автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Рак легких в сочетании с туберкулеом органов дыхания: кластерный анализ клинико-морфологических особенностей заболевания и оценка факторов, влияющих на выживаемость

На правах рукописи

□□3488664

Грнгоренко Сергей Александрович

РАК ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ: КЛАСТЕРНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ОЦЕНКА ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ

05.13.01 - системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2009

Воронеж - 2009

003488664

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Редькин Александр Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лаврентьев Анатолий Анатольевич

кандидат медицинских наук Шинкарев Сергей Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный

медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится « 22 » декабря 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко" Росздрава (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава) по адресу: 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава.

Автореферат разослан —_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачу к В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы большую озабоченность клиницистов вызывает увеличение случаев сочетанного поражения легких раком и туберкулезным процессом. По данным Е.А.Коган, М.И.Перельмана (1997); М.И. Давыдова и соавт. (2004); Cicénas S., Vencevicius V. (2007) рак легкого у фтизиатрических пациентов встречается в 4,5 - 7 раз чаще, чем в популяции. Частота рака легкого среди больных туберкулезом колеблется от 0,4% до 8,2%. Частота же выявляемое™ метатуберкулезных изменений и активного туберкулеза у больных раком легкого составляет 0,35%-35%.

Многие авторы указывают на значительные трудности своевременной диагностики рака, развивающегося как на фоне активного туберкулезного процесса, так и на фоне посттуберкулезных изменений, вследствие чего онкологическое заболевание выявляется, как правило, в поздних стадиях, когда радикальное излечение уже невозможно (А.А.Садовников, 1996; В.А.Тарасов и соавт., 2006; Ashizawa К. и соавт., 2004). Причины поздней диагностики кроются в сходной клинической картине обоих заболеваний, а также в недостаточной чувствительности существующих методов диагностики. В этой связи ряд исследователей указывают на необходимость выработки дифференцированного алгоритмического подхода к принятию решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом на основе современных методов системного анализа данных, полученных в ходе наблюдения за этими пациентами (Р.К. Агапова, 1999; О. К. Малышева, 2000; Г.М.Бояркин, 2006).

Одним из наиболее значимых критериев эффективности лечения злокачественных новообразований является выживаемость пациентов. Знание факторов, влияющих на выживаемость, может помочь клиницистам в выработке оптимальных схем лечения заболевания и привести в конечном итоге к увеличению продолжительности жизни больных после установления

диагноза рака. При сочетании рака легких с туберкулезом органов дыхания выживаемость пациентов прослежена лишь в единичных исследованиях (Г.М.Бояркин, 2006; Yuh-Min Chen и соавт, 1999; Xie ВХ и соавт., 2005), при этом анализ предикторов, влияющих на выживаемость и исходы болезни, практически отсутствует.

Приведенные выше положения, по нашему мнению, свидетельствуют об актуальности темы данного научного исследования и определяют цель и задачи последнего.

Цель исследования. Повысить эффективность диагностики и лечения больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания на основе системного анализа клинико-морфологических особенностей заболевания и оценки факторов, влияющих на выживаемость пациентов. Задачи исследования:

1. Составить базу данных пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, и дать описательную характеристику ее компонентов.

2. На основе кластерного анализа наблюдений выделить наиболее типичные группы больных раком легких, сочетающегося с туберкулезом.

3. Оценить диагностическую ценность применяемых методов диагностики и разработать алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений.

4. Провести структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценить значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель и на прогноз заболевания.

Научная новизна. Проведен кластерный анализ результатов обследования пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, на основании которого выделены три группы больных, различающихся по сочетанию характерных клинико-морфологических признаков заболевания.

Проанализирована диагностическая ценность основных клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики и разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений.

Проведен структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценена значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель, а также на прогноз заболевания.

Установлено, что при сочетании рака и туберкулеза наибольшее влияние на выживаемость оказывают стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза. У оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличаются от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, пятилетняя выживаемость выше во второй группе.

При обработке результатов исследования использовались элементы современной технологии интеллектуального анализа данных Data Mining. Практическая значимость. Предложен принципиально новый, дифференцированный практический подход к выбору программы диагностического поиска при подозрении на рак легкого у пациента с активным или неактивным туберкулезом с учетом количества тревожных клинико-рентгенологических признаков, локализации поражения, функционального статуса больного. Результаты исследования предикторов выживаемости могут использоваться при выборе оптимального метода лечения, а также для более точного прогноза заболевания.

Достоверность п обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации. Положения, выносимые на защиту:

1. Пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза можно условно разделить на 3 группы (кластера). Наиболее важным кластерообразущим фактором с точки зрения ранней диагностики рака является объединение пациентов в группы по признаку совпадения/несовпадения локализаций рака и туберкулеза.

2. Алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных легочным туберкулезом с учетом кластеризации наблюдений.

3. При сочетании рака и туберкулеза влияние на выживаемость оказывают (в порядке убывания) стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза.

Внедрение. Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Воронежского Областного клинического противотуберкулезного диспансера им. Н.С. Похвисневой, используются в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой ВГМА им. H.H. Бурденко.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на: Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций» г. Сашсг-Петербург 29-31 октября 2008г., научном хирургическом обществе г. Воронеж апрель 2009г., Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации» г. Казань 24-26 июня 2009г., 7 съезде онкологов России октябрь 2009г.

6

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 6 печатных работах, в том числе 2 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем проведен системный анализ клинико-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом и факторов, влияющих на выживаемость пациентов.

Структупа и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. В библиографию включены 149 литературных источников (79 отечественных и 70 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость полученных результатов, приведены сведения об апробации и внедрении результатов диссертации.

В первой главе рассматривается эволюция представлений об этиопатогенезе и клинико-морфологических особенностях сочетания рака легких с туберкулезом органов дыхания. Анализируются литературные данные, описывающие развитие методов диагностики и лечения; исходы заболевания и поиск путей их улучшения. Представлены сведения о современной технологии интеллектуального анализа данных Data Mining и возможностях ее использования в онкологии.

Во второй главе представлены общая характеристика клинических наблюдений и дизайн исследования, а также дано описание методов исследования.

В основу настоящего исследования положены данные обследования 110 больных раком легкого, находившихся на стационарном лечении в Воронежском Областном клиническом противотуберкулезном диспансере им. Н.С. Похвисневой в период с 1995 по 2005 г.г. У 62 пациентов рак легких сочетался с различными формами туберкулеза органов дыхания. Эти больные составили первую или основную клиническую группу (PJI+T). 48 человек с диагнозом рака легких без туберкулеза образовали вторую или контрольную группу (PJI). Средний возраст пациентов первой группы был равен 58,7±8,0 лет, второй группы 56,8±7,7 лет. В обеих группах преобладали лица мужского пола. В первой группе 30 больных (48,4%) страдали активными формами туберкулеза. На момент выявления рака бактериовыделение (МБТ+) наблюдалось у 13 пациентов. Сочетание рака с утратившими активность туберкулезными изменениями в легких наблюдалось у 32 пациентов (51,6%). Наиболее частой локализацией туберкулезных изменений в легких были верхние доли. Раковые опухоли у пациентов первой группы в 59,8% случаев также располагались в верхних долях (сюда включены и опухоли главных бронхов) и в 40,2% случаев - в нижних долях. Совпадение локализаций туберкулезного и опухолевого процессов в пределах одной доли легкого отмечено у 29 пациентов (46,7%), несовпадение - у 33 пациентов (53,3%). У пациентов второй группы распределение опухолевого процесса по локализации существенно не отличалось от пациентов первой группы. Анатомические формы рака легкого в обеих группах пациентов были представлены как периферическим (в 37,1% и 41,7% случаев соответственно в первой и во второй группе), так и центральным (в 62,9% и 58,3% случаев) раком с небольшим преобладанием последнего. Внутригрупповые и межгрупповые различия по этому показателю статистической значимости не имели. По гистологической структуре в обеих группах преобладал плоскоклеточный рак, но, вместе с тем, при сочетании рака и туберкулеза процент аденокарцином и мелкоклеточного рака был выше, чем при раке без туберкулеза. В первой

8

группе больных заметно преобладали пациенты с поздними (III и IV) стадиями рака (59,7% против 40,3% больных с I-II стадиями). Во второй группе доля пациентов с поздними стадиями составила 47,9%. Сопутствующая патология легких (включая мета- и посттуберкулезные изменения у пациентов первой группы) была представлена пневмофиброзом, эмфиземой легких, хроническими обструктивными заболеваниями, плевральными сращениями и др. Эти изменения встречались у 55 из 62 (88,7%) пациентов первой группы и у 29 из 48 (60,4%) пациентов второй группы.

