автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.10, диссертация на тему:Разработка методов и средств повышения эффективности лучевой терапии рака предстательной железы

0046

5873

На правах рукописи

Смыслов Алексей Юрьевич

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ И СРЕДСТВ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИСТАНЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 05.11.10 «Приборы и методы для измерения ионизирующих излучений и рентгеновские приборы»

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

- 9 ДЕК 2019

Москва-2010

004615873

Работа выполнена в ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий»

Научные руководители:

Доктор технических наук Лебедев Л.А.

Доктор биологических паук Лебеденко И.М.

Официальные оппоненты: Доктор технических наук

Черний А.Н.

Доктор физико-математических наук, профессор Костылев В. А.

Ведущая организация:

НИИ Технической Физики и Автоматизации ГК «Росатом»

Защита диссертации состоится ¿^""декабря 2010

года в

/О

часов на

заседании диссертационного совета Д208.001.01 при Всероссийском научно-исследовательском и испытательном институте медицинской техники по адресу: 129301, г. Москва, ул. Касаткина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИИИМГ Автореферат разослан: « У?» ШЭР&уВЧ 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д208.001.01,

кандидат технических наук

зловский Э.Б.

ОБЩАЯЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В клинической практике предстательная железа выделена в отдельный самостоятельный орган. Рак предстательной железы является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний у мужчин среднего и старшего возраста. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости - в среднем 3% за год. В России заболеваемость раком предстательной железы находится на уровне 10-15 на 100000 человек и имеет тенденцию к росту. Это, прежде всего, связанно с внедрением новых методов диагностики: определения концентрации простатического специфического антигена (ПСА), трансректального ультразвукового исследования предстательной железы и мультифокальной биопсии.

При ранних стадиях заболевания достаточно эффективна брахитерапия (введение радиоактивных источников в опухоль). Запущенные же формы рака предстательной железы можно лечить только оперативными методами и методами дистанционной лучевой терапии.

Как известно, дистанционная лучевая терапия онкологических заболеваний должна обеспечивать подведение необходимых поглощенных доз к патологическому очагу и путям метастазирования при минимальном облучении окружающих здоровых органов и тканей. Наиболее сложно это решается в случаях расположения очага в зоне насыщенной жизненно важными органами и тканями, переобучение которых может привести к необратимым последствиям для всего организма.

При дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы фотонами велика вероятность повреждения кожи и окружающих опухоль органов и тканей. По этой причине необходимо использовать более тонкие пучки тяжелых заряженных частиц (например протонов). В то же время, для предотвращения возникновения рецидивов в близлежащих лимфоузлах

малого таза необходимо использование широких пучков (фотонное излучение).

Таким образом для получения наибольшего эффекта от ДЛТ необходимы:

- Разработка и использование наиболее щадящих методов дистанционной лучевой терапии с минимальным облучением окружающих опухоль здоровых органов;

- Создание технических средств формирования и ориентации пучка протонов с необходимыми параметрами;

- Использования средств динамического контроля состояния организма пациента в процессе лечения.

В настоящей работе разрабатываются физико-технические средства повышения точности центрации протонного пучка на опухоли и проводится сопоставительный анализ дозных распределений фотонной и протонной терапии рака предстательной железы, а так же оценка облучения здоровых органов и тканей при каждом из этих методов посредством учета ВДФ и с помощью нового аналитическим методом контроля состояния организма основанном на анализе параметров периферической крови пациента.

Цель работы

Целью диссертационной работы является разработка и внедрение методов и технических средств, повышающих эффективность лечения рака предстательной железы методами дистанционной лучевой терапии.

Задачи исследования

Реализация поставленной цели достигается решением следующих задач:

1. Провести исследования по оптимизации формирования пучков протонного и фотонного ионизирующего излучения на предстательную железу и окружающие ткани;

2. Разработать методику контроля эффективности лечения (АКС-Энофит) при дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы .

4

3. Создать обучающую выборку для автоматизированной классифицирующей системы (АКС-Энофит) для оценки состояния организма больных раком предстательной железы;

4. Провести клинические испытания предложенных методик и технических средств, повышающих эффективность дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы;

5. Провести сопоставительный анализ применения сочетанной фотонно-протонной и фотонной методик облучения рака предстательной железы.

6. Разработать технические рекомендации к методике сочетанного фотонно-протонного облучения рака предстательной железы.

Научная новизна

Научная новизна работы отражается в следующих результатах:

- Оптимизирована система рентгеновской центрации, позволяющая проводить более точную центрацию пучка протонов на патологическом очаге при облучении рака предстательной железы;

- На основе теории распознавания образов и кластерного анализа разработана и технически реализована в виде программного комплекса методика оценки изменения состояния организма и его систем в ходе проведения курса лучевой терапии рака предстательной железы;

- Создана обучающая выборка для программного комплекса Автоматизированной классифицирующей системы (АКС-Энофит) для больных раком предстательной железы;

- Путем сопоставительного анализа дозных распределений двух методик облучения и обработки данных результатов анализов крови пациентов в процессе лечения с помощью программного комплекса АКС-Энофит показана эффективность сочетанной фотонно-протонной методики облучения больных раком предстательной железы.

Практическая значимость

1. Оптимизирована система рентгеновской центрации, позволяющая проводить более точную центрацию пучка протонов на патологическом очаге при облучении рака предстательной железы.

2. На основании нового подхода к оценке состояния здоровья организма и его систем при лучевой терапии рака предстательной железы разработаны практические рекомендации:

- по техническому и физическому обеспечению радиологических отделений проводящих лучевую терапию рака предстательной железы (оснащение комплексом АКС-Энофит для оценки состояния здоровья организма и его систем в процессе лечения, использования протонного излучения для облучения опухоли предстательной железы и др.);

- по внедрению и использованию разработанных систем оценки в ряде лечебных учреждений (ГУ РОНЦ им.Блохина РАМН; ФГУ РНЦРР Минсоцздрава).

Личное участие автора в получении научных результатов изложенных в диссертации

Автор начал заниматься проблемой в 2005г. Автором самостоятельно выбрано направление и спланированы все этапы работы. Экспериментальные исследования, измерения, расчеты, таблицы, ретроспективный количественный анализ общего состояния здоровья больных организованны и выполнены автором коллегиально с врачами. Автор разработал программное обеспечение и создал обучающую выборку для системы количественной оценки состояния организма, применил ее в контроле лечения больных раком предстательной железы. Автор провел сопоставительный анализ двух методик дистанционной лучевой терапии -фотонной и сочетанной фотонно-протонной. Обработка и научный анализ материала выполнена при непосредственном участии автора.

Положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся:

1. Результаты исследования по формированию пучков протонного и фотонного ионизирующего излучения и его центрации на патологический очаг предстательной железы и окружающие ткани;

2. Методика контроля эффективности лечения рака предстательной железы при использовании методов дистанционной лучевой терапии, реализованная в виде программного комплекса АКС-Энофит;

3. Обучающая выборка для программного комплекса АКС-Энофит, основанная на результатах анализа периферической крови пациентов;

4. Результаты клинических испытаний предложенных технических -средств, повышающих эффективность дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы;

5. Результаты сопоставительного анализа применения двух методик, фотонной и фотонно-протонной, облучения рака предстательной железы.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы опубликованы в 4 печатных работах и доложены на Научно-Техническом Совете при ФГУ ВНИИИМТ 22.04.2010 и заседании Отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» 25.03.2010.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и указателя литературы (60 отечественных и 30 иностранных). Иллюстрирована 26 рисунками и 3 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Во введении обоснованна актуальность и практическая значимость темы научной работы. Сформулированы цели и задачи научных исследований, практическая значимость научной работы.

Глава первая содержит современные сведения о раке предстательной железы, его классификации, методах диагностики и лечения, а так же оценке результатов применяемого лечения.

Предстательная железа (простата) - железистый непарный орган мужской половой системы, вырабатывающий входящий в состав спермы секрет. Предстательная железа располагается в передненижней части малого таза между мочевым пузырём и прямой кишкой.

