автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.05, диссертация на тему:Аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта

На правах^копией

4849&U1

Ганиев Абдуаваз Абдулахатович

АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯЗЫКА И ДНА ПОЛОСТИ РТА

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Ростов-на-Дону - 2011

4849504

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Павел Викторович Светицкий

Научный консультант: доктор медицинских наук Абдулла Нусратуллаевич Абдихакимов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Юлия Юрьевна Козель кандидат медицинских наук, доцент Юрий Николаевич Лазутин Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится V » <£> £> 2011 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский • научно - исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Автореферат разослан

2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема лечения больных раком органов полости рта остается актуальной в современной онкологии. Злокачественные опухоли полости рта и ротоглотки составляют около 1,5 % всех опухолей у человека (Аксель Е.М., 2007; Genden Е.М. et.al, 2010). Рак органов полости рта занимает 2 место среди опухолей головы и шеи после рака гортани (Пачес А.И., 2000). Заболеваемость населения Российской федерации раком органов полости рта в 2009г. составила 5,08 (Чиссов В.И. и соавт., 2010). Несмотря на доступность клиническому осмотру и хорошую визуализацию этой области, до 70% больных с данным заболеванием впервые обращаются к специалистам лишь в III-IV стадиях заболевания (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2010; Tucci R. Et. al., 2010).

Увеличивается темп прироста стандартизированных показателей смертности от рака полости рта и глотки (Тамаркина Е.И. и соавт., 2006). Заболеваемость данной патологией в Ростовской области постоянно растет и увеличилась за период с 2006 - 2009 гг. с 6,5 до 7,9 (на 100 тыс. населения). В России показатель смертности в течение года с момента установления диагноза остается на протяжении последних 30 лет на уровне 40% (Чиссов В.И. и соавт., 2002; Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2007), что обусловлено запущенными стадиями заболевания при первичном обращении и неудовлетворительными результатами лечения (Чиссов В.И. и соавт., 2000).

В лечении местно-распространенного рака органов полости рта преобладает комбинированный метод, сочетающий в различных комбинациях операцию и лучевую терапию (Мудунов A.M., 2002; Вихлянов И.А, 2009; Джумабаев А.Д., 2009). Однако, результаты лечения остаются неудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость, с учетом всех стадий, за последние 10 лет не превышает 50% (Аксель Е.М; 2010). При этом в 30-55% наблюдений развивается местный рецидив (Kruaysawat W, et. el. 2010), ay 30-52% появляются регионарные метастазы (Романов И.С., 2000; Айдарбекова А.А. и соавт., 2006).

Операции у таких больных носят калечащий характер, приводящий больных к инвалидности. Поэтому поиск новых способов лечения, обеспечивающих выздоровление и сохранность функции пораженных органов, является актуальным требованием времени. В этом плане заслуживает внимания сочетание локальных методов воздействия с системной химиотерапией (Бяшимов А.Я., 2002).

В последнее время для снижения частоты и выраженности побочных реакций, а также для увеличения эффективности проводимой химиотерапии разработаны и широко применяются методы аутобиотерапии, когда цитостатики вводятся на естественных средах организма - крови, лимфе, плазме, костномозговой взвеси (Сидоренко Ю.С., 1982, 1985; Владимирова Л.Ю., 2000). Положительные результаты лечения больных раком органов полости рта методом ауто-биохимиотерапии, явились для нас основание к его применению при лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта путем использования регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотера-пии как компонента комплексного противоопухолевого лечения.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии рака языка и дна полости рта.

2. Оценить эффективность регионарной внутриартериальной аутоплазмохимиотерапии.

3. Определить показания и противопоказания к проведению разработанного метода.

4. Изучить характер и выраженность побочных реакций проводимого лечения.

5. Изучить ближайшие результаты лечения по разработанному методу в сравнении с традиционными.

6. Оценить патоморфоз опухолей под воздействием регионарной внутриартериальной аутоплазмохимиотерапии.

7. Изучить цитокиновый спектр в биологических жидкостях организма (кровь, слюна) под воздействием аутоплазмохимиотерапии.

Научная новизна исследования

> Впервые разработан и применен в комплексном лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта методы регионарной и ин-траоперационной аутоплазмохимиотерапии (получены два патента на изобретение «Способ хирургического лечения рака языка и дна полости рта» № 2391923 Бюл. № 17 от 20.06.2010г. и «Способ лечения рака языка» № 2403917 Бюл. № 32 от 20.11.2010г.

> Впервые изучена эффективность и токсичность разработанных методов регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии.

> Впервые изучен лечебный патоморфоз опухолей языка и дна полости рта под влиянием аутоплазмохимиотерапии.

> Впервые изучены показатели цитокинового спектра периферической крови и слюны у больных раком органов полости рта, подвергнутых лечению по разработанному способу.

Практическая значимость работы

Разработанный метод внутриартериальной регионарной аутоплазмохимиотерапии улучшает результаты лечения больных местно- распространенным раком языка и дна полости рта, что позволяет рекомендовать его в лечении больных данной патологией;

Аутоплазмохимиотерапия позволяет уменьшить токсичность проводимого лечения, а также обладает выраженным иммуномодулирующим эффектом, способствующим хорошему заживлению послеоперационной зоны, улучшению общего состояния больных и качества их жизни.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод аутоплазмохимиотерапии внедрен в отделение «Опухолей головы и шеи» Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Ташкентского областного онкологического диспансера.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта улучшает непосредственные и ближайшие результаты.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 02.12.2010 г. на заседании Ученого Совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 13 печатных работах и 1 методических рекомендациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и метода исследования, и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 21 рисунками. Список литературы включает 142 источника, из них 101 из российских и 43 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала, методов исследования и

лечения

Настоящая работа основана на изучении непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения 60 первичных больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта III и IV стадий, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи Ростовского научно -исследовательского онкологического института и в Ташкентском областном онкологическом диспансере МЗ РУз за 2007-2010 гг.

Все больные были разделены на 2 группы. В основную группу вошло 20, в контрольную - 40 больных (проспективная группа). В условиях РНИОИ 8 больных основной группы получили лечение, тогда как 12 - Ташкентском областном онкологическом диспансере Республики Узбекистан. Средний возраст больных в группах составил: в основной 55,5 ± 2,9, в контрольной 58,0 ± 1,2 лет. В основной группе было 13 (65%) мужчин, в контрольной - 33 (82,5%). Женщин в основной группе было 7 (35%), в контрольной - 7 (17,5%). Из 20 больных основной группы рак языка диагностирован у 15 (75%), дна полости рта - 5 (25%). В контрольной группе рак языка - 20 (50,0%), дна полости рта - 20 (50,0%) больных. Распределение больных по локализации и распространенности опухолевого процесса представлено в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Распределение больных мсстпо-распространепным раком языка и дна полости рта основной и контрольной групп по локализации первичной опухоли

Группы больных Язык Дно полости рта Р

абс % абс %

Основная группа п =20 15 75,0 ± 10,4 5 25,0 ± 10,4 <0,05

Контрольная группа п =40 20 50,0 ± 10,2 20 50,0 ± 10,2 <0,05

Всего п =60 35 58,3 ± 10,4 25 41,7 ± 10,4 <0,05

Распространенность опухолевого процесса определялась по системе TNM (классификация Международного противоракового союза, 2009). Все обследованные больные с местно-распространенным раком языка и дна полости рта имели III и IV стадию заболевания: T3-4N0-1M0.

