы IV.

Глава V. Онкологические заболевания легких.

§1 Распределение больных по основным локализациям.

§2 Рак легкого.

§4 Описание клинических данных и краткая характеристика базы данных "Онкология".

§5 Настройка параметров модели Эллиса на основе клинических данных о лучевой терапии рака легких.

§6 Распределение больных по показателям.

Результаты Главы V.

Онкологические заболевания являются одними из самых тяжелых в современной клинической практике, как с точки зрения диагностики, так и с точки зрения дальнейшего лечения и продолжительности жизни пациента. Ежегодно на земном шаре от злокачественных опухолей умирает около 7 млн. человек, из них более 0,3 млн. - в России. Каждый пятый житель России в течение жизни заболевает одной из форм злокачественных опухолей. В Карелии за последние два года число онкобольных составило 250 человек на 100 тысяч населения. Онкологическое заболевание представляет собой патологический процесс, в основе которого лежит рост (размножение) клеточных структур различных органов. Этот процесс характеризуется значительными морфологическими и биохимическими изменениями тканей.

В настоящее время применяются три основных метода лечения: хирургический, химиотерапевтический и лучевой. Причем лучевой метод, или лучевая терапия, является способом терапевтического воздействия на онкологические заболевания при обоснованном выборе величины доз, который позволяет увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. В некоторых случаях такое лечение позволяет избежать травматичного оперативного вмешательства. При этом эффективность методов лучевой терапии в значительной мере зависит от технического, математического, программного и организационно-методического обеспечения врачей-радиологов.

Трудности при выборе схемы лучевой терапии и проблемы ее корректировки решаются на основе клинического опыта конкретного врача-радиолога. Однако интересующие врача параметры лучевой терапии, как правило, не могут быть измерены непосредственно в процессе лечения, и необходимая информация может быть получена лишь в результате построения и реализации соответствующих математических моделей лучевой терапии опухолей. Существует многолетний опыт работы целых коллективов, анализ и обобщение которого с помощью математических методов позволили бы усовершенствовать и создавать новые более эффективные схемы лучевой терапии. Это облегчило бы врачу-радиологу принятие оптимального решения при назначении лечения.

Говоря о наиболее перспективных направлениях радиационной онкологии, можно отметить оптимизацию пространственно-временных условий подведения дозы. Принципиально важным оказался также переход к научно обоснованному выбору режимов фракционирования дозы на основе новых радиобиологических концепций, характеризующих реакцию опухолей и нормальных тканей на лучевое воздействие. При этом математическое моделирование является основным методом установления количественных характеристик, конкретные значения которых необходимо знать при планировании лучевой терапии опухолей.

Таким образом, научная разработка более эффективных и клинически обоснованных математических моделей имеет существенное научно-практическое значение и является актуальной.

Подробное изучение всех основных локализаций и гистологических типов клеток представляет весьма трудоемкую проблему, так как специфика злокачественных новообразований существенно зависит от локализаций опухолей, отсутствия достаточно полных клинических данных, запретов проведения организованных экспериментов на человеке, требований оперативного принятия решений при лучевой терапии онкобольных. Поэтому в данной работе рассматривается задача идентификации параметров математических моделей, которая решается на основании клинических данных Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска об онкологических заболеваниях легких и мочевого пузыря.

Основной целью диссертационной работы является разработка, модификация и практическая реализация математических моделей и программных систем для получения более эффективных схем лечения лучевой терапии опухолей на основе накопленных клинических данных в результате многолетней работы радиологического отделения Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска. При этом возникают следующие задачи:

1. Сбор и обработка клинических данных об онкологических больных, которые прошли курс лучевой терапии. Разработка компьютерных программ для сбора, хранения и обработки информации. Эта операция необходима в силу отсутствия в большинстве медицинских учреждений баз данных с накопленной информацией о лечении пациентов и в связи с невозможностью проведения экспериментов непосредственно в процессе лечения.

2. Анализ и разработка математических моделей лучевой терапии опухолей, которые бы помогали врачам-радиологам назначить оптимальное лечение.

3. Идентификация или настройка параметров математических моделей, адекватно отражающих имеющиеся клинические данные.

4. Разработка программных систем, которые реализуют наиболее перспективные математические модели лучевой терапии опухолей и избавляют врачей-радиологов от сложных расчетов.

