автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.10, диссертация на тему:Исследование и разработка технических средств дозиметрического обеспечения и оценки состояния организма и его систем при неравномерном облучении рака шейки матки

004610357 На правах рукописи

Плаутин Олег Николаевич

ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ТЕХНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА И ЕГО СИСТЕМ ПРИ НЕРАВНОМЕРНОМ ОБЛУЧЕНИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ.

Специальность: 05.11.10 «Приборы и методы измерения ионизирующих излучений и рентгеновские приборы»

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук

.1 4 ОКГ 20Ю

Москва - 2010

004610357

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий».

Научные руководители:

Доктор технических наук Лебедев Ларион Александрович Доктор биологических наук Лебеденко Ирина Матвеевна

Официальные оппоненты:

Доктор технических наук, профессор Владимиров Лев Владимирович Кандидат технических наук Хитеев Михаил Владимирович

Ведущая организация:

Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

Защита диссертации состоится 20 октября 2010 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.001.01 при Всероссийском научно-исследовательском и испытательном институте медицинской техники по адресу: 129301, Москва, ул. Касаткина, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ВНИИИМТ Автореферат разослан «/С2010 года

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат технических наук Козловский Э.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы. В настоящее время рак шейки матки (РШМ) в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Ежегодно в мире впервые выявляются около 400 ООО больных, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания в 111-1V стадиях .

Лучевая терапия до настоящего времени является основным методом в самостоятельных радикальных программах и важным звеном в комбинированном и комплексном лечении более 80% больных раком шейки матки. Несмотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрения различных вариантов фракционирования доз, применения радиомодификаторов результаты не могут быть удовлетворительными на современном этапе. Это подтверждается и зарубежными данными (American Cancer Societi, 2008; Chan K.K., Naik R. 2008 и др.).

Особенностью лучевой терапии рака шейки матки является неравномерность облучения при внутриполостном и дистанционном методах лучевой терапии. Фактически отсутствует дозиметрические критерий, позволяющий производить суммарную оценку дозы при этих методах лучевой терапии. В настоящее время полностью отсутствует количественная оценка состояния организма и его систем при проведении лучевой терапии рака шейки матки.

Целью диссертационной работы является разработка дозиметрического критерия неравномерного облучения, разработка методики динамического контроля эффективности разных методов лучевого лечения рака шейки матки, повышение точности при проведении дозиметрической аттестации источников ионизирующего излучения, используемых для проведения внутриполостной лучевой терапии.

Реализация этой цели достигается решением следующих задач:

• разработка средств и методов дозиметрической оценки неравномерного облучения при разных методах лучевой терапии рака шейки матки;

• разработка методики применения метода динамического контроля состояния организма и его систем при различных методах лучевой терапии рака шейки матки;

• проведение клинического эксперимента для апробации разработанных методов оценки состояния организма и его систем при лечении рака шейки матки.

Научная новизна отражается в следующих результатах:

• разработано устройство дозиметрической аттестации источников излучения при внутриполостной лучевой терапии рака шейки матки;

• разработан критерий дозиметрического контроля организма и его систем при неравномерном облучении, основанный на понятии «модальная доза»;

• разработана методика динамического контроля состояния организма и его систем в процессе проведения лучевой терапии рака шейки матки с использова-

нием результатов анализов периферической крови пациенток.

Методы исследования. Теоретические исследования выполнены путём анализа данных о предельно допустимых дозах облучения для различных органов и тканей, полученных в ходе клинической практики, а так же анализа соотношения «доза-объём».

Практическая значимость. Увеличена точность дозиметрической аттестации источников, используемых при внутриполостной лучевой терапии рака шейки матки до 94-95%. Получена возможность оценки суммарных доз при неравномерном внутриполостном и дистанционном облучении, получена возможность контроля облучения по дозиметрическим критериям и реакции организма и его систем с учётом индивидуальной чувствительности каждого пациента для выработки оптимальной схемы лечения.

Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий». В ходе работы проведён мониторинг реакции организма и его систем на проводимое лучевое лечение 234 пациенток. Полученные результаты позволяют выбрать наиболее щадящую методику облучения, при которой окружающие патологический очаг органы и ткани подвергаются наименьшему радиационному воздействию.

На защиту выносятся следующие положения:

1. дозиметрическая аттестация источников фотонного излучения при внутриполостной лучевой терапии;

2. определение нового дозиметрического критерия неравномерного облучения при внутриполостной и дистанционной лучевой терапии, основанное на понятии «модальная доза»;

3. разработка методики применения системы количественной оценки состояния организма и его систем при лучевой терапии рака шейки матки, основанной на теории распознавания образов и кластерном анализе с использованием результатов анализов периферической крови пациенток.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы опубликованы в 7 печатных работах и доложены на заседаниях ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» по теме «Оценка доз неравномерного облучения и контроль организма и его систем при лучевой терапии рака шейки матки».

Объем и структура диссертационной работы:

Структура исследования соответствует поставленным целям, отражает её основное содержание и обеспечивает решение поставленных задач. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 33 рисунками. Библиографический указатель включает 73 источника, из них 45 отечественных, 28 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

В первой главе приведён литературный обзор методов дозиметрического контроля лучевой терапии рака шейки матки.

В последние десятилетия благодаря научно-техническим достижениям в области ядерной физики и радиационной терапевтической техники достигнут значительный прогресс в лучевом лечении больных раком шейки матки. Эти достижения повысили роль лучевой терапии не только как компонента комбинированного лечения таких больных, но как метода самостоятельного лечебного воздействия - сочетанной лучевой терапии. Это свидетельствует о том, что необходим детальный анализ влияния на результаты лечения рака шейки матки технических характеристик реализации этого лечения. В последнее время в нашей стране появилась новая методика, которая впервые позволяет оценить состояние организма человека и его систем до и в процессе лечения любого заболевания. Данная работа посвящена совершенствованию дозиметрических и специальных технических и математических приёмов, позволяющих:

1. контролировать суммарную дозу неравномерного облучения при внутри-полостом и дистанционном облучении;

2. контролировать состояние здоровья организма и его систем в процессе проведения всего курса лечения;

3. выбирать методики лучевой терапии, сопровождающиеся минимальным облучением окружающих опухоль здоровых органов и тканей.

При использовании источников гамма-излучения разных размеров с оболочками разной толщины и различных материалов происходит изменение формы кривой возрастания ионизации, условий распределения дозы на разных расстояниях от источника излучения. Это затрудняет не только оценку величины дозовой нагрузки на отдельные участки тканей, но и формирование необходимого дозного распределения в облучаемом объеме. К этому следует добавить, что используемые источники гамма-излучения заводом-изготовителем характеризуются по активности с погрешностью ±10-15% и величиной мощности дозы на расстоянии 100 см от центра источника. В то же время в клинической практике, заимствованной из опыта контактного облучения в гинекологии, принято оценивать дозу на расстоянии 2,0 см от центральной оси источника (точка А) и на расстоянии 5, 0 см (точка В). Естественно, размещение источника в кольпостате требует уточнения его дозиметрической характеристики. В противном случае погрешность оценки дозы в точке А и В достигает ±15% и более. В мировой и отечественной практике отсутствуют средства аттестации источников в кольпостатах. В связи с этим стоит задача по организации тестирования источников, т.е. разработка системы измерения и методики её реализации. Кроме того необходима разработка метрологической основы дозиметрического обеспечения контактного облучения.