Из таблицы. 2 следует, что среди больных как основной, так и контрольной групп распространенность опухолевого процесса III стадии заболевания (T3N0M0, T3N1M0) было у 71,6 %, а при IV стадии заболевания (T4N0M0, T4N1M0) у 28,3%.

Таблица 2

Распределение больных по стадиям заболевания

TNM Основная группа Контрольная группа Всего

Язык Дна полости рта Язык Дна полости рта

T3N0M0 8 (53.3%) 2 (40%) 7 (35%) 4 (20%) 21 (35%)

T3N1M0 4 (26,6%) 3 (60%) 7 (35%) 8 (40%) 22 (36,7%)

T4N0M0 1 (6.6%) - 4 (20%) 4 (20%) 9(15%)

T4N1M0 2 (13.3%) - 2(10%) 4 (20%) 8(13.3%)

Итого 15 (100%) 5 (100%) 20(100%) 20(100%) 60(100%)

Все больные имели плоскоклеточный рак различной степени дифферен-цировки (табл.3).

Таблица 3

Распределение больных по морфологическому варианту опухоли

Плоскоклеточный рак Основная группа, п =20 Контрольная группа, п=40 Всего п=60

абс. % абс. % абс. %

Высоко-дифференцированный 8 40,0 5 12,5 13 22,0

Умеренно- дифференцированный 3 15,0 18 45,0 21 35,0

Низко-дифференцированный - - 2 5,0 2 3,0

Плоскоклеточный с ороговением 9 45,0 15 37,5 24 40,0

Таким образом, на основании сравнительной характеристики обеих групп следует, что эти больные были сопоставимы.

Больным основной группы, на первом этапе лечения была проведена регионарная внутриартериальная аутоплазмохимиотерапия (РВААПХТ) по схеме: цисплатин 50 мг + 10 мл аутоплазмы в/а и 500 мг 5-фторурацила на 10 мл ауто-плазмы в/а 1-й день, далее во 2,3,4 и 5 дни только пользовались препаратом 5-фторурацил по 500 мг + 10 мл аутоплазмы в/а. Спустя 3 недели оценивались

непосредственные результаты неоадъювантной терапии, после которой проводилось оперативное вмешательство с интраоперационной аутоплазмохимиоте-рапией: метотрексат 30мг + аутоплазма 10,0 мл в ложе опухоли и последующим (через 3-4 недели) послеоперационным облучением по 2 Гр СОД 40 Гр на аппарате АГАТ - С.

На первом этапе лечения 40 больным контрольной группы была применена традиционная неоадъювантная полихимиотерапия (ПХТ) по стандартной схеме: цисплатин 100 мг в/в 1 й день и 5-фторурацил по 1000мг 2,3,4 и 5 дни с дальнейшим (через 3-4 недели) оперативным вмешательством и последующим (через 3-4 недели) облучением по 2 Гр - СОД 40 Гр на аппарате АГАТ - С в адъювантном режиме.

В основной группе все 20 (100%), тогда как в контрольной - 35 (87,5%) больных были изначально нерезектабельны.

В процессе исследований, для оценки эффективности проводимого лечения, определялся уровень цитокинов в крови и в слюне по общепринятой методике. Исследования были проведены у 12больных основной группы и у 12-здоровых лиц.

Проведены во всех случаях гистологическое и цитологическое исследования биопсийного и операционного материала до лечения и после него. Из каждой опухоли для гистологического исследования вырезали не менее 3 образцов ткани. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина с последующей стандартной обработкой и в дальнейшем заливали в парафин. Срезы толщиной 7-10мкм окрашивали гематоксиллином - эозином.

Для контроля за динамикой опухолевого роста и оценки эффективности проводимого лечения использовались показатели иммунной системы: цитоки-ны ИЛ-2 и ИЛ - 18 у здоровых лиц (12 человек) и 12 больных основной группы.

Исследования осуществлялись в биологических жидкостях организма (сыворотка крови и слюна) до и после лечения методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск). Количе-

ственная оценка результатов проводилась с использованием программы Excel 2007. Чувствительность методов определялась с помощью тест-систем - 2-30 пг/мл.

Результаты предоперационной полихимиотерапии, независимо от схемы применяемого лечения, оценивали по единому протоколу, включающему изучение следующих показателей:

1. Эффективность проводимого лечения по критериям RECIST (Тюлян-дина С.А., Поддубная И.В., 2009);

2. Характер, частоту и тяжесть токсических реакций, сопровождающих полихимиотерапию по шкале токсичности NCICTC (Переводчикова Н.И.,2010);

3. Уровень цитокинов в исследуемых средах до и после лечения.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке на

персональном компьютере Pentium - 4 с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2007, включая использование встроенных функций статистической обработки. Использовались методы вариационной параметрической и непараметрической статистики с расчетом средней арифметической изучаемого показателя (М), среднего квадратического отклонения (а), стандартной ошибки среднего (т), относительных величин (частота, %). Статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялась по критерию Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (Р). Анализ общей и бессобытийной выживаемости по Каплану-Майеру проводили, используя программу STATISTICA 6.0, за более чем двухлетний период в основной и контрольной группах больных. Статистическую значимость различий в выживаемости оценивали, используя Log-Rank тест, а также тест Вилкоксона (Wilcoxon). Бессобытийная выживаемость (EFS — event free survival) в данном исследовании включала полное событие (рецидив заболевания и смерть). За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05 по Каплану Мейеру.

Методика регионарной внутриартериальной аутоплазмохимиотерапии заключается в следующем: натощак у больного из локтевой вены производится

забор крови в объеме 200-250 мл. Затем осуществляется центрифугирование на аппарате ТС -1 со скоростью 1500 оборотов в минуту. В результате происходит сепарация форменных элементов и плазмы. Берутся 7 шприцов: 1 по 50 мл и 6 по 20 мл. В эти шприцы распределяют по 10 мл полученной плазмы. Шприцы помещаются в морозильную камеру для замораживания. Оставшуюся клеточную взвесь разбавляют стерильным физиологическим раствором в объеме 150мл и внутривенно капельно вводят обратно этому же больному.

На следующий день под местной анестезией больному производится операция: катетеризация язычной артерии по общепринятой методике (Пачес А.И., 2000).