Автор диссертационной работы полагает, что использование математических моделей, адекватных реальной действительности, позволит более эффективно лечить онкологических больных на новом качественном и техническом уровне, так как приведет к повышению достоверности диагностики и уточнению оптимальных доз лучевой терапии.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1. Разработана база данных "Онкология", которая позволяет хранить информацию о проведенном лечении онкологических больных.

2. Разработана и внедрена в практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска программа ВДФ (время - доза - фракционирование), позволяющая сравнивать эффективность различных схем лучевой терапии опухолей.

3. Произведена идентификация параметров модели Ellis для рака легких и модели Клеппера JI. Я. для рака мочевого пузыря.

4. Модифицирована модель Иванова В. К., предложено новое условие, учитывающее состояние иммунной системы человека. Разработана программа пошаговой оптимизации лучевой терапии опухолей на основе модифицированной модели Иванова В. К. с возможностью проведения расщепленных курсов лечения.

5. Обоснована практическая значимость метода РЭУ О (расчета эквивалентных условий облучения) на основании клинических данных Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска для рака мочевого пузыря. Получены новые теоретически обоснованные и практически значимые зависимости вероятности резорбции опухоли от суммарной дозы и объема опухоли для рака мочевого пузыря.

6. Предложена математическая модель классификации онкологических больных в матричной форме.

В работе использованы сведения из теории идентификации математических моделей, методов математической статистики, теории оптимизации, теории управления и других разделов математики, а также из медицинской физики, радиологии, онкологии, биологии.

Практическая часть работы реализована на языках "С++", "Clipper" и СУБД Access 2000.

Работа имеет практическую значимость. Представленная в диссертационной работе модифицированная модель Ellis позволит более обоснованно планировать результаты лечения онкологических больных методом лучевой терапии для рака легких.

Разработанная программа ВДФ (время - доза -фракционирование) даст возможность повысить точность расчетов и избавить врача или инженера-радиолога от большого объема рутинной работы. Данная программная система внедрена в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска. Как правило, в клинической практике расчет этого фактора вызывает большие трудности при проведении сложных курсов лечения методом лучевой терапии (подведение отдельных фракций, расщепленные курсы, мультифракционирование). Разработанная программная система осуществляет все эти расчеты и учитывает разнообразные схемы фракционирования.

Обоснование практической значимости метода РЭУО позволит врачам-радиологам планировать курс лучевой терапии с учетом объема опухоли. Для переходно-клеточного рака мочевого пузыря по клиническим данным Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска получены новые зависимости вероятности резорбции от суммарной дозы и объема опухоли с использованием метода РЭУО.

Работа была апробирована на семинарах кафедры математического моделирования систем управления Петрозаводского государственного университета, а также на международной конференции "Математика. Компьютер. Образование", проходившей в г. Дубна (Московская область) в январе 2002 года, на научно-практической конференции Северо-Запада "Медицинские и информационные системы", проходившей в Республике Карелия (г. Кондопога) в июне 2002 года, на семинаре в Институте прикладных математических исследований КарНЦ РАН в январе 2003 г.

Содержание диссертации изложено в 4 опубликованных автором работах и в 3-х тезисах конференции.

Основные результаты работы заключаются в следующем:

1. Произведены анализ и сравнение существующих математических моделей лучевой терапии опухолей. Установлено, что параметры модели Ellis и ВДФ требуют дополнительного уточнения для различных локализаций опухолей.

2. Модифицирована модель Иванова В. К., предложено дополнительное условие, учитывающее состояние иммунной системы человека. Разработана программа, реализующая модель пошаговой оптимизации Иванова В. К., с возможностью проведения расщепленных курсов лечения. Получена схема лучевой терапии, приближенная к клинической ситуации.

3. Разработана и внедрена в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска программа ВДФ (время - доза - фракционирование) с возможностью оценки эффективности различных схем лучевой терапии (полные и расщепленные курсы лечения, режим мультифракционирования).

4. На основании собранных клинических данных о раке легких получена модифицированная модель Эллиса и ВДФ (время - доза -фракционирование) методом построения функции степенной регрессии.

5. На основании собранных клинических данных о раке мочевого пузыря произведена идентификация параметров модели Клеппера JI. Я.