Оценку общего статуса пациентов проводили с использованием индекса Карновского и шкалы EC0G-B03. В среднем функциональное состояние больных группы рака легких в сочетании с туберкулезом было хуже, чем больных группы рака легких без туберкулеза, однако необходимо учитывать, что распространенность опухолевого процесса, а, следовательно, и связанные с этим общие и местные нарушения у большинства пациентов первой группы были выражены сильнее, чем у пациентов второй группы.

Всем больным с туберкулезными изменениями в бронхолегочной системе и раком легких проводилась контролируемая терапия противотуберкулезными препаратами.

Операбельными были признаны 32 пациента (51,6%) из первой группы и 43 пациента (89,6%) из второй группы. Отказались от операции 7 пациентов из первой группы и 2 пациента из второй группы. Основными причинами неоперабельное™ в обеих группах считались распространенность опухолевого процесса, тяжелое общее состояние пациентов и высокий риск оперативного вмешательства. У большинства неоперабельных больных были запущенные стадии рака, и только 4 пациента из первой группы с I-II стадиями рака были признаны функционально неоперабельными. В первой группе доля пульмонэктомий (в т.ч. расширенных) составила 20%, во второй 29,2%). Послеоперационные осложнения наблюдались у 10 (40%) оперированных пациентов первой группы и у 11 (26,8%) пациентов второй

группы. Умер после операции 1 пациент в первой группе после пульмонэктомии, осложнившейся несостоятельностью культи правого главного бронха, эмпиемой плевры. Без операции в стационаре умерло 4 пациента первой группы от осложнений рака легких, прогрессирования тяжелых соматических заболеваний.

Всем пациентам проводили стандартное клиническое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, общеклинические лабораторные исследования, анализ мокроты на ВК и атипические клетки, рентгенологические исследования, включая компьютерную томографию, фибробронхоскопию. Морфологическую верификацию рака осуществляли при микроскопическом исследовании клеточного субстрата и срезов тканей с окраской последних гематоксилин - эозином и пикрофуксином. При исследовании операционного материала обязательно регистрировали гистологическую структуру и распространенность опухоли, количество удаленных лимфоузлов и наличие в них метастазов и посттуберкулезных изменений. Лабораторные методы выявления микобактерий туберкулеза включали бактериоскопию с окраской мазков по Цшпо-Нильсену, флюоресцентную бактериоскопию, посев мокроты на среды Левенштейна-Иенсена или Финн III.

Для анализа полученных данных использовали элементы технологии интеллектуального анализа данных Data Mining, включенные в пакеты STATISTICA 7.0 и SPSS 16.0.

Кластерный анализ наблюдений проводили в два этапа. На первом этапе выполняли иерархический кластерный анализ. На основании результатов первого этапа определяли оптимальное число кластеров для проведения более детального 2 этапа анализа - кластерного анализа методом K-средних. Для решения задач регрессии и прогнозирования, а именно определения факторов, влияющих на продолжительность жизни у наших пациентов и выявления относительной значимости (важности) этих факторов мы использовали метод нейронных сетей. В качестве архитектуры

сети был выбран многослойный персептрон. На входе в сеть задавали такие параметры, как стадии опухолевого процесса, активность туберкулезного процесса, совпадение/несовпадение локализации рака и туберкулеза, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности опухоли, операбельность. Ковариантная переменная была представлена значениями возраста пациентов. Выходным показателем являлась категорированная продолжительность жизни после установления диагноза рака.

При обработке данных нами использовались только лицензированные или свободно распространяемые программные продукты.

Третья глава посвящена результатам кластерного анализа клинико-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом и разработке путей оптимизации диагностического поиска. В результате процедуры кластеризации наблюдений методом K-средних (после исключения 4 неполных наблюдений) 1-й кластер образовали 27 пациентов (46,6%), 2-й кластер - 13 пациентов (22,4%) и 3-й кластер - 18 пациентов (31,0%). Значения дистанций между кластерными центрами окончательного решения, а также анализ статистической достоверности различий средних в кластерах с помощью F-критерия свидетельствовали о достаточно высокой степени различий между кластерами. По итогам проведенного частотного анализа выделенные кластеры можно охарактеризовать следующим образом.

Кластер №1. Данный кластер представлен пациентами преимущественно с поздними (III и IV) стадиями рака, с преобладанием центральных форм. У большинства больных рак развился в зоне туберкулезного процесса, причем этот процесс чаще был активным (I и 11 группы ДУ), у половины пациентов наблюдалось бактериовыделение. В этой подгруппе удалось прооперировать 7 пациентов, что составило 26% от пациентов данного кластера и 28% от всех оперированных больных. Патоморфологически рак был представлен всеми гистологическими формами, с преобладанием плоскоклеточного рака, хотя в этом кластере

сосредоточились практически все случаи мелкоклеточного рака.

11

Кластер №2. В этом кластере также преобладали пациенты с совпадением локализаций рак и туберкулеза, однако, в отличие от предыдущего кластера, у большинства пациентов имел место неактивный туберкулез (III, VII группы ДУ и снятые с ДУ), главным образом в виде остаточных постгуберкулезных изменений. Ряд авторов в описательных наблюдениях выделяют эту форму как «рак в рубце» (И.П. Жингель, 1989; Г.М. Бояркин, 2006; Brenner A.V. и соавт., 2001). В данном кластере преобладали пациенты с III и IV стадиями рака, но было и 4 пациента с ранними стадиями. К сожалению, большинство пациентов этого кластера были неоперабельными или отказались от операции. В связи с отсутствием операционного материала полноценное морфологическое исследование было проведено только у части пациентов, поэтому верификация рака основывалась в основном на результатах цитологического исследования мокроты, промывных вод или пунктатов.

Кластер №3. В данной подгруппе пациентов объединились лица с наиболее благоприятным сочетанием рака и туберкулезного процесса. Среди них были больные как с активными, так и неактивными формами туберкулеза, однако объединяющим признаком (и одним из отличительных от пациентов других кластеров) явилось несовпадение локализаций рака и туберкулеза. Преобладали пациенты с ранними стадиями рака, большинство из которых удалось прооперировать, причем почти все операции были радикальными. В этой подгруппе преобладал плоскоклеточный рак (68%), аденокарцинома диагностировалась в 27,8% случаев.

Если рассматривать кластерообразующие признаки с позиций построения алгоритмов диагностического поиска, обращает на себя внимание неблагоприятное сочетание характеристик опухолевого процесса, развивающегося в зоне туберкулезной инвазии, особенно при наличии посттуберкулезных изменений, что затрудняло своевременную диагностику рака.

Ретроспективный анализ диагностических мероприятий у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза включал оценку диагностической ценности следующих модальностей:

Стандартное клинико-рентгенологическое обследование и лабораторная диагностика

1. Эндоскопические методы

2. Компьютерная томография

3. Малоинвазивные методы диагностики (биопсии, плевральные пункции и ДР-)

4. Интраоперационная диагностика

При стандартном клинико-рентгенологическом обследовании наиболее часто выявлялись следующие симптомы:

1. Появление/усиление у больного туберкулезом или излеченного от туберкулеза старше 50 лет кашля; увеличение количества и изменение характера мокроты; кровохарканье; боли в грудной клетке.

2. Снижение веса, особенно в сочетании с анемией

3. Нерегулярное труднообъяснимое повышение температуры тела

4. Осиплость голоса

5. Увеличение шейных/надключичных лимфоузлов

6. Увеличение в размерах туберкулезных/посттуберкулезных очагов, несмотря на адекватное лечение

7. Отсутствие эффекта от противотуберкулезной терапии при относительно «благоприятных» формах активного туберкулеза (очаговом и инфильтративном)

8. Плеврит, особенно с геморрагическим компонентом

9. Труднообъяснимые гиповентиляция или ателектаз участка легкого на стандартных рентгенограммах

10. Появление кожной, суставной, эндокринной симптоматики

У большинства пациентов наблюдалось сочетание нескольких перечисленных признаков. Сочетание 5 и более симптомов имело место у 34 пациентов (54,8%), 4 симптомов - у 16 пациентов (25,8%), менее 4

13

симптомов - у 12 пациентов (19,4%). Таким образом, у большинства пациентов с раком легкого на фоне туберкулеза наблюдалось сочетание 4 и более вышеуказанных симптомов.