При лучевой терапии (контактной и дистанционной) приходится иметь дело с неравномерным облучением опухоли и окружающих тканей. Можно считать, что

до настоящего времени нет единого дозиметрического критерия по оценке значимости дозы при неравномерном облучении. В международной практике рекомендуется использовать среднее значение дозы, заведомо оговаривая возможность завышения ожидаемого эффекта облучения. Применительно к практике лучевой терапии, некоторыми авторами рекомендуется использовать несколько параметров доз неравномерного облучения: экстремальные, средние, модальные и медианные. К сожалению, самые современные компьютерные программы оценки доз облучения органов и тканей при лучевой терапии рака шейки матки ограничиваются определением величин экстремальных и медианных значений доз. Выделить эффект неравномерного облучения из этих данных невозможно. Иное дело использование гистограммы «доза-объём», по которым возможно установить степень неравномерности облучения. Эти исходные сведения, разделённые для разных органов и тканей, используются для оценки неравномерного облучения.

Оценивая реакции организма на неравномерное облучение, фактически не устанавливается тканевая доза, а вводится коэффициент перепада доз, с которым связывается индекс снижения биологического эффекта облучения.

Необходимость выбора нового дозиметрического критерия неравномерного облучения обусловлена тем, что участок тела человека или орган могут подвергаться разным формам облучения, например при дистанционном облучении и брахитерапии. Суммирование доз, полученных при разных условиях, неправильно, т.к. могут быть пропущены наиболее облучаемые участки. Следовательно, необходимо установить такие дозиметрические критерии облучения, которые могут характеризовать условия облучения наибольшего количества клеток облучаемого тела или органа. Именно это решено в настоящей работе.

Во второй главе приведены материалы и методы исследования.

Фактически в результате направленного на патологический очаг ионизирующего излучения происходит умерщвление опухолевых клеток. При этом, к сожалению, страдают и здоровые клетки окружающих опухоль органов и тканей. С целью преимущественного поражения опухолевых клеток приходится использовать и комбинировать разные варианты дистанционного и внутриполостного облучения. В настоящей работе сформулированы основные требования к решению технических задач осуществления этих комбинаций, при решении одной из главных задач в области клинической радиологии - обоснование и выбор методов дистанционного и внутриполостного облучения при лучевой терапии рака шейки матки. К сожалению, до настоящего времени не сформированы технические основы этих методов, позволяющих уменьшить радиационное воздействие на здоровые органы и ткани при оптимальном воздействии на патологический очаг. В первую очередь это определяется рядом причин:

1. отсутствием корректного метода оценки неравномерного облучения здоровых органов и тканей;

2. неправильной трактовкой метрологического обеспечения дозы излучения при внутриполостном методе облучения фотонным излучением;

3. отсутствием условий суммирования доз неравномерного облучения при дистанционной и внутриполостной лучевой терапии;

4. отсутствием связи функции «доза-эффект» при неравномерном и равномерном облучении, учитывая реакцию разных органов и всего организма на используемый метод облучения.

В третьей главе рассмотрен дозиметрический контроль и оценка методов лучевой терапии рака шейки матки.

Общеизвестно, что радиационное воздействие в больших и малых дозах связано с осложнениями со стороны организма и отдельных его систем. До настоящего времени учет и стремление к минимизации осложнений в здоровых органах производится путем использования специальных математических моделей (ВДФ - время-доза-фракция, ГДО - гистограмма доза-объем, ВЛО - вероятность лучевых осложнений и др.), учитывающих степень облучения окружающих патологический очаг органов и тканей, попадающих в зону облучения ионизирующим излучением. При этом пороговой величине дозы реально соответствует 1%-10% доли от дозы облучения патологического очага. Однако, исходя из радиобиологических данных, при дозах излучения, вызывающих детерминированные эффекты повреждения организма (выше 100 мЗв), появляются неблагоприятные последствия облучения, обусловленные повреждением значительного числа клеточных систем.

Первоочередной задачей, решающей проблемы обеспечения дозиме-триче-ского контроля при контактной лучевой терапии фотонным излучением, является дозиметрическая аттестация источников излучения с установлением величины дозы в опорных точках. Дозиметрический контроль в точках А и В очень затруднен отсутствием малогабаритных тканеэквивалентных детекторов дозиметрических приборов, имеющих ход с жесткостью в широком энерге-тическом диапазоне (0,01до 1,5 МэВ). Трудности в определении точки А индивидуально для каждой больной приводят к существенным погрешностям дозирования при использовании аппаратов для внутриполостной терапии (типа АГАТ-ВУ, Микро-селектрон и др.). Погрешность определения дозы в точке А достигает 16±4%, что недопустимо. В связи с этим необходимо повысить требования к точности определения дозы в опорных точках с учетом истинных размеров сводов влагалища, а не равных 1 см, как принято в Манчестерской системе.

С этой целью был создан измерительный стенд КФТ-01 (рис.1). Для проведения экспериментальных исследований был изготовлен пластмассовый цилиндр диаметром 4 см с центральным отверстием, соответствующим диаметру кольпо-стата с источником гамма-излучения.

Рис.1 Измерительный стенд КФТ-01: 1-фантом; 2-детектор клинического дозиметра; 3- мерная шкала для определения расстояния источник-детектор

Перед введением кольпостата с источником в точке поверхности фантома, соответствующей центру источника, размещался набор из 10 термолюминесцентных детекторов, и на расстоянии X устанавливалась ионизационная камера клинического дозиметра. При введении кальпостата с источником гамма-излучения одновременно фиксировались дозы в опорной точке А (на поверхности фантома) и на расстоянии X. Размещение одновременно 10 детекторов 1лР позволяло получить достаточно высокую точность определения дозы в опорной точке (Бд). При проведении ряда измерений на различных расстояниях X (источник - ионизационная камера). В результате проведенных измерений были найдены соотношения К (таблица 1), по которым, измерив величину Вх, можно установить величину Од :

к=Ол/Ох; Ол=к.Ох (1)

После введения кольпостата в фантом, последовательно в кольпостат вводятся все источники или их комбинации и производятся измерения Эх на расстояниях 5, 10, 15 см. По данным таблицы 1 устанавливаются значения К и по выражению 1 рассчитывается доза в опорной точке БА .

Таблица 1

Связь между коэффициентом К и расстоянием (х) источник-детектор

X, см 5 10 15

К 6,25 25 56,25

Таким образом, измерительный стенд КФТ-01 позволяет провести дозиметрическую аттестацию любых источников или их комбинации, используемых в

практике контактной лучевой терапии. Это, в свою очередь, позволяет повысить точность подведения дозы в несколько раз.

