автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Модифицированная оптико-магнитным излучением аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы

На правах рукописи

Кечеджиева Стелла Михайловна

МОДИФИЦИРОВАННАЯ ОПТИКО-МАГНИТНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону - 2011

9 ИЮН 2011

4849705

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - д.м.н. профессор О.И. Кит)

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, Ирина Рудольфовна Дашкова кандидат медицинских наук, доцент Юрий Николаевич Лазутин

Ведущая организация:

Волгоградский государственный медицинский институт

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Олег Иванович Кит

Защита диссертации состоится

часов на

Автореферат разослан « ¿--Э »

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

Л.Ю. Голотина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Проблема рака молочной железы (РМЖ) до сих пор остается весьма актуальной в связи с повсеместным и неуклонным ростом заболеваемости, высокой летальностью, низкими показателями эффективности результатов лечения, плохим прогнозом (Мерабишвили В.М., 2007, Чиссов В.И. и соавт., 2008).

Опыт современной клинической химиотерапии рака молочной железы показывает, что используемые на практике цитостатики не являются исчерпывающими факторами повышения эффективности лечения. Необходимость интенсификация неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы определила поиск и разработку протекторных средств, не только ограничивающих побочные эффекты цитотоксической терапии, но и корригирующих системные гормоно- и иммунометаболические нарушения в организме больных. Иными словами, лекарственное лечение рака молочной железы вышло за рамки только химиотерапии (Филов В.А. и соавт., 1998; Гершанович М.Л. и соавт., 1999), а проблема ограничений повреждающего влияния цитостатиков в силу развития осложнений становится все более актуальной.

Многолетний опыт показывает, что использование в качестве компонента неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы аутобиосред организма (кровь, плазма, ликвор), способствует улучшению транспортировки цитостатиков к органу мишени, пролонгированию цитостатического эффекта и выраженному биоадаптивному влиянию на регуляторные системы организма (Сидоренко Ю.С, 1982-2008).

Вместе с тем эта идея расширила рамки влияния на опухолевый процесс возможностью экстракорпорального воздействия на аутокровь, инкубированную с химиопрепаратами, факторами электромагнитной природы - магнитными полями, оптическими излучениями, роль которых функционально связана с колебательными свойствами живых систем (Плеханов Г.Ф., 1990; Холодов Ю.А., 1995; Старжецкая М.В., 2002; Лисутин А.Э., 2002; Белан О.Н., 2010). Разработка принципиально новых волновых технологий и аппаратуры (микропроцессорные аппараты семейства «Градиент») представила реальные возмож-

ности непосредственного влияния на экстрацеллюлярные механизмы системы аутокровь-цитостатик. Это означает, что помимо восприятия электромагнитного сигнала возможна фотохимическая рецепция молекул-акцепторов света, в первую очередь, флавиновых нуклеотидов - простетических групп дегидроге-наз, каталазы и других ключевых ферментов энергетического и перекисного метаболизма, но и опосредованное действие на каскадные механизмы регуляции нейро-эндокринного и иммунного статуса организма-опухоленосителя.

Таким образом, использование неоадьювантной АГХТ, модифицированной оптико-магнитным излучением при раке молочной железы на наш взгляд, может позволить провести патогенетически обоснованный вариант противоопухолевого лечения, т.е. оказать воздействие на параметры метаболизма, присущие и злокачественной опухоли, и организму как целостной системе.

Цель исследования: улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы с помощью неоадьювантной аутогемохимиотерапии, модифицированной оптико-магнитным излучением.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Оценить эффективность методики оптико-магнитного воздействия в экспериментах in vitro и in vivo

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты модифицированной оптико-магнитным излучением неоадъювантной аутогемохимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.

3. Исследовать лечебный патоморфоз в опухоли молочной железы и регионарных метастазах.

4. Исследовать некоторые показатели активности свободнорадикальных процессов в опухоли, местного и системного гормонального статуса.

5. Изучить воздействие оптико-магнитных излучений на некоторые показатели клеточной энергетики и структуру интегральных реакций организма.

6. Изучить морфологическую картину твердотельных фаций сыворотки крови у больных раком молочной железы на этапах лечения.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

• разработан и клинически апробирован в качестве неоадьювантного компонента комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы метод аутогемохимиотерапии модифицированной оптико-магнитным излучением (получено положительное решение о выдаче патента №2009128561/14 (029685) от 11 января 2011 г. «Способ лечения рака молочной железы»).

• экспериментально in vivo и in vitro подобраны оптимальные режимы воздействия параметров оптического и магнитного излучения;

• показана высокая противоопухолевая активность и низкая токсичность использованного метода аутогемохимиотерапии с использованием оптико-магнитного излучения по сравнению с другими способами химиотерапии;

• выявлены особенности лекарственного патоморфоза опухоли под влиянием неоадьювантной химиотерапии с оптико-магнитным воздействием, а также состояния свободно-радикальных процессов в ткани опухоли и её пери-фокальной зоне в зависимости от варианта химиотерапии;

• определены метаболические параметры, характеризующие процессы энергообеспечения иммунокомпетентных клеток крови, системный и тканевой статус половых и тропных гормонов, типы интегральных адаптационных реакций, процессы самоорганизаций на примере фаций сыворотки крови.

Практическая значимость работы

• Данные исследования позволяют рекомендовать аутогемохимиоте-рапию с применением оптико-магнитного воздействия в качестве неоадьювантного компонента лечения у больных местнораспространенным раком молочной железы.

• Неоадъювантная аутогемохимиотерапия с оптико-магнитным воздействием позволяет достичь полной и частичной регрессии опухолевого процесса у большинства больных в кратчайшие интервалы времени, не увеличивая количества побочных токсических реакций, что обеспечивает в дальнейшем возможность проведения хирургического лечения. Разработанный метод не увеличивает числа послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод неоадъювантной модифицированной оптико-магнитным излучением аутогемохимиотерапии внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту. Реализация противоопухолевого эффекта аутогемохимиотерапии с оптико-магнитным излучением осуществляется путем прямого и опосредованного влияния на злокачественный рост с помощью механизмов клеточной энергетики, активации антиоксидант-ной защиты, нормализации некоторых показателей гормонального гомеостаза на уровне регуляторных структур, участвующих в формировании интегральных реакций организма, что определяет показатели общей и бессобытийной выживаемости.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28 апреля 2011г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 252 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методик исследования, 8 глав, посвященных результатам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает в себя 190 отечественных и 100 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 61 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалом для данного исследования послужили данные о 90 больных РМЖ, находившихся на лечении в ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

В зависимости от метода лечения, больные были распределены на три группы: основная - 30 пациенток, подвергавшиеся первым этапом лечения аутогемохимиотерапии с применением оптико-магнитного излучения, контрольная группа - 30 больных, подвергавшихся стандартной системной хи-

миотерапии и группа сравнения - 30 пациенток которым проводилась АГХТ без воздействия.

Возраст больных колебался от 31 до 71 года с медианой, составляющей 56 лет. Менструальная функция была сохранена лишь у 22,3% пациенток. Эта неблагоприятный в прогностическом отношении фактор, и по этому критерию группы не имели достоверных отличий. Все больные имели 11-111 стадии процесса. По гистологическому строению опухоли во всех группах выявлено абсолютное преобладание инфильтрирующего протокового рака (рис. 1). Таким образом, по основным прогностическим факторам группы были сопоставимы.

56,7

50% 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

46,6

¡3,3 23,3 19,8

i Ш Ш

31^(0

41-50

51-60

61 и

более

Сохранение Мепопауза Менопауза Менопауза

менсгруалыга- <5лет 5-10 лет >10 лет оварнальной функции

< Основная

□ Контрольная

основная

■ Инфильтрирующий протоковый □ Инфильтрирующий дольковый

Рис. 1. Распределение больных раком молочной железы в исследуемых группах: а) по возрасту; б) менструально-овариальной функции; в) стадиям процесса; г) гистотипу опухоли

Методика проведения аутогемохимиотерапии с оптико-магнитным воздействием состояла в том, что у больной, из периферической вены забирали по 200 мл крови в два флакона с «Глюгициром» по 100мл в каждый. Затем в первый флакон добавляли доксорубицина 50мг/м2, во второй метотрексата 40мг/м2, 5-фторурацила 500мг/м2 и циклофосфана 600мг/м2, содержимое емкостей инкубировали в течение 40 минут при температуре 37°С. Далее проводили оптико-магнитную обработку с помощью микропроцессорного аппарата «Гра-диент-3». Воздействовали одновременно красным светом, длинной волны 670нм, дозой 1,5мкд и магнитным полем, индукцией 5 мТл, частотой 0,3Гц в течение 3 минут, после чего вводили больной в 1 -й и 8-й дни (рис. 2). Через две недели повторяли аналогичный курс лечения. Таким образом, суммарные дозировки химиопрепаратов в данной группе составили: доксорубицин 180±20мг/м2, 5-фторурацил - 2750±250мг/м2, циклофосфан 2200±200мг/м2, метотрексат 75±25мг/м2. Больным контрольной группы проведены курсы системной полихимиотерапии в тех же дозировках химиопрепаратов, что и в основной группе. В группе сравнения проводилась аутогемохимиотерапии без воздействия.

Через две недели после последнего введения химиопрепаратов производили контрольные обследования для оценки изменения опухоли и общего состояния пациентки. После этого выполнялись последующие этапы комплексного лечения больных РМЖ (оперативное вмешательство, лучевая терапия, адью-вантная химиотерапия, гормонотерапия).

Рис. 2. Схема проведения аутогемохимиотерапии, модифицированной оптико-магнитным излучением

Для регистрации объективных изменений локального статуса до и после лечения выполнялись маммография в двух проекциях на аппарате «Маммомат-63» и УЗИ молочных желез и подкрыльцовых лимфоузлов на аппарате «IU 22 PHILIPS» в серошкальной эхографии и в режимах цветового (ЦЦК) и энергетического Допплера (ЭДК). Для анализа токсичности химиотерапии использовали шкалу токсичности (критерии NCI СТС, 2010).

Послеоперационный материал (опухоль и лимфоузлы) подвергался морфологическому н морфометрическому исследованиям. Кусочки материала фиксировали в растворе 10% нейтрального формалина с последующей проводкой через спирты восходящей концентрации и заключали в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином.

Для морфометрических исследований был использован измерительный комплекс «САГА» на базе ПЭВМ. Измеряли площадь стромы и паренхимы опухоли и вычисляли их процентное соотношение по формуле:

ИП = (Пк-Гу/ Пк х 100%, где Пк - паренхима в контроле; П0 - паренхима в опыте.

Определяли митотическую активность опухолей и количество дистрофически измененных клеток в пересчете на 1000 клеток, т.е. в промиле (%о), а также проводили оценку лимфоплазмоцитарной инфильтрации (в баллах).

Изучали активность каталазы (Королюк М.А. и соавт., 1988), глутатион-пероксиды и супероксидцисмутазы сыворотки крови (метод ИФА с использованием стандартных тест-систем), концентрацию витаминов А и Е (Черняуске-не Р.Ч. и соавт., 1984), малонового диальдегида (МДА) по методике Ю.А. Владимирова, А.И Арчакова (1972).

В ткани опухоли, ее перифокальной зоне, визуально непораженной ткани из отдаленных участков молочной железы и сыворотке крови определяли содержания гонадотропных гормонов гипофиза: пролактина, ФСГ, ЛГ, а так же половых гормонов - эстрадиола, тестостерона и прогестерона. Исследования осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирм Иммунотех (Чехия).

Изучение структуры сыворотки крови проводили методом клиновидной дегидратации (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001). Микроскопирование проводили в световом и поляризационном режимах на микроскопе LeicaDMLS2.

Идентификацию адаптационных реакций осуществляли по методу J1.X. Гаркави с соавт. (1990, 2001) с расчетом коэффициента соотношения анти-стрессорных реакций и стресса (Шихлярова А.И., 2005).

Экспериментальную часть работы проводили на белых беспородных крысах (п=27) с перевивной саркомой С-45 (штамм предоставлен ВОНЦ РАМН).

При моделировании химиотерапии использовали циклофосфан в дозе 0,5 мг/кг, инкубированный с аутокровью с дальнейшей обработкой оптико-магнитным излучением.

В опытах in vitro изучали активность дегидрогеназ лимфоцитов в мазках облучённой крови через 20, 40—45 мин и 24 часа, используя метод Р.П. Нарцис-сова (1999). Активность дегидрогеназ выражали в среднем количестве гранул формазана в 50-100 лимфоцитах (Мер), числе заполенных (1акт) и опустошенных (J0) клеток. По соотношению активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (а-ГФДГ) судили о вкладе цикла Кребса и гликолиза в энергетический метаболизм лимфоцитов крови.