Анализ диагностической ценности инструментальных методов диагностики рака легких у пациентов с туберкулезом показал, что своевременное выявление такого сочетания представляет значительные трудности. Чувствительность таких высокоинформативных диагностических методов, как фибробронхоскопия и компьютерная томография не превысила 61,1% и 54%, соответственно. Наибольшие диагностические трудности встречались у пациентов с локализацией рака в зоне активных туберкулезных или посттуберкулезных изменений легких. У этих больных рак выявлялся, как правило, в поздних стадиях, что определяло неблагоприятный прогноз заболевания. Наиболее информативным методом диагностики оказалась интраоперационная ревизия легкого (чувствительность 88,9%), что убедительно свидетельствует в пользу агрессивной диагностической тактики у пациентов с туберкулезом при подозрении на присоединение рака. Для оптимизации диагностического поиска при подозрении на рак легкого у пациентов с туберкулезом органов дыхания нами разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у больных туберкулезом (Рис. 1). При наличии у пациента с туберкулезом органов дыхания 4-х или более вышеописанных клинико-рентгенологических признаков рака рекомендуется проведение дополнительного инструментального обследования, включающего эндоскопические (фибробронхоскопия, видеоторакоскопия, медиастиноскопия и др.), лучевые (компьютерная томография, УЗИ, МРТ), лабораторные (определение онкомаркеров, иммуноферментный анализ) методы. При обнаружении характерных признаков рака необходимо добиться верификации диагноза путем забора материала для гистологического или цитологического исследования.

Рис 1. Алгоритм принятия решений при подозрении на развитие рака легких у больных туберкулезом органов дыхания.

При подтверждении диагноза, отсутствии отдаленных метастазов и удовлетворительном функциональном состоянии пациента (показатель шкалы ЕСОС не более 2, индекс Карновского не менее 50%) больному показана торакотомия, во время которой уточняется диагноз и производится по возможности радикальное или паллиативное хирургическое вмешательство. Если у пациента с высокой вероятностью рака (более 4 первичных признаков) после проведения всех доступных инструментальных и лабораторных исследований диагноз вызывает сомнения и/или не подтвержден морфологически, больному (при условии функциональной операбельности) показано проведение торакотомии как заключительного этапа диагностики. С учетом результатов кластерного анализа, такой подход особенно оправдан у больных с совпадением предполагаемой локализации рака и имеющихся туберкулезных/поеттуберкулезных изменений в бронхолегочной системе.

При неподтвержденном диагнозе злокачественной опухоли у неоперабельного больного с высокой вероятностью рака доступные диагностические мероприятия проводятся повторно на фоне противотуберкулезной и симптоматической терапии.

Несколько иной подход рекомендуется при сомнительной вероятности рака (менее 4 клинико-рентгенологических признаков). В данном случае диагностическая торакотомия для уточнения диагноза и морфологической верификации процесса (при условии операбельности) показана только у пациентов с наличием эндоскопических или рентгенотомографических симптомов рака, но при отсутствии гистологического подтверждения диагноза. Если же диагноз рака и по данным неинвазивных методов вызывает сомнение, агрессивная диагностическая тактика в данной группе пациентов, по нашему мнению, нецелесообразна.

В четвертой главе приведен анализ факторов, влияющих на выживаемость

больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания. При

анализе результатов работы искусственной нейронной сети (рис. 2) видно,

что наибольшее влияние на продолжительность периода дожития оказывают

стадия рака, операбельность, возраст пациентов, анатомическая форма и

степень злокачественности опухоли. Меньшее значение имела активность

туберкулезного процесса. При использовании данной модели для

прогнозирования исходов наибольшая вероятность правильного прогноза

(90,9% в тестируемой выборке) была для периода дожития менее 12 месяцев,

с меньшей точностью система способна предсказать трехлетнюю и

пятилетнюю выживаемость. Изучение относительного влияния отдельных

предикторов на исход заболевания показало, что, как и следовало ожидать,

наибольшее отрицательное влияние на выживаемость оказывало наличие у

больного запущенной стадии рака, и, наоборот, своевременно выявленный и

радикально пролеченный рак имел отчетливую положительную

синаптическую связь с более продолжительным периодом жизни. Ухудшали

выживаемость наличие активности туберкулеза, отказ от хирургического

16

лечения, центральная локализация рака, низкая степень гистологической дифференцировки опухоли и пожилой возраст.

Рис 2. Сводная диаграмма работы многослойного персептрона (пояснения в тексте)

При оценке качества полученной модели с помощью ЯОС-анализа площади под кривыми для каждого периода выживаемости (до года, 1 -3 лет, 3-5 лет и более 5 лет) составили соответственно 0,84; 0,66; 0,87 и 0,70; что говорит о достаточно высоком уровне работы сети в рамках поставленных задач.

Вместе с тем, рассмотренные выше зависимости не отражают возможного влияния туберкулезного процесса на характеристики злокачественного роста опухоли и, соответственно, на исход заболевания. Этот вопрос до настоящего времени является предметом дискуссии

онкологов и фтизиатров (Л.Н. Бисенков и соавт., 2006; Татига А. И соавт.,

17

1998). Поэтому для уточнения влияния туберкулезного процесса на исход заболевания у больных раком легких мы провели сравнительный анализ выживаемости в клинически сходных группах пациентов с сочетанием рака и туберкулеза и рака без туберкулеза.

Рис 3. Кривые выживаемости в сравниваемых группах по Капл а ну-М ейеру

Одно-, трех-, и пятилетняя выживаемость в целом была ниже в группе больных раком легкого с туберкулезом (46,7%, 22,6%, 6,5% и 62,5%, 41,7%, 21,5% соответственно). Медиана выживаемости составила в первой группе 12 месяцев, во второй 22 месяца. Сравнение кривых выживаемости по Каплану-Мейеру (рис. 3) с помощью критерия Гехана-Вилкоксона подтвердили статистическую достоверность межгрупповых различий выживаемости (р=0,011).

Вместе с тем, полученные результаты нельзя считать достаточно корректными, поскольку группа пациентов с сочетанием рака и туберкулеза была представлена в целом более тяжелым контингентом больных, среди которых доля лиц с поздними стадиями рака и с низкими функциональными резервами была значительно больше, чем в группе пациентов, страдающих

раком легкого, но без туберкулеза. Поэтому мы также провели анализ выживаемости в сходных клинических группах.

При сравнении выживаемости у пациентов с ранними стадиями рака в сочетании с туберкулезом и без такового доля пациентов, переживших первые два года после установления диагноза рака, вне зависимости от метода лечения, была одинакова в сравниваемых группах, а затем кривые выживаемости расходятся в пользу большей 3-х и 5-летней выживаемости в группе больных раком легкого без туберкулеза. Вместе с тем, указанные различия были статистически недостоверны (р=0,26).

Важным фактором, влияющим на выживаемость больных в обеих сравниваемых группах являлась возможность выполнить радикальное хирургическое вмешательство. Одногодичная, трехлетняя и пятилетняя выживаемость у оперированных пациентов в обеих группах была достоверно выше, чем у неоперированных (р<0,001).

Рис 4. Сравнительный анализ выживаемости среди оперированных пациентов в группах РЛ+Т и РЛ

При сравнительном анализе выживаемости среди оперированных

пациентов в группах РЛ+Т и РЛ одногодичная и трехлетняя выживаемость у

оперированных пациентов (рис. 4) была одинаковой при сочетании рака с

туберкулезом и без туберкулеза, пятилетняя выживаемость была выше во

19

второй группе (21% и 42% соответственно), однако статистически эти различия были недостоверными.

Одногодичная выживаемость у пациентов с совпадением локализаций рака и туберкулеза (43,2%) была значительно ниже, чем у пациентов с несовпадением локализаций и больных раком без туберкулеза (63% и 62,5% соответственно). Трехлетняя выживаемость у пациентов с совпадением локализаций составила 19%, у пациентов с несовпадением локализаций -29%, а у больных раком без туберкулеза 41,7%, пятилетняя, соответственно, 4%, 13% и 34,8%.

Выявленные закономерности позволяют заключить, что, хотя нельзя исключить непосредственное влияние туберкулезного процесса на развитие опухоли, основными факторами, влияющими на исходы заболевания у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, являются такие показатели, как стадия рака, онкологическая и функциональная операбельность, степень злокачественности опухоли, совпадение или несовпадение локализации рака и туберкулеза. При этом очевидна связь части вышеуказанных факторов с проблемой своевременной диагностики рака у пациентов с туберкулезом, которая освещена в предыдущей главе. Отрицательное влияние туберкулезного процесса (активного или неактивного) на выживаемость прослеживается в более поздние сроки - через 3 и более лет после установления диагноза рака и начала соответствующего лечения, что, вероятно, связано с истощением компенсаторных резервов организма, усугубляемым проведением противотуберкулезной терапии, более низким социальным статусом пациентов с туберкулезом, продолжением курения, злоупотребления алкоголем и другими возможными причинами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ 1. Среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания в 59,7% случаев диагноз рака устанавливался в III и IV стадиях заболевания, когда радикальное лечение практически невозможно. Рак легкого одинаково часто развивался на фоне активного (48,4% пациентов) и неактивного (51,6%) туберкулеза; локализовался как в зоне туберкулезных/поспуберкулезных изменений (46,7%) , так и в интактном легком (53,3%).