6. Обоснована практическая значимость метода РЭУ О с использованием клинических данных о переходно-клеточном раке мочевого пузыря. Получены новые зависимости вероятности резорбции от суммарной дозы и объема опухоли, которые обобщены в специальные таблицы, позволяющие врачам достаточно легко учитывать влияние объема опухоли на результат лечения.

7. Разработана база данных "Онкология", которая позволяет хранить информацию о проведенном лечении онкологических пациентов. База данных содержит общие сведения о пациентах, характере онкологических заболеваний, проводимых обследованиях и лечении, а также рекомендации врачей.

8. На основании собранных клинических данных произведена систематизация данных о больных раком легкого, проведен анализ этих данных и выделены информативные показатели, влияющие на результат лечения при проведении лучевой терапии опухолей.

Работа состоит из введения, пяти глав, заключения и приложений. В первой главе описана общая схема диагностики и лечения онкологических больных. Обоснована важность применения лучевой терапии, как в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методами лечения, построена концептуальная модель процесса лучевой терапии. Рассмотрены радиационные величины и единицы, используемые в радиологии. Введены основные параметры облучения, которые в дальнейшем будут использоваться для построения математических моделей лучевой терапии опухолей, а также произведена классификация задач лучевой терапии. Вся эта информация необходима для корректного построения математических моделей лучевой терапии опухолей.

Вторая глава посвящена математической модели классификации онкологических больных. При проведении лучевой терапии особенно остро стоит вопрос об определении стадии развития болезни, именно от этого будет зависеть планирование лечения. Поздняя диагностика -массовое явление, что и обуславливает высокий показатель летальности больных в течение первого года жизни с момента установления диагноза злокачественного новообразования. В настоящее время существуют две основных классификации - по стадиям и по системе TNM. Обе они применяются в клинической практике. Математическая модель классификации онкологических больных разбивает изучаемую группу пациентов с онкологическими заболеваниями желудка на два кластера: с благоприятным и неблагоприятным исходом болезни. При этом полученные кластеры могут быть разбиты еще на некоторое число кластеров, которые соответствуют существующей классификации онкологических больных. При построении этой математической модели использовался критерий Неймана-Пирсона. В Главе II описан общий алгоритм классификации онкологических больных, его компьютерная реализация, предложена его матричная запись. Алгоритм применим ко всем локализациям, но для каждой локализации должна быть построена своя матрица прогностических коэффициентов, на основании которой и делается вывод об отнесении пациента к тому или иному кластеру.

В главе III проводится описание и анализ наиболее известных и перспективных математических моделей лучевой терапии опухолей, разработанных в настоящее время. Рассмотрены следующие модели: модель Strandqvist, модель Ellis и ее модификация ВДФ (время - доза -фракционирование), модель фракционированного облучения Liversage, модель фракционированного облучения Блера - Дэвидсона -Корогодина, модель Cohen, модель Холина, модель LQ, модель Fe, популяционно-феноменологические модели, модель Kellerer, модель Клеппера JI. Я., модели Иванова В. К. (пошаговая и многошаговая).

Проведен анализ этих моделей, выделены их достоинства и недостатки. Модель Ellis и ее модификация ВДФ (время - доза -фракционирование) были реализованы и внедрены в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска, в соответствии и инструкцией Минздрава РФ. Программа дает возможность рассчитывать фактор ВДФ для различных схем лучевой терапии (непрерывные и расщепленные курсы, мультифракционирование), а также содержит базы данных со значениями фактора ВДФ при облучении 1-6 раз в неделю.

Модифицирована модель пошаговой оптимизации Иванова В. К., предложено дополнительное условие, учитывающее состояние иммунной системы человека. Модели Иванова В. К. программно реализованы. Приведены примеры работы этой программы. Установлено, что пошаговая модель является практически более значимой для клинической практики, чем многошаговая.

В главе III также выделена проблема идентификации или настройки параметров математических моделей лучевой терапии, сложность их определения таким образом, чтобы они адекватно отражали реальные клинические данные. Например, параметры наиболее применяемой модели Ellis требуют дополнительного уточнения. Указаны пути вычисления параметров в модели Иванова В. К. - это алгоритм расчета числа раковых клеток в опухоли на основании исследований Автандилова Г. Г. [3] по определению числа микрообъектов в единице объема.