Классификация рака предстательной железы предполагает четкое деление на "хирургические" и "нехирургические" стадии, и от правильного и четкого стадирования заболевания напрямую зависит планируемый объем, характер и, следовательно, адекватность проводимого лечения, а так же выбор правильного метода наблюдения за течением заболевания и изменениями состояния здоровья пациента.

В международной практике классификация злокачественных заболеваний производится по системе TNM. Система TNM (Tumor Nodulus Metastases) применительно к раку предстательной железы включает в себя три основные категории:

- категория "Т" - распространение первичной опухоли;

- категория "N" - наличие или отсутствие опухолевого поражения регионарных лимфатических узлов;

- категория "М" - наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Длительное время рак предстательной железы протекает бессимптомно, как

большинство злокачественных заболеваний. Появляющиеся на определенном

этапе симптомы связывают в основном с двумя обстоятельствами, которые

условно можно разделить на обструктивные и обусловленные

распространением опухоли. В случае подозрения на наличие у пациента

8

опухоли предстательной железы целесообразно проведение, как минимум, трех необходимых исследований:

- определение содержания ПСА (простатический специфический

антиген) в сыворотке крови;

- пальцевого ректального исследования предстательной железы;

- УЗИ предстательной железы;

После установления диагноза злокачественной опухоли предстательной железы наиболее важным является правильное стадирование заболевания в соответствии с принятой классификацией ТЫМ.

Лечение рака предстательной железы является комплексной задачей. При выборе тактики лечения принимаются во внимание стадия ПЧМ, возраст и общее состояние больного, чувствительность опухоли к тому или иному воздействию, гистологическое строение опухоли, гормонально-метаболические сдвиги в организме пациента и др. Лучевая терапия, в определенной степени, является конкурирующим с простатэктомией при локализированном раке предстательной железы. Необходимо подчеркнуть, что выживаемость после ЛТ и радикальной операции приблизительно одинакова. При этом лучевая терапия имеет ряд преимуществ перед другими методами лечения рака предстательной железы.

Критерием оценки эффективности лечения злокачественного заболевания в настоящее время чаще всего является изменение размера патологического очага. В клинической радиологической практике принято оценивать эффективность лечения злокачественных заболеваний по ряду факторов:

- динамике изменения опухоли;

- пятилетней общей выживаемости;

- пятилетней безрецидивной выживаемости;

- качеству жизни.

Очевидно, что все указанные параметры не дают возможности количественно и четко определить динамическое изменение состояния здоровья больного в процессе проведения курса лучевой терапии. Поэтому разработка методов и средств, позволяющих контролировать состояние организма пациента в течение всего курса лечения, и является основной задачей нашего исследования.

Глава вторая содержит описание материалов и методов исследования. Подбор клинического материала, наблюдение и контроль над больными в соответствии с реализуемой задачей осуществлялся врачами ФГУ РНЦРР МЗ РФ. Пациенты проходили курс лечения у врачей: д.м.н. Паныпина Г.А., д.м.н. Хмелевского Е.В., к.м.н. Измайлова Т.Б. (ФГУ РНЦРР МЗ РФ). Расчеты дозных полей для протонной терапии проводились ведущим специалистом Канчели И.Н. (ФГУ ИТЭФ), для фотонной терапии ведущим специалистом Телиянц А.Ф. (ФГУ РНЦРР МЗ РФ).

Целью настоящего исследования является разработка физических и аналитических методов контроля над состоянием здоровья организма и его систем при реализации разных методик лучевой терапии. Необходимо отметить, что контроль осуществлялся путем последовательного и динамического наблюдения за пациентом в процессе лечения. С этой целью используются следующие методы лучевой терапии:

1. дистанционное многопольное гамма-облучение;

2. дистанционное многопольное облучение фотонным излучением линейного ускорителя (тормозное излучение);

3. дистанционное облучение протонным пучком излучения. Сопоставительный анализ применяемых типов облучения

предварительно оценивался дозиметрическим путем (измерение характеристик пучков излучения, сопоставление дозиметрических планов облучения).

Для оценки динамического изменения состояния здоровья организма и

его систем использовалась аналитическая система АКС-Энофит, для которой

ю

была создана обучающая выборка и отработана система принятия решения по программе, основанной на теории распознавания образов и кластерного анализа.

В результате было проведено более 155 дозиметрических расчетов ВДФ, проведено более 186 исследований по оценки состояния здоровья организма и его систем пациентов с помощью программы АКС-Энофит.

При исследованиях нами использовался следующий метод дистанционной лучевой терапии:

- первый этап - для облучения лимфатических желез и предотвращения метастазирования используются большие зоны облучения путем проведения дистанционной лучевой терапии в статическом режиме на полный объем таза по шестипольной методике (ранее проводилась четырехпольная методика), до СОД 20-26Гр., 5 фракций в неделю по РОД 2Гр. Размеры полей подбираются индивидуально, обычно составляют 11-14><16-18см (рис. 1а, 16).

- второй этап - разделяется на два подэтапа: сначала проводится облучение на весь объем малого таза до СОД 40-44Гр, а затем локально на предстательную железу до 70-76Гр 5 фракций в неделю РОД 2Гр. Локальное облучение проводится с 4 полей (рис.1 в), размеры полей подбираются индивидуально, и обычно составляют 6-8* 10-12см.

Энергия пучка тормозного излучения составляет от 6 до 18Мэв.

В соответствии с этой задачей для каждого пациента составлялись

аналогичные дозиметрические планы лучевой терапии. Протонная терапия

включалась во второй этап дистанционной лучевой терапии, для локального

облучения предстательной железы. Протонная терапия проводилась в

Институте Теоретической и Экспериментальной Физики (ФГУ ИТЭФ).

Локальное облучение рака предстательной железы осуществляется

протонным пучком. С помощью специальных устройств (болюсов,

гребенчатых фильтров) формируется продолжительный участок

относительно постоянной дозы в пике - модифицированной кривой Брэгга

11

(рис.2, и рис.3). Формирование модифицированной кривой Брэгга необходимо для равномерного облучения всего объема протяженной мишени с необходимой дозой.

Для реализации узкого протонного пучка специализированная процедурная оснащена специальным протонно-лучевым стендом, который дает возможность выполнять облучение: в положениях лежа и стоя. При этом реализуется оптическая и рентгеновская центрация мишени. Осуществляется телевизионный контроль за положением больного, Энергия пучка на выходе из протонопровода 220 МэВ, после прохождения устройств формирования энергия снижается до 183.3 МэВ.

ъ 1Г1Ш1Ш 1;1

шГ1Ш!ШШ

ЙГ

в г

Рис.1. Примеры дозного распределения при облучении рака предстательной железы: а - тормозным излучением на полный объем малого таза по 4-х польной методике 6 - тормозным излучением на полный объем малого таза по 6-ти польной методике в - тормозным излучением локально на предстательную железу по 4-х польной методике г - протонным излучением локально на предстательную железу

II

4

а т

.е.

Рис.2. Модуляторы пробегов протонов - гребенчатые фильтры

Глубина, см.

Рис.3. Модифицированный пик Брэгга

Центрация тонкого протонного пуска на опухоли осуществляется посредством система оптической центрации, состоящей из трех лазерных центраторов развернутых в двух взаимно перпендикулярных плоскостях, и системы рентгеновская центрации, включающей в себя систему «РЭОП -рентгеновская трубка», предназначенной для фронтального и бокового обзора таза пациента. Система рентгеновской центрации может эксплуатироваться в режимах «скопии» и «графии». Для рентгеновской центрации пучка используется специально разработанное устройство (ректальный зонд), позволяющее увеличивать объем апуллярного отдела прямой кишки до определенного физиологического, систематически воспроизводимого предела. Данное устройство на своем слепом (проксимальном) конце содержит рентгеноконтрастный маркер, который и позволяет наиболее точно производить рентгеновскую центрацию на опухоли рис.4.