Расчет выживаемости проводился методом Каплана-Мейера. Статистическая обработка осуществлялась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Excel 2003.

Результаты исследования

В первую очередь в экспериментах in vitro необходимо было определить режим оптико-магнитного излучения с помощью исследования активности фотоакцепторных систем, к числу которых относят флавинсодержащие дегидро-геназы. В результате проведенных нами исследований параметром выбора оптико-магнитного излучения с длиной волны 670 мкм оказалась доза 1,5 мкд, с параметрами магнитного воздействия 5 мТл, частотой 0,3Гц, и временем воз-

действия 3 мин. При этом регистрировался достоверный пролонгированный отклик ключевых ферментов митохондриальной энергетики лимфоцитов, главным образом СДГ и а-ГФДГ (рис. За).

□ СДГ о -ГФДГ

фон 20' 40' 24 ч. 1,5 МКД

фон 20' 40' 24 ч.

2,5 мкд доза

Вид воздействия ИР п=27 иэ п=27 Т% п=27 Р% п=27 Продолжительность жизни, М±т п=27

XT 1,0 0,8 40,0 30 67,3±8,1

АГХТ 0,33 1,04 40,0 40 94,2±5,3

АГХТ+ОМИ 0,28* 1,2* 21,0* 65* 112,9±7,1*

СНЧМП - 5 мТп, 0,3 Гц, 3 мин излучения

а б

Рис. 3. Результаты влияния АГХТ с ОМИ в опытах a) in vitro; б) in vivo Примечание: * - достоверно по отношению к XT (группа сравнения - Р<0,05)

Использование данного режима для модификации аутогемохимиотерапии саркомы 45 позволило снизить индекс роста опухоли на 20% и увеличить частоту регрессии с 40 до 65%, а продолжительности жизни животного-опухоленосителя на 27% относительно показателей группы сравнения и на 40% - контрольной (рис. 36).

Ориентируясь на стандарты эффективности в экспериментальной онкологии, составляющие 25-30% превышения контрольных показателей при используемом воздействии, были сделаны выводы о рациональности применения ОМИ в качестве модифицирующего фактора АГХТ в неоадьювантном варианте лечения рака молочной железы, что послужило основанием для разработки и внедрения в клиническую практику метода неоадьювантной АГХТ с оптико-магнитным воздействием в комплексном лечении больных с местно-рапространенным РМЖ.

Анализ непосредственных клинических результатов свидетельствовал о том, что уже после первых трех введений химиопрепаратов на аутокрови с оптико-магнитной обработкой отмечалось не только купирование болевого син-

дрома, но и уменьшение объемов, размягчение опухоли, исчезновение отека, гиперемии и деформации молочной железы.

Объективный суммарный противоопухолевый эффект в основной группе по частоте случаев полной и частичной регрессии опухоли превысил показатели группы сравнения и контроля на 14 и 30% соответственно. Показатели стабилизации роста опухоли в основной группе снизились в 1,5 и 2 раза по отношению к группам сравнения и контроля, а также уменьшилось в 1,5 и 3,5 раза число случаев прогрессирования опухоли.

При оценке спектра токсических побочных эффектов было установлено, что предложенный метод уменьшает общее количество гематологических осложнений, в основном лейкопении II и III степени, по сравнению с аутогемо-химиотерапией в 1,7 раза, а по сравнению с контролем в 2,5 раза. Отягощенных случаев лейкопении Ш-1У степени в основной группе не встречалось (рис. 4).

Полная „1Н, регрессия

Прогрес-сирование

о

¿Щря

щ

26,7 - 30 Щ

_1

0 5 10 15 20 25 3« 35 40 45 5« 55 60 65

□ Коптрольпая ■ Сравнения

а

Леиконсиня

□ I степень 0 Псгепепь »111 сгеиень ■ IV степень

Основная

б

Рис. 4. Объективный противоопухолевый эффект (а) и показатели токсичности (б) после проведения неоадъювантной АГХТ, модифицированной ОМИ.

По степени выраженности негематологических осложнений был выявлен ряд отличий по частоте проявления стоматита, гастрита, эзофагита, алопеции, характеризующих преимущество основной группы.

Основными маммографическими отличиями основной группы являлись: сокращение глубины прорастания кожи, полное исчезновение случаев фиксации опухоли к грудной стенке, уменьшение в 2 раза случаев «втянутого соска», уменьшение и/или исчезновение инфильтрации ткани железы и параареолярной зоны, нарушение четкости спикул, и увеличение на 20% зон кальцинатов. В некоторых наблюдениях отмечалось уменьшение объема всей пораженной молочной железы.

При ультразвуковом исследовании опухоли после лечения модифицированной АГХ'Г, отмечено повышение эхоплотности образования в 83,4% случаев против 56,7% случаев в контрольной (Р<0,05), увеличение интенсивности дорсального усиления в 76,7% случаев основной группы и 46,7% - в контрольной (Р<0,05), уменьшение боковых теней у 96,7 и 33,3% соответственно (Р<0,001). Исследование содержания кальцинатов в опухоли молочной железы больных основной группы выявило, что из 25 случаев, в которых изначально кальцинаты отсутствовали, после курсов неоадъювантной аутогемохимиотерапии модифицированной ОМИ они были найдены в виде единичных - у 10 (40%) и множественных - у 5 (20%) пациенток. Это является признаком эффективности проводимой химиотерапии рака молочной железы (Лавникова Г.А., 1976; Ермилова В.Д. и соавт., 1980; Франк Г.И. и соавт., 1990; Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Арзамасцева М.В., 2001).

После проведенного лечения при ЦЦК во всех случаях наблюдалось уменьшение размеров лимфоузлов. Отмечалось уменьшение количества сосудов и снижение качественных и количественных показателей кровотока у 12 (40%) больных, а у 8 (26,7%) женщин после лечения в области лимфоузлов имел место аваскулярный тип контрольного допплеровского объема в режимах ЦДК, ЭДК, что расценивается как положительный эффект от проведенной терапии.

Морфологическое исследование опухоли выявило более выраженный регресс РМЖ под воздействием АГХТ с ОМИ по сравнению с АГХТ и СХТ. Это выражалось в уменьшении площади паренхимы 1,8 и 1,2 раза по отношению к контролю и группе сравнения соответственно. Реципрокно увеличива-

лись показатели площади стромы, достоверно возросло количество дистрофических клеток (рис. 5).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Паренхима

Сгрома

Некроз

П Контрольная

■руина >' I руина сравнения

* Основная группа

* - отличие достоверно по отношению к контрольной группе (Р < 0,01); - отличия показателей достоверны по отношению к группе сравнения (Р < 0,05)

Рис. 5. Соотношение основных структурных компонентов РМЖ.

Клеточный состав опухоли под влиянием модифицированной АГХТ отличался не только увеличением повреждённых опухолевых клеток, но и выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией (ЛПИ), чего не отмечалось в контроле. Учитывая, что иммунокомпетентные активированные клетки, как основная популяция уничтожения клеток с чужеродными антигенными свойствами (Зотников Е.А., 1987), проявляли эффект концентрации в строме и паренхиме опухоли, можно полагать, что это способствовало развитию процессов некроза и резорбции опухолевых клеток (рис. 6).

а б в

Рис. 6. Морфологические изменения в опухоли: а) контрольная группа: обширный некроз на фоне сохранившихся и дистрофически измененных опухолевых клеток; б) группа сравнения: скопления дистрофически измененных опухолевых клеток на фоне гиалиноза стромы; в) основная группа: гиалиноз стромы и мелкие комплексы дистрофически измененных опухолевых клеток. Ув.х.400

Вторым важным позитивным обстоятельством явилось повышение в ткани опухоли каталазы, антиоксидантные свойства которой сочетаются с акцепторной функцией оптического излучения с длиной волны 670 нм (красный свет). На 24,5% увеличилась активность СОД, что свидетельствовало о включении каскада антиоксидантных изменений в ткани опухоли при АГХТ, усиленной ОМИ. При этом значимые изменения практически всех изучаемых параметров системы ПОЛ-АОС были отмечены и в перифокальной зоне опухоли: до нормативных значений вырос уровень витаминов А и Е, достоверно не отличались от соответствующих показателей в интактной ткани активность СОД, каталазы, глутатионпероксидазы, а также показатели коэффициентов СОД/каталаза и СОД/ГПО.

19,1

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

опухоль п/з

а

1 " «

4,2 1

1,6

— Ингактная теаяь МЖ ■ Без

аеченш ПСПХТ

□ АГХТ+ ОМИ

опухоль п/з

опухоль п/з

Рие. 7. Изменение активности ферментативного и неферментативного звена антиоксидант-ной системы после проведения лечения: а) уровень каталазы ( нмоль/г ткани); б) коэффициент E/A; в) коэффициент СОД/ГПО; г) коэффициент СОД/каталаза.

При оценке состояния процессов клеточной энергетики лимфоцитов крови было отмечено, что АГХТ, модифицированная ОМИ, по отношению к кон-

тролю и группе сравнения, характеризовалась удержанием исходных значений СДГ по показателю среднего количества гранул фермента. Уровень лимфоцитов с высоким заполнением гранулами СДГ (Ja) был самым значительным в основной группе (28,0±2,7 у.е. против 4,0±0,96 у.е. в контроле), т.е. в 7 раз превышающим по активности СДГ как маркера основного энергодающего процесса - цикла Кребса. Уточненной характеристикой вовлеченности СДГ в процессы окисления янтарной кислоты, как донора электронов дыхательной цепи, явился коэффициент соотношения K=Ja/J0, где доля опустошенных лимфоцитов «нуллеров» позволяет оценить истинный вклад СДГ в цикл Кребса. После модифицированной АГХТ, К Ja/J0 возрос относительно исходного уровня в 1,9 раз, а по отношению к группе сравнения и контролю, в которых такой динамики не отмечалось, показатели К Ja/J0 были выше в 1,8 и 2,3 раза соответственно.

Проведенные биохимические и биофизические исследования указывали, что помимо непосредственного противоопухолевого влияния АГХТ, модифицированная ОМИ, способствует коррекции метаболизма. Это подтвердилось и при изучении системного и тканевого статуса гормонов у больных местно-распространенным РМЖ.

В исходном системном статусе половых гормонов у больных РМЖ было отмечено: 1) снижение абсолютных уровней в крови прогестерона; 2) разнонаправленные изменения функциональной активности гипофиза, проявившиеся дисбалансом уровней ФСГ, ЛГ и пролактина в крови; 3) нарушение равновесия между содержанием эстрадиола и прогестерона, сопровождавшееся относительной гиперэстрогенией.

После проведенного лечения у больных основной группы была отмечена нормализация уровня ФСГ, как с его исходно повышенным, так и сниженным уровнем. Что касается ЛГ-продуцирующей активности гипофиза, то в большинстве случаев (71,4%) она продолжала нарастать при исходно высоком уровне ЛГ, а при исходно нормальном - удерживалась на этих же значениях.

Изучение содержания половых гормонов в ткани опухоли в соответствии с эффектом лечения показало, что при уменьшении размеров опухоли до 80-90% содержались высокие концентрации пролактина, 17-гидрокси-прогестерона (по-

следний - только в опухолевой и неповрежденной тканях) по сравнению с аналогичными показателями при уменьшении размеров новообразований от 15 до 50%. Это свидетельствовало о возможной роли системного и тканевого статуса половых гормонов в развитии реакции опухоли на неоадыовантную АГХТ, модифицированную ОМИ: развитие менее выраженных нарушений уровня эстра-диола и отсутствием сбоев пролактинпродуцирующей функции гипофиза на фоне активации секреции ЛГ явилось важным отличием от СХТ.

Известно, что под воздействием электромагнитных полей и оптических излучений наблюдается отклик не только на уровне клеточного метаболизма и гормональной регуляции, но и на уровне интегральных реакций, являющихся наиболее полным комплексным ответом организма, как целого (Гаркави Л.Х. и соавт., 2001).

При исследовнии структуры общих адаптационных реакций, было установлено, что основная группа отличается выраженным стресслимитирующим влиянием. Уже после I курса лечения доля хронического стресса уменьшилась относительно фона в 1,7 раза, а частота развития антистрессорных реакций спокойной и повышенной активации возросла соответственно в 4,7 и 2,4 раза. Это подтверждали и результаты, полученные после повторного курса лечения, когда химиотерапевтическая нагрузка на организм возросла. Доля стресса при этом не увеличилась и удерживался антистрессорный потенциал, который формировался при стойком поддержании реакции тренировки в 80% случаев.