Предварительно утром, 2 щприца (50мл и 20мл) с плазмой берут из морозильной камеры и размораживают при температуре +8°С. Шприцы помещают на стерильный стол для полного размораживания плазмы при комнатной температуре. В 50мл шприц добавляется 50 мг цисплатина, а в 20 мл -500мг 5-фторурацила. Растворы смешивают и ставят в термостат для инкубирования при температуре + 37°С в течение 30-40 минут. Затем цитостатики с аутоплазмой вводят в язычную артерию посредством шприцевого насоса (помпы) для инфузии (SEP-10S). Введение химиопрепаратов производится в течение 60 мин. Аналогичным способом химиопрепараты вводятся в последующие четыре дня.

Иптраоперационная химиотерапия После проведения неоадъювантной химиотерапии и оценки ее эффективности, через 3 недели после последнего введения цитостатиков, вторым этапом осуществляется основное оперативное вмешательство - радикальное удаление опухоли с интраоперационной аутоплазмохимиотерапией. Плазма в оставшемся шприце (10мл) обрабатывается вышеприведенным способом. Затем в шприц с плазмой добавляют 30 мг метотрексата и помещают в термостат для инкубирования в течение 30-ти минут. Осуществляется операция с соблюдением принципов абластики. После удаления опухоли посредством шприца, проводят введение цитостатика - метотрексат 30мг на 10мл аутоплазмы в раневую

зону путем обкалывания периметра «ложа опухоли» т.е. в интактные послеоперационные ткани, охватывая всю раневую поверхность. Рану ушивают с соблюдением принципов пластики. Спустя 3 недели после окончания послеоперационного облучения больные обеих группы получают 2 курса, с интервалом 3 недели, адъювантную системную химиотерапию по стандартной схеме (цисплатин 40мг/м2 - в 1й день, фторурацил 300мг/м2 - во 2,3,4,5 дни, мето-трексат 20мг/м2 в 1 и 5 дни (Переводчикова Н.И., 2005).

Результаты исследования Непосредственные результаты лечения после внутриартериальной аутоплазмохимиотерапии.

Для оценки эффективности РВААПХТ мы использовали как субъективные так и объективные показатели. К субъективным критериям оценки результатов лечения относили изменения частоты и выраженности таких клинических симптомов заболевания, как общая слабость, уменьшение или прекращение болей, уменьшение слюноотделения, ихорозного запаха изо рта.

Жалобы больных основной и контрольной групп до и после лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4

Характеристика основных жалоб больных до и после лечения_

Жалобы Сравниваемые группы по методу лечения

Основная группа (п=20) РВААПХТ Контрольная группа (п=40) ПХТ

До лечения После лечения До лечения После лечения

абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

Общая слабость 18 90,0 15 75,0 35 87,5 33 82,5

Боль 20 100 12* 60,0 38 95,0 33 82,5

Гиперсаливация 6 30,0 2 10,0 14 35,0 10 25,0

Ихорозный запах 12 60,0 8* 40,0 30 75,0 28 70,0

Примечание: * - достоверное отличие от контрольной группы (Р<0,05)

Из данных таблицы 4 видно, что в динамике отмечается уменьшение частоты выявления общей слабости в основной группе с 90,0% до 75,0% и в контрольной группе - 87,5% до 82,5%.

Боль, являющаяся одним из самых частых симптомов заболевания, до лечения отмечалась у 20 (100%) больных основной группы и у 38 (95%) больных контрольной группы. Этот симптом сразу же после начала лечения имел выраженную тенденцию к уменьшению, а после лечения сохранился у 12 (60%) больных основной группы, тогда как в контрольной группе - у 33 (82,5%).

Повышенная саливация, связанная с нарушением целостности слизистой оболочки и раздражением продуктами распада опухоли, до лечения имела место у 6 (30%) больных основной и 14 (35%) контрольной группы. После проведения первого этапа комплексного лечения этот симптом сохранился только у 2 (10%) больных основной группы и у 10 (25%) контрольной. Так же отмечено выраженные снижение ихорозного запаха после лечения у больных основной группы по сравнение с контрольной.

Непосредственные результаты лечения при использовании неоадъ-ювантной химиотерапии в зависимости от применяемого метода лечения представлены в таблице 5.

Таблица 5

Сравнительная характеристика непосредственных результатов лечения

Непосредственные результаты лечения

Метод ле- Полный эффект Частичный эф- Стабилизация Прогрессирование

чения фект

абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

РВААПХТ (п=20) — — 13 65,0* 5 25,0* 2 10,0*

ПХТ (п=40) — — 10 25,0 21 52,5 9 22,5

Примечание.* - достоверное отличие от контрольной группы (р<0,05)

Как видно, из таблицы. 5 полный эффект не был получен ни у одного больного, тогда как частичный эффект в основной группе наблюдался в 65,0% случаев, в контрольной - в 25%. Стабилизация процесса выявлена в основной группе в 25%, а в контрольной - в 52,5%. Прогрессирование процесса наблюдалось в основной группе лишь у 2 (10,0%) больных, в то время как в контрольной группе - у 9 (22,5%) больных (р<0,05).

В результате проведения РВААПХТ все больные основной группы были переведены в резектабельное состояние, тогда как в контрольной группе, системная XT позволила выполнить радикальное хирургическое вмешательство 29 (72,5%) больным.

Было установлено, что интраоперационная аутоплазмохимиотерапия уменьшает выраженность токсических проявлений.

Послеоперационные осложнения в виде инфицирования раны и появление гематом наблюдались только в контрольной группе у 1 (2,5%) и 2 (5,0%) больных соответственно.

Оценка уровня гемоглобина показала, что в контрольной группе в процессе лечения отмечалось его снижение с 98,3 ± 4,6 до 90,0 ± 6,9 г/л, в то время как в основной группе этот показатель оставался практически неизмененным (р>0,05). Уровень лейкоцитов в основной группе до и после лечения составил 5,9±0,7 и 6,0±0,5, а в контрольной - 5,7±0,6 и 6,3±1,2 соответственно (р>0,05). Количество эритроцитов в основной группе до и после лечения 3,7±0,2 и 3,6±0,4, а в контрольной 3,5±0,1 и 3,4±0,3 соответственно (р>0,05). Скорость оседание эритроцитов (СОЭ) в основной группе до и после лечения 12,6±3,1 и 10,1±1,8, а в контрольной 13,3±1,9 и 7,5±2,5 соответственно (р>0,05). Уровень тромбоцитов в основной группе до и после лечения составил 263,5+6,1 и 260,3+ 6,8 х109/л соответственно (р>0,05). В контрольной группе эти показатели были равны 254,6±5,5 и 243,5±15,5 х109/л (р>0,05).

При анализе биохимических показателей выявлено снижение уровня мочевины с 6,1±0,3 до 5,5±0,2 ммоль/л в процессе лечения у больных основной группы. В контрольной группе уровень мочевины оставался на прежних цифрах (5,8+0,2 и 5,7±0,3). Уровень AJ1T у больных основной группы в процессе лечения несколько снизился (с 0,82±0,2 до 0,68±0,4 ммоль/л), тогда как у больных контрольной группы отмечалось некоторое его повышение (с 0,78±0,1 до 0,9±0,1 ммоль/л). Электрокардиографическое исследование до и после лечения в обеих исследуемых группах не выявило существенных различий.