12 3 4

Рис.4. Устройство для введения в прямую кишку при топометрии и сеансах протонного облучения I - рентгеноконтрастный маркер, 2 - латексный баллончик, 3 - полая трубка, 4 - отводная трубочка

Протонная терапия отличается от фотонной тем, что в процессе облучения протонный пучок не создает существенных лучевых нагрузок на кожу и окружающие опухоль здоровые ткани, а воздействует исключительно на опухоль. Прямая кишка и мочевой пузырь, как области риска, при протонной терапии зачастую не попадают даже в зону 50% изодозы (РисЛг). Доза на поверхности тела (коже) так же крайне мала, в связи с тем, что протонный пучок выделяет основную часть энергии в рассчитанной точке остановки (пике Брэгга) и практически не повреждает ткани, расположенные до или после облучаемой зоны (по ходу распространения пучка).

Таблица 1. Средние лучевые нагрузки на прямую кишку и мочевой пузырь при облучении предстательной железы различными методами.

Методика облучения СОД Гр. Этап СОД Гр. Лучевая нагрузка на прямую кишку, Гр Лучевая нагрузка на мочевой пузырь, Гр

фотонная 4-х польная 74 Гр. 1. - 26Гр. =15,6-23,4 =20,8-23,4

2.1. - 44Гр. 2.2. - 74Гр. Суммарная =10,8-16,2 =12,0-24,0 =38,4-63,2 =14,4-16,2 =24,0-27,0 =59,2-63,0

фотонная 6-ти польная 74Гр. 1. - 26Гр. =15,6-20,8 =20,8-23,4

2.1. — 44Гр. - 2.2. - 74Гр. Суммарная =10,8-14,4 =12,0-24,0 =38,4-59,2 =14,4-16,2 =24,0-27,0 =52,2-66,6

Фотонно-протонная 74Гр. 1. — 26Гр. =15,6-20,8 =20,8-23,4

2.1. — 44Гр. 2.2. - 74Гр. Суммарная =10,8-14,4 =6,0-15,0 =32,4-50,2 =14,4-16,2 =6,0-15,0 =41,2-54,6

В результате проведенных исследований, как показывают данные табл.1, можно констатировать, что при одинаковой очаговой дозе 74Гр.:

- при фотонной лучевой терапии на обоих этапах облучения рака предстательной железы дозы на прямую кишку и мочевой пузырь близки (±10%) при 4-х и 6-польном облучении;

при комбинации фотонного (на первом этапе) и протонного (на втором этапе) излучений дозовая нагрузка на прямую кишку и мочевой пузырь уменьшается на 20-25%.

Из табл.2 следует, что ВДФ для прямой кишки и мочевого пузыря при протонном облучении в процессе лучевой терапии непосредственно

предстательной железы уменьшается в разы (в ~ 3 раза для прямой кишки и -1,7 раз для мочевого пузыря). Это обеспечивается (табл.1) 20% снижением дозы на эти органы. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о желательном использовании протонного излучения в процессе лучевой терапии рака предстательной железы. Полученные результаты нашли клинической подтверждение, выраженное в уменьшении числа и тяжести ректитов и циститов у больных, получавших на втором этапе лучевой терапии облучение протонным излучением.

Таблица 2. Значения фактора ВДФ для прямой кишки и мочевого пузыря при облучении различными методами предстательной железы. Значения усреднены по нескольким пациентам.

Методика облучения СОД Гр. Этап СОД Гр. ВДФ для прямой кишки ВДФ для мочевого пузыря

фотонная 4-х польная 1.-26Гр. «34,4 =36,6

74Гр 2.1. — 44Гр. 2.2. - 74Гр. =24,0 «30,0 =25,9 =42,5

фотонная 6-ти польная 1. - 26Гр. =34,4 =36,6

74Гр 2.1. - 44Гр. 2.2. - 74Гр. =24,0 =30,0 =25,9 =42,5

фотонно-протонная 1. — 26Гр. =34,4 =36,6

74Гр 2.1. — 44Гр. 2.2. - 74Гр. =24,0 =10 =25,9 =25

Глава третья содержит описание нового метода количественной оценки индивидуально эффекта лечения. Оценка состояния организма в процессе лечения может быть осуществлена с помощью математической обработки некоторых показателей периферической крови. Автоматизированную Классифицирующую Систему - АКС-ЭНОФИТ можно также назвать методом биологической оценки состояния здоровья человека. Программный комплекс АКС-ЭНОФИТ был утвержден и разрешен к использованию МЗ РФ (№29/04 061299/1591-01).

Автоматизированная классифицирующая система позволяет зарегистрировать гомеостатическое состояние или его отсутствие при проведении лучевой и комплексной терапии больных и может служить дополнительным источником информации о состоянии больного и всех

систем его организма. Впервые нами сделана попытка использования этого метода для определения состояния организма пациента в процессе лучевой терапии больных раком предстательной железы.

В литературе представлены данные о параметрах, отражающих гомеостатические состояние организма человека при онкологических заболеваниях. Это не только параметры крови. К ним относятся: морфологические параметры опухоли, пролиферативная активность опухоли, показатели состояния местного иммунитета, показатели крови, показатели гормонального фона организма, показатели функционального состояния вегетативной нервной системы. При этом кроветворная ткань является наиболее чувствительной, функционально подвижной, т.е. лабильной, и чаще всего используемой для исследований.

«Количественность» является также преимуществом метода, так как на сегодняшний день в онкологической практике более 50% исходных данных о больном являются качественными характеристиками.

В качестве входных параметров используем следующие показатели крови: \¥ВС-лейкоциты, ИЗС-эритроциты, НвВ-гемоглобин, ЬУМРН-лимфоциты, МСЖО-моноцнты, ЕОБ-эозинофилы, ВАБО-базофилы. Программный комплекс АКС-ЭНОФИТ содержит два базовых элемента: обучающую выборку и решающую (распознающую) составляющую, построенную на базе теории распознавания образов и кластерного анализа (рис.5).

Этап обучения предполагает некоторый алгоритмический процесс, имеющий целью «научить» распознающую систему правильно определять класс, к которому принадлежит объект исследования. Этап обучения состоит из двух подэтапов: формирование обучающей выборки и определения границ кластеров на основе динамического кластерного анализа.

Рис.5. Схема работы АКС-Энофит

Обучающая выборка - множество объектов, для каждого из которых распознающей системе и эксперту точно известна информация о принадлежности его к одному из классов. Число объектов обучающей выборки ограниченно возможностями получения детальной и верифицированной информации о состоянии объектов (пациентов). Каждый объект (пациент) обучающей выборки вводится в программный комплекс в соответствии с заранее установленными для него системой и классом и представлялся фиксированным и упорядоченным множеством значений показателей крови, полученных в результате лабораторного анализа.

Полученная обучающая выборка разбивается на кластеры, каждый из которых принадлежит одному из четырех классов. Блок схема алгоритма кластеризации представлена на рис.6. Алгоритм кластеризации состоит из следующих этапов:

1. Из обучающей выборки выбирается начальный объект, который и становится первым объектом вновь образованного кластера.

2. Определяется центр вновь образованного кластера. Если кластер состоит из одного объекта, то центр кластера соответствует положению объекта в пространстве признаков. Если кластер включает несколько объектов, то координаты центра кластера рассчитываются усреднением координат всех входящих в него объектов.

3. Все свободные объекты упорядочиваются по возрастанию эвклидова расстояния от начального. Первый из низ (ближайший сосед начального) вносится в формируемый кластер, если и ближайший сосед и начальный объект принадлежит одному классу. Если же нет, то сосед становится новым начальным объектом нового кластера.

4. Алгоритм повторяется с п.2 до исчерпания множества свободных объектов.

Рис.6. Блок-схема алгоритма кластеризации.

На этапе принятия решений устанавливалась принадлежность объектов исследования, представленных своим формализованным описанием, к тому или иному классу.