В главе IV обоснована практическая значимость метода РЭУО (расчета эквивалентных условий облучения). Ранее метод не был проверен на клинических данных. В данной работе была выполнена эта работа на основании клинических данных по раку мочевого пузыря Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска.

Метод показал хорошие результаты. Основываясь на нем можно определять значение суммарной дозы для различных объемов опухоли, учитывая локализацию и гистологический тип клеток. На основе метода были получены новые практически значимые и теоретически обоснованные значения вероятности резорбции в зависимости от суммарной дозы и объема опухоли для переходно-клеточного рака мочевого пузыря.

В главе V проводится подробный анализ онкологических заболеваний Республики Карелия. Исследование строится на клинических данных Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска с 1995 года о проведении лучевой терапии. Особое внимание уделяется больным раком легких, так как эта локализация является наиболее часто встречающейся. Разработана база данных "Онкология" с использованием СУБД Access 2000, позволяющая хранить информацию об онкологических пациентах, которым проводилось лечение в онкологическом диспансере. Как уже отмечалось, в большинстве онкологических клиник, в соответствии с инструкцией Минздрава РФ, используется модель Ellis и ее модификация ВДФ. Поэтому представляет практический интерес уточнить значения параметров этой модели на основании имеющихся клинических данных. Эту задачу предлагается решать методом регрессионного анализа для рака легких.

В заключении изложены основные результаты работы и выводы, полученные при исследовании, создании и модификации математических моделей лучевой терапии опухолей.

В приложении описана структура клетки, ее функции, происходящие в ней обменные процессы. Это выполнено потому, что воздействие ионизирующего излучения происходит на клеточном уровне. Повреждается структура двухнитевой спирали ДНК, в результате чего клетка погибает. Именно на этом факте основан терапевтический эффект лучевой терапии. И важно хорошо понимать происходящие процессы, чтобы корректно отражать их в математических моделях. В приложении также описаны различные виды опухолей, так как не только от стадии развития онкопроцесса, но и от вида опухоли (ее локализации и гистологического строения) зависит проводимое лечение и его результаты. Уделено внимание лучевым осложнениям, которые возможны при лучевой терапии, но которые необходимо свести к минимуму, что также является одной из задач математического моделирования. В конце приложения приводятся клинические данные Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска на основе которых была осуществлена настройка (идентификация) параметров предлагаемых математических моделей лучевой терапии.

Выражаю глубокую благодарность за рекомендации при работе над диссертацией своему научному руководителю д. т. н., профессору Чернецкому В. И., а также сотрудникам Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска за помощь при сборе клинических данных и консультации по медико-биологическим вопросам, главному врачу Нильве С. Е., заведующей радиологическим отделением Фадеевой Н. Н., профессору Толпинскому А. П., инженерам радиологической службы Гудкову С. В, Кекконену С. Э., Соколову А. А., Солодовникову Д. Н., работникам регистратуры Малиновской Т. В. и Смирновой Ю. Б.

Все результаты работы сформулированы в перечисленных ниже пунктах. Они получены как обобщение выводов пяти глав, которые составляют работу.

1. Рассмотрена общая схема диагностики и терапии онкологических больных.

2. Рассмотрен метод лучевой терапии, его особенности, виды ионизирующего излучения и аппараты для лучевой терапии. Построена концептуальная модель лучевой терапии опухолей.

3. Выделены основные параметры, которые используются при построении математических моделей радиационной онкологии. Математически сформулирована задача планирования лечения при назначение курса лучевой терапии.

4. Дана постановка проблемы классификации онкологических больных и важность ее решения для своевременной диагностики онкологических заболеваний.

5. Рассмотрен алгоритм классификации онкологических больных на основании клинических данных о раке желудка, предложена матричная запись алгоритма и его компьютерная реализация.

6. Указана взаимосвязь математической модели классификации онкологических больных по клиническим данным с существующими медицинскими классификациями по стадиям и по степеням TNM (PG). Обоснована возможность проведения классификации с использованием математической модели.

7. Произведен анализ существующих математических моделей фракционирования дозы лучевой терапии опухолей.

8. Модифицирована математическая модель Иванова В.К., добавлено дополнительное условие, учитывающее состояние иммунной системы человека.