Следует ожидать значительного отличия спектрально-угловых характеристик потока вторичных электронов, выходящих из оболочки цилиндрического источника гамма-излучения конечных размеров, особенно с учетом саморассеивания в нем. Это различие обусловлено:

1. Изменением спектра вторичных электронов в связи с наличием в спектре первичного излучения низкоэнергетическнх фотонов излучения, рассеянного в материале источника и его оболочки и в связи с изотропностью излучения источника;

2. Изменением соотношения между потоком электронов, выходящих вперед (в угол 2л) и рассеянных назад, в связи с изотропностью излучения и цилиндрической формой оболочки источника.

Для достаточно точного определения дозы облучения при внутриполостной терапии необходимо знать энергетическое распределение рассеянных фотонов в разных органах.

Эта энергетическая плотность фотонов определяется видом источника (в нашем случае Со60), его размерами, видом окружающей ткани. Для удобства определяется относительное распределение фотонов рассеянного излучения, нормированное на фотон первичного излучения. Это распределение представляет энергетический спектр рассеянного излучения, т.е. число фотонов в интервале энергий. В результате распределение вторичных фотонов неравномерно во всём энергетическом диапазоне, что также сказывается на неравномерном облучении тканей.

Таблица 2

Вклад (%%) энергетических составляющих рассеянного излучения в дозу, поглощённую в мягкой ткани. Радиатор из алюминия диаметром 4мм.

Диапазоны энергий (МэВ)

0-0,1 0,1-0,2 0,2-03 03-0,4 0,4-015 05-0,6 0,6-0,7 0,7-0,8 0,8-0,9 0,9-1,0 1/3-1,1

1,8% 72% 10,6% 12,3% 13,45% 12,6% 11,8% 10,6% 9,8% 8,1% 1,7%

Таблица 3

Вклад (%%) энергетических составляющих рассеянного излучения в дозу, поглощённую в костной ткани. Радиатор из алюминия диаметром 4мм.

Диапазоны энергий (МэВ)

0-0,1 0,1-0,2 0Д-03 03-0,4 0,4-05 05-0,6 0,6-0,7 0,7-0,8 0,8-0,9 0,9-1,0 10-1,1

5,5% 5,6% 9,9% 10,5% 10,4% 102% 10,1% 10,4% 113% 11,3% 5,4%

Очевидно, что наибольший вклад в дозу рассеянного излучения для мягких тканей даёт энергетическая составляющая вторичных фотонов в диапазоне энергий 0,2-0,8 МэВ (см. таблицы 2 и 3). Для костной ткани этот диапазон соответствует энергиям 0,4-1,0 МэВ.

При лучевой терапии рака шейки матки проводится два курса лечения: вну-триполостное (кобальт-60, иридий-192) для поражения патологического очага и дистанционное для исключения метастазирования в лимфатическую систему.

Облучение проводится фракционировано (число фракций от 4 до 10) с интервалами между фракциями 2-7 дней. Поглощённая доза за фракцию в центре облучаемого участка 5-10Гр. Суммарная очаговая доза СОДА=40-80Гр. При вну-триполостном облучении считается, что при дозе СОДд=50Гр степень облучения близлежащего участка прямой кишки составляет СОДпк=1,1Гр, а области мочевого пузыря СОДмп=2,4Гр. Следует подчеркнуть, что в ряде случаев доза облучения прямой кишки и мочевого пузыря может достигать 39 и 46Гр соответственно. В действительности ситуация складывается ещё хуже. При внутриполостной терапии рака шейки матки окружающие органы и ткани подвергаются неравномерному облучению (от 80-100% до 1-5% дозы облучения патологического очага). Это, естественно, затрудняет определение степени облучения каждого органа вблизи мишени.

В результате анализа всех дозных распределений при различных методах дистанционной лучевой терапии очевидно, что наиболее радиочувствительные здоровые органы, находящиеся вблизи патологического очага подвергаются неравномерному облучению. Это не позволяет определять и суммировать дозы облучения отдельных органов. Тем самым практически нереальна попытка оценить степень радиационного повреждения этих органов. Необходим выбор нового дозиметрического критерия оценки дозы неравномерного облучения. Экспериментальная радиобиология свидетельствует, что степень поражения организма зависит от доли поражённых клеток. Принятые в медицинской практике дозиметрические критерии (экстремальные, медианные значения доз) не отражают учёт доли поражённых клеток. Тем самым при неравномерном облучении организма и его органов и тканей разными методами радиационного воздействия (внутри-полостное, дистанционные) не удаётся оценить степень поражения. Следовательно, необходим дозиметрический критерий, учитывающий долю облучённого объёма органа, подвергающегося воздействию разными дозами ионизирующего излучения. Именно такой величиной может быть модальная доза, которая характеризует степень радиационного воздействия на наибольшее количество клеток облучаемого органа (О ). С другой стороны возникает проблема методов количественной оценки модальных доз. На современном этапе развития клинической дозиметрии таким методом является построение гистограммы «доза-объём». Эти гистограммы строятся аппаратно-программными комплексами планирования внутриполостной и дистанционной лучевой терапии. На рис.2 представлено поперечное сечение почки, разбитой на 450 элементарных объёмов (битов) п с

изодозными кривыми. В таблице 4 приведено процентное распределение элементарных объёмов в зависимости от дозы облучения. Диаграмма зависимости распределения объёма от дозы («доза-объём») представлена на рис. 3.

Рис.2 Поперечное сечение почки, раз- Рис.3 Гисторгамма «доза-объём» с

битой на 450 элементарных объёмов указанием модальной дозы облучения (битов) с изодозными кривыми почки.

Таблица 4

Процентное распределение элементарных объёмов в зависимости от дозы облучения

Доза (Гр) п п%

30 28 6

ю оо 25 5

26 25 5

24 34 7

20 239 58

18 28 6

16 29 6

10 17 4

6 10 2

4 5 1

Модальная доза (Dmoi) неравномерного облучения органа тела человека - это доза облучения наибольшего числа клеток ткани (Vmax), которая может быть определена из гистограммы доза-объём (ГДО), представленных в дифференциальном виде, в нашем случае Вмод=20Гр. В практике лучевой терапии величины модальной дозы автоматически рассчитываются в системах планирования лучевой терапии (например, Oncentra Master Plan фирмы Nucletron).

Использованная система позволила получить гистограммы доза-обьем для: мишени, уретры, мочевого пузыря, левого мочеточника, правого мочеточника, прямой кишки, всего тела. В результате анализа гистограмм можно реализовать определение модальных доз, исходя из суммарной очаговой дозы облучения опухоли СОД= ЗОГр.

До настоящего времени при внутриполостной лучевой терапии в основном использовались прямые кольпостаты (одноэлементные). Из гистограммы «доза-объём» рис.4а. видно, что сам патологический очаг подвергается неравномерному облучению. Во избежании этого используются трёхэлементные кольпостаты.

Таблица 5

Модальные дозы облучения органов при СОД=ЗОГр при использовании кольпостата без овоидов

Органы Мочевой пузырь Толстая кишка Мочеточники Мишень Уретра Всё тело

правый левый

DMO,JP 2.8 1.3 0.23 0.44 10 0.22 0,18

Таблица 5 показывает, что использование одного кольпостата приводит к дозе на очаг ЮГр вместо ЗОГр .