2. По результатам иерархического кластерного анализа в группе пациентов с сочетанием рака и туберкулеза оптимальным явилось решение с тремя кластерами. По итогам кластерного анализа методом К-средних обращало на себя внимание неблагоприятное сочетание характеристик опухолевого процесса, развивающегося в зоне туберкулезной инвазии, особенно при наличии постгуберкулезных изменений. У этих больных преобладали поздние стадии рака, что ограничивало возможности эффективного лечения.

3. При сочетании рака легких и туберкулеза чувствительность таких диагностических методов, как фибробронхоскопия и компьютерная томография не превысила 61,1% и 54%, соответственно. Наибольшие диагностические трудности встречались у пациентов с локализацией рака в зоне активных туберкулезных или посттуберкулезных изменений легких.

4. Наиболее информативным методом диагностики оказалась интраоперационная ревизия легкого (чувствительность 88,9%), что убедительно свидетельствует в пользу агрессивной диагностической тактики у пациентов с туберкулезом при подозрении на присоединение рака. Для оптимизации диагностического поиска нами разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у пациентов с туберкулезом органов дыхания.

5. Методом регрессионного анализа с помощью искусственной нейронной сети установлено, что наибольшее влияние на продолжительность жизни при сочетании рака и туберкулеза оказывают стадия рака, операбельность, возраст пациентов, анатомическая форма и степень злокачественности опухоли. Меньшее значение имела активность туберкулезного процесса.

6. При сравнительном анализе выживаемости среди оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличались от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, что свидетельствует в пользу более активной хирургической тактики при сочетании этих двух заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Если у пациента с высокой вероятностью рака (более 4 первичных клинико-рентгенологических признаков) после проведения всех доступных инструментальных и лабораторных исследований диагноз вызывает сомнения и/или не подтвержден морфологически, больному (при условии функциональной операбельности) показано проведение торакотомии как заключительного этапа диагностики.

2. С учетом результатов кластерного анализа, такой подход особенно оправдан у больных с совпадением предполагаемой локализации рака и имеющихся туберкулезных/посттуберкулезных изменений в бронхолегочной системе.

3. При выборе метода лечения у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулезом необходимо прежде всего учитывать онкологический статус больного; вместе с тем, повышенный риск реактивации латентных очагов туберкулезной инфекции на фоне ракового поражения, особенно в послеоперационном периоде, требует назначения на всех этапах лечения комбинации из нескольких противотуберкулезных препаратов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

1. Григоренко С.А. Кластерный анализ клиннко-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания / С.А. Григоренко, А.Н. Редькин, С.А. Панкратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 499-503.

2. Редькин А.Н. Оценка факторов влияющих на выживаемость больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 388 - 391.

Статьи и материалы конференций:

3. Григоренко С.А. Лечение больных туберкулезом в сочетании с раком легкого / С.А. Григоренко, АЛ. Григоренко // Научные труды Всероссийской научно - практической конференции, СПб, 29-31 октября 2008 г. СПб., 2008,- С. 113-115.

4. Редькин А.Н. Рак легких в сочетании с туберкулезом легких: клинико-морфологические особенности / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // Журнал теоретической и практической медицины. - 2008. - Т. 6, № 3. - С. 336-338.

5. Редькин А.Н. Клинико-морфологические особенности рака легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания с позиций кластерного анализа / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А, Панкратова // «Практическая медицина». - 2009. - №4(36). - С. 33 - 35.

6. Редькин А.Н. Анализ факторов влияющих на выживаемость больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // Материалы научно-практической конференции с международным участием, Москва, 27-29 октября 2009 г. Москва., 2009,- С. 267-268.

Подписано в печать 17.11.2009 г. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Печать офсетная. Бумага офсетная. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 682.

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного оригинал-макета. ЦПУ (типография) ФГОУ ВПО ВГАУ 394087, г. Воронеж, ул. Мичурина, 1 Телефон (4732) 53-77-28

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эволюция представлений об этиопатогенезе и клинико-морфологических особенностях сочетания рака легких с туберкулезом органов дыхания. Развитие методов диагностики и лечения; исходы заболевания и поиск путей их улучшения.

1.2. Технология интеллектуального анализа данных Data Mining и возможности ее использования в онкологии.

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Характеристика методов исследования в клинике.

2.3. Характеристика методов системного анализа полученных данных.

ГЛАВА III. КЛАСТЕРНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ РАКА ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА

3.1. Организация базы данных для кластерного анализа.

3.2. Иерархический кластерный анализ.

3.3. Кластерный анализ методом К-средних.

3.4. Сравнительный анализ диагностической ценности различных методов выявления рака у больных туберкулезом органов дыхания и пути оптимизации диагностического поиска.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

4.1. Выявление относительной значимости факторов, влияющих на выживаемость, среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания.

4.2. Сравнительный анализ выживаемости у пациентов с сочетанием рака легких с туберкулезом органов дыхания и раком легких без туберкулеза.

В большинстве стран мира, в том числе и в России, в последние годы регистрируется неуклонный рост заболеваемости раком легкого. Ежегодно в мире регистрируется 1,2 миллионов новых случаев рака легкого, 921 тыс. смертей: из них более 60% приходится на развитые страны. В России в 2007 г. заболело раком легкого более 65 тыс. человек. Абсолютное число умерших от этого заболевания в России увеличилось за 20-летний период на 40% и достигло в 2006 г. 59 тыс. человек [39, 45, 79].

Наряду с этим в ряде регионов нашей страны сохраняется неблагополучная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу. Заболеваемость туберкулезом в 2007 году составила 82 случая на 100000 населения. В стране зарегистрировано более 300000 больных легочным туберкулезом, из них 120000 бактериовыделителей. Особенности современного патоморфоза заболевания и общая демографическая ситуация способствуют увеличению числа возрастных пациентов с хроническими формами туберкулезной инфекции [5, 62, 66, 68, 86, 139, 149].

На этом фоне большую озабоченность специалистов вызывает увеличение случаев сочетанного поражения легких раком и туберкулезным процессом. По данным Е.А.Коган и соавт. [27], Dacosta N. [89], Cicenas S., Vencevicius V. [86] рак легкого у фтизиатрических пациентов встречается в 4,5 — 7 раз чаще, чем в популяции. Частота рака легкого среди больных туберкулезом колеблется от 0,4% до 8,2%. Частота же выявляемое™ метатуберкулезных изменений и активного туберкулеза у больных раком легкого составляет 0,35%-35% [98, 108, 109, 130].

Многие авторы указывают на значительные трудности своевременной диагностики рака, развивающегося как на фоне активного туберкулезного процесса, так и на фоне посттуберкулезных изменений, вследствие чего онкологическое заболевание выявляется, как правило, в поздних стадиях, когда радикальное излечение уже невозможно [10, 22, 23, 51, 53, 60, 80, 104]. Причины поздней диагностики кроются в сходной клинической картине обоих заболеваний, а также в недостаточной чувствительности существующих методов диагностики. В этой связи, ряд исследователей указывает на необходимость выработки дифференцированного алгоритмического подхода к принятию решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом на основе современных методов системного анализа данных, полученных в ходе наблюдения за этими пациентами [1, 11, 14, 32, 47, 52, 78]. Тем не менее, в большинстве исследований преобладает описательный подход, не решены задачи таксономии клинико-морфологических особенностей сочетания рака и туберкулеза легких, не выработаны диагностические алгоритмы применительно к конкретным клиническим группам пациентов.

Одним из наиболее значимых критериев эффективности лечения злокачественных новообразований является выживаемость пациентов. Знание факторов, влияющих на выживаемость, может помочь клиницистам в выработке оптимальных схем лечения заболевания, и привести в конечном итоге к увеличению продолжительности жизни больных после установления диагноза рака. При сочетании рака легких с туберкулезом органов дыхания выживаемость пациентов прослежена лишь в единичных исследованиях [5, 144, 147], при этом анализ предикторов, влияющих на выживаемость и исходы болезни, практически отсутствует.