9. Программно реализована и внедрена в клиническую практику Республиканского онкологического диспансера г. Петрозаводска математическая модель Эллиса и ее модификация ВДФ (время - доза -фракционирование), которая позволяет сравнивать различные режимы лучевой терапии (непрерывные и расщепленные курсы, мультифракционирование).

10. Программно реализованы математические модели пошаговой и многошаговой оптимизации Иванова В. К., а также модифицированная модель, позволяющие осуществлять расчет оптимального курса лучевой терапии при неравномерных интервалах между фракциями и различных толерантных дозах за фракцию. Получена схема лучевой терапии, приближенная к реальной клинической ситуации.

11. Указан алгоритм определения, параметров модели Иванова В. К. на основании исследований Автандилова Г. Г. по определению числа микрообъектов в единице объема.

12. На основании клинических данных по раку мочевого пузыря произведена идентификация параметров модели Клеппера JI. Я.

13. Обоснована практическая значимость метода РЭУО (расчета эквивалентных условий облучения). Получены новые зависимости вероятности резорбции опухоли от суммарной дозы для различных объемов переходно-клеточного рака мочевого пузыря на основании метода РЭУО.

14. Проанализированы собранные в Республиканском онкологическом диспансере г. Петрозаводска клинические данные о пациентах, которым проводилось лучевое лечение в связи с раком легких.

15. На основании клинических данных по раку легких произведена идентификация или настройка параметров модели Эллис и ее модификации ВДФ.

16. Разработана база данных "Онкология", которая позволяет хранить и дополнять информацию о проведенном лечении для онкологических больных. При каждом очередном поступлении пациента на него заводится новая запись. Врач может просматривать информацию о лечении, если больной поступал неоднократно.

Заключение

1. Автандилов Г. Г. Новые методы и техника гистологических исследований. Нальчик, 1962.

2. Автандилов Г. Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, 1973.

3. Автандилов Г. Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 1980.

4. Автандилов Г. Г. Системный стереометрический анализ ультраструктур клеток. Кишинев, 1984.

5. Автандилов Г. Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984.

6. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.

7. Айвазян С. А. Мхитарян В. С. Прикладная статистика и основы эконометрики. М.: Юнити, 1998.

8. Акимов А. А., Ильин Н. В. Современное состояние проблемы дозно -временных зависимостей при дистанционной лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии. 2000. Том 46. N6. С. 666 675.

9. Бардычев М. С., Цыб А. Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985.

10. Бардычев Д. М., Ниязова Ж. М., Денисенко О. Н., Бардычев М. С., Никитина И. К. Исследование связи значений ВДФ с частотой лучевых повреждений у онкогинекологических больных // Российский онкологический журнал. 2001. N4. С 12-15.

11. Бейли М. Математика в медицине и биологии. М.: Наука, 1970.

12. Белов С. А., Лясс Ф. М., Мамин Р. Г., Минакова Е. И., Раевская С. А. //Мед. радиология. 1983. N3. С. 75-80.

13. Бертсекас Д. Условная оптимизация и методы множителей Лагранжа. М.: Радио и связь, 1987.

14. Билич П., Катинас П. С., Назарова JI. В. Цитология. СПб: 1999.

15. Боровиков В. П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001.

16. Боровиков В. П., Боровиков И. П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М.: Филин, 1997.

17. Боровиков В. П. Популярное введение в программу STATISTICA. М.: Компьютер пресс, 1998.

18. Вайнберг М. Ш. Систематика, терминология, документирование лечебного процесса в лучевой терапии онкологических больных. М.: АМФР, 1995.

19. Волькенштейн М. В. Биофизика. М.: Наука, 1988.

20. Галина Л. С., Сулькин А. Г. Расчет времени сеанса облучения на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах (методические рекомендации). М.: Министерство здравоохранения СССР, 1980.

21. Галина Л. С. Исследование дозовых распределений в дистанционной гамма-терапии. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук. М.: Министерство здравоохранения СССР, 1971.

22. Генкин А. А. Новая информационная технология анализа медицинских данных. СПб: Политехника, 1999.

23. Герасевич В. Компьютер для врача. СПб: БХВ-Петербург, 2002.

24. Голдобенко Г. В., Чехонадский В. Н. Прогнозирование результатов лучевой терапии онкологических больных с использованием математических моделей. М.: АМФР, 1995.