Было установлено что, частота проявления побочных реакций в основной группе наблюдалась значительно реже, чем в контрольной. Так, гипертермия и нефротоксичность в основной группе не отмечались, в то время как в контрольной группе они наблюдались у 4 (10,0%) и 3 (7,5%) больных соответственно. Побочные проявления (как общая слабость, тошнота, рвота) были в основной группе в 1,5 раз реже по сравнению контрольной группой. Лейкопения в основной группе по сравнению с контрольной наблюдалась в 2 раза реже 1 (5,0%) больных против 4 (10,0%) случаев.

Исходя из результатов исследования, можно прийти к выводу, что применение местной интраоперационной химиотерапии на аутоплазме при раке языка и дна полости рта не сопровождается явлениями гематологической и негематологической токсичности, не ухудшает результаты хирургического лечения.

Ближайшие результаты после комбинированного лечения

Нами изучались общая и бессобытийная выживаемость в основной и контрольной группах (рис 1 и 2).

1,0

0,9

| 0,8

1 0.7 Г

I 0,6

1 0,5

§ 0.4 О

0,3 0,2

О 6 12 18 24 30

Время, месяцы

Рис. 1. Показатели общей выживаемости: в основной (п=20) и контрольной (п=40) группах больных.

Как видно из рисунка. 1., показатель общей выживаемости в основной группе к 18 мес. составлял 85,0%, а в контрольной группе - 69,0%. Медиана

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Общая выживаемость.

° Complete ° Censored

8, ""I

О- , О-О-1-f 1 ■—1.

h. о-

О |-| - >" I

- основная 1 _

— контрольная I о 1-1 -1 1 6

общей выживаемости в основной группе составила 26 мес, в контрольной - 24 мес.

Различия между группами были статистически значимы, р=0,0194 (LogRank test).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Бессобытийная выживаемость (событие: рецидив или смерть)

о Complete : Censored

О 6 12 18 24 30

Время, месяцы

Рис. 2. Показатели бессобытийной выживаемости в основной (п=20) и контрольной (п=40) группах.

Из рисунка. 2 следует, что показатель бессобытийной выживаемости в основной группе составил 18 мес. (71,0%), тогда как в контрольной группе к данному сроку он был равен 51,0%. Различия между группами статистически были значимы р=0,0186 по тесту Wilcoxon test.

Таким образом, показатели общей и бессобытийной выживаемости после комплексного лечения с проведением неоадъювантной АПХТ и интраопераци-онным введением цитостатиков на аутоплазме (основная группа) были лучше по сравнению с традиционным противоопухолевым лечением. Использование химиотерапии на аутоплазме проявилось меньшими побочными реакциями по сравнению с традиционной химиотерапией.

Сравнительная оценка летальности больных представлена в таблице. 6.

Таблица б

Показатели сравнительной оценки онкологической летальности больных местио-распространеиным раком языка и дна полости рта основной и контрольной групп

Основная Время наблюдения (п = 20) Всего

группа 6 мес. 9 мес. 12 мес. 18мес.

Стадия

III IV III IV III IV Ill IV

abs - 2 1 1 - - - - 4

% - 10.0 5.0 5.0 - - - - 20.0

ИТОГО 2 2 - - 4

10 10 - 20

Контрольная Время наблюдения ( п = 40) Всего

группа 6 мес. 9 мес. 12 мес. 18мес.

Стадия

III IV III IV III IV Ill IV

abs 2 5 1 - 1 3 - 2 14

% 5.0 12.5 2,5 - 2,5 7,5 - 5.0 35.0

ИТОГО 7 1 4 2 14

17.5 2.5 10.0 5.0 35.0

Из таблицы 6 видно, что в основной группе за период от 6 до 9 мес. умерло 4 (20%) пациентов, а в контрольной группе за период от 6 до 18 мес. - 14 (35%) больных.

Результаты морфологического исследования выявило, что по средне -статическим показателям паренхима в опухолях у больных после применения аутоплазмохимиотерапии составила в среднем 41,5±2,9% против 60,72±6,2 в контроле. Строма опухоли до лечения занимала в среднем 40,28±3,8, после лечения 55,3±2,25%. Стромально - паренхиматозный индекс в этой группе был равен 1,18 ± 0,5%. Под влиянием лечения в более чем половины случаев были отмечены некротические изменения. В контрольной группе в опухолях некрозы отсутствовали. Таким образом, морфологическое и морфометрическое исследование раковых опухолей языка и дна полости рта после аутоплазмохимиотерапии у всех больных выявило различной степени выраженности морфологические изменения в виде дистрофических, некробиотических и склеротических процессов. Патоморфоз опухоли у исследуемых (п=12) больных по степени выраженности соответствовал I-II или II -Шстепени. Ни в одном из наблюдений не была выявлено IV степень патоморфоза.

Морфологические особенности опухоли и ее клиническое поведение имело устойчивую корреляцию: уменьшение размеров опухоли, улучшение общего состояния больных.

Динамика показателей цитокинов в процессе лечения Иммунологические исследования с определением уровня цитокинов в сыворотке крови и в слюнной жидкости представлены рис. 3

ИЛ-18 (кровь)

ИЛ-2 (слюна)

ИЛ-18 (слюна)

Ш группа здоровых

i больные до лечения

□ больные после лечения

Рис. 3. Показатели концентрации ИЛ-2 и ИЛ-18 в слюне и в периферической крови больных

на фоне РВААПХТ

Из рисунка. 3. следует, что в группе здоровых лиц сывороточные концентрации цитокинов: ИЛ-2 и ИЛ-18 составили 9,45±0,96 пг/мл и 75,8±1,96 пг/мл, в слюне их уровень был ниже и составил 4,7±0,9 пг/мл и 18,1±0,7 пг/мл соответственно.

Уровень ИЛ-2 в сыворотке крови и в слюне в основной группе больных до лечения статистически достоверно отличался от показателей группы здоровых (р<0,05) и был в крови в 7,7 раза, а в слюне - 2,5 раза выше.

Проведенное лечение сопровождалось снижением уровня ИЛ-2 в крови и в слюне у больных основной группы. Содержание ИЛ-2 после лечения в сыворотке крови снизилось в 3,3, а в слюне - в 2,6 раза, что составило 22,0±8,9 пг/мл и 4,5±0,7пг/мл соответственно.