В последние годы для обработки баз данных, содержащих большое количество переменных величин, в том числе и медицинского характера, широко используется так называемая технология интеллектуального анализа данных Data Mining. Методы Data Mining играют ведущую роль в областях со сложной системной организацией (к такой области, несомненно, относится исследование различных систем организма человека и его заболеваний). Для медицинских целей, помимо стандартной статистической составляющей технологии ДМ, наиболее часто используются кластерный анализ, метод нейронных сетей, информационные технологии статистического синтеза критериев и алгоритмов принятия решений и др. [7, 18, 19, 21, 29, 67, 94]. Вместе с тем, использование методов системного анализа в исследованиях, посвященных диагностике, лечению и прогнозированию исходов онкологических заболеваний, сочетающихся с другой органной и системной патологией, пока не получило широкого распространения, что делает актуальным дальнейший поиск в этом направлении.

Приведенные выше положения, по нашему мнению, свидетельствуют об актуальности темы данного научного исследования и определяют цель и задачи последнего.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повысить эффективность диагностики и лечения больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания на основе системного анализа клинико-морфологических особенностей заболевания и оценки факторов, влияющих на выживаемость пациентов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Составить базу данных пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания и дать описательную характеристику ее компонентов.

2. На основе кластерного анализа наблюдений выделить наиболее типичные группы больных раком легких, сочетающегося с туберкулезом.

3. Оценить диагностическую ценность применяемых методов диагностики и разработать алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом, с учетом результатов кластеризации наблюдений.

4. Провести структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценить значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель и на прогноз заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведен кластерный анализ результатов обследования пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, на основании которого выделены три группы больных, различающихся по сочетанию характерных клинико-морфологических признаков заболевания.

Проанализирована диагностическая ценность основных клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики и разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений.

Проведен структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценена значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель, а также на прогноз заболевания.

Установлено, что при сочетании рака и туберкулеза наибольшее влияние на выживаемость оказывают стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза. У оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличаются от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, пятилетняя выживаемость выше во второй группе.

При обработке результатов исследования использовались элементы современной технологии интеллектуального анализа данных Data Mining.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Предложен принципиально новый, дифференцированный практический подход к выбору программы диагностического поиска при подозрении на рак легкого у пациента с активным или неактивным туберкулезом с учетом количества тревожных клинико-рентгенологических признаков, локализации поражения, функционального статуса больного.

Результаты исследования предикторов выживаемости могут использоваться при выборе оптимального метода лечения, а также для более точного прогноза заболевания.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены па Всероссийской научно-практической конференции г. Санкт-Петербург 29-31 октября 2008г., научном хирургическом обществе г. Воронеж апрель 2009г., расширенном межкафедральном совещании кафедр «Онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики с онкологией» ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко; гигиены, эпидемиологии, организации Госсанэпидслужбы и экологии ИПМО; организации здравоохранения и общественного здоровья и кафедры транспортной медицины ИПМО 28 мая 2009 г., Всероссийской научио-практической конференции г. Казань июнь 2009 г., 7 съезде онкологов России октябрь 2009г.

ВНЕДРЕНИЕ

Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Воронежского Областного клинического противотуберкулезного диспансера им. Н.С. Похвисневой, используются в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. В библиографию включены 149 литературных источников (79 отечественных и 70 зарубежных).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания в 59,7% случаев диагноз рака устанавливался в III и IV стадиях заболевания, когда радикальное лечение практически невозможно. Рак легкого одинаково часто развивался на фоне активного (48,4% пациентов) и неактивного (51,6%) туберкулеза; локализовался как в зоне туберкулезных/посттуберкулезных изменений (46,7%) , так и в интактном легком (53,3%).

2. По результатам иерархического кластерного анализа в группе пациентов с сочетанием рака и туберкулеза оптимальным явилось решение с тремя кластерами. По итогам кластерного анализа методом К-средних обращало на себя внимание неблагоприятное сочетание характеристик опухолевого процесса, развивающегося в зоне туберкулезной инвазии, особенно при наличии посттуберкулезных изменений. У этих больных преобладали поздние стадии рака, что ограничивало возможности эффективного лечения.

3. При сочетании рака легких и туберкулеза чувствительность таких диагностических методов, как фибробронхоскопия и компьютерная томография не превысила 61,1% и 54%, соответственно. Наибольшие диагностические трудности встречались у пациентов с локализацией рака в зоне активных туберкулезных или посттуберкулезных изменений легких.

4. Наиболее информативным методом диагностики оказалась интраоперационная ревизия легкого (чувствительность 88,9%), что убедительно свидетельствует в пользу агрессивной диагностической тактики у пациентов с туберкулезом при подозрении на присоединение рака. Для оптимизации диагностического поиска, нами разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у пациентов с туберкулезом органов дыхания.

5. Методом регрессионного анализа с помощью искусственной нейронной сети установлено, что наибольшее влияние на продолжительность жизни при сочетании рака и туберкулеза оказывают стадия рака, операбельность, возраст пациентов, анатомическая форма и степень злокачественности опухоли. Меньшее значение имела активность туберкулезного процесса.

6. При сравнительном анализе выживаемости среди оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличались от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, что свидетельствует в пользу более активной хирургической тактики при сочетании этих двух заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Если у пациента с высокой вероятностью рака (более 4 первичных клинико-рентгенологических признаков) после проведения всех доступных инструментальных и лабораторных исследований диагноз вызывает сомнения и/или не подтвержден морфологически, больному (при условии функциональной операбельности) показано проведение торакотомии как заключительного этапа диагностики.

2. С учетом результатов кластерного анализа, такой подход особенно оправдан у больных с совпадением предполагаемой локализации рака и имеющихся туберкулезных/посттуберкулезных изменений в бронхолегочной системе.

3. При выборе метода лечения у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулезом необходимо, прежде всего, учитывать онкологический статус больного; вместе с тем, повышенный риск реактивации латентных очагов туберкулезной инфекции на фоне ракового, поражения, особенно в послеоперационном периоде, требует назначения на всех этапах лечения комбинации из нескольких противотуберкулезных препаратов.

1. Агапова Р.К. Дискриминантный анализ лабораторных показателей при диагностике и лечении туберкулёза и рака лёгкого/ Р.К.Агапова // Вестн. Рос. АМН—1999.-№ 1 -С.47-51.

2. Акимов О.В. Рак лёгкого на фоне хронического туберкулёза / О.В. Акимов // Пробл. туберкулеза-1991. №3. - С. 72-75.

3. Асанов Б.Н. Развитие периферического рака из капсулы туберкуломы/ Б.Н.Асанов// Пробл. туберкулеза. -1998.-№4. С.62-63.

4. Борисов С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы/ С.Е.Борисов//Пробл. туберкулеза. -2001 .—№3—С. 5-10.

5. Бояркин Г.М. Клиника, диагностика и лечение немелкоклеточного рака лёгких в сочетании с туберкулёзом: дис. канд. мед. наук/ Г.М. Бояркин. С. 34-35 2006.

6. Брауде В.И. Об учащении бронхогенной карциномы при туберкулёзе лёгких/ В.И. Брауде // Пробл. туберкулеза. —1984—№8 — С.55-58.

7. Бююль A. SPSS: искусство обработки информации/ А. Бююль, П. Цефель. СПб.: ДиаСофт, 2001. - С. 81-86.

8. Венцявичюс В. Возможности хирургического лечения при сочетании туберкулеза и рака легкого / В. Венцявичюс, С. Циценас, Р. Тикуйшис // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2007. №5. - С. 32-36.

9. Возможности применения инфракрасной спектроскопии бронхоальвеолярных смывов у больных туберкулёзом лёгких/ М. Гельфонд и др.// Пробл. туберкулеза. -1997—№5-С. 34-36.

10. Волков B.C. Бронхоскопия в дифференциальной диагностике поражений бронхов при туберкулезе и онкологических процессах/ B.C. Волков // Воен.- мед. журн. 2007. - №4. - С. 20-22.

11. Галкин В.Б. Информативность диагностических признаков туберкулеза и рака легких/ В.Б. Галкин // Диагностика и дифференциальная диагностика. 1991. - С. 65-69.

12. Ганцев Ш.Х. Онкология. Учебник для студентов медицинских вузов.-2-е изд./ Ш.Х. Ганцев М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2006. - 488 с.

13. Горбань А.Н. Нейронные сети на персональном компьютере/ А.Н. Горбань, Д.А. Роснев. Новосибирск: Наука, 1996 - 52 с.