Проведение АГХТ без воздействия ОМИ вначале характеризовалось лидированием антистрессорных реакций в общегрупповой структуре, но после II курса частота развития реакции тренировки уменьшилась в 1,8 раза. Частота выявления повышенной активации тоже снизилась, а спокойной - повысилась.

Высокоинформативным оказалось определение коэффициента соотношения антистрессорных реакций и стресса (рис. 8). Уже после I курса коэфициент АС/С в основной группе превосходил в 1,4 раза данные группы сравнения, а после II курса это различие составило в 1,3 раза с группой сравнения и в Юраз -с контрольной. По окончании химиотерапии самые высокие значения К АС/С были в основной группе и составляли величину, в 1,8 раза превышающую пока-

затель группы сравнения и в 5,5 раза - контрольной группы. Иными словами, сохранение более высоких значений К АС/С в основной группе на всех этапах лечения указывало на пролонгированный характер антистрессорных перестроек в организме.

Возможности интегральной оценки состояния организме по показателям адаптационных реакций были дополнены морфологическим изучением твердотельных образцов (фаций) сыворотки крови.

фон после 1 перед после 2 после

курса началом 2 курса операции

курса

—осповпая группа, АГХТ+ОМИ группа сравнения, АГХТ Д контрольная группа, ПХТ

Рис. 8. Динамика соотношения антистрессорных реакций и стресса у больных местно-распространенным раком молочной железы на этапах лечения

Проведение светового и поляризационного микроскопирования позволило установить, что предложенный метод лечения способствует упорядочиванию структуры фации сыворотки крови: восстановлению системы концентрационных волн, снижению количества фаций патологических типов и увеличению в 12 раз нормотипов с радиальной и частично-радиальной симметрией, достоверному снижению частоты выявления маркеров интоксикации в 2,5 раза, склерозирования - в 2,2 раза, снижению выраженности морфологических при-

знаков нарушения состояния органов гепатобилиарной зоны, а также уменьшению встречаемости жидкокристаллических анизотропных структур.

Рис. 9. Фрагменты разных типов фаций сыворотки крови больных раком молочной железы: а, б - после проведения АГХТ, модифицированной ОМИ; в - после АГХТ без воздействия; г - после СХТ. Ув.х20

При сопоставлении морфотипов фаций с результатами лечения при значительной и частичной регрессии опухоли структуропостроение осуществлялось в соответствии с частично-радиальной и радиальной симметрией в 95 и 5% случаев соответственно. Незначительное уменьшение размера опухоли сопровождалось образованием фаций циркулярного, реже - иррадиального, а в единичных случаях - частично-радиального типа. При стабилизации опухоли исходные аморфизированные фации трансформировались только в циркулярный морфотип (рис.9).

У больных группы сравнения признаки радиальной симметрии стойко не удерживались, формировались морфотипы с искаженным системным ритмом.

При СХТ была несравнимо больше глубина нарушений минерального, белкового, липидного обмена, проявлявшаяся в структуре биожидкости, утрачивающей комплементарность межмолекулярных связей, препятствующих синхронизации аутоволновых свойств биомолекул, симметрии построения фации сыворотки крови.

Оценивая в целом характер изменений изученных нами показателей важно отметить, что противоопухолевое и регуляторное влияние АГХТ, модифицированной ОМИ, проявилось не столько в изменении абсолютных показателей, сколько в нормализации их соотношений: витаминов E/A, СОД/каталаза, СДГ/а-ГФДГ, К АС/С. Это создавало предпосылки к пониманию некоторых механизмов модифицированной АГХТ в рамках организма как самоорганизующейся системы, поскольку используемые физические воздействия относятся к системообразующим факторам. Лежащие в основе интеграции систем резонансные механизмы повышения противоопухолевой резистентности, по-видимому, и способствуют реализации позитивных эффектов лечения опухоли при использовании факторов оптико-электромагнитной природы при химиотерапии опухолей, что было подтверждено показателями общей и бессобытийной выживаемости. Мы опирались на эти показатели, понимая из опыта клинических наблюдений, что наибольшее число больных погибает от генерализации процесса в течение первых 3-х лет.

После проведения неоадьювантной модифицированной ОМИ АГХТ показатели бессобытийной выживаемости по первому и второму году составили 100%, а третьему - 93,5%. Различия с группой сравнения составили соответственно 10, 12 и 27%, что позволило установить возможность в определенной степени выраженного предотвращения склонности РМЖ к рецидивированию при использовании модифицированного варианта АГХТ. При проведении СХТ (контроль) показатели 2-х и 3-х годичной бессобытийной выживаемости были в 1,6 и 2,4 раза ниже по сравнению с основной группой. Преимущества основной группы выражалось также в увеличении на 20 и 37% сроков трехлетней общей выживаемости относительно показателей группы сравнения и контроля.

Общая выживаемость в группах сравнения (Kaplan-Meier) Complete CetiSirtd

О 5 10 15 20 25 20 35 JO

БессобыгаИная выживаемость в группах сравнения (Kaplan-Meier)

a Complete Censored

?

f О.Е

— основная

- - группа .....контрольная

О 5 10 15 20 25

месяцы

35 ю dS

Рис. 10. Показатели общей и бессобытийной выживаемости больных исследуемых групп

Учитывая целенаправленное использование оптико-магнитных воздействий, улучшающих непосредственные и ближайшие результаты неоадъювантно-ной аутогемохимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы, очевидно, можно считать данный вариант лечения патогенетически обоснованным клеточными, тканевыми, системными и интегральными механизмами регуляции организма, как целостной системы.

ВЫВОДЫ

1. Оптико-магнитное излучение красного цвета длиной волны 0,67 мкм, дозой 1,5 мкд при индукции магнитного поля 10 мТл с частотой 0,3 Гц и экспозицией 3 мин оказывает активирующее влияние на ключевые ферменты энергетики лимфоцитов в опытах in vitro. При этом увеличивается уровень активированных клеток по сукцинатдегидрогеназе в 2,1 раза, альфа-глицерофосфат-дегидрогеназе - в 1,3 раза. Модифицированная оптико-магнитным излучением экспериментальная АГХТ оказывает, достоверное снижение индекса роста С-45 на 20±1,8%, частоты регрессии - на 25±1,5% и увеличивает продолжительность жизни животных на 27±2,1% (Р<0,05).

2. Неоадъювантная аутогемохимиотерпия, модифицированная оптико-магнитным излучением, в комплексном лечении больных местнораспростра-ненным раком молочной железы позволяет улучшить непосредственные результаты лечения за счет увеличения общего регрессионного эффекта относи-

тельно стандартной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии соответственно на 20 и 14% (Р<0,05), снижение случаев прогрессирования процесса в 3,5 и 1,5 раза соответственно, общих токсических реакций, в том числе лейкопении II и III степени и обеспечивает трехлетнюю общую и бессобытийную выживаемость у 93% и 97% больных, что на 30% выше чем при аутогемохимиотерапии (Р<0,001)

3. При изучении лечебного патоморфоза в опухолях молочной железы под влиянием аутогемохимиотерапии, усиленной оптико-магнитным излучением, отмечено увеличение количества дистрофических измененных клеток (227±11,2 против 189±8,4 и 109,7±9,4%» в группе сравнения и контроле, Р<0,05), уменьшение площади паренхимы (17,1±0,9 против 20,4±1,1 и 30,5±1,2% соответственно, Р<0,05), увеличение площади стромы опухоли (82,3±4,5 против 75,6±4,2 и 66,9±3,2%, Р<0,05), что подтверждается аппаратными методами объективизации.

4. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия, модифицированная оптико-магнитным излучением, оказывала положительное влияние на клеточный метаболизм, увеличивая энергообеспечение лимфоцитов периферической крови путем усиления активности СДГ в 2,4 раза относительно контроля, а также на системообразующие свойства бесклеточной среды-сыворотки крови, увеличивая в 12 раз морфотипы фаций с радиальной и частично-радиальной симметрией, в 2,5раза снижая уровень маркеров интоксикации и в 2,2 раза - маркеров склерозирования.

5. После аутогемохимиотерапии, усиленной оптико-магнитным воздействием, отмечено повышение в ткани опухоли и её перифокальной зоне активности каталазы в 1,6 и 1,4 раза соответственно по сравнению с показателями без лечения и активности СОД в ткани опухоли - 24,5%, что указывало на до-норно-акцепторное взаимодействие с рецепторами биологических мембран клеток организма, а также непосредственное влияние на ряд ферментативных систем, включая гемм-содержащие ферменты.

6. Важным звеном противоопухолевого действия аутогемохимиотерапии модифицированной оптико-магнитным излучением, явилось изменение

гормонов, секретируемых гипофизом: исходно повышенная секреция пролак-тина нормализовалась в 43% случаев, отмечена нормализация ФСГ у всех пролеченных больных раком молочной железы, как с его исходно повышенным, так и сниженным уровнем, что свидетельствует о включении центральных механизмов регуляции гомеостаза организма.

7. Установлено пролонгированное биоадаптивное влияние АГХТ, модифицированной ОМИ, характеризующиеся выраженным преобладанием анти-стрессорных реакций над стрессом и возрастанием коэффициента их соотношения в 1,4-1,8 раза на всех этапах неоадъювантного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При проведении лекарственного неоадъювантного лечения мест-нораспространенного рака молочной железы целесообразно использовать оптико-магнитное воздействие для повышения эффективности противоопухолевой терапии.

Для обеспечения адекватного биоадаптивного ответа на клеточном, тканевом, системном и организменном уровнях рекомендуем использовать оптико-магнитное воздействие одновременно красным светом, длинной волны 670нм, дозой 1,5мкд и магнитным полем, индукцией 5 мТл, частотой 0,3Гц в течение 3 минут на всех этапах проведения неоадъювантной аутогемохимиоте-рапии местнораспространного рака молочной железы.

С учетом применения биотропных параметров оптико-магнитного излучения, модифицирующего аутогемохимиотерапию рака молочной железы, целесообразно осуществлять поэтапную оценку развивающихся общих адаптационных реакций организма и контролировать клинические изменения с помощью аппаратно-лабораторных исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.М. Непомнящая, Т.Н. Гудцкова, С.М. Кечеджиева Клинико-морфологическая оценка результатов лечения рака молочной железы при нестандартной неоадъювантной химиотерапии // Материалы конференции «100-

летие российского общества патологоанатомов». - Санкт-Петербург, — 9-10 октября 2009. - С. 228-230.

2. А.И. Шихлярова, С.М. Кечеджиева, Т.А. Куркина, Д.В. Леонтьева Состояние митохондриальных ферментов лимфоцитов крыс с эктопическим ростом С-45 в легком под влиянием электромагнитных воздействий // Сибирский онкологический журнал. - приложение №2. - 2009. - С. 120-121.

3. А.И. Шихлярова, Г.Я. Марьяновская, Л.П. Барсукова, С.М. Кечеджиева, Д.В. Леонтьева Влияние некоторых режимов оптико-магнитных воздействий на дезинтоксикационные параметры крови в эксперименте // Сибирский онкологический журнал. - приложение №1. - 2009. - С. 97-98.

4. А.И. Шихлярова, С.М. Кечеджиева, Р.Г. Луганская, Д.В. Леонтьева Динамика ферментативной активности лимфоцитов крови под влиянием экстракорпорального фотохромомагнитного излучения // Сибирский онкологический журнал. - приложение №1. - 2009. - С. 98-100.

5. Е.М. Франциянц, О.Н. Кошелева, С.М. Кечеджиева, М.Б. Козлова, Сидоренко И.П., Луганская Р.Г. Влияние злокачественного процесса и химиотерапии на содержание гормонов в крови и ткани у больных с первичным раком молочной железы и рецидивом заболевания // Сибирский онкологический журнал». - 2009. - №2. - С. 125-126.

6. А.И. Шихлярова, С.М. Кечеджиева, Г.Я. Марьяновская, Л.П. Барсукова, Д.В. Леонтьева Применение режимов оптико-магнитных воздействий при неоадыовантной аутогемохимиотерапии больных с мест-нораспространенным раком молочной железы и изучение некторых механизмов энергетического метаболизма // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010. - №1. - С. 64-68.

7. Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, М.И. Верескунова, М.Л. Адамян, С.М. Кечеджиева Уровень некоторых маркеров пролиферации и неоаигиогенеза в ткани неоплазмы при опухолевой патологии органов репродуктивной системы у женщин // Известия ВУЗов. Северо-кавказский регион. - 2010. - С.19-23.