Уровень ИЛ-18 в сыворотке крови у больных основной группы до лечения составил 203,4±29,4 пг/мл, в слюне - 99,3±23,2 пг/мл, что также достоверно отличалось от показателя в группе здоровых (Р<0,05) и был в крови в 2,7, а в слюне - 5,5 раза выше показателя группы здоровых. При сравнении показателя ИЛ-18 в основной группе до и после лечения отмечено снижение его уровня в 1,2 раза в сыворотке крови и в 1,3 раза - слюне больных. Статистически значимым выявилось снижение уровня ИЛ - 2 в слюне. После лечения его содержание достигло уровня здоровых людей. Данный показатель можно использовать для контроля за динамикой опухоли в процессе лечения. Положительная сторона предлагаемого подхода заключается в простоте исполнения непосредственно в зоне опухолевого роста.

Таким образом, неоадъювантная регионарная внутриартериальная и ин-траоперационная аутоплазмохимиотерапия улучшает результаты комплексного лечения больных с местно- распространенным раком языка и дна полости рта.

ВЫВОДЫ

1. Разработанный метод аутоплазмохимиотерапии является эффективным компонентом комплексного лечения больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта.

2. Регионарная внутриартериальная аутоплазмохимиотерапия позволяет достичь частичной регрессии опухоли в 65,0%, стабилизации - 25,0%, тогда как при традиционной химиотерапии - в 25,0% и 52,5% соответственно (Р < 0,05). Достоверно снижена частота прогрессирования роста опухоли по сравнению с системной химиотерапией (10,0±6,7% против 22,5±6,6%), что позволило провести радикальную операцию всем 20 (100%) больным основной группы, тогда как в контрольной - 29 (72,5%).

3. Показаниями для выполнения разработанного способа лечения являются распространенность опухолевого процесса, ограниченного языком и дном полости рта в III -IV стадиях заболевания.

4. Введение цитостатиков на аутоплазме снижает по сравнению с системной химиотерапией токсичность: уменьшается степень выраженности

диспептического синдрома (20% в основной и 30% в контрольной группах), лейкопении (5% и 10%) и анемии (15% и 25%) соответственно. Нефротоксичность наблюдалась только у 7 больных контрольной группы.

5. Использование разработанного метода лечения повышает общую выживаемость больных до 85,0%, бессобытийную до 71,0%, тогда как в контрольной они составляли 69,0% и 51,0% соответственно (р=0,0194).

6. Разработанный способ лечения вызывает лекарственный патоморфоз в опухоли заключающийся в достоверном изменении паренхиматозно -стромальных соотношений (1,18 ± 0,5% до лечения и 3,2± 0,9% после лечения (р<0,05).

7. Спонтанная продукция цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-18 в сыворотке крови и в слюнной жидкости выявила их значительное повышение до лечения в крови (72,8±32,4 и 203,4±29,4 пг/мл), в слюне (11,6±5,0 и 99,3±23,2 пг/мл) и снижение после лечения в крови (22,0±8,9 и 177,0±35,6 пг/мл) и в слюне (4,5±0,7 и 73,9±22,3 пг/мл). При этом статистически значимыми являлись показатели ИЛ- 2 в слюне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с местно-распространенным раком языка и дна полости рта III - IV ст. рекомендовано в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения использовать регионарную внутриартериальную аутоплаз-мохимиотерапию.

2. Интраоперационное введение цитостатиков на аутоплазме в ткани раневой поверхности улучшает абластичность.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Светицкий П.В., Ганиев А.А. Комплексное лечение больных мест-но-распространенным раком языка. Сборник материалов // III Конгресс с международным участием «Опухоли головы и шеи». Сочи. Онкохирургия. -2009.-№ 2.-С.29

2. Светицкий П.В., Баужадзе., Ганиев А.А. Резекция языка и дна полости рта при местно-распространенном раке. Сборник материалов П III Кон-

гресс с международным участием «Опухоли головы и шеи». Сочи. Онкохи-рургия.- 2009,- №2,- С.63

3. Ганиев А. А., Кация Э.Т. Лечение больных местно-распространенным раком языка. Материалы конференции // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение №1. - С. 47-48.

4. Ганиев А.А., Абдихакимов А.Н., Светицкий П.В., Эгамбердиев С.К., Мадаминов А.Ю. Одномоментная пластика дефектов после внутриар-териальной регионарной аутоплазмохимиотерапии в хирургическом этапе комплексного лечения местно-распространенного рака языка и дна полости рта. //Материалы сборника научных трудов школы семинара «Ранняя диагностика злокачественных новообразований и современные подходы к лечению распространенных форм рака различных локализаций» Ташкент. -2009,-С. 47.

5. Ганиев А.А., Абдихакимов А.Н., Эгамбердиев С.К., Холтоев У.Т., Мадаминов А.Ю. Пластика послеоперационных дефектов при комбинированных резекциях местно-распространенного рака органов полости рта. //Материалы сборника научных трудов школы семинара «Ранняя диагностика злокачественных новообразований и современные подходы к лечению распространенных форм рака различных локализаций»Ташкент. - 2009,- С. 48.

6. Светицкий П.В., Абдихакимов А.Н., Ганиев А.А., Мадаминов А.Ю. Опыт применение аутоплазмохимиотерапии при комплексном лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта. //Материалы сборника научных трудов школы семинара «Ранняя диагностика злокачественных новообразований и современные подходы к лечению распространенных форм рака различных локализаций» Ташкент. - 2009.- С. 131-132

7. Ганиев А.А. Умарова А.А., Абдихакимов А.Н., Светицкий П.В., Набиева У.П. Изучение некоторых цитокинов у больных с местно-распространенным раком слизистой дна полости рта и языка. // Журнал теоретической и клинической медицины. - Ташкент. - 2010. - №4. - С.76-78.

8. Арипова Т.У., Умарова А.А., Светицкий П.В., Абдихакимов А.Н., Набиева У.П., Ганиев А.А., Гулматов С.Ш. Диагностическая ценность исследования цитокинов при онкологических процессах. //Методические рекомендации.-Ташкент. 2010.- 16с.

9. Светицкий П.В., Волкова B.JL, Ганиев А.А., Баужадзе М.В. Лечение больных местнораспространенным раком полости рта с использованием модифицированной химиотерапии. //Сибирский онкологический журнал. -2010.-№3.-С. 39.

10. Светицкий П.В., Ганиев А.А. Волкова В.Л. Комплексное лечение местно-распространенного рака органов полости рта. // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - 2010г. - С 112-113.

11. Kamil Abdurahmanov., Abdulla Abdihakimov., Avaz Ganiev. Inter- Arterial Regional Autotransfusional Chemotherapy and single-stage. Plastic surgery defect in Complex Treatment of the locale Advanced cancer of Tongue and floor of Mouth Cavity 4th World Congress of international federation of Head and Neck Oncologic Societis// «Shifting Paradigms in Head and Neck oncology» IFHNOS SEOUL. 2010. P 84.

12. Светицкий П.В., Ганиев A.A., Баужадзе М.В. Комплексное лечение больных местно-распространенным раком органов полости рта. //Креативная хирургия и онкология. - 2011. - №1. - С. 82-85.