14. Давыдов М.И. Современные основы онкологии: учебник/ М.И. Давыдов, JI.B. Демидов, Б.И. Поляков. -М.: Эра, 2002 С. 14-18.

15. Динамика иммунологических показателей у больных туберкулезом легких при лечении глутоксимом / Б.Е. Кноринг и др. // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2003. №7. - С. 42-47.

16. Диссеминированный туберкулез, симулировавший множественные метастазы в легких, у больной, ранее оперированной по поводу рака желудка / А.Х. Трахтенберг и др. // Рос. онкол. журн. 2008. — №4. -С. 43-44.

17. Дужий И.Д. Оперативное лечение сочетания туберкулёз и рак лёгких/ И.Д. Дужий //Клиническая хирургия—1990.-№ 10 — 61с.

18. Дюк В.А. Data Mining: учебный курс/ В.А. Дюк, А.П. Самойленко. -СПб.: Питер, 2001.- С. 16-17.

19. Дюк В.А. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях/ В.А. Дюк , B.JI. Эмануэль. СПб, 2002 - 525 с.

20. Дюран Б. Кластерный анализ/ Б. Дюран, П. Оделл- М.: Статистика, 1977. — 128 с.

21. Жингель И.П. Рак лёгкого в сочетании с туберкулёзом органов дыхания/ И.П. Жингель.-М.: РИО ЦОЛИУВ, 1989.- С. 35-37.

22. Изучение уровней аденозиндезаминазы и ее изоферментов у больных с туберкулезом, пневмониями и раком легкого / Е.А. Торкатюк и др. // Эфферентная терапия. — 2006. — №3. — С. 68-72.

23. Использование опухолевых маркеров в диагностике сочетанной патологии легких / И.В. Куштан и др. // Грудная и сердечнососудистая хирургия. — 2002. — №1. — С. 56-58.

24. Кноринг Б.Е., Ариэль Б.Е. Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком лёгкого/ Б.Е. Кноринг, Б.Е. Ариэль //Пробл. туберкулеза. -1996.-№2.-С.26-30.

25. Коган Е.А. Туберкулёз лёгких и карциногенез/ Е.А. Коган // Пульмонология. 1997.-№3.-С.46-52.

26. Круглов В.В. Искусственные нейронные сети. Теория и практика/

27. B.В. Круглов, В.В. Борисов.- Горячая линия Телеком, 2002. - 382 с.

28. Кузнецов С.И. Современные подходы к диагностике диабетической полиневропатии/ С.И. Кузнецов, Е.А. Афанасьева // Проблемы восстановительной медицины: сб. науч. тр.- Воронеж, 2007. — Вып. 7 —1. C. 60-64.

29. Лазарева Я.В., Корякин В.А. Компьютерная томография в диагностике посттуберкулезных внутригрудных лимфаденопатий / Я.В. Лазарева, В.А. Корякин // Пробл. туберкулеза. -1998.-№3.-С. 45-48.

30. Лепихин Н.М., Мудров В.Б. Дифференциально-диагностические аспекты использования компьютерной томографии при раке и туберкулезе легких/ Н.М. Лепихин, В.Б. Мудров // Пробл. туберкулеза. -2001.-№3- С. 16-22.

31. Малышева O.K. Выявление групп онкориска у больных инфильтративным туберкулезом легких/ O.K. Малышева, Н.У. Шнигер, А.А. Молодык // Пульмонология. 2000. - №1. - С.19-23.

32. Медведев B.C. Нейронные сети. Matlab 6 Диалог-МИФИ/ B.C. Медведев, В.Г. Потемкин. 2002. - 496 с.

33. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии /ESMO/. М, 2007.

34. Мусаев А.А. Алгоритмы аналитического управления производственными процессами/ А.А. Мусаев //Автоматизация в промышленности. -2004. №1. -С. 30-35.

35. Общие проблемы фтизиатрии, онкологии и пульмонологии в выявлении бронхолегочной патологии/ Н.А. Жук и др. // Пульмонология. 2000. - №4. - С.6 -10.

36. Онкология. Национальное руководство/ под ред. В.И. Чиссова. -М.: Гэотар-медиа, 2008.-1072 с.

37. Особенности развития туберкулеза в северо-западном федеральном округе российской федерации/ Ю.Н. Левашев и др. // Туберкулёзсегодня: материалы 7 Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 97-99.

38. Островский В.К. Некоторые показатели крови и лейкоцитарный индекс интоксикации при туберкулезе, пневмониях, абсцессах и раке легких / В.К. Островский, Б.М. Асанов, Д.В. Янголенко // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2005. - №3. - С. 43-46.

39. Отдаленные результаты резекции и пластики бронхов у больных раком легкого / С.П. Григорьева и др. // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2006. - №3. - С. 7-11.

40. Падерин В.Ф. Бронхоскопическая диагностика центрального перибронхиального рака при силикозе и силикотуберкулёзе/ В.Ф. Падерин, А.Б. Федотов, А.Е. Лазовский // Пробл. туберкулеза-1996 — №2-С. 24-26.

41. Панасюк А.В. Оптимизация дифференциальной диагностики туберкулёза и рака лёгкого на основании математического метода/ А.В. Панасюк, И.Т. Пятночка // Пробл. туберкулеза. -1993-№3.-С.20-24.

42. Перельман М.И. Рак легкого/ М.И. Перельман // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2005. - №6. - С. 10-20.

43. Применение нейросетевого моделирования для поддержки принятия решений постановки при диагностике гинекологических заболеваний/ Е.Н. Коровин и др. // Управление процессами диагностики и лечения: межвуз. сб. науч. тр.-Воронеж: ВГТУ, 2005 С. 9-12.

44. Причины госпитализации непрофильных больных в специализированный туберкулезный стационар / В.Б. Ивановский и др. // Клинич. медицина. — 2004. №4. - С. 62-64.

45. Протокол двести сорокового заседания пульмонологической секции хирургического общества Москвы и Московской области от0412.05 // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2007. - №2. - С. 5659.

46. Рабухин А.Е. Туберкулёз органов дыхания у взрослых/ А.Е. Рабухин. -М.: Медицина, 1976-С.71-75.

47. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA/ О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002.-312 с.

48. Садовников А.А. Инфильтративный туберкулез и рак легкого/ А. А. Садовников К.И. Панченко // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2007.-№1.-С. 55-60.

49. Садовников А.А. Лейомиоматоз легких / А.А. Садовников, К.И. Панченко, М.Ю. Смирнова // Пробл. туберкулеза и болезней легких. -2006.-№7.-С. 47-50.

50. Садовников А.А. Туберкулез и рак легкого / А.А.Садовников // Грудная и сердечно сосудистая хирургия. - 1996. - №1. - С. 57-61.

51. Садовников, А. А. Рак легкого на почве остаточных изменений после перенесенного туберкулеза / А. А. Садовников, К. И. Панченко // Грудная и сердечно сосудистая хирургия. -2001. - №1. - С. 51-57.

52. Случаи метастазов в легкие опухоли хромаффинной ткани / Н.И. Фомичева и др. // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2007. — №5. - С. 42-44.

53. Случай плоскоклеточного рака легкого, протекавшего под маской казеозной пневмонии / Т.В. Зырянова, В.Н. Пряхина, И.В. Одарченко, Ю.И. Фетисов // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2005. - №4. — С. 20-22.

54. Современные подходы в хирургическом лечении онкологических больных в условиях выраженной ишемической болезни сердца / М.И. Давыдов и др.// Грудная и сердечно сосудистая хирургия. - 2003. -№5.-С. 21-24.

55. Содержание Т-лимфоцитов и уровни антител к пептидам тимуса у больных инфильтративным туберкулезом легких и у больных с онкологическими заболеваниями / А. И. Аутеншлюс и др.// Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2004. - №10. - С. 31-34.

56. Сочетанные заболевания раком и туберкулезом легких / Б.Е. Бордулин и др. // Вопр. онкологии. 2006. — №1. - С. 105-106.

57. Тарасов В.А. Особенности хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого, возникшего на фоне туберкулеза /

58. B.А. Тарасов, Г.М. Бояркин // Вопр. онкологии. 2006. - №6. - С.616-619.

59. Туберкулёз лёгких в сочетании с другими заболеваниями / под ред. Р. Раданова, С. Тодорова. София: Медицина и физкультура, 1974- С. 89-94.

60. Угрюмов А.И. Распространённость курения табака среди фтизиопульмонологических пациентов / А.И. Угрюмов // Пробл. туберкулеза—2001 .-№8.-С. 8-10.