8. Е.М. Франциянц, Т.Н. Моисеенко, М.И. Верескунова, М.Л. Адамян, С.М. Кечеджиева Содержание эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин // Известия ВУЗов. Северо-кавказский регион. - 2010. - С.62-66.

9. А.Э. Лисутин, С.М. Кечеджиева Статус стероидных гормонов в организме больных раком молочной железы репродуктивного н премено-паузального возраста // Известия ВУЗов. Северо-кавказский регион. - 2010. - С.40-43.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2205. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕСТНОРАСПРОСТ

РАНЕННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).

1.1. Современное состояние проблемы местнораспространен-ного рака молочной железы.

1.2. Применение магнитного поля в лечении онкологических больных.

1.3. Применение волн оптического диапазона в эксперименте и клинике.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ

ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика групп больных.

2.2. Методика проведения неоадъювантной аутогемохимиоте-рапии модифицированной оптико-магнитным излучением при местнораспространенном раке молочной железы.

2.3. Методы экспериментальной онкологии.

2.4. Оценка эффективности проводимой терапии.

2.5. Инструментальные исследования.

2.6. Морфологическое и морфометрическое исследования.

2.7. Биохимические методы исследования.

2.8. Гормональные методы исследования.

2.9. Цитохимические методы исследования.

2.10. Метод идентификации адаптационных реакций организма.

2.11.Метод клиновидной дегидратации и структуропостроения фаций сыворотки крови.

2.12.Метод статистической обработки.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВЛИЯНИЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ, МОДИФИЦИРОВАННОЙ ОПТИКО-МАГНИТНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ.

3.1. Подбор оптимального режима воздействия параметров оптического и магнитного излучения.

3.2. Влияние аутогемохимиотерапии, модифицированной оптико-магнитными излучениями, на рост саркомы 45.

Глава 4. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕСТНОРАПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ОПТИКО-МАГНИТНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ.

4.1. Анализ осложнений проводимой неоадъювантной аутогемохимиотерапии с ОМИ в исследуемых группах.

4.2. Объективизация эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии с ОМИ больных местнораспространенным РМЖ.

4.2.1. Маммография.

4.2.2. УЗИ. Сонографическая картина рака молочной железы при оценке исходного эхогафического статуса.

4.2.3. УЗИ. Критерии ультразвуковой оценки эффективности противоопухолевого лечения и результаты сонографической диагностики неоадъювантной аутогемохимиотерапии с ОМИ.

4.3. Отдаленные результаты лечения.

4.4. Клинические примеры.

Глава 5. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ И МОРФОМЕТРИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ, МОДИФИЦИРОВАННОЙ ОПТИКО-МАГНИТНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ.

5.1 Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы в контрольной группе.

5.2 Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы в группе сравнения.

5.3 Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы в основной группе.

5.4 Данные морфометрического исследования раковых опухолей молочной железы в исследуемых группах.

5.5 Гистологические исследования удаленных лимфатических узлов.

5.6 Сравнительная оценка морфологических изменений и морфометрических показателей рака молочной железы в исследуемых группах.

Глава 6. СОСТОЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ТКАНИ ОПУХОЛИ И ЕЕ ПЕРИФОКАЛЬНОЙ ЗОНЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ХИМИОТЕРАПИИ.

Глава 7. СИСТЕМНЫЙ И ТКАНЕВОЙ СТАТУС ПОЛОВЫХ И ТРОПНЫХ ГОРМОНОВ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РМЖ И ЕГО ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ АГХТ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ОМИ.

7.1. Особенности системного статуса половых и тропных гормонов у больных мастно-распространенным РМЖ. Влияние неоадъювантной терапии.

7.2. Влияние неоадъювантной АГХТ с ОМИ на содержание гормонов в крови больных РМЖ.

7.3. Тканевой статус гормонов у больных РМЖ после неоадъювантной АГХТ, модифицированной ОМИ.

Глава 8. ВЛИЯНИЕ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ С ОПТИКО-МАГНИТНОЙ ОБРАБОТКОЙ КРОВИ НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ ЛИМФОЦИТОВ И СТРУКТУРУ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

8.1. Цитохимическая активность дегидрогеназ лимфоцитов при проведении модифицированной оптико-магнитным излучением АГХТ больных раком молочной железы.

8.2. Исследование структуры общих адаптационных реакций при проведении модифицированной оптико-магнитным излучением аутогемохимиотерапии рака молочной железы.

Глава 9. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА СЫВОРОТКИ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ АУТОГЕМО-ХИМИОТЕРАПИИ, МОДИФИЦИРОВАННОЙ ОПТИКО-МАГНИТ

НЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ.

9.1. Особенности исследуемых критериев морфоструктуры сыворотки крови.

9.2. Результаты исследования системных и подсистемных признаков морфоструктуры сыворотки крови при проведении АГХТ, модифицированной оптико-магнитным излучением.

9.3. Маркеры патологических процессов в фациях сыворотки крови больных раком молочной железы.

Актуальность темы исследования. Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости женского населения большинства экономически развитых стран мира. В начале XXI века наблюдается неуклонный рост числа женщин вновь заболевших этой патологией (19,8%) и сохраняется значительный уровень летальности (17,1%) (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

Ежегодно регистрируется больше 1 млн. новых случаев РМЖ. Особенно высокие показатели заболеваемости в высокоразвитых странах: в США, Канаде, Франции, Израиле, Швейцарии. В странах СНГ ежегодно регистрируется более 510 ООО случаев рака молочной желез. Смертность женщин от рака молочной железы за последние 10 лет выросла больше чем в 2,5 раза и занимает первое место (Летягин В.П., 2008). В структуре смертности населения России онкологические заболевания продолжают занимать второе место после сердечно-сосудистых и первое место среди всех злокачественных новообразований (Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008).

По данным Ростовского научно-исследовательского онкологического института тенденция к росту заболеваемости и смертности от рака молочной железы наблюдается и в Ростовской области. Так заболеваемость раком молочной железы в 1970 г. составила 14,4 на 100 тыс. населения, в 1995 году - 28,7, а в 2005 г. — 35,9 соответственно, увеличившись, таким образом, за 30 лет почти в 3 раза. Смертность от рака молочной железы возросла в 2,6 раза за период с 1970 г (7,2 на 100 тыс. населения) до 2005 г. (19,2). В структуре смертности от онкологических заболеваний рак молочной железы занимает в Ростовской области 3-е место и составляет 9,9%.

Несмотря на усилия онкологов, направленные на раннее выявление рака молочной железы, более 50 % больных злокачественными новообразованиями обращаются в медицинские учреждения при распространенном процессе: в III (25,9%) и IV (11,5%) стадиях заболевания (Чиссов В.И. и соавт., 2008; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009), а общепринятые методы лечения недостаточно эффективны. Это обусловливает актуальность разработки новых и совершенствование существующих методов диагностики и лечения рака молочной железы.

Одним из основных направлений противоопухолевой борьбы является химиотерапия, основные принципы которой является необходимость достижения максимального положительного эффекта и избежание отрицательных последствий лекарственной терапии. Наиболее перспективным в, этом плане представляется применение разработанных академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко методов химиобиотерапии онкологических больных, основанных на экстракорпоральной инкубации цитостатиков с биосредами организма. Эти методы не только обладают повышенной противоопухолевой эффективностью, но и выраженным защитным действием на организм. (Сидоренко Ю.С., 1982-2002; Лазутин Ю.Н., 1996; Бордюш-ковЮ.Н., 1997; Златник Е.Ю., 2000; Айрапетов К.Г., 2002; Владимирова Л.Ю., 2005).

В последние годы наметилась тенденция к более широкому использованию в качестве компонента комплексной терапии различных физических факторов. Для воздействия на аутобиосреды, патологический очаг, центральные регуляторные структуры мозга показана целесообразность применения магнитного поля (Салатов Р.Н., 1993; Старжецкая М.В., 2002; Лисутин А.Э., 2002; Чилингарянц С.Г., 2006; Атмачиди Д.П., 2009). Особый интерес в этом отношении представляют методы квантовой терапии, предусматривающие аутогемохимиотерапию за счет экстракорпорального воздействия оптического излучения на биологические структуры, содержащие фоторецепторы (Иваненко Е.С., 2004; Белан О.С., 2009).

Развитие современной медицинской аппаратуры и технологий позволяет сочетать в одном воздействии несколько физических факторов, повышая информационную и энергетическую емкость сигнала. При этом исследуя отклик биологических систем на разных уровнях организации от клеточного до организменных, можно повысить результативность лечения злокачественных опухолей, повышая при этом потенциал защитных реакция организма.

Учитывая вышеизложенное, нам представилось возможным разработка и внедрение с одномоментным воздействием фотомагнитным излучением на кровь в практику онкологической службы метода неоадью-вантной аутогемохимиотерапии в комплексном лечении больных РМЖ.

Цель работы. Улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы с помощью неоадьювантной аутогемохимиотерапии, модифицированной оптико-магнитным излучением.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Оценить эффективность методики оптико-магнитного воздействия в экспериментах in vitro и in vivo.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты модифицированной оптико-магнитным излучением неоадъювантной аутогемохимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы.

3. Исследовать лечебный патоморфоз в опухоли молочной железы и регионарных метастазах.

4. Исследовать некоторые показатели активности свободноради-кальных процессов в опухоли, местного и системного гормонального статуса.

5. Изучить воздействие оптико-магнитных излучений на некоторые показатели клеточной энергетики и структуру интегральных реакций организма.

6. Изучить морфологическую картину твердотельных фаций сыворотки крови у больных раком молочной железы на этапах лечения.

Научная новизна. В диссертационной работе впервые:

• разработан и клинически апробирован в качестве неоадью-вантного компонента комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы метод аутогемохимиотерапии модифицированной оптико-магнитным излучением (получено положительное решение о выдаче патента №2009128561/14 (029685) от 11 января 2011 г. «Способ лечения рака молочной железы»);

• экспериментально in vivo и in vitro подобраны оптимальные режимы воздействия параметров оптического и магнитного излучения;

• показана высокая противоопухолевая активность и низкая токсичность использованного метода аутогемохимиотерапии с использованием оптико-магнитного излучения по сравнению с другими способами химиотерапии;

• выявлены особенности лекарственного патоморфоза опухоли под влиянием неоадьювантной химиотерапии с оптико-магнитным воздействием, а также состояния свободно-радикальных процессов в ткани опухоли и её перифокальной зоне в зависимости от варианта химиотерапии;

• определены метаболические параметры, характеризующие процессы энергообеспечения иммунокомпетентных клеток крови, системный и тканевой статус половых и тропных гормонов, типы интегральных адаптационных реакций, процессы самоорганизаций на примере фаций сыворотки крови.

Практическая значимость работы

• Данные исследования позволяют рекомендовать аутогемохи-миотерапию с применением оптико-магнитного воздействия в качестве не-оадъювантного компонента лечения у больных местнораспространенным раком молочной железы.

• Неоадъювантная аутогемохимиотерапия с оптико-магнитным воздействием позволяет достичь полной и частичной регрессии опухолевого процесса у большинства больных в кратчайшие интервалы времени, не увеличивая количества побочных токсических реакций, что обеспечивает в дальнейшем возможность проведения хирургического лечения. Разработанный метод не увеличивает числа послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования

Метод неоадъювантной модифицированной оптико-магнитным излучением аутогемохимиотерапии внедрен и применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Основное положение, выносимое на защиту

Реализация противоопухолевого эффекта аутогемохимиотерапии с оптико-магнитным излучением осуществляется путем прямого и опосредованного влияния на злокачественный рост с помощью механизмов клеточной энергетики, активации антиоксидантной защиты, нормализации некоторых показателей гормонального гомеостаза на уровне регуляторных структур, участвующих в формировании интегральных реакций организма, что определяет показатели общей и бессобытийной выживаемости.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28 апреля 2011 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 246 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, описания методик исследования, 8 глав, посвященных результатам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает в себя 196 отечественных и 105 зарубежных публикаций. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 63 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. Оптико-магнитное излучение красного цвета длиной волны 0,67 мкм, дозой 1,5 мкд при индукции магнитного поля 0,8 мТл с частотой 0,3 Гц и экспозицией 3 мин оказывает активирующее влияние на ключевые ферменты энергетики лимфоцитов в опытах in vitro. При этом увеличивается уровень активированных клеток по сукцинатдегидрогеназе в 2,1 раза, альфа-глицерофосфатдегидрогеназе — в 1,3 раза. Модифицированная оптико-магнитным излучением экспериментальная АГХТ оказывает достоверное снижение индекса роста С-45 на 20±1,8%, частоты регрессии — на 25±1,5% и увеличивает продолжительность жизни животных на 27±2,1% (Р<0,05).