25. Голдобенко Г. В., Канаев С. В. Факторы прогноза и возможность индивидуализации лучевого лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 2000. Том 46. N3, С. 361 365.

26. Гончаров A. Excel 97 в примерах. СПб: Питер, 1997.

27. Гранов А. М., Винокуров В. JI. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб., 2002.

28. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978.

29. Дарьялова С. Л., Бойко А. В., Черниченко А. В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Российский онкологический журнал. 2000. N1. С. 48 54.

30. Джонс X. Физика радиологии. М.: Атомиздат, 1965.

31. Додж М., Стинсон К. Эффективная работа с Microsoft Excel 2000. СПб: Питер. 2001.

32. Долгих В. Т. Опухолевый рост. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001.

33. Дэвидсон Г. О. Биологические последствия общего гамма-облучения человека. М.: Атомиздат, 1960.

34. Дюк В. Обработка данных на ПК в примерах. СПб: Питер, 1997.

35. Жолкивер К. И. Влияние временного распределения дозы на эффективность лучевой терапии // Медицинская радиология. 1972. N6.

36. Зуев С. М. Математические модели заболеваний и анализ экспериментальных данных. М.: АН СССР, 1984.

37. Зырянов Б. Н., Евтушенко В. А., Кицманюк 3. Д. Низкоинтенсивная лазерная терапия в онкологии. Томск: STT, 1998.

38. Иванов В. К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М.: Энергоатомиздат, 1986.

39. Иванов В. К. Петровский А. М. Пошаговые и многошаговые процессы управления в задачах оптимизации лучевой терапии опухолей //Математические модели в иммунологии и медицине: Сб. ст. М.: Мир, 1986. С. 110-115.

40. Иванов В. К. Концепция пошагового управления в лучевой терапии опухолей // Автоматика и телемеханика. 1982, N12. С. 105-110.

41. Иванов В. К. Оптимизация процессов лучевого лечения злокачественных новообразований // Автоматика и телемеханика. 1978. N2. С. 136-142.

42. Иванов В. К. Об одной задаче оптимизации непрерывного управления лучевой терапии опухолей // Автоматика и телемеханика. 1981.N5.

43. Калинина В. Н., Панкин В. Ф. Математическая статистика. М.: Высшая школа, 1998.

44. Карманов В. Г. Математическое программирование. М.: Наука, 1986.

45. Кемп П., Арме К. Введение в биологию. М.: Мир, 1988.

46. Киселева Е. С. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1996.

47. Клеппер Л. Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат, 1993.

48. Клеппер Л. Я. Формирование дозовых полей дистанционными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат, 1986.

49. Клеппер Л. Я. Применение методов линейного программирования и ЭВМ для выбора оптимальных условий облучения в дистанционной лучевой терапии злокачественных опухолей. М.: Академия наук СССР. Центральный экономико-математический институт, 1965.

50. Клеппер Л. Я. Формирование дозовых полей радиоактивными препаратами и аппликаторами. М.: Энергоатомиздат, 1983.

51. Клеппер Л. Я. Об одной модели фракционированного облучения // Медицинская радиология. 1977. N6. С. 53-63.

52. Клеппер Л. Я. Формирование целевой функции в задаче определения оптимальных физических условий облучения с помощью толерантных значений дозы в нормальных органах и тканях // Медицинская радиология. 1981. N1. С. 52-57.

53. Клеппер Л. Я. О стандартизации оптимальных планов облучения при лучевой терапии злокачественных опухолей // Медицинская радиология. 1990. N4. С. 10-14.

54. Клеппер Л. Я. Вероятность возникновения лучевого осложнения в органе или ткани как функция дозы, объема облучения и схемы фракционирования дозы во времени // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1997. N1. С. 47-50.

55. Клеппер Л. Я. Об определении оптимальной дозы облучения системы опухолевая ткань нормальные ткани организма // Медицинская техника. 1997. N4. С.18-21.

56. Клеппер Л. Я. Приближенные методы расчета вероятности лучевого осложнения//Медицинскаятехника.2001.N6. С. 12- 18.

57. Козлова А. В. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина. 1971.

58. Колосов А. Е., Столярова И. В. Рак тела матки. СПб Киров, 2000.

59. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров. М.: Наука, 1984.