Рис.4 Гистограмма доза-объём при облучении очага с использованием: а. одноэлементного кольпостата; б. трёхэлементного кольпостата.

Современные многоступенчатые колъпостаты (Микроселектрон-НОЯ) содержат три элемента различной геометрии в результате использования которых происходит изменение конфигурации дозного поля, позволяющее распределить дозу таким образом, чтобы максимум дозы концентрировался во всём объёме патологического очага. Это достигается не только изменением формы кольпостатов (овоидов), но и соответствующим распределением во всех трёх кольпостатах необходимого количества источников. Использование подобных кольпостатов позволяет получить величину модальной дозы в очаге (мишени) близкую к расчётному (таблица 6, рис.4б.).

Таблица 6

Модальные дозы облучения всего тела и ряда органов при использовании конструкции из кольпостата с авоидами при СОД=ЗОГр

Органы О.....,,Гр

Уретра 2,0

Прямая кишка 0,1

Мочевой пузырь 5,0

Мочеточник правый 0,5

Мочеточник левый 0,4

Мишень 28,5

Всё тело 0,2

В результате, очевидно, что только уретра и мочевой пузырь подвергаются существенному облучению, на уровне верхнего порога доз, вызывающих детерминированные эффекты при котором поражаются 50% облученных клеток. В остальных случаях дозы облучения находятся на уровне нижнего предела, вызывающего детерминированные эффекты (поражаются порядка 2% облучённых клеток). По-видимому, в этом случае необходимо поддерживать состояние мочевого пузыря и уретры.

Представленный вариант размещения кольпостатов и источников обеспечивает облучение 95% объёма мишени дозой 28,5Гр.

В главе 4 приведена оценка суммарных модальных доз при контактном и различных методах дистанционной лучевой терапии.

Учитывая то, что нижний предел детерминированных эффектов облучения составляет 0,1-0,ЗЗв, всё тело больной, проходящей внутриполостное облученне дозой СОД=ЗОГр, находится существенно выше указанного предела. Наибольшему облучению подвергается мочевой пузырь. Это означает, что при планировании дистанционного облучения необходимо учитывать приведённые данные, снижая до минимума облучение мочевого пузыря, мочеточников, толстой кишки и уретры. Полученные данные могут быть суммированы с модальными дозами неравномерного облучения при дистанционной лучевой терапии.

Гисторгаммы «доза-объём» привязаны к дозиметрическим планам гамма-облучения (Со-60). Принято, и это часто соответствует практике, суммарная очаговая доза (СОД) на мишень равной СОД=50Гр. В таблице 7 представлены данные о величинах модальных доз при различных методиках дистанционной лучевой терапии и суммарных модальных дозах при сочетанной лучевой терапии с использовашш различных

кольпостатов в процессе проведения внутриполостной лучевой терапией.

Из таблицы 7 следует, что мочевой пузырь, уретра, мочеточники, прямая кишка подвергаются облучению дозами намного превышающими верхний предел доз, вызывающих детерминированные эффекты (поражение более 50% тканей). Клиническая практика подтверждает переоблучение указанных органов при комбинированном облучении, в этом случае необратимые изменения наблюдаются у 35% больных и более.

Таблица 7

Суммарные модальные дозы при различных методах дистанционной лучевой терапии

Органы Всё тело Прямая кишка Уретра Мочеточники

Прав. Лев.

Два встречных поля

ДЛТ,Омод,Гр 1,7 52,0 49,0 49,0 49,0

ДЛТ+ВЛТ1,Гр 1,9 53,3 49,2 49,2 49,4

ДЛТ+ВЛТ2,Гр 1,9 52,1 51,0 49,5 49,4

Попарно встречные поля

ДЛТ,Омод,Гр 2,0 16,0 33,0 20,0 16,0

ДЛТ+ВЛТ1,Гр 2,2 17,3 33,2 20,2 17,3

ДЛТ+ВЛТ2,Гр 2,02 16,0 35,0 20,5 16,0

Попарно встречные поля под углом 10"

ДЛТ,Эмод.Гр 3,0 17,0 10,0 27,0 13,0

ДЛТ+ВЛТ1,Гр 3,2 18,3 10,2 27,2 13,4

ДЛТ+ВЛТ2,Гр 3,4 17,1 12,0 27,5 17,0

Метод шестисекторной ротации

ДЛТ,Омод,Гр 1,0 3,8 1,2 2,6 1,3

ДЛТ+ВЛТ1,Гр 1,2 5,1 1,4 2,8 1,7

ДЛТ+ВЛТ2,Гр 1,2 3,9 3,2 3,1 1,7

Метод двухсекторной ротации (180°)

ДЛТ,Омод,Гр 0,7 2,5 1,2 1,3 0,4

ДЛТ+ВЛТ1,Гр 0,9 3,8 1,4 1,5 0,8

ДЛТ+ВЛТ2,Гр 1,0 2,6 3,2 1,8 08

Примечание:

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия.

ВЛТ1 - внутриполостная лучевая терапия с использованием ксшьиостата без овоидов; ВЛТ2 - внутриполостнаялучеваятератшснспользоюшгемюльпостагасовоидами.

В результате анализа дозиметрических данных, при контактном и дистанционных методах лучевой терапии, очевидно:

•основная дозовая нагрузка на всё тело н отдельные органы приходится на дистанционные методы фотонной терапии;

•максимальные дозовые нагрузки, превышающие верхний порог детерминированных эффектов, приходится на облучение двумя попарно встречными полями. Это свидетельствует о необходимости отказа от этих методов облучения, что требует замены старых (статических) методов лучевой терапии на современные (преимущественно ускорители электронов с выходом тормозного излучения); •наиболее щадящим методом является двухсекторная ротация (180°). Таким образом, полученные дозиметрические данные позволяют на современном уровне выбрать методики лучевой терапии, позволяющие минимизировать дозовые нагрузки на пациентов. При этом необходимо оснастить дозиметрические лаборатории онкологических лечебных учреждении всем необходимым для получения гистограмм «доза-объём» и дозиметрического нормирования источников ионизирующего излучения (измерительный стенд КФТ-01) . Именно эти методы позволяют:

•проконтролировать дозы облучения для каждого пациента; •осуществить правильный выбор методик контактного и дистанционного облучения.

В пятой главе проводится оценка состояния организма и его систем при различных методах лучевой терапии рака шейки маткн.

На основании проведённых дозиметрических исследований разработана методика оценки состояния организма и его систем при лечении рака шейки матки.

При клиническом анализе фактически визуально, пользуясь ограниченным набором привычных тестов, возможно весьма приблизительно оценить состояние человека в любой момент времени. Лишь совокупность показателей (не менее 5) может отражать изменения гомеостаза.

Одним из подходов к решению задач многопараметрического анализа биофизической системы является построение математических моделей процессов, протекающих в этой системе. Однако построение математических моделей в таких трудно «математизируемых» областях, какими являются биология и медицина, как правило, сопряжено с определенными трудностями в силу двух причин:

- уровень формализации предметной области или доступная информация таковы, что не могут составить основание для синтеза математической модели;

- математическая модель, в принципе, может быть построена, однако ее синтез или изучение связаны с неоправданно высокими затратами, либо выходят за пределы существующих технических возможностей.