Распознающий алгоритм системы, работает по аналогии с методом потенциальных функций. Суть метода заключается в том, что каждому

объекту ставится в соответствие функция <р(5!,/?), 5' - объект, Я -расстояние между объектом и точкой пространства, в которой вычисляется значение этой функции.

В каждой точке пространства может быть вычислена следующая величина, которую можно назвать оценкой.

где: 11(8и,Б') - функция близости между объектами

Если оценка вычислена в точке расположения некоторого объекта 8, то говорят, что Г (К, Б) - оценка объекта 5 по классу К. Вычислив оценки объекта Б по всем классам, можно отнести его к тому классу, оценка по которому максимальна.

Функция близости между объектами Б и Б' -

Другими словами на этапе оценки принадлежности объекта к кластеру должны выполняться следующие требования к такой функции:

- чем ближе к центру кластера расположен исследуемый объект, тем выше его оценка принадлежности к этому кластеру;

- если исследуемый объект лежит в центре кластера, то его оценка принадлежности к этому кластеру должна быть максимально возможной;

1

п

- если исследуемый объект отстоит от центра кластера на расстояние, превышающее радиус кластера, то объекту должен быть присвоен атрибут «сомнительный».

Далее выбирается максимальная оценка из всех принадлежностей объекта к кластеру (по всем кластерам каждого класса) рис.7. Объект относится к тому классу, оценка принадлежности к которому у него максимальна. Теоретическая база применяемого алгебраического подхода, а так же обоснование корректности его практического приложения к задачам, подобным решаемой, разработана под руководством академика Журавлева Ю.И. и применена автором для оценки состояния организма больных раком предстательной железы.

Рис.7. Условная проекция многомерных кластеров на плоскость

Разработанный аппарат учитывает особенности исходных данных рассматриваемых биофизических задач, он реализован в виде программ для персонального компьютера, позволяет выявлять и численно оценивать вредное внешнее воздействие на организм; а также оценивать значимость каждой из характеристик для классификации.

Комплекс АКС-ЭНОФИТ включает два основных элемента -

автоматизированный анализатор периферической крови и персональный

компьютер, оснащенный собственно программой. Связь между компьютером

и анализатором осуществляется по последовательному интерфейсу 118-232,

20

для преобразования формата данных анализатора к формату программы устанавливается специальный драйвер. Обобщенная блок-схема комплекса представлена на рис.8.

Рис.8. Блок-схема общей конфигурации комплекса (а) и программного обеспечения (б).

Наряду с оценками принадлежности объекта исследования к одному из классов вычисляется обобщенный показатель состояния всего организма и его функциональных систем. В результате выходные данные программы содержат информацию о пациенте, результатах исследования показателей периферической крови, полученных с помощью анализатора крови, и данные о состоянии организма (СО,%) и его систем (СС,%).

Каждая система обладает своей обучающей выборкой и включает четыре класса, связанные с граничными значениями обобщенного показателя:

первый класс (от 0 до 20%) - соответствует состоянию условно здорового человека;

второй класс (от 21 до 40%) - соответствует легкому отклонению от нормы; третий класс (от 41 до 70%) - соответствует выраженному отклонению от нормы;

четвертый класс (от 71 до 100%) - соответствует стойкому отклонению от нормы;

Таким образом, все возможные варианты распределения показателей периферической крови связаны с изменением обобщенного показателя, меняющегося в границах от 0 до 100%. Путем сопоставления исследуемого набора показателей периферической крови с наборами, характерными для каждой системы и их классов в обучающей выборке, определяются варианты принадлежности к классам. Эти сведения нельзя назвать диагностическими, так как они свидетельствуют лишь о наличии степени «не нормы» в той или иной системе.

Как показали выполненные исследования, система АКС позволяет установить индивидуальную реакцию организма на радиационное воздействие при проводимом курсе лучевой терапии.

Выделим несколько наиболее характерных примеров, демонстрирующих возможности системы АКС в процессе лучевой терапии больных раком предстательной железы. В результате исследования крови во время лечения больных только фотонным излучением построены динамические кривые (рис.9.), общего состояния организма (СО), урологической системы (ССу) и желудочно-кишечного тракта (ССжкт).

Из этих кривых видно, что до начала проведения курса лучевой

терапии общее состояние организма у пациента находится на границе

второго и третьего класса, т.е. начальный процесс заболевания или

заболевание средней степени тяжести (С0=40,7%, Ссу = 62,9%,

ССжкт=15,1%). С началом проведения первого этапа лучевой терапии (до

СОД 26 Гр.) по всем системам за счет радиационного воздействия заметно

22

ухудшение. Во время перерыва наблюдается улучшение по урологической системе и желудочно-кишечному тракту. Второй этап, как отмечено ранее, разбивается на два подэтапа. Сначала облучение проводилось фотонным излучением на весь объем малого таза до СОД 48Гр, а затем фотонным излучением локально на предстательную железу до СОД 72Гр. С началом этого этапа состояние урологической системы опять ухудшалось, а с началом проведения локального облучения в конце второго этапа ее состояние было стабильно плохое (ССу=100%). Общее состояние организма с началом второго этапа улучшалось (С0~20%), но с началом локального облучения начиналось резкое ухудшение (СО=95%). Состояние желудочно-кишечного тракта на втором этапе остается стабильным (ССжкт«40%), но в конце курса так же происходит серьезное ухудшение (ССжкт«90%). В конце лечения общее состояние организма пациента можно классифицировать как 4 класс, т.е. тяжелое заболевание. Ухудшение состояния здоровья пациента на втором этапе курса лучевой терапии определяется серьезным радиационным воздействием на организм. Именно в этот период необходимо противолучевое лечение.

Перерыв

Рис.9. Динамические кривые состояния организма и систем пациента при лечении только фотонным излучением. —общего состояния организма,

урологической системы, ~Лг- желудочно-кишечного тракта

В результате исследования крови пациента во время лечения с применением фотонно-протонного излучения построены динамические кривые (рис.10.), общего состояния организма, урологической системы и желудочно-кишечного тракта.

Из кривых, видно, что наличие заболевания предстательной железы на начальном этапе лучевой терапии (до СОД 24 Гр.) отмечалось изменением состояния организма (С0=50%). В то же время синхронно наблюдалось изменение состояние урологической системы (ССу=50%). Менее существенно поврежден желудочно-кишечный тракт (ССжкт=25%). Таким образом, состояние организма пациента можно классифицировать как третий класс, т.е. заболевание средней степени тяжести. При увеличении суммарной очаговой дозы вплоть до перерыва в лучевой терапии происходит повышение степени повреждения организма и его систем. После перерыва (второй этап лучевой терапии до СОД 42 Гр.) организм и его системы приходят в состояние нормы. Только при переходе на локальное облучение предстательной железы протонным излучением (10 сеансов по РОД 3 Гр до СОД 72Гр.) происходит существенное ухудшение состояния урологической системы и состояния организма в целом.

Перерыв

Рис.10. Динамические кривые состояния организма и систем пациента при лечении фотонным и протонным излучением. —общего состояния организма, урологической системы, желудочно-кишечного тракта

При дальнейшем проведении локального облучения предстательной железы происходит улучшение общего состояния организма (СО=35%). Урологическая система реагирует менее существенно (ССу=80%) На этом этапе желудочно-кишечный тракт не попадал даже в 50% зону облучения, поэтому остается в состоянии нормы. В конце лечения общее состояние организма пациента можно классифицировать как второй класс, т.е. начальный процесс заболевания.

Сопоставление данных о состоянии больных раком предстательной железы при лучевой терапии только фотонным излучением (первая методика) и комбинацией фотонного и протонного (вторая методика) излучений позволяет констатировать, что во втором случае отрицательная лучевая реакция существенно меньше, чем в первом случае. Это свидетельствует о необходимости использования фотонно-протонной терапии для радиационной защиты пациента в результате ее проведения, что, как отмечено ранее, существенно для значительной части мужского населения страны.