2. Неоадъювантная аутогемохимиотерпия, модифицированная оптико-магнитным излучением, в комплексном лечении больных местнорас-пространенным раком молочной железы позволяет улучшить непосредственные результаты лечения за счет увеличения общего регрессионного эффекта относительно стандартной полихимиотерапии и аутогемохимио-терапии соответственно на 20 и 14% (Р<0,05), снижение случаев прогрес-сирования процесса в 3,5 и 1,5 раза соответственно, общих токсических реакций, в том числе лейкопении II и III степени и обеспечивает 3-летнюю общую и бессобытийную выживаемость у 93 и 97% больных, что на 30% выше чем при аутогемохимиотерапии (Р<0,001).

3. При изучении лечебного патоморфоза в опухолях молочной железы под влиянием аутогемохимиотерапии, усиленной оптико-магнитным излучением, отмечено увеличение количества дистрофических измененных клеток (227±11,2 против 189±8,4 и 109,7±9,4%о в группе сравнения и контроле, Р<0,05), уменьшение площади паренхимы (17,1±0,9 против 25,4±1,1 и 30,5±1,5% соответственно, Р<0,05), увеличение площади стро-мы опухоли (82,3±4,5 против 72,1±2,1 и 65,9±2,2%, Р<0,05).

4. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия, модифицированная оптико-магнитным излучением, оказывала положительное влияние на клеточный метаболизм, увеличивая энергообеспечение лимфоцитов периферической крови путем усиления активности СДГ в 2,4 раза относите: лтьно контроля, а также на системообразующие свойства бесклеточной среды-сыворотки крови, увеличивая в 12 раз морфотипы фаций с радиальной и частично-радиальной симметрией, в 2,5 раза снижая уровень маркеров интоксикации и в 2,2 раза - маркеров склерозирования.

5. После аутогемохимиотерапии, усиленной оптико-магнитным воздействием, отмечено повышение в ткани опухоли и её перифокалтьной зоне активности каталазы в 1,6 и 1,4 раза соответственно по сравнению с показателями без лечения и активности СОД в ткани опухоли — 24,5что указывало на донорно-акцепторное взаимодействие с рецепторами биологических мембран клеток организма, а также непосредственное влияние на ряд ферментативных систем, включая гемм-содержащие ферменты.

6. Важным звеном противоопухолевого действия аутогемозсимио-терапии модифицированной оптико-магнитным излучением, явилось изменение гормонов, секретируемых гипофизом: исходно повышенная секреция пролактина нормализовалась в 43% случаев, отмечена нормализация ФСГ у всех пролеченных больных раком молочной железы, как с его исходно повышенным, так и сниженным уровнем, что свидетельствует о включении центральных механизмов регуляции гомеостаза организма.

7. Установлено пролонгированное биоадаптивное влияние АГХТ, модифицированной ОМИ, характеризующиеся выраженным преобладанием антистрессорных реакций над стрессом и возрастанием коэффициента их соотношения в 1,4—1,8 раза на всех этапах неоадъювантного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При проведении лекарственного неоадъювантного лечения местнораспространенного рака молочной железы целесообразно использовать оптико-магнитное воздействие для повышения эффективности противоопухолевой терапии. Для обеспечения адекватного биоадаптивного ответа на клеточном, тканевом, системном и организменном уровнях рекомендуем использовать оптико-магнитное воздействие одновременно красным светом, длинной волны 670нм, дозой 1,5мкд и магнитным полем, индукцией 5 мТл, частотой 0,3Гц в течение 3 минут на всех этапах проведения неоадъ-ювантной аутогемохимиотерапии местнораспространного рака молочной железы.

С учетом применения биотропных параметров оптико-магнитного излучения, модифицирующего аутогемохимиотерапию рака молочной железы, целесообразно осуществлять поэтапную оценку развивающихся общих адаптационных реакций организма и контролировать клинические изменения с помощью аппаратно-лабораторных исследований.

1. Абрамова H.A. Модифицированная аутогемохимиотерапия с применением рихлокаина в неоадьювантном лечении рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2003. - 23 с.

2. Айрапетов КГ. Традиционная и модифицированная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных неходжкинскими лимфо-мами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2002. — 29 с.

3. Алексеев А.Г., Холодов Ю.А. Электромагнитная безопасность // Вестник СПб. отд. РАЕН. 1997. №1. С. 14-17

4. Антоненко Ю.Н., Котова Е.А., Рокицкая Т.Н. // Биол. мембраны. 2005. - Т. 22, Вып. 4. - С. 275-289.

5. Артюхов В.Г. Гемопротеиды: закономерности фотохимических превращений в условиях различного микроокружения. Воронеж: Изд-во Воронеж, ун-та, 1995. - 280 с. - С. 22.-23

6. Артюхов В.Г., Башарина О.В., Лялина И.Е., Дымова Т.А. Влияние УФ света на синтез некоторых белков лимфоцитами // Материалы IV съезда фотобиологов России. — Саратов, 2005. С.56-58

7. Атлас онкологических операций / Под ред. В.И. Чисова, А.Х. Трахтенберга, А.И. Пачеса. М., 2008. - 640 с.

8. Атмачиди Д.П. Адъювантная химиолучевая терапия с применением магнитного поля в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2009. - 30 с.

9. Аушева Т.В. Аутогемохимиоетарпия в сочетании с экстракорпоральной магнитной обработкой крови в комплексном лечении злокачественных опухолей костей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2005.-22 с.

10. Афанасьев Ю.И., Мурников В.Т. Структурные и гистохимические изменения печени крыс при воздействии переменным магнитным полем // Материалы III Всесоюзного симпозиума «Влияние магнитных полейна биологические объекты». Калининград, 1975. - С. 210-211.

11. Барабой В.А., Зинченко В. А. Вторичная радиорезистентность опухолевых клеток и пути ее преодоления // Ж. Акад. Мед. наук Украши. — 1999. Т. 5, № 3. - С. 453-469.

12. Бахмутский Н.Г. Наблюдение успешного лечения больных РМЖ вихревым магнитным полем // Современная медицина. 1991. - №8. -С. 86-87.

13. Белан О. С. Фотомодифицированная аутогемохимиотерапяи в комплексном лечении местнораспространенного рака легкого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2009. - 26 с.

14. Белоселъский H.H., Петров A.B. Многофакторный анализ результатов комплексного лучевого исследования при раке молочной железы // Вестник рентгенологии и радиологии. 2008. - № 2-3. - С. 37-42.

15. Берштейн JI.M. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. СПб.: Наука, 2004. — 340 с.

16. Берштейн JI.M. Современная эндокринология гормонозависи-мых опухолей // Вопросы онкологии. — 2002. — Т. 48, № 5. — С. 496-504.

17. Берштейн JI.M. Сравнительная эндокринология семейного и BRCA-опосредованного РМЖ // Вопросы онкологии. 2009. - Т. 55, № 22. -С. 127-131.

18. Берштейн JI.M., Имянитов E.H. Полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и риск развития злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - С. 213-218.

19. Берштейн JI.M., Цырлина Е.В. и др. Рецепторный статус опухоли у курящих и страдающих сахарным диабетом больных РМЖ // Вопросы онкологии.-2005.-Т. 51, №2.-С. 187-191.

20. Блохин H.H., Переводчикова H.H. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 1984. - 303 с.

21. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы // Вопросы' онкологии. 2005. - Т.51, №4. - С. 434-443.

22. Бордюшков Ю.Н. Пути повышения эффективности нетрадиционных методов лечения // Пути повышения выживаемости в онкологии. Сб. статей. / Под ред. Ю.С. Сидоренко. М., 1995. - С. 3-8.

23. Бордюшков Ю.Н., Вагнер В.П. К механизму опосредованного влияния магнитного поля на опухолевый процесс // Аутолимфохимиотера-пия и другие вопросы онкологии. М., 1997. - С. 284—286.

24. Бордюшков Ю.Н., Гашникова Л.И., Квакина Е.Б. II Гигиеническая оценка магнитных полей. — М., 1972. — С. 48-52.

25. Борисов В.И. Эволюция гормонотерапии рака молочной железы // Материалы III ежегодной Рос. онкол. конф. СПб., 1999. - С. 54-65.

26. Борисов В.И., Сарибекян Э.К. Неоадьювантная химиотерапия рака молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998. - С. 43 -47.

27. Босенко Е.С. Неоадьювантная аутогемохимиотерапия с применением магнитного поля на первичный очаг в комплексном лечении больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2006. - 27 с.

28. Бохман Я.В., Максимов С.Я., Бахидзе Е.В. Выявление солитар-ных и первично-множественных опухолей в женской репродуктивной системе на основе селективного скрининга. — СПб., 2008. — 24 с.

29. Брилль Г.Е., Гаспарян JJ.B. Механизмы терапевтического действия низкоинтенсивного лазерного излучения // Материалы IV съезда фотобиологов России. Тезисы. Саратов, 2005. - С.23-24

30. Бурдина Л.М., Маковкин Д.В. Практическое руководство. Методы и средства современной рентгендиагностики заболеваний молочнойжелезы. М., 2003. - 184 с.

31. Бучаченко A.JJ., Сагдеев Р.З., Салшов K.M. Магнитные и спиновые эффекты в химических реакциях. — Новосибирск, 1978. — 296 с.

32. Ванаг В.К., Кузнецов А.Н. Первичные механизмы действия магнитных полей и спиновые эффекты // Биологические эффекты электромагнитных полей. Вопросы их использования и нормирования. — Пущино, 1989.-С. 15-49.

33. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. — М.: Высшая школа, 1989. с.253

34. Владимирова Л.Ю. Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы: Дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. — 463 с.

35. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000. - 270 с.

36. Волобуев А.Н., Жуков Б.Н., Овчинников Е.Л., Труфанов Л.А. Спиновые механизмы влияния постоянного магнитного поля на перенос нервного импульса // Магнитология. — 1993. №1. - С. 3-7.

37. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы // Рос. онкологич. журнал. — 2000. — №3. — С. 49—53.

38. Высоцкая H.B. и др. Лечение ранних форм рака молочной железы. М., 2000. - С. 39-84.

39. Габрилович М.И. Состояние молекул средней массы в плазмекрови при некоторых инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Нальчик, 1998. — 22 с. 4

40. Габриэлян Н.И. и др. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях // Клиническая медицина. 1981. - №10. - С. 38-42.

41. Габриэлян Н.И. и др. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных // Анестезиология и реаниматология. 1985. - №1. - С. 36-38.

42. Гарин А.М., Хлебное A.B., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой лекарственной терапии. — М., 1993. — 199 с.

43. Гаркави JT.X., Квакина КБ., Кузьменко Т. С., Шихлярова А.И. Анти-стрессорные реакции и активационная терапия. Екатеринбург, 2002. — С. 31.

44. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. — М., 1982. 222 с.

45. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. — СПб., 1999. — 142 с.

46. Гилъмутдинова М.Р. Обоснование патогенетической гормонотерапии рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2007. - 24 с.

47. Гладилина И.А., Монзулъ Г.Д., Нечушкин М.И., Курносое A.A. II Маммология. 2005. - № 1. - С. 14-17.

48. Гнатышак А.И. Индивидуализация лечения рака молочной железы // Клиническая онкология. — Киев, 1992. — Вып. 22. С. 3-8.

49. Давыдов М.И., Летягин В.П. Клиническая маммология. — М., 2010.-154 с.

50. Дашков A.B. Клинико-лабораторные особенности перввгчшю-множественного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. на^утс. — Ростов н/Д, 2004. с.25

51. Демецкий A.M. Современное представление о механизмах действия магнитных полей // Магнитология. — 1991. №1. — С. 6-1 Г.

52. Дербенева О.Г. Оптимизация гормональной профилактики РМЖ: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2002. — 23 с.

53. Дилъман Е.М. Эндокринологическая онкология. — М., 1983. 408 с.

54. Друзъ В.А., Мадиевский Ю.М. Влияние постоянного магнитного и низкочастотных электромагнитных полей на гидратационную способность переживающих тканей // Биофизика. 1966. - С. 11.

55. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы. — М.: Медицина, 1980.— 192 с.

56. Евтушенко Г.И., Колодуб Ф.А., Островская И.С. Влияние им-пульстных ЭМП низкой частоты на организм. — Киев, 1978. — 63 с.

57. Емельянов М.О., Ким Ю.А., Корыстова А.Ф:, Кублик JI.H.Шапошникова В.В., Корыстов Ю.Н. Быстрое подавление множественной лекарственной устойчивости лейкозных клеток окислительным стрессом // Биол. мембраны. 2010. - Т.27, №3. - С. 244-251.