Теоретическая база математического также обоснование корректности его практического приложения к задачам, подобным решаемым, разработана в Вычислительном Центре РАН под руководством академика Ю.И.Журавлева. Метод динамического кластерного анализа заключается в выявлении «сгустков» обуча-

ющих объектов одного класса (кластеров) в пространстве признаков. Отнесение распознаваемого объекта к одному из классов осуществляете в два этапа:

а) сначала с помощью некоторой решающей функции определяются оценки принадлежности объекта ко всем кластерам

б) затем на базе полученных на предыдущем этапе результатов (обучающей выборке) определяются оценки принадлежности объекта к классам, анализ которых приводит к принятию окончательного решения.

Решение задач разбиения объектов исследования на классы или группы риска с обучением предполагает выполнение следующих двух этапов:

а) этап обучения;

б) этап принятия решения.

Заметим, что этап обучения является, по сути, настройкой распознающей системы на предметную область и выполняется единожды, в то время как принятие решения может повторяться многократно (по отношению к каждому новому объекту исследования) без перенастройки системы.

б.

Рис. 5 а. структурная схема комплекса АКС-ЭНОФИТ;

б. функциональная схема работы программного комплекса АКС-ЭНОФИТ

Данные о границах классов, полученные в процессе обучения (центры и радиусы гиперсфер в пространстве признаков), представляют собой результаты обучения и используются на этапе принятия решения. Все формализованные описания пациентов, как было показано выше, представлялись фиксированным и упорядоченным множеством значений показателей крови, полученных в результате лабораторного анализа с помощью анализатора периферической крови. Значения показателей крови представлялись вещественными числами. Результатом работы в этом направлении явилось создание аппаратно-программного комплекса АКС-ЭНОФИТ (рис.3).

С помощью системы АКС-ЭНОФИТ обследованы процессы лечения рака шейки матки I, II, III стадий.

Динамические кривые изменения состояния организма и ряда его систем (урологической, пищеварительной рис. 3) подтвердили полученные данные (таблица 4)

о влиянии выбранного метода дистанционного облучения на состояние указанных систем организма. При этом общий характер динамических кривых для всех трёх стадий заболевания свидетельствует о необходимости использования подвижных методов облучения и проведения постоянного контроля за организмом и его системами.

Пример Больная Н. 55 лет Рак шейки матки Т2аМ0М0.

Проведена расширенная эстерпация матки с придатками. Два курса внутрипо-лостной гамма-терапии ко1гтакгно к куполу культи влагалища РОД=5Гр, СОД=ЗОГр, на влагалищную трубку РОД=ЗГр, СОД=21Гр.

Проведён курс дистанционного фотонного облучения (Ешах=6МэВ) методом двухосевой двухсекторной ротации 1800, РОД=2Гр, СОД=46Гр. Состояние урологической системы ухудшается постепенно во время проведения всего курса дистанционной гамма-терапией до ССу=95% при СОД=46Гр (рис.5а).

Состояние пищеварительного тракта ухудшается не существенно ССжет=34%, что определяется применением двухосевош ротационного облучения, при котором суммарная доза не концентрируется в нижней части желудочно-кишечного тракта (см рис.66.).

а.

1* 46

СОД.Гр

Рис.6 Динамические кривые состояния:

а. урологической системы;

б. пищеварительной системы. При использовании метода двухосевой двухсекторной ротации на180°.

В результате динамического анализа можно констатировать следующее:

•при раке I, II и III стадий повреждения наблюдаются в элементах мочевы-делительной системы и нижней части кишечника, что вызывает необходимость их тщательного диагностирования и наблюдения в процессе лечения основного заболевания;

•при дистанционной лучевой терапии необходимо применение для одной больной разных методов облучения-встречные поля не выше СОД=20Гр, использовать многопольное или подвижные методы облучения для доведения необходимой очаговой дозы (50Гр и более).

•необходимо применение иных (кроме лучевой терапии) методов лечения лимфатических узлов и патологического очага с целью уменьшения дозы облучения здоровых органов в процессе лучевой терапии, т.е. необходимо применение комбинированных методов лечения (химио и лучевая терапия и т.п.);

•необходим контроль за состоянием организма и его систем на всех этапах лечения, это должен быть количественный контроль, например, по изменению параметров периферической крови (система АКС-ЭНОФИТ).

Выводы

В результате проведённой работы можно сделать следующие выводы:

1.Разработана система дозиметрической аттестации источников фотонного излучения, применяемых при внутриполостной лучевой терапии, что позволило снизить погрешность при планировании до 5-6%;

2.разработана методика использования системы спектрометрической оценки энергии рассеянных фотонов при внутриполостном облучении;

3.разработана и опробована дозиметрическая система контроля неравномерного облучения с помощью модальных доз;

4.разработана и использована методика оценки дозовых нагрузок на отдельные органы и организм в целом при разных методиках дистанционной лучевой терапии рака шейки матки. Это позволило осуществить индивидуальный выбор методики;

5.разработанная методика использования аппаратно-программного комплекса АКС-ЭНОФИТ позволила контролировать реакцию организма и его систем в процессе проведения курса лучевой терапии рака шейки матки, что позволяет его корректировать;

6.решена задача по оценке результатов и эффективности разных методов лучевой терапии при лечении рака шейки матки.

Публикации.

1.Б.Г. Алскян, P.B. Ставицкий Р.В., A.B. Стаферов, О.Н. Плаутии. «Радиационная безопасность». В монографии «Руководство по рентгеноэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов». Ред. JI.A. Бакерия, Б.Г. Алекян. М.200В, Т.З, 175-195с.

2.JI.B. Владимиров, Р.В. Ставицкий, A.B. Болднн, О.Н. Плаутии, И.М. Лебе-денко, В.А. Лыгин, П.А. Тихомиров, А.Б. Блинов. «К проблеме метрологического обеспечения лучевой терапии». Медицинская техника, 2008, №5, 16-19 с.

3.Р.В. Ставицкий, В.А. Титова, НЛО. Добровольская, О.Н. Плаутин, А.Ф. Телеянц, A.A. Коконцев, А.Л.Лебедев, А.Г. Рерберг. «Дозиметрический и математический контроль эффекта лучевой терапии рака шейки матки». Медицинская техника, 2009, №5, 23-26 с.

4.А.Л. Лебедев, О.Н. Плаутин. «Метрологическое обеспечение выбора режимов для фотонной терапии». Медицинская техника, 2010, №2, 38-39 с.

5.Р.В. Ставицкий, Ю.В. Варшавский, О.Н. Плаутин, A.A. Коконцев, А.Б. Блинов. «Рентгенодиагностические установки и дозовые нагрузки на пациентов». В монографии «Методы визуализации и контроля органнзмаи его систем». Ред. В.А. Солодкий, Р.В. Ставицкий. М. «ГАРТ», 2010, 60-77 с.

6.Р.В. Ставицкий, А.Л. Лебедев, О.Н. Плаутин, М.К. Ставицкая. «Количественная оценка состояния здоровья человека и эффективноти лечебных мероприятий». В монографии «Методы визуализации и контроля органнзмаи его систем». Ред. В.А. Солодкий, Р.В. Ставицкий. М., «ГАРТ», 2010, 178-199 с.