Таким образом, наличие сведений об изменении состояния организма и его систем в процессе лечения пациентов с раком предстательной железы позволяет лечащему врачу решать вопрос об использовании дополнительных лечебных мероприятий, а также своевременного применения курса лечения, включающего протонную терапию, что позволяет улучшить результаты лечения рака предстательной железы. Заключение

В результате проведенной работы разработаны средства, обеспечивающие снижение лучевой нагрузки на критические органы в процессе лечения рака предстательной железы методами дистанционной лучевой терапии. Разработанный программный комплекс АКС-Энофит обеспечивает обратную связь эффективности лечения с применяемой методикой лечения, что дает возможность своевременно скорректировать курс лучевой терапии и тем самым повысить эффективность лечения рака предстательной железы.

25

В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы:

1. Проведенные исследования показали существенное снижении лучевой нагрузки (~20-25%) на критические органы, а так же положительный эффект и преимущество сочетанного фотонно-протонного метода дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы;

2. Оптимизированная система рентгеновской центрации позволяет создавать более конформные дозовые распределения, что находит свое отражение в результатах лечения и улучшении качества жизни пациента в процессе и после лечения;

3. Разработанная методика оценки состояния организма в процессе дистанционной лучевой терапии АКС-Энофит позволяет оперативно реагировать на любые изменения в организме пациента и соответствующим образом своевременно его корректировать или заменять на иной метод лечения;

4. Полученные данные оценки эффективности лечения технических средств при лечении рака предстательной железы с помощью системы АКС-энофит и созданной для нее обучающей выборки необходимо использовать в повседневной клинической практике;

5. Проведенный сопоставительный анализ свидетельствует о необходимости развития протонно-лучевых центров в России и дальнейшего совершенствования методов протонной лучевой терапии при лечении рака предстательной железы.

Публикации

1. Лебеденко И.М., Смыслов А.Ю., Румянцев В.Г., Москвин Н.И., Юхневич

В.А., «Анализаторы дозного поля. Рекомендации по комплектности и

тестированию»,, Медицинская физика №2, 2004г. с.41-52

2. Смыслов А.Ю., Канчели И.Н., Лебедев Л.А., Хмелевский Е.В.

«Сопоставительный анализ дозных распределений при фотонной и

протонной терапии рака предстательной железы», Медицинская техника №5, 2006г. с. 16-20

3. Смыслов А.Ю. «Оценка эффективности радиационной защиты пациентов при лучевой терапии рака предстательной железы». АНРИ №4 2006г. с. 48-52

4. «Количественные критерии оценки эффективности лечения рака молочной железы» под редакцией Ставицкого Р.В., Паньшина Г.А. М. «ГАРТ», 2007г., глава 4. с.120-160.

Подписано в печать о 8.11.1 о Формат 60 х 84/16 Бумага офисная «Бу^оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 861 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.

АНАТОМИЧЕСКОЕ ПОЛОЖЕНИЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

СЛОЖНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.

ПРЕДЛУЧЕВАЯ ПОДГОТОВКА.

ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЗДОРОВЫХ ТКАНЕЙ, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛУЧЕВЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ.

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОТОННОГО ИЗЛУЧЕНИЯ.

НЕОБХОДИМОСТЬ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ЛАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПУЧКА ГАММА ИЗЛУЧЕНИЯ.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПУЧКА ТОРМОЗНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ПУЧКА ПРОТОННОГО ИЗЛУЧЕНИЯ.

РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

КОНТРОЛЬ ОБЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВЫХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ.

ГЛАВА 3. СОПОСТАВИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА ПАЦИЕНТА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРЕДЛОЖЕННЫМИ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

СОЗДАНИЕ ОБУЧАЮЩЕЙ ВЫБОРКИ.^.

ЭТАП РАСПОЗНАВАНИЯ.

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ОСНОВА АЛ ГОРИТМА АКС.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В клинической практике предстательная железа выделена в отдельный самостоятельный орган из-за частого развития тяжелых расстройств мочеиспускания у мужчин. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости - в среднем 3% за год [Boyle P., Zaridze D.G., 1993г.]. В России заболеваемость раком предстательной железы находится на уровне 10-15 на 100000 человек и имеет тенденцию к росту. При этом за период с 1989 по 1996 годы число впервые выявленных случаев заболевания увеличилось на 52% [Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., и др. 1999г.]. Это, прежде всего, связанно с внедрением новых методов диагностики: определения концентрации простатического специфического антигена (ПСА), трансректального ультразвукового исследования предстательной железы и мультифокальной биопсии [Бухаркин Б .В., Подрегульский К.Э., 1999г., Зубарев A.B., Гажонова В.Е., и др. 2000г., Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., и др. 1999г.].

Наиболее часто раком предстательной железы страдают пожилые люди мужчины) в возрасте от 65 до 80 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 70-72 года. У значительной части больных также наблюдается, какая либо сопутствующая хроническая патология. Вообще микроскопические изменения, характерные для рака предстательной железы, могут иметь до

30% мужчин. Около 50% впервые обнаруженных опухолей, выходят за пределы капсулы предстательной железы, 22,2% представляют собой опухоль 4 стадии [Велиев Е.И. 2001г.]. Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой было выявлено заболевание, методов лечения, а так же сопутствующих заболеваний и общего состояния организма.

Больные раком предстательной железы 1-2 стадии составляют 32,4%, 3-4 з стадии 60,8%. В течение первого года жизни с момента установления диагноза - рак предстательной железы, умирают порядка 20% больных [Александров В.П., Карелин М.И. 2004г.]. Так называемая «ожидаемая продолжительность жизни» больных составляет, как правило, меньше 10 лет [Гориловский JI.M. 1999г.]. Этот факт часто служит оправданием для выбираемой тактики лечения.

Раковые опухоли предстательной железы длительное время считались радиорезистентными. В последние годы развитие новых технологий, мегавольтной лучевой терапии, дозиметрии, прецизионных методик лучевой терапии, использование протонных пучков излучения существенно улучшило результаты лечения. Одним из важных критериев эффективности лучевой терапии является достижение «локального контроля», т.е. полное искоренение первичного очага опухоли [Канаев C.B., 2001г., Карякин О.Б., 2001]. Вообще при использовании лучевой терапии необходимо решить две задачи:

- Необходимость облучения малого (длина 2,5-3,5см; ширина 2,5-4,0см; толщина 1,7-2,0см) органа (простаты), расположенного во внутренней структуре нижней части таза;

- Необходимость облучения большого участка тканей, включающих пути метастазирования при раке простаты. В первую очередь это относится к лимфатическим железам и путям лимфатока.

Решение этих двух противоречащих друг другу задач вызывает большие трудности при реализации методов лучевой терапии. Первую задачу сложно решить, так как необходимо наличие узкого пучка ионизирующего излучения, который необходимо точно сориентировать на пораженный участок предстательной железы. Вторая задача связана с облучением не только пораженных опухолью участков тканей предстательной железы, но и со здоровыми тканями малого таза (мочевой пузырь, прямая кишка, мочевыводящие каналы и др.).

До недавнего времени практически отсутствовали методы использования ионизирующего излучения, позволяющего решить обе задачи. В практике используется только фотонное (гамма и тормозное) излучение, не позволяющее ограничить до необходимых размеров его площадь потока. Кроме того практически только начинают появляться методы контроля состояния организма и его систем, позволяющие оценивать эффективность применяемого метода лучевой терапии.

Во избежание указанных трудностей в настоящей работе впервые проводится апробация аналитического метода контроля состояния организма, позволяющего сопоставить эффективность использования разных источников излучения и методов лучевой терапии и тем самым указать на наиболее приемлемый из них. Так же рассматриваются физико-технические особенности и сопоставительный анализ дозных распределений фотонной и протонной терапии рака предстательной железы, и оценка облучения здоровых органов и тканей при каждом из этих методов посредством учета ВДФ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью диссертационной работы является разработка и внедрение методов и технических средств, повышающих эффективность лечения рака предстательной железы методами дистанционной лучевой терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Реализация поставленной цели достигается решением следующих задач:

1. Провести исследования по оптимизации формирования пучков протонного и фотонного ионизирующего излучения на предстательную железу и окружающие ткани;

2. Разработать методику контроля эффективности лечения (АКС-Энофит) при дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы .

3. Создать обучающую выборку для автоматизированной классифицирующей системы (АКС-Энофит) для оценки состояния организма больных раком предстательной железы;

4. Провести клинические испытания предложенных методик и технических средств, повышающих эффективность дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы;

5. Провести сопоставительный анализ применения сочетанной фотонно-протонной и фотонной методик облучения рака предстательной железы.

6. Разработать технические рекомендации к методике сочетанного фотонно-протонного облучения рака предстательной железы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Научная новизна работы отражается в следующих результатах:

- Оптимизирована система рентгеновской центрации, позволяющая проводить более точную центрацию пучка протонов на патологическом очаге при облучении рака предстательной железы;

- Разработана и технически реализована методика оценки изменения состояния организма и его систем в ходе проведения курса лучевой терапии рака предстательной железы.

- Создана обучающая выборка для автоматизированной классифицирующей системы для больных раком предстательной железы;

- С помощью АКС-Энофит показана преимущественная эффективность сочетанной фотонно-протонной методики облучения больных раком предстательной железы

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Оптимизирована система рентгеновской центрации, позволяющая проводить более точную центрацию пучка протонов на патологическом очаге при облучении рака предстательной железы.

2. На основании нового подхода к оценке состояния здоровья организма и его систем при лучевой терапии рака предстательной железы разработаны практические рекомендации:

- по техническому и физическому обеспечению радиологических отделений проводящих лучевую терапию рака предстательной железы (оснащение комплексом АКС-Энофит для оценки состояния здоровья организма и его систем в процессе лечения, использования протонного излучения для облучения опухоли предстательной железы и др.);

- по внедрению и использованию разработанных систем оценки в ряде лечебных учреждений (ГУ РОНЦ им.Блохина РАМН; ФГУ РНЦРР Минсоцздрава).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Автор начал заниматься проблемой в 2003г. Автором самостоятельно выбрано направление и спланированы все этапы работы. Все экспериментальные исследования, измерения, расчеты, таблицы, ретроспективный количественный анализ общего состояния здоровья больных организованны и выполнены автором коллегиально с врачами. Автор разработал программное обеспечение и создал обучающую выборку для системы количественной оценки состояния организма, применил ее в контроле лечения больных раком предстательной железы. Автор провел сопоставительный анализ двух методик дистанционной лучевой терапии -фотонной и сочетанной фотонно-протонной. Вся обработка и научный анализ материала выполнена при непосредственном участии автора.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

На защиту вынесены:

1. Результаты исследования по формированию пучков протонного и фотонного ионизирующего излучения и его центрации на патологический очаг предстательной железы и окружающие ткани;

2. Методика контроля эффективности лечения рака предстательной железы при использовании методов дистанционной лучевой терапии, реализованная в виде программного комплекса АКС-Энофит;

3. Обучающая выборка для программного комплекса АКС-Энофит, основанная на результатах анализа периферической крови пациентов;

4. Результаты клинических испытаний предложенных технических средств, повышающих эффективность дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы;

5. Результаты сопоставительного анализа применения двух методик, фотонной и фотонно-протонной, облучения рака предстательной железы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы опубликованы в 4 печатных работах и доложены на Научно-Техническом Совете при ФГУ ВНИИИМТ 22.04.2010 и заседании Отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» 25.03.2010.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и указателя литературы (60 отечественных и 30 иностранных). Иллюстрирована 26 рисунками и 3 таблицами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Развитие методов клинической радиологии в совокупности с хирургическим и химиотерапевтическим лечением онкологических больных, за многие десятилетия мировой онкологической практики, дало

85 значительные положительные результаты. От 50 до 70% онкологических больных показана лучевая терапия. Технические возможности реализации лучевого лечения и точности подведения дозы в современном мире настолько высоки, что многие специалисты, вполне обоснованно, предпочитают термин «радиохирургия» традиционным названиям. Вполне обоснованно этот термин можно отнести к протонным пучкам. Роль и значение протонных пучков в мировой радиотерапевтической практике постоянно возрастает, несмотря на высокую стоимость его технической реализации.

По данным Европейского сообщества радиологов (Е8ТЯО-27 2008г), количество больных, прошедших лучевую терапию на протонных пучках неуклонно возрастает. Заметное место среди этой когорты больных занимает группа пациентов с раком предстательной железы.

Доказано, что терапевтический эффект лечения рака предстательной железы с использованием протонных пучков существенно выше в сравнении с традиционными методами лучевой терапии. Это достигается, в первую очередь, за счет возможности подведения к опухоли существенно более значимых доз и малых лучевых нагрузок на интимно расположенные и жизненно важные органы, такие как прямую кишку и мочевой пузырь.

Показано, что пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных с благоприятными прогностическими признаками, получавших лечение на специализированном медицинском синхротроне, составила 85% при минимальном уровне токсичности.

Сочетание возможностей фотонного облучения и облучения тяжелыми частицами (протонами) позволяет в социальных условиях России реализовывать задачу качественного излечения больных раком предстательной железы, используя возможности среднеоснащенного радиотерапевтического отделения и дорогостоящих клинических протонных пучков, которых в нашей стране насчитываются единицы. Терапевтический эффект при таком сочетании выше чем при лечении только фотонным

86 пучком и близок к чистой терапии проточным пучком.

Очень важным является вопрос практической реализации лечения больных раком предстательной железы по предложенной методике. Он рассмотрен в работе подробно. При этом не только предложены программы облучения больных: 4-х польного фотонного облучения, 6-ти польного фотонного облучения, фотонно-протонного облучения, но и оценены лучевые нагрузки на прямую кишку и мочевой пузырь в соответствии с критериями ВДФ.

При этом совершенно очевидно (табл.3), что при фотонно-протонной терапии ВДФ для прямой кишки при СОД = 74Гр., на опухоль в 3 раза меньше чем для фотонной 4-х и 6-ти польных методик облучения, а на мочевой пузырь в 1,7 раза меньше, чем при этих методиках. Но возможности применения критерия ВДФ ограничен, несмотря на то, что метод позволяет сделать количественные оценки лучевых нагрузок по значениям величины поглощенных доз, и это немаловажно.

Существенно, более выразительными средствами и возможностями обладает предложенный и описанный в работе метод Автоматизированной Классифицирующей Системы (АКС-Энофит, далее АКС), позволяющий оценить непосредственное индивидуальное состояние (статус) пациента, проходящего данный вид лучевой терапии.

Метод располагает широкими возможностями. Обучающая выборка программы АКС позволяет количественно выразить качественно состояние систем организма пациента, в том числе мочевыделительной, которая в первую очередь реагирует на лучевое воздействие. Это метод биологической оценки состояния организма и его систем, который позволяет фактически визуализировать поведение гомеостаза человека при воздействии терапевтического агента. Получаемые с помощью АКС сведения, основанные на показателях периферической крови пациента, отражают гомеостаз человека в процессе проведения терапии. В качестве входных параметров нами использовались следующие показатели периферической крови:

WBC - лейкоциты, RBC - эритроциты, HGB - гемоглобин, LYMPH - лимфоциты, MONO - моноциты, EOS - эозинофилы, BASO - базофилы.

В ходе клинической практики с помощью программно-аппаратного комплекса АКС-Энофит обследованы 62 больных раком предстательной железы, из них 22 пациента прошли лечение на протонном клиническом пучке в Институте Теоретической и Экспериментальной Физики.