58. Епишина С.Г. Влияние ПМП на активность свертывающей и противосвертивающей системы крови: Автореф. дис. . канд. биол. наук. — Красноярск, 1971. с.24

59. Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. — Т.З. № 1. -С. 15-20.

60. Жукова Г.В. Использование принципов активационной терапии для повышения противоопухолевой эффективности электромагнитных воздействий в эксперименте: Автореф. дис. . докт. биол. наук. — Ростов н/Д, 2006. 50 с.

61. Заболотская Н.В. Комплексное ультразвуковое исследование больных с отечно-инфильтративной формой рака молочных желез. Новые технологии — новая информация // Sonoace international. — 1999. — N 5. С. 42-45.

62. Заболотская Н.В., Заболотский B.C. Новые технологии в ультразвуковой маммологии. — М., 2005. — 240 с.

63. Заболотская Н.В., Заболотский B.C. Ультразвуковая маммография. Учебный атлас. М.: Строи, 1997. 160

64. Замятин O.A., Хмелевский Е.В., Иванов М.Н. и др. Органосохра-няющее лечение рака молочной железы с использованием* аппарата «Мик-роселекторн» // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45, № 2. - С. 187-189.

65. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы. // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48, №4-5. - С. 489^194.

66. Зинъкович С.А. Интраоперационная аутогемохимиотерапия в лечении рака легкого: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Ростов н/Д, 2005. -55 с.

67. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реабилитации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — Ростов н/Д, 2003. 52 с.

68. Зотников Е.А. Иммунологическая адаптация и компенсация нарушенных функций организма // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д.С. Саркисова. М., 1987. -С. 381-404.

69. Иванов В.Г., Цырлина Е.В., Семиглазов В.В., Берштейн JI.M. Связь гормонально-метаболического статуса больных раком молочной железы с эффективностью адъювантной и гормонотерапии // Вопросыонкологии. -2006. Т. 52, № 2. - С. 150-154.

70. Иванова С.М. Некоторые биофизические аспекты механизма действия магнитных полей на структурные компоненты крови // Применение магнитных полей в медицине, биологии и сельском хозяйстве. — Саратов, 1978.-С. 27-28.

71. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Липидный бислой биологических мембран. М., 1982. - 224 с.

72. Канаев С.В. // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 1. -С. 45-51.

73. Карандашов В.И., Петухов Е.Б., Зродников B.C., Жомов В.А. Биологические и клинические эффекты синего и фиолетового света // Бюллетень эксперим. биол. мед. 1997. - Т. 123, №4. - С. 452-454.

74. Карпухин A.B. и др. Наследственная предрасположенность к РМЖ // Мед. генетика. 2002. - Т. 6. - С. 254-259.

75. Квакина Е.Б, Маръяновская Г.Я., Скотников B.C. О роли свободных радикалов в первичном механизме действия магнитных полей // Влияние искусственных магнитных полей на живые организмы. Материалы Всесоюз. симп. Баку, 1972. - С. 55.

76. Киселев В.И., Муйжнек E.JI. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Вестник НИИ молекул, медицины. 2006. - № 6. - С. 25-32.

77. Короткина Р.Н., Мацкевич Г.Н., Панова Н.В. и др. Исследование ферментов обмена глутатиона в злокачественных новообразованиях легких и вилочковой железы // Рос. онкологич. журнал. 1999. - № 2. - С. 21—24.

78. Крандашов В.И., Петухов Е.Б., Зродников B.C. Фототерапия. — М., 2001.-С. 45.

79. Красновский A.A. II ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Серия: Современные проблемы лазерной физики. — М., 1990. — №3. — С. 63—135.

80. Куржупов М.И, Фшоненко Е.В., Лошаков В.А, Зайцев A.M. Фотодинамическая терапия в нейроонкологии // Сибирский онкологич. журнал. 2010. - №4. - С.45-48.

81. Кучерова Т.И. Роль моноаминооксидазы и нейрогуморальных факторов в патогенезе злокачественного процесса: Автореф. дис. . докт. биол. наук. Ростов н/Д, 2002. - 50 с.

82. Лавншова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патомор-фоза опухолей человека и их практическое использование // Вестник акад. мед. наук. 1976. - № 6. - С. 13-19.

83. Лазутин Ю.Н. Неоадьювантная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 1996. — 29 с.

84. Левицкий В.А. Некоторые механизмы модификации экперимен-тальной лучевой и химиотерапии воздействием низкоинтенсивного электромагнитного излучения сантиметрового диапазона: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2003. — 26 с.

85. Летягин В.П. Стратегия лечения больных раком молочной железы // Маммология. 2006. - № 1. - С. 86-87.

86. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Ким Е.А. Факторы риска развития рака молочной железы // Маммология. — 2006. — № 4. — С. 10—12.

87. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Легкое A.A., Погодина Е.М., Хай-ленко В.А. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы. -М., 1997. 287 с.

88. Летягин В.П., Высоцкая КВ., Погодина Е.М. Рак молочной железы. Что должна знать каждая женщина. М., 2008. - 56 с.

89. Летягин В.П., Тупицин H.H., Артамонова Е.В. Варианты имму-нофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза // VII Российский онкологический конгресс. — М. 2003. - С. 18-21.

90. Лисутин А.Э. Аутогемохимиотерапия с применением магнитного поля в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2002. 25 с.

91. Лихтенштейн A.B. Постоянный «приток» трансформированных клеток как источник клональной гетерогенности опухоли // Вопросы онкологии. 2007. - Т. 53. № 5. - С. 596-597.

92. Луганская Р.Г. Аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении локо-регионарных рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2006. - 25 с.

93. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы / Под ред. проф. Г.Е. Труфанова. СПб., 2006. - 232 с.

94. Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кисло-родно-перекисная концепция). Монография. Алматы, 2003. — 808 с.

95. Маевский Е.И., Розенфельд A.C., Гришина Е.В., Кондрашо-ва М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путём поддержания функции митохонгдрий. Пущино, 2001. — 27 с.

96. Майкла М. Боядзиса, Питера Ф. Лебоуица, Джеймса Н. Фрейма, Тайто Фоджо. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. 2009. - 992 с.

97. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н. Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиок-сиданты. М., 2006. - 556 с.

98. Микуляк H.H., Микуляк А.И., Голъдхаур С.А. Цитостатическая болезнь и перекисное окисление липидов // Вестник РУДН. Серия Медицина. — 2009.-№4.-С. 87-89.

99. Моисеенко В.М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для обоснования раннего выявления и лечения: Ав-тореф. дис. . докт. мед. наук, СПб., 1994. - 48 с.

100. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С. А. Современные лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб.: Грифон, 1997. - 253 с.

101. Мурников В.Т. К вопросу о магнитотерапии больных тромбофлебитами конечностей // Всерос. конф. по флебол. Тезисы докл. Саратов, 1966.-С. 67-68.

102. Нарциссов Р.П. Митохондриальные болезни (взгляд цитохимика) / Под ред. Р.П. Нарциссова. М., 1999. - С. 45.

103. Нарциссов Р.П. Ферментный статус лимфоцитов как показатель состояния внутренних органов и развития в целом. — М., 1995. — С. 21.

104. Нарциссов Р.П. Цитохимия ферментов лейкоцитов в педиатрии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 1970. 61 с.

105. Непомнящая Е.М Сравнительная характеристика патоморфоза опухолей под действием неоадъювантной химиотерапии на естественных средах в различных модификациях: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Ростов н/Д, 2002. 42с.

106. Новикова В.И., Власова A.A., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Препараты, методы и схемы иммунотерапии опухолей. — М., 2006. — 152 с.

107. Обозная Э.И., Вишневский В.И., Скорняков Б.А., Стусъ Л.К., Обозный Э.П. Механизм действия магнитного поля на некоторые показатели внутриклеточного метаболизма // Криобиология и криомедицина. -1982. Вып. 10. - С. 40-43.

108. Один В.И., Цырлина Е.В., Гамаюнова В.Б., Берштейн U.M. Над-почечниковые стероиды у больных раком молочной железы у женщин с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42, № 4. - С. 22-26.

109. Онкология. Национальное руководство. — М., 2008. — 1142 с.

110. Онкология. Справочник для врачей / Под ред. И.В. Поддубной. — М., 2009. 768 с.

111. Палеев Н.Р. и др. Экстракорпоральное ультрафиолетовое облучение крови в медицине. М., 1996. - 36 с.

112. Палъмина Н.П. II Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика Н.М. Эмануэля «Свободные радикалы и антиоксидаты в химии и биологии». М., 29 сент., 2-4 окт., 2000. - С. 127-130.

113. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. — М., 1996.-224 с.

114. Передреееа JT.B. Экспериментальное изучение механизма действия нетрадиционных методов лечения, повышающих противоопухолевую эффективность химиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2005.-23 с.

115. Петик A.B., Кудрявцев С.И., Жуковский П.Г. Влияние постоянного магнитного поля на рост и метастазирование карциномы Льюис у мышей // Экспер. онкол. 1990. - №4. - С. 73-75.

116. Плеханов Г.Ф. Основные закономерности низкочастотной элек-тромагнитобиологии. Томск, 1990. - с.59

117. Пономаренко Г.Н. Электромагнитотерапия и светолечение. — СПб., 1995.-c.37

118. Пресман A.C. Электромагнитные поля и живая природа. — М., 1968.-c.79

119. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. — Киев, 1985. — 265 с.

120. Салатов Р.Н. Возможности магнитотерапии в онкологической клинике //1 съезд онкологов СНГ. М., 1996. - С. 695.

121. Салатов Р.Н. Лечение рака нижней губы и кожи лица магнитным полем: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1982. 17с.

122. Салатов Р.Н. Магнитотерапия в лечении воспалительных процессов и злокачественных новообразований: Автореф. дис. . докт. мед-наук. Ростов н/Д, 2001. - 51 с.

123. Салатов Р.Н. Магнитотерапия в онкологии // IV Всероссийским съезд онкологов. Тезисы докладов. — Ростов н/Д, 1995. С. 517—519.

124. Салатов Р.Н., Ващенко Л.Н., Кечеджиева Э.Э. Магнитотерапия как фактор противоопухолевой защиты и лечения при криотерапии злокачественных опухолей // Способы и механизмы повышения противоопух0-левой защиты в онкологии. М., 1993. - С. 144.

125. Самойлова К. А. Действие ультрафиолетовой радиации на клетку. Л.: Наука, 1967. - 145 с.

126. Самойлова К.А., Дуткевич И.Г. II Механизмы влияния облз^з:еН" ной ультрафиолетовыми лучами крови на организм человека и животных. -Л.: Наука. 1985.-С. 154-178.

127. Самохина Л.А., Байгутанов Ж.Б. Жексенбиев Н.Ж. Биологта^1е" ское действие электромагнитных полей. — Пущино, 1982. — 167 с.

128. Сапегина С.А. Влияние постоянного магнитного поля на фагоцитарную функцию в эксперименте // Изучение влияния магнитных похпеи на биологические объекты. Труды совещания. — М., 1966. — С. 64—65.

129. Сапин М.Р., Юрина H.A., Этинген Л.Е. Лимфатический узел- — М.: Медицина, 1987. 272 с.

130. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роЛЕ» в механизмах апоптоза и развития патологических процессов // Успехи би°"логической химии. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

131. Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. — М., 2009. 176 с.

132. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) // Практическая онкология. — СПб., 2002. — Т. 3, № 1. 16-18

133. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1998 - №2 - С. 166-170.

134. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). М., 2001. - 285 с.

135. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Стандарты неоадъювантной эндокринотерапии РМЖ по материалам 10-й международной конференции в Сан-Галене. Швейцария, 2007 г. // Опух. жен. репрод. сист. — 2008. — №1. -С. 5-11.

136. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетселъ А.Е. Неоадъювант-ное и адъювантное лечение рака молочной железы. — М.: МИА, 2008. — С. 128-44, 178-88, 229-30.

137. Сергостъянц Г.З. Новые возможности аутогемотрансфузий в онкопульмонологии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. -50 с.

138. Сидоренко И.П. Сочетанная внутривенно-паратуморальная ау-тогемохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2009. - 25 с.

139. Сидоренко Ю.С, Владимирова Л.Ю, Арзамасцева М.А. Патент № 2161444. Бюлл. № 1 от 10.10.2001 г.

140. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. — Ростов н/Д, 2002 — 304 с.

141. Сидоренко Ю.С. Лимфохимиотерапия. Ростов н/Д, 2003. — 320 с.

142. Сидоренко Ю.С. Некоторые медико-биологические аспекты биотерапии рака. Ростов-на-Дону, 2008. — 541 с.

143. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Верховцева А.И. и Ау-топлазмохимиотерапия в лечении больных раком молочной железых Н Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М., 2003. - С. 224-231.

144. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Златник Е.Ю. и др. ^Химиотерапия с использованием естественных сред организма при раке молЮчн°й железы // Тезисы докладов II съезда онкологов СНГ. Киев, 2000. — С. 941.

145. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Максимова H.A., Козлова М.Б., Кучерова Т.Н., Верховцева А.К, Арзамасцева М.А. Способ прогнозирования индивидуальной чувствительности опухоли к химиотерапии. Патент № 2179725. Бюлл. № 5 от 20.02.2002 г.

146. Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю., Владимирова Л.Ю., Закор^о. Г.И. Влияние новых методов химиотерапии на биологических средах орг:^низма на иммунный статус больных раком молочной железы // Вопросы саентологии. 2002. - Т.48, №2. - С. 202-205.

147. Сидоренко Ю.С., Козлова М.Б., Айрапетов К.Г., Францияг^М Е.М. Влияние метастатической болезни на состояние тиреоидной и глю»^окоР~ тикоидной функции у онкологических больных // Вестник Южного научного центра. 2007. - № 1. - С. 67-73.

148. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Бордюшков Ю.Н. и др. Особенности распределения циклофосфана при аутогемохимиотерапии // Итоговые научные изыскания последнего года XX в. М., 2000. - С. 384-387.

149. Сироткина С.М. Роль эпидермального фактора роста в развитии рака молочной желез // Сибирский онкологич. журнал. — 2009. Прил. № 1. -С. 179-180.

150. Скуршина Л.А., Шишло М.А. Магнитотерапия // Курортология и физиотерапия. -М., 1985. Т. 1. - С.25-26

151. Смоланка И.И., Скляр С.Ю. II Жшочий лжар. — 2008. — №5. — С. 8.

152. Снежко И. В. Аутогемохимиотерапия в лечении хронического лимфолейкоза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2003. — 24 с.

153. Соколенко А.П. и др. Наследственные мутации при ранних, семейных и билатеральных формах РМЖ у пациенток из России // Сибирский онкологич. журнал. 2008. — № 3 (27). - С. 43-49.

154. Соколов В.В., Нарциссов Р.П., Иванова Л.А. Цитохимия ферментов в профпатологии. — М.: Медицина, 1975. — 119 с.

155. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1983. — 23 с.

156. Справочник по онкологии / Под ред. Джима Кэссиди, Дональда Биссета, Роя А.Дж. Спенса, Миранды Пейн. М., 2010.-512 с.

157. Старжецкая М.В. Клинико-экспериментальное обоснование применения аутогемохимиотерапии в лечении рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2002. — 25 с.

158. Терновой С.К, Абдурагшов А.Б. Лучевая маммология. — М., 2007. 128 с.

159. Титова В.А., Харченко Н.В., Столярова И.В. Автоматизированная лучевая терапия рака органов женской половой системы. — М., 2006. -150 с.

160. Торопцев И.В. Морфологическая характеристика биологического действия магнитных полей // Архив патологии. 1968. — Т.30, №3. -С. 3-12.

161. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. — М.: РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2001.-С. 5.

162. Уколова М.А., Квакина Е.Б. Влияние низкочастотного переменного магнитного поля на бласттрансформацию лимфоцитов // Влияние магнитных полей на биологические объекты. Материалы III Всесоюз. Симп. Калининград, 1975. - С. 118.

163. Уколова М.А., Квакина Е.Б. О влиянии магнитных полей на рост опухоли // Вопросы онкологии. 1970. - Т. 16. - С. 88-91.

164. Уколова М.А., Маръяновская Г.Я., Гаркави JI.X. II Магнитное поле в медицине. Фрунзе, 1974. — С.14-15.

165. Ультразвуковое допплеровское картирование. — М.: МНИОИ им. Герцена, 2002. 205 с.

166. Федосов A.B., Семейкин A.B. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - С. 9-20.

167. Федотчева Т.А., Шимановский H.JI. Роль гестагенов и антигес-тогенов регуляции пролиферативной активности клеток рака молочной железы // Вопр. биол., мед. и фармац. химии. — 2005. № 3. - С. 3—11.

168. Франк Г.А., Червонная JI.B. Морфологические изменения после предоперационнолй лучевого лечения в условиях различного кислородного режима // Вопросы онкологии. — 1990. — №7. — С. 49-51.

169. Францшнц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. — Ростов н/Д, 1995. — 176 с.

170. Холодов Ю.А. Влияние магнитных полей на биологические объекты. -М.: Наука, 1971. 157 с

171. Холодов Ю.А. Магнитобиологические основы магнитотерапии // MM-волны в биологии и медицине. — 1995. — №6. — С. 5-11.

172. Холодов Ю.А. Особенности реакция головного мозга на ПМП // XVTII международный психологический конгресс. М., 1966. — С. 322.

173. Цихисели Г.Р. Параостальная саркома: клиника, диагностика, лечение: Автореф. дис. . .канд. мед. наук. — М., 1980. — 23 с.

174. Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Плохое В.Н. Факторы риска развития рака молочной железы // Успехи современного естествознания. — 2008.-№1б.-С. 30-31.

175. Чилингарянц С.Г. Усовершенствование некоторх методов послеоперационной терапии рака легкого: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Ростов н/Д, 2006, 54 с.

176. Чилингарянц С.Г., Зинъкович С.А., Карташев С.З. Экстракорпоральное омагничивание аутокрови при аутогемохимиотерапии у больных раком легкого // Новые медицинские технологии. Материалы I Международного Конгресса. СПб., 2001. — С. 111—112.

177. Чисов В.И., Трахтенберг А.Х. Ошибки в клинической онкологии.-М., 2001.-552 с.

178. Шерстнева О.С. Об изменение фагоцитоза под влиянием МП, электронаркоза и химического наркоза: Автореф.дис. . канд. мед наук. —1. Пермь, 1951. с.

179. Шихлярова А.И. Роль биотропных параметров электромагнитного поля в повышении неспецифической противоопухолевой резистентности: Автореф. дис. . докт. биол. наук. — Ростов н/Д, 2001. — 51 с.

180. Шихлярова А.И., Фраициянц Е.М. Влияние сверхнизкочастотного магнитного поля на ранние этапы канцерогенеза // Итоговые научные изыскания последнего года XX века. М., 2000. - С. 394-402.

181. Шиито М.П. Влияние магнитного поля на биологические объекты.-М., 1971.-c.155

182. Щербаков С.Д. Клиническая оценка комплексной предоперационной диагностики первичных костных сарком длинных трубчатых костей: Дис. . канд. мед. наук. -М., 1988. 156 с.

183. Эйди У.Р., Делъгадо X., Холодов Ю.А. Электромагнитное загрязнение планеты и здоровье. — М., 1989. — с.80

184. Andersen J., Nielsen M., Jensen J. Essential histological findings in the female breaste at autopsy // Early breast cancer / Ed. By J. Zander and J. Baltzer-Berlin et c.:Sprenger-Verlag. 1985. - P. 52-63.

185. Andrieu N., Goldgar D.E., Easton D.F. et al. Pregnancies, breastfeeding, and breast cancer risk in the international BRCA1, 2 Carrier Cobort Study (IBCCS) // J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (8); 535-544.

186. Ariel I., Cleary J. Breast cancer. Diagnosis and Treatment. — New

187. York.: McGraw-Hill Book Co., 1987. P. 577.

188. Athar M., Elmets C.A., Bickers D.R. et al II J.Clin. Invest. 1989. -Vol. 83.-P. 1137-1143.

189. Azambuja E., Colozza M., Cardoso F. et al. Chemotherapy before or after sugery which is the better? // ICACT: Fifteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2004. - P. 176.

190. Acosta J.J., Munor R.M., Gonzalez L. Mediatos prolactin-dependent proliferation of T47D and MCF7 cells via the activation of focal adhesion Kinase (Erk V2 and phosphatidylinositol 3-kinase pathway) // Mol. Endocrinol. — 2003. -Vol. 17.-P. 2268-2282.

191. Barnothy J.M. Influens of magnatic fields upon the development of tumor in mice // Proc. First. Nat. Confer. Columbus.Ohio. New.Havon. Vale . Univ. Press. 1959. - P.735.

192. Barnothy M.F., Barnothy J.M. Magnetic fields and the number of blood platelets //Nature. 1970. - Vol. 225, N5238. -P.l 146.

193. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma. Suggestions fpr a new method of treatment with illustration cases // Lancet. 1986.-N2.-P. 104-107.

194. Bech-Thomsen S., WulfN., Poulsen H. II Arch. Dermatol. 1987. — Vol. 124.-P. 1215-1218.

195. Bhattacharya P.C. Vitamin A analogues and cancer // Curr. Sci.-1996.-Vol. 71.-№7.-P. 501-502.

196. Bianchi M.S., Bianchi N. O., Bolzan A.D. Superoxide dismutase activity and superoxide dismutase I gene metylation in normal and tumoral human breast tissues // Cancer Genet, and Cytogenet. - 1992. - 59, № 1. - C. 26-29.

197. Bignami A. et al. The favourable prognostic significance of surgery — inovacad hyperprolactinemia in node-positive breast cancer patients: Ten-year disease free survival results // Jnt. J. Biol. Markers. 2005. - 20, № 1. - P. 60-64.

198. Bland K.I., Copeland E.M. The Breast. Philadelphia: W.B. Saunders Co. - 1991.-P. 1128.

199. Blank M., Goodman R. Do electromagnetic fields interact directly with DNA // Bioelectromagnetics. -1997. -Vol. 18, №2. P. 5-111.

200. Braakhuis B.J.M., Tabor M.P., Kummer J. A. et al. A genetic explanation of Slaughters concept of field cancerization: evidence and clinical implications // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P. 1727-1730.

201. Burke R.E., Goffhey E. V. Prolactin can stimulate general protein synthesis in human breast cancer cells (MCF7) in long-term culture hife —1997. — Vol. 23.-P. 901-906.

202. Carber J.E. Hereditary cancer predisposition syndromes // J. Clin. Oncol. 2005; 23(2). - P. 276-292.

203. Cole M.P., Jones C.T.A., ToddI.D.H. A new antiestrogenic agent in last breast cancer: A preliminary appraisal of ICI 46,474. // Br J Cancer. — 1971; 25: 270-5.

204. Dixon J.M. Neoadjuvant endocrine therapy. Arpmatase inhibition and breast cancer (ed W.Miller and R.Santen). New York, 2001. - P.103-116.

205. Dobbs H.J. Radiation therapy for breast cancer at the millennium // review article radiotherapy One. 2000. - P. 191-200.

206. Donegan W.L., Spratt J.S. Cancer of the Breast. — London: W.B. Saunders Co, 1995. P. 860.

207. Enmark E., Gustafsson J.A. Estrogen receptor p- a novel receptor opens up new possibilities for camier diagnosis and treatment // Endocr.-Relat. Lancer. 1998. - Vol. 5, № 3. - P. 213-222.

208. Farndon J.R. Breast Surgery. — London: W.D. Saunders Co, 2001. — P. 301.

209. Frommel T.O., ZarlingE.J. Chronic inflammation and cancer. Potential role of Bcl-2 gene family members as regulators of cellular antioxidant status // Med. Hypotheses. 1999. - 52, № 1. - C. 27-30.

210. Galante E., Gallus G., Guzzon A. et al. Growth rate of primary breast cancer and prognosis; observation on a 3-to 7-years follow up in 180 cancers // Brit. J Cancer. 1986. - Vol.54, N5. - P. 833-836.

211. Gomer C.J., Dougherty T.J. II Cancer Res. 1979. - Vol.39. - P. 146-151.

212. Goodman G., Bercovich D. // Med. Hypotheses, 2008, Vol. 70, № 2, p. 244-251.

213. Goods on W., Ljung B., Waldman F. et al. In vivo measurement of breast cancer growth rate // Arch surg. 1991. - Vol.126. - P. 1220-1224.

214. Gross L., Smith B. W. Wound Healing and Tissue Regeneration // Biological effects of magnatic fields. Plenum press. 1967. - N. 7. - P. 140-145.

215. Hager E.D., Benninghoff., Pakdaman A. et al. II Dtsch. Z. Onkol. — 1989. Bd.2. - N 2. - S 42-49.

216. Halsted W.S. A clinical and histological study of certain adenocarcinoma of the breast // Ann Surg. 1898. -Vol. 28. - P. 557.

217. Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894 II Johns Hopkins Hosp Bull. 1895. - Vol. 4. - P. 297.