61. Ультразвуковое исследование очаговых поражений легких -топическая и дифференциальная диагностика при торакоскопических операциях / Ю.Г. Старков и др. // Мед. визуализация. 2000. - №4.1. C. 69-76.

62. Факторы риска при хирургическом лечении рака толстой кишки / А.П. Ройзман, Е.С. Беклемишева // Паллиативная медицина и реабилитация. 2008. - №2. - С.40-42.

63. Фейгин М.И. Современные принципы диагностики полостных образований в лёгких / О.Х. Гяургиева, М.Г. Кича // Пробл. туберкулеза—1992—№7-8.-С. 13-15.

64. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, Э. Вагнер. — М., 1998. — 345 с.

65. Фролов М.В. Анализ методов диагностики доброкачественныхопухолей и опухолевидных образований яичников / М.В. Фролов, Е.И. Новикова // Специализированная медицинская помощь: сб. науч. практ. работ Воронеж, 2005 - Вып. 9. - С. 82-86.

66. Фтизиатрия: национальное руководство/ под ред. М.И. Перельмана. М.: ГЕОТАР - Медиа, 2007. - 512 с.

67. Харченко В.П. Лучевая диагностика, рентгенологические синдромы и их нозологические трактовки при некоторых заболеваниях легких (лекция) / В.П. Харченко, П.М. Котляров // Мед. визуализация. -2003.-№1.-С. 24-31.

68. Харченко В.П., Кузьмин И.В., Рак легкого. Руководство для врачей/ В.П. Харченко, И.В. Кузьмин. М.: Медицина, 1994.

69. Хейфец С.Л. Рак и туберкулёз лёгких/ С.Л. Хейфец — Л.: Медицина, 1968. 312 с.

70. Хирургия далеко зашедших и осложненных форм рака легкого / под ред. Л.Н. Бисенкова. СПб.: Издательство ДЕАН, 2006. - 432 с.

71. Цветкова О. А. Сложности дифференциальной диагностики туберкулеза и рака легкого при наличии полостного образования / О.А. Цветкова, Н.А. Позднякова // Мед. помощь. 2005. - №2. - С. 19-23.

72. Циммеринов И.Е. Туберкулез и рак легкого (клинико-анатомические соотношения): автореф. дис. канд. мед. наук / И.Е. Циммеринов. -М., 2001 -С. 9-11.

73. Чубукова И.A. Data Mining. БИНОМ. Лаборатория знаний, Интернет-университет информационных технологий / И.А. Чубукова (ИНТУИТ.ги) 2008.

74. Шаповалова Н.В. Подходы к рационализации процесса классификации состояния больных острым распространенным перитонитом/ Н.В. Шаповалова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2007. Т. 6, №4. - С. 45-46.

75. Шульга И.А. Злокачественные новообразования лёгких по данным стационара противотуберкулёзного диспансера / И.А. Шульга, В.А. Зносенко, И.М. Морвадин // Пробл. туберкулеза. -1995 .-№ 4.-С. 24-26.

76. Энциклопедия клинической онкологии /гл. ред. М.И. Давыдов. -2004.-С. 142-150.

77. Ashizawa К. Coexistence of lung cancer and tuberculoma in the same lesion: demonstration by high resolution and contrast-enhanced dynamic СТ/ K. Ashizawa // British Journal of Radiology. 2004. -Vol. 77. -P. 959-962.

78. Brenner A.V. Previous pulmonary diseases and risk of lung cancer in Gansu Province, China/ A.V. Brenner // Int. J. Epidemiol.-2001.-Vol. 30, № l.-P. 118-124.

79. Carta P. Mortality from lung cancer among silicotic patients in Sardinia: an update study with 10 more years of follow up / O. Carta //Occup. Environ. Med.-2001.-Vol. 58, №12. -P. 786-793.

80. Chandrasekhar H.R. Bronchioloalveolar carcinoma mimicking miliary tuberculosis / H.R. Chandrasekhar // J. Assoc. Physicians. India.-2001.-Vol. 49.-P. 281-282.

81. Chen Y.M. Shortened survival of lung cancer patients initially presenting with pulmonary tuberculosis/ Y.M. Chen // Jpn. J. Clin. Oncol.-1996.-Vol. 26, №5-P. 322-327.

82. Chung M.H. MR imaging of solitary pulmonary lesion: emphasis on tuberculomas and comparison with tumors / M.H. Chung //J. Magn. Reson. Imaging.-2000.-Vol. 11, №6.-P. 629-637.

83. Cicenas S. Lung cancer in patients with tuberculosis / S. Cicenas // World Journal of Surgical Oncology. 2007. -№5. - P. 22

84. Cocco P. Non-malignant respiratory diseases and lung cancer among Chinese workers exposed to silica / P. Cocco // J. Occup. Environ .Med-2000.-Vol. 42, №6.-P. 639-644.

85. Collins J. CT signs and patterns of lung disease / J. Collins // Radiol. Clin. North Am.-2001.-Vol. 39, №6.-P. 1115-1135.

86. Dacosta N.A. Association of lung carcinoma and tuberculosis / N.A.Dacosta // J. Postgrad. Med. 1991. -Vol. 37. -P. 185-189.

87. Drent M. Bronchoalveolar lavage fluid profiles in sarcoidosis, tuberculosis. An evaluatiov of differences/ M. Drent // Chest. -1994. -Vol, 105.-P. 514-519.

88. Fayyad. Advances in Knowledge Discovery and Data Mining. — AAAI/MIT: Press, 1996. Ch.l. - P. 76-78.

89. Ferreiros J. Transthoracic needle aspiration biopsy: value in the diagnosis of mycobacterial lung opacities/ J. Ferreiros // J. Thorac.Imaging-1999,-Vol. 14, №3.-P. 194-200.

90. Finne P. Predicting the outcome of prostate biopsy in screen-positive men by a multilayer perceptron network / P. Finne // Urology—2000. -Vol. 56.- P. 418-422.

91. Flores M.R. Lung cancer in patients with human immunodeficiency virus infection / M.R. Flores // Am. J. Clin. Oncol.-1995.-Vol. 18, №1.- P. 59-66.

92. Freixinet J. Surgical indications for treatment of pulmonary tuberculosis / J. Freixinet // World J. Surg.-1997.-Vol. 21, № 5.-P. 475-479.

93. Fujisawa N. Study of two cases of active pulmonary tuberculosis complicated by lung cancer/ N. Fujisawa // Kekkaku.—1994. Vol. 69, №4 — P. 323-328.

94. Hatakeyama S.A. Case of pulmonary tuberculosis associated with triple cancer/ S. Hatakeyama //Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi—1995.-Vol. 33, №3.-P. 353-357.

95. Higashiyama M.A. case of pulmonary tumorlet with tuberculoma misdiagnosed as small cell lung carcinoma by transbronchial lung biopsy/ M. Higashiyama// Kyobu Geka.-1995.-Vol. 48, №2.- P. 165-168.

96. Inui K. Thoracoscopic observation and diagnosis in cases of pleural, mediastinal, and pulmonary lesions/ K. Inui // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi.—1994.-Vol. 32, Suppl. P. 164-168

97. Kalaajieh W.K. Etiology of exudative pleural effusions in adults in NorthLebanon / W.K. Kalaajieh // Can. Respir. J.-2001.-Vol. 8, №2. P. 93-97.

98. Kim H. Predictors for benign solitary pulmonary nodule in tuberculosis-endemic area/ H. Kim // Korean J. Intern. Med.-2001.-Vol. 16, №4.-P. 236-241.

99. Kim Y.I. Coexisting bronchogenic carcinoma and pulmonary tuberculosis in the same lobe: radiologic findings and clinical significance/ Y.I. Kim // Korean J. Radiol.-2001.-Vol. 2, №3.- P. 138-144.

100. Kirchner Т.Н. Bronchial carcinoma developing in a tuberculous scar: computer tomographic follow up / Т.Н. Kirchner // Rontgenpraxis 1998-Vol. 51, №12-P. 448-451.

101. Kolczynski A. Etiology of pleural effusion based on material from the Hospital of Lung Diseases and Tuberculosis/ A. Kolczynski // Pneumonol. Alergol. Pol.-2001.-Vol. 69, №5-6. P. 239-246.

102. Kuba M. Clinical evaluation on causes of death in patients with active pulmonary tuberculosis/ M. Kuba // Kekkaku.-1996.-Vol. 71, №4. P. 293301.

103. Kumar R.R. Association of tuberculosis withmalignancy at KIMIO~an oncology centre / R.R. Kumar // Indian J. Pathol. Microbiol— 1999. -Vol. 42, №3. P. 339-343.