На наиболее характерных примерах больных раком предстательной железы показаны широкие возможности АКС для оценки статуса больного во время лечения. Динамические кривые (рис.18) состояния организма и его систем наглядно демонстрируют негативные изменения в урологической системе и желудочно-кишечном тракте в конце лечения при облучении только фотонным излучением (рис.17). При этом к опухоли предстательной железы подводится доза 74Гр. В результате исследования периферической крови с помощью АКС другого пациента (рис.19), лечение которого проводилось с использование высокоэнергетического (Е = бМэв) фотонного излучения в сочетании с протонным излучением, на примере урологической системы и желудочно-кишечного тракта показано, что на втором этапе лечения состояние этих систем характеризуется как состояние «слабого отклонения от нормы». Таким образом, при втором сочетанном способе облучения пациентов существенно снижается токсичность облучения и повышается сохранность мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта.

Постоянный динамический контроль над состоянием организма и его систем в процессе лучевой терапии рака предстательной железы позволил сделать заключение о том что:

Существующее различие в индивидуальной чувствительности отдельных пациентов требует обязательного контроля состояния организма и его систем; контроль изменения состояния организма и его систем несет более полную информацию об эффективности лечения больных с раком предстательной железы.

В результате проведенной работы разработаны методы и средства, обеспечивающие снижение лучевой нагрузки на критические органы в процессе лечения рака предстательной железы методами дистанционной лучевой терапии. А так же дающие обратную связь эффективности лечения с применяемой методикой лечения, что дает возможность своевременно скорректировать курс лучевой терапии и тем самым повысить эффективность лечения рака предстательной железы.

В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы:

1. Проведенные исследования показали существенное снижении лучевой нагрузки (-20-25%) на критические органы, а так же положительный эффект и преимущество сочетанного фотонно-протонного метода дистанционной лучевой терапии рака предстательной железы;

2. Оптимизированная система рентгеновской центрации позволяет создавать более конформные дозовые распределения, что находит свое отражение в результатах лечения и улучшении качества жизни пациента в процессе и после лечения;

3. Разработанная методика оценки состояния организма в процессе дистанционной лучевой терапии АКС-Энофит позволяет оперативно реагировать на любые изменения в организме пациента и соответствующим образом своевременно его корректировать или заменять на иной метод лечения;

89

4. Полученные данные оценки эффективности лечения технических средств при лечении рака предстательной железы с помощью системы АКС-энофит и созданной для нее обучающей выборки необходимо использовать в повседневной клинической практике;

5. Проведенный сопоставительный анализ свидетельствует о необходимости развития протонно-лучевых центров в России и дальнейшего совершенствования методов протонной лучевой терапии при лечении рака предстательной железы.

1. Аспекты клинической дозиметрии, научный редактор Ставицкий Р.В. Москва "МНПИ" 2000г.

2. Антонова Л.В., Белов С.А. и др. Аппаратурно-программный комплекс для планирования протонного и сочетанного облучения. Медицинская физика №1 (21) 2004.

3. Бардычев М.С., Кацалап С.Н. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностика и лечение. Вопр. Онколог., 1995г., №2.

4. Большая медицинская энциклопедия, Государственное издательство медицинской литературы, 1956 г.

5. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э., Рак предстательной железы, Клиническая онкология, 1999г., Т1, №1.

6. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э., Роль максимальной андрогенной блокады в лечении диссеминированным раком предстательной железы, Клиническая онкология, 1999г., Т1, №1.

7. Велиев Е.И., Гормонотерапия местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы, Практическая онкология, 2001г., 6, №2.

8. ВОЗ, доклад №644. Оптимизация лучевой терапии. Серия технических докладов. Женева, ВОЗ, 1982г.

9. Гамма-терапевтические аппараты. Сулькин А.Г. М., Энергоатомиздат, 1986г.

10. Гарантия качества при облучении внутриглазных новообразований пучками протонов. О.Г. Галиновская, И.Н. Канчели, и др. Медицинская физика №5 2007.

11. Дигитальная рентгеноденситометрия в оценке эффективности предоперационной терапии рака молочной железы, Серяков В.И., диссертация к.м.н., М., 1998г.

12. Динамика изменения тканей при лучевой терапии молочной железы (рентгеноденситометрические — патоморфологические исследования ), Бурдина И.И., диссертация к.м.н., М., 1999г.

13. Жолкивер К.И., Карибджанова З.Б., Балмуханов С.Б. Результаты лучевой терапии злокачественных опухолей при различном фракционировании дозы. // Мед. радиология, 1973г., №1.

14. Журавлев Ю.И., Исаев И.В. Построение алгоритмов распознавания, корректных для заданной контрольной выборки. Журнал вычислительной математики и математической физики, 1979г., т. 19, №3.

15. Журавлев Ю.И. об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации. В кн. «Проблемы кибернетики». Вып. 33. М., Наука, 1978г.

16. Заболевания предстательной железы в пожилом возрасте, Гориловский JI.M. М. Медпрактика, 1999г.

17. Зубарев A.B., Гажонова В.Е., Матякин Г.Г., Одинцов C.B., Чуприк-Малиновская Т.П., и д.р. Трансректальное ультразвуковое исследование в мониторинге лечения больных раком предстательной железы, Эхография, 2000г., Т1,№3.

18. Интервенционная радиология: рак мочевого пузыря, Харченко В.П., Каприн А.Д., Ставицкий Р.В., Панынин Г.А., Костин A.A. М., 2002г.

19. Исаев И.В. Синтез алгоритмов распознавания и классификации методом покрытий. Журнал вычислительной математики и математической физики. 1984г., т.24, №9.

20. Канаев C.B., Радикальная лучевая терапия локализованного рака предстательной железы, Практическая онкология, 2001г., 6, №2.

21. Карелин М.И., Возможности паллиативной и симптоматической терапиирака предстательной железы, Практическая онкология, 2001г., 6, №2.92

22. Карякин О.Б., Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы, Практическая онкология, 2001г., 6, №2.

23. Количественные критерии оценки эффективности лечения рака молочной железы. Редакторы Ставицкий Р.В., Паныпин Г.А. Москва 2007.

24. Количественные критерии оценки изменения опухолевой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям, Лебеденко И.М., диссертация к.б.н., М., 1998г.

25. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований. Жолкивер К.И., Зевриева И.Д., Досаханов А.Х. Метод, рекоменд., Алма-Ата, 1983г.

26. Кровь индикатор состояния организма и его систем. Ред. Ставицкий Р.В., М., МНПИ, 1999г.

27. Курс дозиметрии, Иванов В.И., М. Энергоматоиздат, 1988г.

28. Лучевая терапия рака предстательной железы, Макарова Г.В., диссертация д.м.н., М., 1992г.

29. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. Иванов В.К. М., 1986г.

30. Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Аналитический обзор экспертных материалов за 20 лет, прошедших после аварии. Специальное приложение к журналу "Медицинская радиология и радиационная безопасность", Ярмоненко С.П.

31. Медицинская рентгенология: технические аспекты, клинические материалы, радиационная безопасность. Под ред. Р.В. Ставицкого. М.; "МНПИ", 2003г.

32. Местные лучевые повреждения. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. М., Медицина, 1985г.

33. Михина З.П., Геритер К., Моторина Л.И., Мед. Радиология 1986г., №12.

34. Нестерук В.Ф. Оптимальное нелинейное контрастно-статистическое преобразование изображений и оценка его эффективности // Оптико-механическая промышленность, 1981г. №11.

35. Нормы радиационной безопасности НРБ-99 (СП 2.6.1.768 99), М., 1999г.

36. НКДАР ООН. Источники, эффекты и опасность по действию атомной радиации. Доклад научного комитета ООН по действию атомной радиации генеральной ассамблее за 1988г. В 2-х томах. М., Мир, 1993г.

37. Основы радиобиологии, Бак 3., Александер П., М., Иностранная литература, 1963г.

38. Основы рентгенотехники, Дмоховский В.В., М., Медгиз, 1960г.

39. Поглощенная доза в тканеэквивалентной среде при облучении низкоэнергетическими фотонами, Васильев В.Н., Сидоркин В.П., Ставицкий В.П., М. МИФИ 1986г.