218. Henderson B.W. Dougherty T.J. I I Photochem. Photobiol. 1992. -Vol. 55. — P.145-157.

219. Henderson C., Harris J. Intagration of local and systemic therapies II Breast Diseases / Eds. J.Harris et all 2nd edit. — N.Y.: Lippinkott company. — 1991. — P.547-558.

220. Hernandez Lourdes et al. Circulating hormone leveli in breast cancer patients. Corrlation with serum tumors and clinical and biological features of Hu tumors II Anticancer Res. 2005. - Vol. 25, №13. - P. 451-454.

221. Holmes William F., Dawson Marcia I., Soprano Dianne Robert, Soprano Kenneth J. Induction of apoptosis in ovarian carcinoma cells by retinoic acid receptors // J. Cell. Physiol. 2000. - 185, № 1. - P. 61-67.

222. Hortobagyi G.N. Neo-Adjuvant Chemotherapy in Breast cancer // ICACT: Fifteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment. — Paris, 2004.-P. 145-147.

223. Hortobagyi G.N. What is the Next Standard in Chemotherapy of Non-Metastatic Premenopausal Breast Cancer? I I ICACT: Fifteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, 2004. - P. 59-62.

224. Howell A., DeFriend D., Robertson J. et al. Response to specific an-tiestrogen (ICI 182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer // Lancet. — 1995; 345: 29-30.

225. Imyanitov E.N., Togo A.V., Hanson K.P. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles // Cancer Lett. — 2004; 204: 3-14.

226. Jensen E. V., Block G.E., Smith S. et al. Estrogen receptors and breast cancer response to adrenalectomy, in Hall TC (ed): Prediction of response in cancer therapy // Monogr Natl Cancer Inst. 1971; 34: 55-70.

227. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogen action // Recent Prog Norm Res. 1962; 18: 387-414.

228. Jonat W. Zoladex TM (goserelin) vs CMF as adjuvant therapy in pre-/perimenopausal node-positive breast cancer: first efficacy results from ZEBRA Study II Eur J Cancer. 2000; 36 (Suppl 5): 67(S. 132).

229. Jordan V.C. The development of tamoxifen for breast cancer therapy: A tribute to the late Arthur Walpole // Breast Cancer Res Treat. 1988; 11: 197-209.

230. Kato H. II 8-th World Congress of Photodynamic Medecine. -Vancouver, 2001. P.23-25

231. Kato M., Honma K. Effect of exposure to a circularly polarized 50 Hz magnetic fields on plasma and pineal melatoninlevels in rats // Bioelectro-magnetics.- 1993.-Vol.14.-P. 174-181.

232. Kazue Satoh et al. Induction of apoptosis by cooperative action of vitamins C and E // Anticancer Res. 1998. - 18, № 6a. - C.4371-4376.

233. Korbelik. M., Krosol G., Olive P.L., Chaplin D.J. II Br. J. Cancer. -1991. Vol.64. - P. 508-512.

234. KostH., Fisch J. IIZ. Klin. Mad. 1986. -Bd.41. - S. 1469-1471.

235. Kroll S.S. Nipple reconstruction with the double opposing // Tab. Flap. Plast .Reconstr. Surg. - 1999. - Vol. 104. - P. 511-514.

236. Kroll S.S., Schusterman M.A., Tadjalli H.E. et al. Rise of reccurrents after treatment of early breast cancer with skin-sparing mastectomy I I Ann.surg.Oncol. 1997. - Vol.4. - P. 193.

237. Labes MM A possible explanation for the effects of magnetic fields of biogical systems II Nature. 1966. - Vol.211. - № 5052. - P. 969.

238. Landis S.H. II Cancer J Clin. 1999; 49; 8-11.

239. Llovera Marta et al. Involvement of prolactin in breast cancer. Rede-flmeng the molecular targets // Exp. gerontil. 2000. - 35, № 1. - P. 41-51.

240. Lofgren L. et al. Are estrogen receptor content in breast cancer and effects of tamoxifen on sex hormohe-binding globulin markers for individual estrogen sensitivity? // J. Steroid Biochem Mpl. Biol. 2006. Vol.99. - P.76-79.

241. Lonning P. Exemestane in breast cancer; current status and future directions // Clin Breast Cancer. 2000; l(Suppl): 28-33.

242. Luo Shougi, Labrie Claude, BeCanger Alain, Labrie Fermand. Effect of dehydroepiandrosterone on bone mass, serum lipids, and dimethyl-benz(a)anthracene-induceed mammary carcinoma in the rat // Endocrinology. — 1997. Vol. 138, № 8. - P. 3387-3394.

243. Mamounas E. Antiaromatase agents after adjuvant tamoxyfen; rationale and clinical implications // Clin Breast Cancer. 2000; l(Suppl): 22—7.

244. Manjer Lonas, Johansson Robert, Lenner Per. Smoking is asocial with postmenopausal breast cancer in women with high levels of estrogens // Jnt. J. Cancer. 2004. - Vol. 112, № 2. - P. 324-328.

245. Mason Ralph P., Constantinescu Anca, Hunjan Sandeep, Le Dennis, Hahn Eric W. et al. Regional humor oxygenation and measurement of dynamic changes//Radiat. Res. 1999. - Vol.152, № 3.-P. 239-249.

246. McGuire W.L., Carbone P.P., Vollmer E.P. (eds.). Estrogen receptors in human breast cancer. New York, Raven Press; 1975.

247. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Contralateral Breast Cancer in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers Journal of Clinical Oncology. -2004; 22: 2328-2335.

248. Mettilin C. II Cancer J Clin. 1999; 49; 138-144.

249. Miettinen Minna et al. Estrogen metabolisas a regulator of estrogen action in the mommary gland // Biol, and Neoplasia. 2000. - Vol. 5, № 3. - P. 259-270.

250. Miller W., Dixon M. Antiaromatase agent: preclinical data and neoadjuvant therapy I I Clin Breast Cancer. 2000; l(Suppl): 9-14.

251. Miller W., Santen R. Aromatase inhibition and breast cancer. NY, 2001. — P.45-47

252. Miller W.R. Estrogen and breast cancer. USA, 1996. - 207 p:

253. Mira-y-Lopes Rafael et al. Retinol conversion to retinoic acid is impaired in brest cancer cell lines relative to normal cells // J.Cell.Physiol. — 2000. Vol.185, № 2. - C.302-309.

254. Moormeier V.L. //J Ann Int Med. 1996; 124 (10): 897-905.

255. Morgan M.G., Noir I. // Bioelectromagnetics. 1992. - Vol.13. - P. 245.

256. Mueck A.O., Seeger H., Lippert T.H. Östrogenabhängige Neoplasien-welehe Bedeutung haber Estradiolmetaboliten I I Zbl. gynacol. 2003. — Vol. 125, № 11.-P. 458-466.

257. Mueller C., Ames F., Anderson G. Breast cancer in 3, 558 woman: Age as significant in rate of dying and causes of death // Sugery. — 1978. — Vol.83.-P.123-132.

258. Noonan F.P., De Fabo E.C. II Photochemistry and Photobiology. -1995.-Vol. 61.-P. 227.

259. Offerdinger Martin, Schneider Sonja M., Huber Heinz, Grunt Thomas W. Retinoids control the expression of c-erbB receptors in breast cancer cells // Biochem. And Biophys. Res. Commun. 1998. - 251, № 3. - C. 907-913.

260. Papaioannou A. et al. Pre- and postoperative chemoendocrine treatment with or without postoperative radiotherapy for locally advanced breast cancer//Cancer.-1983.-Vol. 51.-P. 1284-1290.

261. Patey D.H., Dyson W.H. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed // Brit. J. Cancer. 1948. - Vol. 2. -P. 7-13.

262. Recht A. Breast cancer: noninvasive, steges I—II // Clinical Radiation Oncology / Eds. L.L. Gunderson and J.E. Tepper. N.Y.A Churchil Livigsrone, 2000.-P. 968-998.

263. Ryden L., Stendahl M., Jonson H. et al. Tumor-specific VEGE-A and VEGEFR2 in postmenopausal breast cancer patient with long term follow up // Breast cancer res. Treat. 2005. - Vol.89. - P.135-143.

264. Saez S., Martin P.M. Le cancer du clubele on oncology biologue et clinic. Pole des hormones et des facteirs de croissance // Arch. anat. of cytol. pathol. 1995, 43, №1-2, - C. 12-18.

265. Sandstrom J., Caresson L., Marklund S.L., Endlund T. The heparin-binding domain of extracellular superoxide dismutase C and formation of variants with reduced heparin affinity // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.267, № 25. -P. 18205-18209.

266. Santen R., Yue W., Naftolin F. et al. The potential of aromatase inhibitors in breast cancer prevention // Endocr Relat Cancer. 1999; 6(2): 235— 243.

267. Service Robert F. New role estrogen in cancer // Seience. — 1998. — 279, №5357.-P. 1633-1710.

268. Singlebaru K. W., Gapsfur S.M. Alcohol and breast cancer: review of epidemiologic and experimental evidence and potential mechanisms // JAMA. — 2001; 286 (17). -P. 2143-2151.

269. Stoppa-Lyonnet D., Ansquer Y., Dreyfus H. et al. Familial Invasive Breast Cancers: Worse Outcome Related to BRCA1 Mutations // J. Clin. Oncol. -2000, 18:4053-4059.

270. Tany Peng, Jiang Jun. Семейство коактиваторов стероидных рецепторов и рак молочной железы // Clin J. Bases and Clin in gtn. Surg. — 2007, 14, №3.-P. 265-268.

271. The National Academy of sciences. Silicon breast implants Do Not Cause chronic decease, But other complications Are of concern // National Academy of sciences Institute of Medicine NEWS Washington: D.C., 1999.

272. Tran N., Evans G., Kroll S., Baldwin B. Postoperative adjuvant irradiation: Effects of transversus Rectus Abdominis Mascle flap Breast reconstrac-tion // plast. Reconstr. Surg. 2000. - Vol.106. - P.313.

273. Urban J.A., Baker H. W. Radical mastectomy in continuity with en block resection of the internal mammarylymth chain // Cancer (Philad.). — 1952. -Vol. 5.-P. 992-1008.

274. Vachon C., Cerhan JR., Viercant R.A., Sellers T.A. Investigation of an interaction of alcohol intake and family history on breast cancer risk in the Minnesota Breast Cancer Family Study // Cancer. 2001; 92 (2). - P. 240-248.

275. Valentinuzzi M. Rotation diffusion in a magnatic fields and its possible magnetobiological implications in biological effects of magnetic fields // N.Y. Plenum Press. 1964. - N1. - P.63.

276. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer. New Dehly, 1988.-P. 164-170.

277. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 1864-1867.

278. Warner Margaret, Sagi Shigehera, Gustagsson Jan-Ake. The normaland malignant mammary gland: a fresh look withEp on baard // J. Mammary gland. Biol, and Neoplasia. 2000, №5, 3. - P. 289-294;

279. Wardley A. Capecitaline: Expanding Options for the Treatment of Patients with Early or Lically Advanced Breast Cancer // Oncologist. 2006. -Vol. 11, № 1. - P. 20-26.

280. Weiss M.A. U Cancer Causes Control. 1996; 7:539-41.

281. Westerling Kim Caroline, Gubson Kristin J., Wolfe Pamela. The effects of diurnal and menstrual cyclicity and menopausal status on estrogen metabolites: Implications for disease-risk assessment // Steroids. 1999, 64, № 3. -P. 233-243.

282. Wiebe J.P. et al. The role of progesterone metubolites in breast cancer: Potentiol for new diagnostics and therapeuties // J. Steroid Biochem and Мої. Biol. 2005; 93, № 2-5. - P. 201-208.

283. Williams John R. The effecrs of dehydroepiandrosterone on carcinogenesis, obesiry, the immune system, and aging // Lipids. 2000. - Vol. 35, № 3.-P. 325-331.

284. Wojtacki J., Lesniewski-Kmak R., Pawlak W. Anastrozole therapy and lipid prolife: an update // ICACT: Fifteenth International Congress on AntiCancer Treatment. Paris, 2004. - P. 195.

285. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogeneisis in breast cancer // New Engl. J. Med. 2006. 354. - P. 270-282.

286. Zaidi S.I., OieinickN.L., Zaim M.T., Mukhtar H. II Photochem. Pho-tobiol. 1993. - Vol.58. - P. 771-776.

287. Zheng Ze-Yi, Bay Boon-Huart, Aw Swee-Eng, Lin Valerie C.L. A no-velantiestrogenic mechanism in progesterone receptos-transfected breast cancer cells // J. Biol. Chem. 2005. - Vol.280, № 17. - P. 17480-17487.