60. Корогодин В. И. Проблемы пострадиационного восстановления. М.: Атомиздат, 1966.

61. Костылев В. А., Черняев А.П., Антипина Н. А. Ионизирующие излучения в терапии. М.: АМФ-Пресс, 2001.

62. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико биологических исследованиях с использованием Excel. Киев: Морион, 2001.

63. Медицинская физика. Лучевая терапия. Материалы I Евразийского конгресса. Ассоциация медицинских физиков России. N11. 2001.

64. Молчанова Е. В., Чернецкий В. И. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей // Труды Петрозаводского государственного университета. Сер. "Прикладная математика и информатика". Вып.8. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 1999. С. 27-42.

65. Молчанова Е. В. Математическая модель классификации онкологических больных // Труды Петрозаводского государственного университета. Сер. "Прикладная математика и информатика". Вып.8. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 1999. С. 43-59.

66. Молчанова Е. В. Модели пошаговой и многошаговой оптимизации в лучевой терапии опухолей // Математика. Компьютер. Образование. Девятая международная конференция. Тезисы докладов. М.: 2002. С. 189.

67. Молчанова Е. В. Алгоритм классификации онкологических больных // Математика. Компьютер. Образование. Девятая международная конференция. Тезисы докладов. М.: 2002. С. 190.

68. Напалков Н. П. Общая онкология. JL: Медицина, 1989.

69. Новикова В. С. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996.

70. Омельченко В. П., Демидова А. А. Практикум по медицинской информатике. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001.

71. Павлов А. С., Костромина К. Н. Рак шейки матки (лучевая терапия). М.: Медицина, 1983.

72. Павлов А. С., Стиоп JI. Д. Злокачественные опухоли носоглотки и их лучевое лечение. М.: Медицина, 1985.

73. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина, 1987.

74. Погожев И. Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике. М.: Наука, 1988.

75. Краткая медицинская энциклопедия. В 2-х т./ Под ред. академика РАМН Покровского В. И. М.: Научно-практическое объединение "Медицинская энциклопедия", "Крон-пресс", 1994.

76. Полянский Ю. И. Общая биология. М.: Просвещение, 2000.

77. Понтрягин Л. С., Болтянский В. Г., Гамкрелидзе Р. В., Мищенко Е. Ф. Математическая теория оптимальных процессов. М.: Наука, 1983.

78. Райхлин Н. Т., Романенко А. М., Опперман А. Новые морфологические методы в онкологии. М.: Медицина, 1977.

79. Ратнер Т. Г., Фадеева М. А. Техническое и дозиметрическое обеспечение дистанционной гамма-терапии. М.: Медицина, 1982.

80. Реклейтис Г., Рейвиндран А., Рэгсдел К. Оптимизация в технике. В 2-х книгах. М.: Мир, 1986.

81. Ремизов А. М. Медицинская и биологическая физика. М.: Высшая школа, 1987.

82. Ривкин В. А. Медицинский толковый словарь. М.: Медпрактика, 1999.

83. Рудерман А. И., Вайнберг Н. ILL, Жолкивер К. И. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1977.

84. Рыжиков Ю. И. Решение научно-технических задач на персональном компьютере. СПб.: КОРОНА принт, 2000.

85. Самсонов В. М. Опухоли и опухолеподобные поражения легких. Петрозаводск: Петр-ГУ, 1995.

86. Сергиенко В. И., Бондарева И. Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

87. Смирнов Н. В., Дунин-Барковский И. В. Курс теории вероятности и математической статистики. М.: Наука, 1965.

88. Токарев Б. В., Толпинский А. П. Классификация злокачественных опухолей по стадиям и системе TNM. Петрозаводск: Изд-во Петр-ГУ, 1992.

89. Тюрин Ю. Н., Макаров А. А. Анализ данных на компьютере. М.: Финансы и статистика, 1995.

90. Фадеева М. А. и др. Факторы время доза - фракционирование и их использование в лучевой терапии злокачественных опухолей (методические рекомендации). М.: Министерство здравоохранения СССР, 1990.

91. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения. М.: 1967.

92. Харченко В. П., Кузьмин И. В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994.

93. Холин В. В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Д.: Медицина, 1979.

94. Хуг О., Келлер А. Стохастическая радиобиология. М.: Атомиздат, 1969.