13. Абдихакимов А.Н., Ганиев А.А. Иммунологический мониторинг непосредственных результатов внутриартериальной аутоплазмо-химиотерапии в комплексном лечении местно- распространенного рака языка и дна полости рта. //Врач аспирант. - 2011. - №2. - С. 133-139.

14. Светицкий П.В., Калий В.В., Ганиев А.А., Баужадзе М.В. Способ хирургического лечения рака языка и дна полости рта // Патент РФ на изобретение № 2391923 от 20.06.2010 Бюл. №17.

15. Светицкий П.В., Ганиев А.А., Калий В.В., Волкова В.Л. Способ лечения рака языка // Патент РФ на изобретение №2403917 от 20.11.2010 г Бюл. №32.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2206. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Диагностика и лечение больных раком органов полости рта (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология рака органов полости рта.

1.2. Современные подходы в диагностике и лечении рака органов полости рта.

1.3. Методы лечения больных раком органов полости рта . 17 1.3.1 Хирургический метод.

1.3.2. Лучевая терапия.

1.3.3. Химиотерапия.

1.4. Роль цитокинов в развитии опухолей.

1.4.1. Значение исследования цитокинов при онкологических процессах.

1.4.2. Метод определения цитокинов у больных с местно-распространенным раком языка и дна полости рта.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы.

2.2.2. Гистологическое и цитологическое исследование.

2.2.3. Определение цитокинов в сыворотке периферической крови и в слюне.

2.2.4. Анализ полученных результатов

ГЛАВА 3. ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ

РТА ПО ПРЕДЛАГАЕМОМУ МЕТОДУ.

3.1. Методики проведения регионарной внутриартериальной химиотерапии.

3.2. Методика интраоперационной химиотерапии.

ГЛАВА 4. Результаты лечения с использованием регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии.

4.1. Непосредственные результаты лечения.

4.2. Клинические наблюдения.

4.3. Ближайшие результаты лечения.

4.4. Динамика показателей цитокинов.

ГЛАВА 5. Лечебный патоморфоз опухоли.

Патоморфоз раковых опухолей до лечения

§

5#2. Патоморфоз опухолей после регионарной внутриартериальной химиотерапии.

Проблема лечения больных раком органов полости рта остается актуальной в современной онкологии. Злокачественные опухоли полости рта и ротоглотки составляют около 1,5 % всех опухолей у человека (Аксель Е.М., 2007; Оепс1еп Е.М. е1.а1, 2010). Заболеваемость населения раком языка, полости рта и глотки в 2008г на 100 тысяч населения в России составила 10,6 (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2010). Рак органов полости рта занимает 2 место среди опухолей головы и шеи после рака гортани (Пачес А.И., 2000). Заболеваемость населения Российской федерации раком органов полости рта в 2009г (на 100 тысяч населения) составила 5,08 (Чиссов В.И. и соавт., 2010). Несмотря на доступность клиническому осмотру и хорошую визуализацию этой области, до 70% больных с данным заболеванием впервые обращаются к специалистам лишь в Ш-1У стадиях заболевания (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2010; Тисс1 Я. et.aU 2010).

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения отмечается неуклонный рост заболеваемости рака дна полости рта и языка (на 15-17% за последние 15 лет). При этом увеличивается и темп прироста стандартизированных показателей смертности от рака этой локализации (Тамаркина Е.И. и соавт., 2006). Заболеваемость данной патологией в Ростовской области постоянно растет и составляло в 2006г-6,5; 2007г-7,2; 2008г -7,5; 2009г- 7,9 на 100 тыс. населения.

В 2007г в России рак органов полости рта занимал 7-е место (4,3%) в структуре смертности мужчин от злокачественных новообразований, а у женщин - 16-е (1,2%) (Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2007).

В Республике Узбекистан этот показатель составил 5,7% (5-6 место) у мужчин и 3,5% (9-11 место) у женщин (Юсупов Б.Ю., 2007).

Показатель смертности в течение года с момента установления диагноза злокачественного новообразования полости рта и языка в России остается на протяжении последних 30 лет на уровне 40% (Чиссов В.И. и соавт.,

2002; Давыдов М.И, Аксель Е.М., 2007). Это обусловлено неудовлетворительными ранней диагностикой, запущенными стадиями заболевания при первичном обращении, а также неудовлетворительными результатами лечения (Чиссов В.И. и соавт., 2000; Tucci R. et al., 2010).

В последние годы показатель запущенности процесса, когда выявлялись метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи, составил 50% (Матякин Е.Г., 1997; Айдарбекова А.А. и соавт., 2006; Couteau et al., 1999; Jerjes W. et al., 2010). По данным В.И Чиссова и соавт., 2000; И.А. Гладили-ной., М.А. Шабановой 2001 эти показатели выше: 70-90%.

В лечении местно-распространенного рака органов полости рта преобладает комбинированный метод, сочетающий в различных комбинациях операцию и лучевую терапию (Уваров А.А., 1993; Воробьев Ю.И., 1999; Мудунов A.M., 2002; Любаев В.Л. и соавт., 2006; Вихлянов И.А, 2007). Однако, несмотря на позитивные успехи комбинированного метода, результаты остаются неудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость не превышает 30% при III и 5-10% при IV стадии заболевания. При этом в 30-55% случаев развивается местный рецидив (Кисличко А.Г. и соавт., 1996; Кгаау-sawat W. et al., 2010), a y 30-52% появляются регионарные метастазы (Романов И.С., 2000; Айдарбекова А.А. и соавт., 2006).

Операции у таких больных носят калечащий характер, приводящий больных к инвалидности. Поэтому поиск новых способов лечения обеспечивающих выздоровление и сохранность функции пораженных органов является актуальным требованием времени. В этом плане заслуживает внимание сочетание локальных методов воздействия с системной химиотерапией (Воробьев Ю.И. и соавт., 1999; Бяшимов А.Я., 2002). Появление химиопре-паратов, к которым оказались чувствительны плоскоклеточные карциномы головы и шеи, позитивно определило место химиотерапии в лечении опухолей данной локализации (Горбунова В.А. и соавт., 1989; Тамаркина Е.И. и соавт., 2006; Pederson A.W. et el., 2010; Jegannathen A. et el., 2010). Применяемую ранее химиотерапию в монорежиме можно назвать терапией отчаяния с паллиативной целью. В настоящее время химиотерапия стала полноценным этапом лечения, особенно в сочетании цисплатина с 5-фторурацилом (Борисов В.И. и соавт, 1995). Это позволило улучшить непосредственные результаты лечения (Константинова М.М, 2003; Adelstein D.J, 1999). Достижения химиотерапии последних лет связаны, главным образом, с развитием интенсивных режимов лечения, в частности, с применением высоких доз цитостатических препаратов. В то же время, увеличение дозы химиопрепарата сопровождается и увеличением их токсичности. На определенном этапе токсичность начинает представлять опасность для жизни пациента и препятствует дальнейшей эскалации дозы, ограничивая тем самым возможности химиотерапии (Богуш Т.А., Богуш Е.А., 1995; Филатова Л.В., 1999; Badzek S. et al, 2010).