7.Р..В. Ставицкий, В.А. Солодкий, Н.Ю. Добровольская, Г.А. Паныпин, О.Н. Плаутин, В.А Титова, И.М. Лебеденко, А.Л., А.Л. Лебедев, М.К. Ставицкая, А.Ф. Телеянц. «Оценка состояния организма и его систем в процессе лечения». В монографии «Методы визуализации и контроля органнзмаи его систем». Ред. В.А. Солодкий, Р.В. Ставицкий. М., «ГАРТ», 2010, 321-331с.

8.О.Н. Плаутин. «Дозиметрические критерии неравномерного облучения онкологических заболеваний». Радиология практика, 2010., №6., (в печати).

Введение.

Актуальность проблемы.

Цель работы.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Внедрение результатов.

Положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Глава 1. Дозиметрический и клинический контроль за лечением рак шейки матки.

1.1 Дозиметрическое обеспечение внутриполостного и дистанционного облучения рака шейки матки.

1.2 Дозиметрические критерии неравномерного облучения.

1.3 Оценка состояния организма и его систем при лечении рака шейки матки.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

Глава 3. Дозиметрический контроль методов лучевой терапии рака шейки матки.

3.1 Дозиметрическая оценка неравномерного облучения при лучевой терапии рака шейки матки.

3.2 Дозиметрический критерий - модальная доза.

3.3 Спектрометрическая характеристика рассеянного излучения.

3.4 Метрологическое обеспечение источников фотонного излучения для контактной лучевой терапии.

3.5 Метрологическое обеспечение дистанционного облучения.

3.6 Оценка модальных доз при дистанционной лучевой терапии.

Глава 4. Определение суммарных модальных доз при контактном и дистанционном облучении рака шейки матки.

4.1 Определение суммарной модальной дозы при дистанционной лучевой терапии методом двух встречных полей.

4.2 Определение суммарной модальной дозы при дистанционной лучевой терапии методом попарно-встречных полей.

4.3 Определение суммарной модальной дозы при дистанционной лучевой терапии методом попарно-встречных полей под углом 10°.

4.4 Определение суммарной модальной дозы при дистанционной лучевой терапии методом шестисекторной ротации.

4.5 Определение суммарной модальной дозы при дистанционной лучевой терапии методом двухсекторной ротации (180°).

Глава 5. Оценка состояния организма и его систем при лучевой терапии рака шейки матки.

5.1 Особенности этапа обучения.

5.2 Этап распознавания(принятие решения).

5.3 Лучевая терапия рака шейки матки I стадии.

5.4 Лучевая терапия рака шейки матки II стадии.

5.5 Лучевая терапия рака шейки матки III стадии.

Актуальность проблемы.

В настоящее время рак шейки матки (РШМ) в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Ежегодно в мире впервые выявляются около 400 ООО больных, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания в 1П-1У стадиях [9].

В структуре общей распространенности злокачественными новообразованиями в 2006 году, рак шейки матки составил 6,4%. Распространенность на 100 000 населения в 2006 году составила 109,5 .

В 2006 году в России диагноз рак шейки матки установлен у 12814 пациенток, при профилактических осмотрах диагностирован только в 28,3% наблюдений. Рак шейки матки в 1-й стадии диагностируется в 59,2%, в 111-1У - в 38,9%о (III стадии- 28,8%, IV- 10,1%), что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Летальность в течение года с момента установления диагноза в 2006 году составила 19,3% [25].

Средний возраст больных раком шейки матки составляет 57,4 года. Но на фоне общего снижения заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки у женщин старше 40 лет, прослеживается тенденция к увеличению количества больных в репродуктивном возрасте [25].

Крайне неблагоприятная тенденция прослеживается в возрастной группе 25-49 лет, где РШМ занимает 2-е место (после рака молочной железы) и составляет 11,8% [44].

Показатели заболеваемости женщин возрастной группы до 29 лет возросли за период 1973-1995гг на 66,7%, при этом среднегодовой темп прироста показателя составил 9,2% [8]. При этом отмечается рост количества больных в данной возрастной группе, имеющих «запущенные формы» на момент установления диагноза [44,8], когда эффективность всех современных методов лечения резко снижается.

Многие авторы отмечают неблагоприятное клиническое течение рака шейки матки у пациенток в возрасте до 30 лет [4,9,13].

В возрасте 30-35 лет рак шейки матки протекает более агрессивно, плохо поддается лучевой терапии, характеризуется более ранним прогрессированием и метастазированием, по сравнению с больными более старшего возраста. В возрасте до 20 лет отмечено «стремительное» течение и распространение рака [44].

Показатели 5-летней выживаемости при I стадии рака шейки-матки оставили - 78,1%, П-57,0%, Ш- 31,0%, IV-7,8% (по данным FIGO).

Лучевая терапия является основным методом в самостоятельных радикальных программах [8Д2] и важным звеном в комбинированном и комплексном лечении более 80% больных раком шейки матки. Не смотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрения различных вариантов фракционирования доз, применения радиомодификаторов результаты не могут быть удовлетворительными на современном этапе.

Особенностью лучевой терапии рака шейки матки является учёт неравномерности облучения при внутриполостном и дистанционном методах лучевой терапии. Фактически отсутствует дозиметрические критерий, позволяющий производить суммарную оценку дозы при этих методах лучевой терапии.

В настоящее время полностью отсутствует количественная оценка состояния организма и его систем при проведении лучевой терапии рака шейки матки.

Цель работы

С учетом вышесказанного, целью данной работы стала разработка дозиметрического критерия неравномерного облучения, выработка методики динамического контроля эффективности разных методов лечения рака шейки матки, результаты которого носили бы рекомендательный характер для врачей при составлении и внесении изменений в методики лечения больных с целью снижения до минимума отрицательного воздействия последствий проведения лучевой и химиотерапии.

Задачи исследования

Реализация этой цели была сопряжена с решением следующих задач: • разработка средств и методов дозиметрической оценки неравномерного облучения при разных методах лучевой терапии рака шейки матки;

• разработка методики применения метода динамического контроля состояния организма и его систем при различных методах лучевой терапии рака шейки матки;

• проведение клинического эксперимента для апробации разработанных методов оценки состояния организма и его систем при лечении рака шейки матки

Научная новизна

• разработано устройство дозиметрической аттестации источников излучения при внутриполостной лучевой терапии рака шейки матки;

• разработан критерий дозиметрического контроля организма и его систем при неравномерном облучении, основанный на понятии «модальная доза»;

• разработана методика динамического контроля состояния организма и его систем в процессе проведения лучевой терапии рака шейки матки с использованием результатов анализов периферической крови пациенток.

Практическая значимость

Увеличена точность дозиметрической аттестации источников, используемых при внутриполостной лучевой терапии рака шейки матки до 9495%. Получена возможность оценки суммарных доз при неравномерном внутриполостном и дистанционном облучении, получена возможность контроля облучения по дозиметрическим критериям и реакции организма и его систем с учётом индивидуальной чувствительности каждого пациента для выработки оптимальной схемы лечения.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий». В ходе работы проведён мониторинг реакции организма и его систем на проводимое лучевое лечение 234 пациенток. Полученные результаты позволяют выбрать наиболее щадящую методику облучения, при которой окружающие патологический очаг органы и ткани подвергаются наименьшему радиационному воздействию.