104. Kurasawa T. A clinical study on coexistence of active pulmonary tuberculosis and lung cancer/ T. Kurasawa // Kekkaku.-1992.-Vol. 67, №2. -P. 119-125.

105. Kurasawa T. The coexistence of pulmonary tuberculosis and lung cancer/ T. Kurasawa //Nippon Rinsho.-1998.-Vol. 56, №12. P. 31673170.

106. Le C.H. The heterogeneity in risk factors of lung cancer and the difference of histologic distribution between genders in Taiwan/ C.H. Le // Cancer Causes Control.-2001.-Vol. 12, №4.-P. 289-300.

107. Lee C. Characteristics of lung cancer in korea, 1997/ C. Lee // Lung Cancer.-2000.-Vol. 30, №1. P. 15-22.

108. Liam C.K. Causes of pleural exudates in a regionwith a high incidence of tuberculosis / C.K. Liam // Respirology.-2000.-Vol. 5, №1.-P. 33-38.

109. Liao W.Y. Bacteriology of infected cavitating lung tumor // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161, №5. P. 1750-1753.

110. Libshitz H.I. Tuberculosis in cancer patients: an update / H.I. Libshitz// J. Thorac. Imaging.-1997.-Vol. 12, №1. P. 41-46.

111. Lim S.C. Vascular endothelial growth factor in malignant and tuberculous pleural effusions/ S.C. Lim // J. Korean. Med. Sci—2000. Vol. 15, №3.-P. 279-283.

112. Martinez Moragon E. Coexistence of bronchogenic carcinoma and active pulmonary tuberculosis/ E. M. Martinez // Arch. Bronconeumol — 1995.-Vol. 31, №1. P. 32-34.

113. McDonald A.D. Cohort mortality study of North American industrial sand workers. Mortality from lung cancer, silicosis and other causes/ A.D. McDonald // Arm Occup Hyg.-2001 .-Vol. 45, №3. P. 193-199.

114. Medina E. Adult mortality in Chile/ E. Medina // Rev. Med. Chil. -2000-Vol. 128, №10.-P. 1144-1149.

115. Mizutani H. Bronchiolo-alveolar cell carcinoma arising after active pulmonary tuberculosis' report of two cases / H. Mizutani // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi.-2001 .-Vol. 39, №2. P. 145-150.

116. Mouroux J., Maalouf J., Perrin С et al. Current surgical methods for the etiological diagnosis of mediastinal adenopathies. // J. Chir (Paris).-1994.-Vol. 131, №11.-P. 473-477.

117. Nagorni-Obradovic L. Survival of patients with planocellular bronchial carcinoma who were treated conservatively and with surgery/ L. Nagorni-Obradovic // Med. Pregl.-1993.-Vol. 46, №11-12. P. 429-433.

118. Nakamoto M. K-ras and rho A mutations in malignant pleural effusion / M. Nakamoto // Int. J Qncol.-2001.-Vol. 19, №5. P. 971-976.

119. Nonaka M. Surgical problem of lung cancer with coexisting acute pulmonary tuberculosis/ M. Nonako // Kyobu Geka.-1995.-Vol. 48, №12-P. 1019-1024.

120. Ohse H. Clinical evaluation on causes of death in patients with pulmonary tuberculosis who died within one year after diagnosing as ТВ/ H. Ohse // Kekkaku.-1997.-Vol. 72, №8. P. 499-504.

121. Ortiz Mera J.I. A man with lung cancer and tuberculosis: a false positive by positron emission tomography and its clinical repercussions/ J.I. Mera Ortiz // Arch. Bronconeumol.-2002.-Vol. 38, №2. P. 90-92.

122. Potente G. Small solitary pulmonary nodules: assessment of enhancement and enhancement patterns in benign and malignant tumours by high resolution computed tomography/ G. Potente //Chir.Ital.-1999.-Vol. 51,№2.-P. 113-120.

123. Remy-Jardin M. Optimal screening tool for thoracic diseases: chest X ray or CT? / M. Jardin- Remy // J. Radiol.-2001.-Vol. 82, № 9, Pt.2. P. 1108-1118.

124. Sakai F. Thin-rim enhancement in Gd-DTPA-enhanced magnetic resonance images of tuberculoma: a new finding of potential differential diagnostic importance / F. Sakai // J. Thorac. Imaging-1992-Vol.7, №3-P. 64-69.

125. Shirai R. Two cases of multiple primary cancer involving the lung with old pulmonary tuberculosis/ R. Shirai // Nihon okyuki Gakkai Zasshi-2000.-Vol. 38, №3. P. 211-216.

126. Snow P.B. Artificial neural networks in the diagnosis and prognosis of prostate cancer: a pilot study / P.B. Snow // J. Urol. -1994-Vol. 152. P. 1923-1926.

127. Szczuka I. Analysis of diagnostic errors and recommendations of diagnostic procedures in bacteriologically negative pulmonary tuberculosis/I. Szczuka // Pneumonol. Alergol. Pol.-1998.-Vol. 66, №1-2. -P. 17-23.

128. Tada A. Tumor markers in pleural effusionof patients with lung cancer and patients with tuberculous pleurisy/ A. Tada // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi.-2002.-Vol. 40, №2. P. 106-112.

129. Tamura A. Lung cancer in patients who had received thorocoplasty for pulmonary / A. Tamura // Kekkadu. -1999. -Vol. 74. P. 797-802.

130. Tamura A. Active pulmonary tuberculosis in patients with lung cancer. / A. Tamura // Kekkaku.-1999.-Vol. 74, №11. P. 797-802.

131. Tamura A. Lung cancer in patients who had received thoracoplasty for pulmonary tuberculosis/ A. Tamura // Jpn. J. Clin. Oncol.—1999—Vol. 29, №11. -P. 541-545.

132. Tamura A. Lung cancer in patients with sequelae of tuberculosis // Kekkaku.-1998.-Vol. 73, №11. P. 619-624.

133. Tang C.C. Value of bronchoalveolar lavage combined with transbronchial lung biopsy in the diagnosis of peripheral lung cancer / C.C. Tang // Changgeng Yi Xue Za Zhi.-2000.-Vol. 23, № 11. P. 695-700.

134. Tsao T.C. Change in demographic picture and increase of drug resistance in pulmonary tuberculosis in a 10-year interval in Taiwan / T.C. Tsao // Infection.-2002.-Vol. 30, №2. P. 75-80.

135. Vencevicius V. Surgical treatment of lung carcinoma in tuberculosis patients/ V. Vencevicius // Medicina (Kaunas) . -2004. -Vol. 40, №12. P. 1170-1174.

136. Villena V. Amylase levels in pleural effusions: aconsecutive unselected series of 841 patients/ V. Villena // Chest.-2002.-Vol. 121, №2. p. 470-474.

137. Wang X. The diagnostic value of mediastinoscopy and its application in staging for lung cancer/ X. Wang // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.-2002. -Vol. 24, №1. P. 74-76.

138. Watanabe A. Agement of mycobacteriosis in general hospital with out isolantion word Man for tuberculosis patients. Clinical study on pulmonary tuberculosis assotiated with lung cancer patients/ A. Watanabe // Kekkaku. -1999. -Vol. 74. P. 157-162.

139. Xie B.X. Cooccurrence of pulmonary tuberculosis and carcinoma: diagnosis and the prognostic factors for surgical effects/ B.X. Xie // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. -2005. -Vol. 28, №4. P. 230-232.

140. Yamaura H. Massive intrathoracic haemorrhage after CT-guided lung biopsy/ H. Yamaura // Br. J. Radiol.-2000.-Vol. 73, №874. P. 1105-1107.

141. Young II Kim. Coexisting Bronchogenic Carcinoma and Pulmonary Tuberculosis in the Same Lobe: Radiologic Findings and Clinical Significance/ Kim II Young// Korean Journal of Radiology. 2001. — №3. — P. 138-144.

142. Yuh-Min Chen. Shortened Survival of Lung Cancer Patients Initially Presenting with Pulmonary Tuberculosis/ Chen Yuh-Min // Jpn. J. Clin. Oncol-1996. -Vol. 26. P. 322-327.

143. Zwischenberger J.B. Mediastinal transthoracic needle and core lymph node biopsy: should it replace mediastinoscopy? / J.B. Zwischenberger // Chest.-2002.-Vol. 121, №4.-P. 1165-1170.

144. Ко Y.C. Risk factors for primary lung cancer 135 among nonsmoking women in Taiwan / Y.C. Ко // Int. J. Epidemiol.-l 997-Vol. 26, № l.-P. 24-31.