В последнее время для снижения частоты и выраженности побочных реакций, а также для увеличения эффективности проводимой химиотерапии разработаны и широко применяются методы биотерапии, когда цитостатики вводятся на естественных для организма средах - крови, лимфе, плазме, костномозговой взвеси (Владимирова Л.Ю., 2000; Козель Ю.Ю., 2001; Сидоренко Ю.С., 2002; Николаева Н.В., 2003). Предложенный академиком РАН и РАМН, Ю.С. Сидоренко метод аутоплазмохимиотерапии показал высокую противоопухолевую эффективность при низкой токсичности (Долматова O.K., 1995; Малейко М.Л., 1998; Айрапетов К.Г., 2001; Сидоренко Ю.С., 2002). Этот метод сравнительно прост в исполнении и может применяться многократно.

В тоже время крайне неудовлетворительная в плане микрофлоры изучаемая зона и отрицательное влияние антибактериальных и химиопрепара-тов на иммуногенез, обуславливают поиск новых подходов к этиотропной терапии иммунных и инфекционных осложнений в онкологии (Чуксина Т.Ю., 2008; Zheng М., et al, 2010).

В связи с этим изучение эффективности оптимизированной химиотерапии в комплексном лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта представляется перспективным.

Цель исследования

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта путем использования регионарной внутриартериальной и интраоперационной ауто-плазмохимиотерапии как компонента комплексного противоопухолевого лечения.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии рака языка и дна полости рта.

2. Оценить эффективность регионарной внутриартериальной аутопл азмохимиотер апии.

3. Определить показания и противопоказания к проведению разработанного метода.

4. Изучить характер и выраженность побочных реакций проводимого лечения.

5. Изучить ближайшие результаты лечения по разработанному методу в сравнении с традиционными.

6. Оценить патоморфоз опухолей под воздействием регионарной внутриартериальной аутоплазмохимиотерапии.

7. Изучить цитокиновый спектр в биологических жидкостях организма (кровь, слюна) под воздействием аутоплазмохимиотерапии.

Научная новизна исследования Впервые разработан и применен в комплексном лечении местно-распространенного рака языка и дна полости рта методы регионарной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии (получены два патента на изобретение «Способ хирургического лечения рака языка и дна полости рта» № 2391923 Бюл. № 17 от 20.06.2010г. и «Способ лечения рака языка» № 2403917 Бюл. № 32 от 20.11.2010г.

Впервые изучена эффективность и токсичность разработанных методов регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплаз-мохимиотерапии.

Впервые изучен лечебный патоморфоз опухолей языка и дна полости рта под влиянием аутоплазмохимиотерапии.

Впервые изучены показатели цитокинового спектра периферической крови и слюны у больных раком органов полости рта, подвергнутых лечению по разработанному способу.

Практическая значимость работы

Разработанный метод внутриартериальной регионарной аутоплазмохимиотерапии улучшает результаты лечения больных местно- распространенным раком языка и дна полости рта, что позволяет рекомендовать его в лечении больных данной патологией;

Аутоплазмохимиотерапия позволяет уменьшить токсичность проводимого лечения, а также обладает выраженным иммуномодулирующим эффектом, способствующим хорошему заживлению послеоперационной зоны, улучшению общего состояния больных и качества их жизни.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод аутоплазмохимиотерапии внедрен в отделение «Опухолей головы и шеи» Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Ташкентского областного онкологического диспансера.

Основное положения, выносимое на защиту

Применение регионарной внутриартериальной и интраоперационной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта улучшает непосредственные и ближайшие результаты.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 02.12.2010 г. на заседании Ученого Совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 13 печатных работах и 1 методических рекомендациях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и метода исследования, и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 21 рисунками. Список литературы включает 142 источника, из них 101 российских и 43 зарубежных.

вывода

1. Разработанный метод аутоплазмохимиотерапии является эффективным компонентом комплексного лечения больных местно-распространенным раком языка и дна полости рта.

2. Регионарная внутриартериальная аутоплазмохимиотерапия позволяет достичь частичной регрессии опухоли в 65,0%, стабилизации - 25,0%, тогда как при традиционной химиотерапии - в 25,0% и 52,5% соответственно (Р < 0,05). Достоверно снижена частота прогрессирования роста опухоли по сравнению с системной химиотерапией (10,0±6,7% против 22,5±6,6%), что позволило провести радикальную операцию всем 20 (100%) больным основной группы, тогда как в контрольной - 29 (72,5%).

3. Показаниями для выполнения разработанного способа лечения являются распространенность опухолевого процесса, ограниченного языком и дном полости рта в III -IV стадиях заболевания.

4. Введение цитостатиков на аутоплазме снижает по сравнению с системной химиотерапией токсичность: уменьшается степень выраженности диспептического синдрома (20% в основной и 30% в контрольной группах), лейкопении (5% и 10%) и анемии (15% и 25%) соответственно. Нефротоксичность наблюдалась только у 7 больных контрольной группы.

5. Использование разработанного метода лечения повышает общую выживаемость больных до 85,0%, бессобытийную до 71,0%, тогда как в контрольной они составляли 69,0% и 51,0% соответственно (р=0,0194).

6. Разработанный способ лечения вызывает лекарственный патоморфоз в опухоли заключающийся в достоверном изменении паренхиматозно -стромальных соотношений (1,18 ± 0,5% до лечения и 3,2± 0,9% после лечения (р<0,05).

7. Спонтанная продукция цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-18 в сыворотке крови и в слюнной жидкости выявила их значительное повышение до лечения в крови (72,8±32,4 и 203,4±29,4 пг/мл), в слюне (11,6±5,0' и 99,3±23,2 пг/мл) и снижение после лечения в крови (22,0±8,9 и 177,0±35,6 пг/мл) и в слюне (4,5±0,7 и 73,9±22,3 пг/мл). При этом статистически значимыми являлись показатели ИЛ- 2 в слюне. I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с местно-распространенным раком языка и дна полости рта III - IV ст. рекомендовано в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения использовать регионарную внутриартериальную ауто-пл азмохимиотерапию.

2. Интраоперационное введение цитостатиков на аутоплазме в ткани раневой поверхности улучшает абластичность.

1. Айрапетов К.Г. Традиционная и модифицированная аутогемохи-миотерапия в комплексном лечении больных неходжкинскими лимфомами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., - 2002. - С. 29.

2. Альникин А.Б. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, - 2001. - С-158.

3. Аксель Е.М. Динамика и компоненты прироста заболеваемости* злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2005 году. / Под ред. H.H. Трапезникова, Аксель Е.М. М., - 2007. -С. 302.

4. Аржанцев П.З., Александров Н.М. Травмы челюстно-лицевой области. М., - 1997.-С. 46.

5. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Повышение эффективности лечения злокачественных опухолей путем уменьшения токсичности противоопухолевых препаратов // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов. Ростов н/Д, - 1995. - Т.1. - С. 159-161.