Положения выносимые на защиту

1. дозиметрическая аттестация источников фотонного излучения при внутриполостной лучевой терапии;

2. определение нового дозиметрического критерия неравномерного облучения при внутриполостной и дистанционной лучевой терапии, основанное на понятии «модальная доза»;

3. разработка методики применения системы количественной оценки состояния организма и его систем при лучевой терапии рака шейки матки, основанной на теории распознавания образов и кластерном анализе с использованием результатов анализов периферической крови пациенток.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы опубликованы в 8 печатных работах и доложены на заседаниях ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий» по теме «Оценка доз неравномерного облучения и контроль организма и его систем при лучевой терапии рака шейки матки».

Заключение и выводы.

При лучевой терапии (внутриполостиой и дистанционной) рака шейки матки органы и всё тело пациентки подвергается неравномерному облучению. До настоящего времени в дозиметрической практике отсутствовали критерии неравномерного облучения, которые позволяли бы суммировать дозы при внутриполостиой и дистанционной лучевой терапии фотонным излучением. Эта информация необходима для контроля степени облучения всего тела и его органов, для которых установлены пороговые дозы, вызывающие детерминированные эффекты в результате облучения. К этому следует добавить, что до настоящего времени отсутствовали количественные спектрометрические данные рассеянного излучения, формирующего дозу облучения в органах и тканях, окружающих патологический очаг при внутриполостном его облучении.

Решение этих задач явилось предметом чисто дозиметрических исследований в настоящей работе. Вторым направлением исследований явилось выявление последствий облучения всего тела и отдельных его органов при разных дозовых нагрузках.

Решение первого этапа работы позволило сформулировать понятие о модальной дозе, т.е. дозе, определяющей степень облучения наибольшего числа клеток организма и его органов. Предложена методика определения модальной дозы, используя существующие математические модели построения кривых доза-эффект». Такие кривые были построены для двух методов внутриполостиой лучевой терапии: с одним кальпостатом и с тремя кальпостатами. Это позволило установить модальные дозы на всё тело, уретру, мочеточники, прямую кишку и др. Показано, что только при использовании тройного кальпостата можно добиться равномерного облучения патологического очага (наиболее близкого значения к планируемой дозе).

Наличие информации о модальных дозах, полученной на базе кривых «доза

105 объём» при дистанционном облучении разными методами, удалось выбрать наиболее щадящий режим дистанционного облучения (подвижное облучение источника фотонов с поворотом на 180°), что позволило в несколько раз снизить облучение окружающих органов и тканей по сравнению с иными методами облучения. Тем самым впервые в практике лучевой терапии удалось сформулировать условия и методы облучения больных страдающих раком шейки матки. Мы считаем, что аналогичные исследования необходимо рекомендовать к проведению при любых методах лучевой терапии разных органов и систем организма.

Второй этап исследования касается количественной оценки эффекта облучения разными методами. Впервые для решения этой задачи была использована количественная оценка по системе АКС-ЭНОФИТ, основанная на теории распознавания образов и кластерном анализе. Система основанная на тех же принципах, разработанная академиком Журавлёвым в ВЦ АН РФ, была использована в аэрокосмической практике. Нам впервые удалость применить эту многопараметрическую систему для решения задач по оценке состояния организма и его систем при лучевой терапии рака шейки матки. В результате проведенного исследования, используя показатели периферической крови, удалось установить степень повреждения организма и его систем при разных комбинациях внутриполостного и дистанционного облучения рака шейки матки, тем самым получив возможность выбора наиболее щадящих методов облучения при лечении рака шейки матки индивидуально для каждого пациента.

В результате проведённой работы можно сделать следующие выводы:

1. впервые разработана и опробована дозиметрическая система контроля неравномерного облучения с помощью модальных доз;

2. использована система спектрометрической оценки энергии рассеянных фотонов при внутриполостном облучении;

3. разработана и использована система оценки суммарных величин модальных доз излучения при внутриполостном и дистанционном облучении рака шейки матки;

4. путём сопоставительного анализа модальных доз при внутриполостной лучевой терапии показана необходимость использования эндостатов с несколькими направляющими, содержащими источники, что обеспечивает равномерность распределения дозы в очаге и её соответствие заданной величине;

5. разработана и использована методика оценки дозовых нагрузок на отдельные органы и организм в целом при разных методиках дистанционной лучевой терапии рака шейки матки. Это позволило осуществить индивидуальный выбор методики;

6. показано, что разработанные методы оценки модальных доз необходимо использовать для любого метода лучевой терапии различных онкологических заболеваний;

7. использование аппаратно-программного комплекса АКС-ЭНОФИТ позволило контролировать реакцию организма и его систем в процессе проведения курса лучевой терапии, что позволяет его корректировать;

8. на основании выполненного исследования решена задача по оценке результатов и эффективности разных методов лучевой терапии при лечении рака шейки матки.

1. Васильев Б.В. и др. Вопросы Онкологии 1986 - Т.32, № 12. -23-28

2. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Валькович A.A. и др. Вопросы онкологии. 1990.Т.36,№ 9. — 1119-1120.

3. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Столярова И.В. и др. Мед .радо л. 1990.- Т.35, № 9. -50.

4. Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. и др. Проблемы современной онкологии. Тех. докл. IV Всерос. съезда онкол. Ростов н/Д, 1995. -Т. 2.- 489-490.

5. Винокуров В.Л. Вопросы онкологии. 2003 - Т. 49. №5.- 656662.

6. Визуализация в урологической практике. Ред. Каприн А.Д., Ставицкий Р.В., М, Вече, 2005.

7. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. // Минск, 1987, 236.

8. Возный Э.К. Современная онкология. -2001, № 4. Том 3, 163166.

9. Воронцова А.Э. Оценка эффективности организации онкологической помощи больным раком шейки матки на основе современных информационных технологий. // Автореф. дисс. канд. Мед. наук, СПб, 2000.- 2

10. ВОЗ, доклад 644. Оптимизация лучевой терапии. Серия технических докладов. Женева, ВОЗ, 1982, 104.

11. П.Габелов A.A., Холин В.З., Лубенец Э.Н. Поздние лучевые повреждения прямой кишки. Метод.рекомендации МЗСССР. Л., 1978. 18.

12. Гранов А.М., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб., 2002,352.

13. Гриневич Ю.А., Фильчаков Ф.В. Онкология. 2003. Т53 № 2, 9095.

14. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2005 г. .ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 2006.

15. Демидова Л.В. Радиомодификация в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием нетрадиционных режимов фракционирования и лекарственных препаратов//Автореф. докт.дисс. Москва, - 2006 - 36.

16. Демидова Л.В., Бойко А.И., Борисов В.И., Телеус Т.А. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки.//Материалы межрегиональной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии», 1999.