95. Черезов А. Е. Общая теория рака: тканевый подход. М.: МГУ, 1997.

96. Черенков В. Г. Клиническая онкология. М.: ВУМНЦ МЗ РФ, 1999.

97. Чернецкий В. И. Математическое моделирование стохастических систем. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 1994.

98. Чернецкий В. И. Математическое моделирование динамических систем. Петрозаводск: Изд-во, ПетрГУ, 1996.

99. Эмануэль Н. М., Евсеенко JL С. Количественные основы клинической онкологии. М.: Медицина, 1970.

100. Эмануэль Н. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука. 1977.

101. Телемедицина. / Под редакцией проф. Юсупова P.M. и проф. Полонникова Р. И. СПб.: Российская академия наук, Санкт-Петербургский институт информатики и автоматизации, 1998.

102. Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А., Календо Г. С., Рампан Ю. И. Биологические основы лучевой терапии опухолей. М.: Медицина, 1976.

103. Ярмоненко С. П., Вайсон А. А., Магдон Э. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей. М.: Медицина, 1980.

104. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1984,318 с.

105. Ярыгин Н. Е., Серов В. В. Атлас патологической гистологии. М.: Медицина, 1977.

106. Barendsen G. W. Dose fractionation dose rate and iso effect relationships for normal tissue response // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. V8. P. 1981 - 1997.

107. Chadwick К. H., Leenhouts H. P. A molecular theory of cell survival // Phys. Med. Biol. 1973. N18. P. 78-87.

108. Chadwick К. H., Leenhouts H. P. // Phis. Med. Biol. 1973. Vol. 18, N1. P. 78-87.

109. Cohen L. Theoretical "ISO-SURVIVAL", formulae for fractionated radiation therapy. // Brit. J. Radiol. 1968. N41. P. 522.

110. Cohen L. Optimization of dose-time factors for tumor and multiple associated normal tissues. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987. V. 2. P. 251-258.

111. Cohen L. A study of optimal dosage in relation to physical and biological parameters for epidermoid cancer. // Amer. J. Roengenol. 1960. N84. P.741-753.

112. Cohen L. Dose-time relationship: computation of cell lethality following fractionated radiation therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1978. V. 3.P.267-271.

113. Douglas В., Fowler I. The effect of multiple small doses of X-rays on skin reactions in the mouse and a basic interpretation // Radiat. Res. 1976. N66. P. 401-426.

114. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. // Clin. Radiol. 1969. N1. P. 1-7.

115. Fetil В., Malaise E. // bit J. Radiat Oncol. Biol. Phys. 1981. Vol. 7, N5. P. 621 -629.

116. Goitein M., Busse J. // Radiology. 1975. Vol. 117. P. 407.

117. Kellerer A.M., Rossi M.M. RBE and the primary mechanism of radiation action. // Radiat. Res. 1971. N47. P. 14-34.

118. Kellerer A.M. Grundlagen der Ellis Formel // Strahlentherapie. 1977. N38. S. 153.

119. Kellerer A. M., Rossi H. H. // Radiat. Res. 1971. Vol. 47. N1. P. 14 -34.

120. Liversage W.E. A critical book at thret. // Brit. J. Radiol. 1971. N44. P. 91-100.

121. Malaise E., Fetil В., Chavaudra N., Gichard M. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986. Vol. 12, N4. P. 617-624.

122. Orton C., Ellis F. A simplification in the use of NSD concept in practical radiotherapy. Brit. J. Radiol. 1973. V. 45, N 457 P. 529-537.

123. Peters L., Withers H. K., Themes H., Fletcher G. // Ibid. 1982. Vol. 8, N1. P. 101 108.

124. Sacher G.A., Trucco E. Theory of radiation injury and recovery in self -renewing cell populations. // Radiation Res. 1966. N29. P. 236-256.

125. Strandqvist M. Studien uber die kumulative Wirkung der Rontgenstrahlen bei Fraktionnierung. // Acta Radiol. 1944. Suppl. P. 55-57.

126. Webb S., The Physics of Conformal Radiotherapy Advances in Technology. -1997.

127. Yaes R. J. // Int J. Radiat. Jncol. Biol. Phys. 1988. Vol. 14, N1. P. 147 -157.