40. Планирование и сравнительная оценка дистанционной гамма-терапии злокачественной опухоли. Жолкивер К.Н. Дис. д.м.н., Алма-Ата, 1969г.

41. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы, Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А., М. МЕДпресс, 1999г.

42. Радиобиология человека и животных. Ярмоненко С.П. М., Высшая школа 1977г.

43. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Холдин В.В., Медицина, 1979г.

44. Рак предстательной железы, Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б., М., 1999г.

45. Рак предстательной железы, В.П. Александров, М.И. Карелин, Санкт-Петербург ИД СПбМАПО 2004г.

46. Руководство по гематологии. Ред. Воробьева В.А., Лорие Ю.И., М., Медицина, 1979.

47. Система обработки изображения при диагностике заболеваний легких и средостения с помощью компьютерной томографии. Юдин A.JI. Автореферат дис. д.м.н., М., 1992г.

48. Ставицкий Р.В., Лебедев Л.А., Мехеечев A.B. и др. Некоторые вопросы действия малых доз ионизирующего излучения. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2003. Том 48 №1.

49. Ставицкий Р.В., Воробьев Ю.А., Кузьмина Т.Б., Лебеденко И.М., Количественная оценка эффекта лучевой терапии злокачественных опухолей., Медицинская радиология и радиационная безопасность 1994г., №2.

50. Ставицкий Р.В., Гуслистый В.П., Зубрихина Г.П. Автоматизированная классифицирующая система (АКС) для выделения радиационных групп риска. Медицинская техника №6., 1994г.

51. Ставицкий Р.В., Ельцов Р.В., Кузьмина Т.Б. Количественная рентгенологическая оценка динамики патологических процессов. Медицинская радиология и радиационная безопасность №8,1991г.

52. Техническое и дозиметрической обеспечение дистанционной гамма-терапии. Ратнер Т.Г., Фадеева М.А. \\ М., Медицина, 1982.

53. Физиологические системы организма человека,основные показатели, Козинец Г.И., 2000 г.

54. Физические основы лучевой терапии и радиологии, Тюбиана М., Дютрекс Ж., Дютрекс А., Жоке П., М. Медицина, 1976г.

55. Харченко В.П., Рожкова Н.И., Ставицкий Р.В., Бурдина И.И. Сканирующая денситометрия в оценке результатов лечения различных патологических процессов в молочной железе. Маммология, 1992г. №1.

56. Хмелевский Е.В., Харченко В.П., Паньшин Г.А., Мельник Ю.Д., Хорошков B.C., Люлевич В.И., Похвата В.П., Кленов Г.И. Перспективы протонотерапии: рак предстательной железы. Вестник РНЦРР МЗ РФ N1 2003.

57. Хмелевский Е.В., Харченко В.П., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Чхиквадзе В.Д. Варианты лучевой терапии при комбинированном органосохраняющем лечении рака молочной железы. Маммология, 1993г., №1.

58. Хорошков B.C., Протонная лучевая терапия в ГНЦ ИТЭФ: состояние и перспективы. Медицинская физика №3 (15) 2002.

59. Хронический уретрогенный простатит, Молочков В.А., Ильин И.И., 2004г.

60. Шехтер А.И., Романович Ю.А., Кодилова И.М. и др. Вестник рентгенорадиологии и радиологии, 1986г., №1.

61. Absorbed dose determination in photon and electron beams. An international code of practice. IAEA TRS 277, Vienna, 1987.

62. Ariel I., Cleary J. Breast cacer. Diagnosis and Treatment // New York. -VcGraw-HIII Book Co. -1987.

63. Auchinclloss H. Significance of axillary's metastases in carcinoma of the brest/ A justification for conservative operation // Ann/Surgery 1963.

64. Benk VA, Adams JA, Shipley WU, Urie MM, McManus PL, Efird JT, et al. Late rectal bleeding following combined X-ray and proton high dose irradiation for patients with stages T3-T4 prostate cancer. Int J Radiat Oncol BiolPhys. 1993;26(3) :551-7.

65. Boyle P., Zaridze D.G. Risk factors of prostate and testicular cancer. // Eur. J. Cancer, 1993, 29A, 7, С 1048-1055.

66. Kron Т., Elliot A., Metcalfe P. \\ Med. Phys. 1993. - Vol.20 -№5. - P. 14291438.

67. Krithivas G., Rao S.N.W Med. Phys. 1985. - Vol.12. -№6. - P.764-768.

68. Metcalfe P., Kron Т., Elliot A., Wong T. Hoban P. \\ Med. Phys. 1993. -Vol.20. -№5. - P. 1439-1445.

69. Murphy G.P., Slak N.H., Response criteria of the prostate of the USA National Prostatic Cancer Project, Prostate, 1980г., 1.

70. Ostwald P.M., Metcalfe P.E., Oncology Biology Physics, 1994u, vol 23, №3.96

71. Brada M, Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D. Proton therapy in clinical practice: current clinical evidence. J Clin Oncol. 2007 Mar 10;25(8):965-70.

72. Duttenhaver JR, Shipley WU, Perrone T, Verhey LJ, Goitein M, Munzenrider JE, et al. Protons or megavoltage X-rays as boost therapy for patients irradiated for localized prostatic carcinoma. An early phase I/II comparison. Cancer. 1983;51(9): 1599-604.

73. Greco C, Wolden S. Current status of radiotherapy with proton and light ion beams. Cancer. 2007Apr 1; 109(7): 1227-38.

74. HAYES Medical Technology Directory™. Proton Beam Therapy for Prostate Cancer. Lansdale, PA: HAYES, Inc.; ©2004 Winifred S. Hayes, Inc. 2004 Apr. Updated Oct 28, 2006.

75. Johansson B, Ridderheim M, Glimelius B. The potential of proton beam radiation therapy in prostate cancer, other urological cancers and gynaecological cancers. Acta Oncol.2005;44(8):890-5.

76. Loeffler JS, Smith AR, Suit HD. The potential role of proton beams in radiation oncology. Semin Oncol. 1997;24(6):686-95.i

77. Kron T., Elliot A., Metcalfe P. \\ Med. Phys. 1993. - Vol.20 -№5. - P.1429-1438.

78. Krithivas G., Rao S.N.W Med. Phys. 1985. - Vol.12. -№6. - P.764-768.

79. Metcalfe P., Kron T., Elliot A., Wong T. Hoban P. \\ Med. Phys. 1993. -Vol.20.-№5.-P. 1439-1445.

80. Murphy G.P., Slak N.H., Response criteria of the prostate of the USA National Prostatic Cancer Project, Prostate, 1980r., 1.

81. Ostwald P.M., Metcalfe P.E., Oncology Biology Physics, 1994u, vol 23, №3.

82. Schulz-Ertner D, Tsujii H. Particle radiation therapy using proton and heavier ion beams. J Clin Oncol. 2007 Mar 10;25(8):953-64.

83. Schulte RW, Slater JD, Rossi CJ Jr., Slater JM. Value and perspectives of proton radiation therapy for limited stage prostate cancer. Strahlenther Onkol. 2000;176(l):3-8.

84. C. A. Tobias et al. Am. J. Roentgenol., 1952, 67, 1.97

85. H. D. Thames et al. "Can modest escalations of dose be detected as increased tumor control", Int. J. Radiat. Biol. Oncol. Phys., 1992, 22, 241.

86. S. D. Warshaw, D. G. Oldfield. Am. J. Roentgenol., 1957, 78, 876.

87. H. D. Suit, M. Urie. "Proton beams in radiation therapy", Jour. Natl. Cancer Inst., 1992, 84, 155.

88. A. Wambersie, V. Grégoire, J. M. Brucher. "Potential clinical gain of proton (and heavy ion) beams for brain tumors in children", Int. J. Radiat.Oncol. Phys., 1992, 22, 275.

89. L. H. Gray. Am. J. Roentgenol., 1961, 85, 803.

90. H. D. Suit et al. "Increased efficacy of radiation therapy by use of proton beam", Strahlentherapie, 1990, 166, 40.