17. Дозовые зависимости нестохастических эффектов, основные концепции и величины, используемые в МКРЗ. Публикации 41, 42, М. Энергоатом, Издат. 1987, 723.

18. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки: Автореф. дне. д. мед. наук. Л., 1993 -20.

19. Жолкивер К.И. //Мед. радиол. 1986, - МЗ. 2-9.

20. Жолкивер К.И., Мухамбетова Г.А., Горенер Д.И., Кац М.С. Лучевая терапия и клиническая радиология. Алма-Ата, 1985, 34.

21. Источники, эффекты и опасность ионизирующей радиации. Доклад НКДА POOH, М., 1993Г.

22. Кан Д.В. Повреждения мочеточников в акушерской и гинекологической практике.— М.: Медицина, 1967.

23. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии М. Медицина, 1986,488.

24. Канаев СВ., Туркевич В.Т., Аввакумова В.В. //Материалы научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии». Тез. докл. СПб., 1998. 271.

25. Кравец O.A. //Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2008. Т. 19.

26. Киселева Е.С Лучевая терапия злокачественных опухолей. //Руководство для врачей. Москва, 1996.

27. Количественные закономерности и дозиметрия в радиобиологии. Публикация 30. МКРЕ, М. Энергоатомиздат, 1984, 104.

28. Климанов В.А. Дозиметрическое планирование лучевой терапии. М.МИФИ, 2007,

29. Кровь индикатор состояния организма и его системам., МНПИ, 1999.

30. Лубенец Э.Н. Поздние лучевые повреждения прямой кишки у больных раком шейки матки в связи с использованием мегавольтной лучевой терапии. Автореферат к.м.н. Л. 1973,-7

31. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Ред. Киселева Е.С. М., Медицина, 1982.

32. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. ВОЗ. М.Медицина, 2000,- 338.

33. Львова E.B. Подкапсульный тест в оценке реакции солидных опухолей человека на облучение. //Тех.докл. научн. конф. молодых ученых России, посвященный 50-летию РАМН, 1994, 326-327.

34. Коротких Н.В. Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации. //Автореф. дис. к.м.н., Москва, 2005 г.

35. A.JI. Лебедев, О.Н. Плаутин. «Метрологическое обеспечение выбора режимов для фотонной терапии». Медицинская техника, 2010, №2, 38-39 с.

36. Ред. Ставицкий Р.В. Медицинская рентгенология: технические основы, клинические материалы, радиационная безопасность. МНПИ, 2003, 340.

37. Ред. Ставицкий Р.В .Аспекты клинической дозиметрии. М. МНПИ, 2000г.,388.

38. Ред. Ставицкий Р.В., Панынин Г.А . Периферический рак лёгкого

39. Ред. Ставицкий Р.В., Паныпин Г.А . Количественные критерии оценки эффективности лечения рака молочной железы . М. 2007.

40. Кравец O.A., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О.

41. Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки.

42. Материалы научно-практической конференции «Роль лучевойinтерапии в гинекологической онкологии». Обнинск, 2002. 112114.

43. Кузнецов В.В., Козаченко В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Рак шейки матки. //Руководство для врачей «Клиническая онкология», Москва, М. «Медицина», 2005,101154.

44. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Практическая онкология. 2002, Т3,№ 3, 178-182.

45. Костромина К.Н., Разумова Е.Л., Фадеева М.А. Мед. радиол, и рад. безоп.,1999, -44, № 3, 54-59.

46. Крейнина Ю.М., Титова В.А., Нечеснюк A.B. и др.Мед. радиол, и рад. безоп., 2005, т.50, № 4, 33-42.

47. Anton Р., Kirchner Н, Jonas U, et al.: Cancer Biother Radiopharm 11 (5): 315-8, 1996.

48. Ayhan A, Dursun P, Gultekin M, Yuce K. Obstet Gynecol Res 2007, V.33 № 2, 161-165.

49. Batliwalla F.M., Bateman B.A., Serrano D., et al.: Mol Med 4(12): 783-94, 1998.

50. Basic clinical radiobiology for Radiation Oncologist // Ed. G. Gordon Steel. -Fondon. 1993. 233.

51. Benedetti-Panici Р., Maneschi F„ D'Andrea G. et al. Cancer 2000, V.80, № 10, 2267-2274.

52. Borras G., Molina R., Xercavins J. et al. Eur-J-Gynecol-Qncol, 1999. vol.13, N5, 414-418.

53. Boyce J., Fruchter R., Nicastri A. Gynecol Oncol, 1991. № 12, 154-65.

54. Cataltepe S., Fuke C, Silverman G. et. al. Tumor Biol. 2002, vol. 23. 17.

55. Chao KS;Ftung WM; Grigsby PW; et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40(5): 1095-100

56. Chao KS;Ftung WM; Grigsby PW; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998; 40(5): 1095-100

57. Chitale SV; Scott-Barrenn S; Ho ET; Burgess NA.Clin Radiol. 2002; 57(12): 1118-21.

58. Grentsberg C, Althol V., de Hoog M. et al. Int.J. Radiation Oncol. Biol. Phys. 1996, V.34, № 3, 697-708/

59. Dargent D., Brun J.F., Roy M. J Obstet Gynecol. 1994, V2, 292295.

60. Desgrandchamps F; Feroux S; Ravery V; et al. J Endourol. 2007;21(2): 173-6.

61. Dods D., Symonds R.P., Deehan C. et al. Comparison of CRE & FQ Models in Gynaecological Brachytherapy/8th Int. Brachyther. Conf. Nice, 1995, - 144.

62. Dreyer F., Snyman A., Mouton B. Findeque Gynaecology , Volume 19 , Issue 4 , Pages 631-644.

63. Durdevic S. Article in Serbian, Med Pregl. 2004, V.57. 566-572.

64. Gray D.T., HollingworthW., BlackmoreCC. et al. Radiology.-2003.-Vol. 227.- 669.

65. Greenspan A., Treat J. Amer J.Clin. Oncol. 1988, V.l 1, № 6, 660-662.

66. Hall E.J. Dose rate considerations: Brachytherapy from Radium to Optimization /Ed. R.F. Mould, JJ.Battermann, A.A.Martinez, B.F. Spaiser. Netherlands, 1994. - 9-19.

67. Halpin F.F., Frick H.C.,- Munnell E.W. Am J Obstet Gynecol 1972; 114: 755-764.

68. Harima Y., Smada S., et.al. Int. J. Oncol. 2001, №18(3), 493-7.

69. Hatch K.D., Parham G., Shingleton H.M., et al. Gynecol Oncol. 1994, №19,- 17-23.

70. Hefler F., Obermair A., Tempfler C et al. Int-J-Cancer. 1999, Vol.84, № 3,299-303.

71. Henry R., Dodd J., Tyler J. et al. Aust-N-Z-Obstet-Gynaecol. 1997, vol.27, № 4, 338-240.

72. Hillemanns P., Kimmig R.,Dannecker C Et. al. Zentralbl Gynakol. 2000, V.122, 35-42.

73. Hirata S., Yamazaki K., Yokoyama Y. et al. Nippon-Geka-Gakkai-Zasshi. 1999. Vol.90, № 2. 267-272.