6. Бойко A.B., Голдобенко Г.В., Канаев C.B. и соавт. Современная лучевая терапия: достижения и, перспективы // Вопросы онкологии. 1995. -Т.41.-№2.-С. 83-90.

7. Борисов В.И., Ольшанский В.О., Кисличко А.Г. Применение внут-риартериальной инфузионной химиотерапии с терморадиотерапией при неоперабельном раке полости рта и ротоглотки // Нижегородский медицинский журнал. 1995. - № 2-3. - С.34-36.

8. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. -Киев. 2005. - С. 796.

9. Бутабоев М.Т., Жуманазаров Б.М., Кодиров Ш.К. Зависимость спектра ферментов слюны, крови и мочи у детей от выраженности гипотрофии.// Журнал теоретической и клинической медицины. 2005. - № 6.-С. 90-91.

10. Бронштейн Б.Л., Ходжаев В.Г. Регионарная внутриартериальная химиотерапия при раке челюстно-лицевой локализации // Вопросы онкологии. 1964. -№10. - С. 8-14.

11. Бычков А.Б., Волкова М.А., Гарин A.M. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., - 1993. - С.43-47, 191-206.

12. Бяшимов А .Я. Пути оптимизации методов лечения рака органов полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., - 2002. - С. 27.

13. Вавилов В.Н., Калауцкий Н.В., Ушаков B.C. Непосредственные результаты замещения обширных изъянов на голове и шеи трансплантантами с осевым кровоснабжением // Проблемы микрохирургии. Тез. 5-го симпозиума пласт, и реконструкт. хир.- М., 1998.- С.27.

14. Ветра Я.Я., Иванова Л.В., Крейле И.Э. Цитокины // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т.45, №4. - С. 44-48.

15. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкинов-4 и -10 на систему гемостаза in vitro // Иммунология. 2001. - № 1. - С. 43 - 46.

16. Вихлянов, И. В., Шойхет Я.Н., Лазарев А.Ф. Роль хирургического метода в комбинированном и комплексном лечении больных плоскоклеточным раком полости рта и ротоглотки.// Хирургия: научно-практический журнал им. Н. И. Пирогова. 2007. - N 1 . - С. 55-58.

17. Владимирова Л.Ю. Неоадьювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, -2000. - С. 270.

18. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Киев. - 1998.- С. 317.

19. Воробьев Ю.И., Бяхов М.Ю., Гарбузов B.C. и соавт. Методика хи-миолучевой терапии местно-распространенного рака орофарингиальной зоны // Российский онкологический журнал. 1999. - №2. - С.39-41.

20. Гаспарян С.А., Островерхов P.E., Трапезников H.H. регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей. -М., 1970. -С. 186.

21. Гладилина И.А., Шабанов М.А. Лучевое и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки. М., - 2001. - С. 179.

22. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Зарук В.А. Новые рекомендации по оценке эффективности лечения солидных опухолей и принципы работы по ««качественной клинической практике» (GCP) // Вопросы онкологии. -2001. Т.47. - №6. - С.718-721.

23. Григорьев И.В., Уланова Е.А., Ладик Б.Б. Некоторые особенности белкового спектра слюны на фоне депрессивных расстройств человека (в поисках биологического маркера депрессии).//Клиническая лабораторная диагностика. 2002.- №1.- С. 15-19.

24. Григорьев И.В., Чиркин A.A. Роль биохимического исследования слюны в диагностике заболеваний // Клиническая лабораторная диагностика. 1998.-№ 6. - С. 18-20.

25. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2007 году // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2009. - Т.20, - № 3(77)- Приложение 1. - С. 8-138.

26. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых стран СНГ в 1994 году. М., - 1995. - С. 231.

27. Долматова O.K. Аутогемохимиотерапия далеко зашедшего рака \ яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, - 1995. - С. 23.

28. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Москва, - 2003.-С.603.

29. Елишев В.Г. Оптимизация лечения рака слизистой полости рат, языка и глотки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, - 2002. - С. 25.

30. Замятин O.A., Вахрамова М.П., Зоренова Е.В. Внутритканевая лучевая терапия рака языка и слизистой дна полости рта // Вопросы онкологии. -1995. Т.41. - №2. - С. 112-114.

31. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты // МАИК., - 2001. - С. 343.

32. Иванов В.М. Реконструктивно-пластические операции при раке орофарингиальноой области: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., - 2002. -С. 26. '

33. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -№5.- С. 13-17.

34. Исламова Е.Ф. Способ хирургического лечения местно-распространенных форм рака слизистой оболочки дна полости рта и языка: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, - 2001. - С.22.

35. Кадагидзе З.Г. Субпопуляции лимфоцитов при злокачественном росте // Вопросы онкологии. 1994. - Т. 30, №1. - С. 28-29.

36. Камалов З.С., Арипова Т.У., Маджидов A.B. Функциональная активность естественных киллеров и продукция интерлейкина 1 и 2 у жителей Узбекистана // Иммунология. 2000. - №6. - С. 51-54.

37. Карасева В.В., Кицманюк З.Д., Мусабаева Л.И. и соавт. Химиолуче-вое лечение больных местно-распространенным раком органов полости рта и ротоглотки // Российский онкологический журнал. 2000. - №4. - С.21-23

38. Козель Ю.Ю. Лимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ростов н/Д, 2001.- С.ЗЗ.

39. Константинова М.М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи // Практическая онкология. 2003.- Т.4. - №1. - С.25-30.

40. Кирсанов А.И., Долго дворов А.Ф., Леонтьев В.Г., Горбачева И. А., Романова В.Д., Величко Л.С., Александров В.В. Концентрации химических элементов в разных биологических средах человека // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 3. - С. 16-19.

41. Кицманюк З.Д., Чойнзонов Е.П. Оценка эффективности различныхсхем лечения больных раком органов полости рта // Стоматология. 1988. -№4.- С.44-46.

42. Кропотов М.А., Матякин Е.Г., Желтова A.B., Дмитриева Н.В. Гнойные осложнения при хирургическом лечении больных раком полости рта и их профилактика// Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т.4.-№5. - С. 2932.

43. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д , -1998. - С. 22.

44. Мардалейшвили K.M. Клинико-морфологические основы прогнозирования и моделирования индивидуального лечения рака слизистой оболочки полости рта: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., - 1985. - С. 42.

45. Мардалейшвили K.M., Спиридонова Т.А. Прогнозирование возникновения метастазов у больных плоскоклеточным раком органов полости рта по данным клинико-морфологического проявления опухоли // Стоматология. 1983. - №5. - С.66-69.

46. Матякин Г.Г. Внутритканевая нейтронная и гамматерапия языка и дна полости рта // Диагностика, лечение и организация онкологической помощи больным с опухолями головы и шеи: Тез. Докл. Науч. Конф. Виль!нюс, 1986.- С.96-98.

47. Матякин Е.Г. Радиохирургическое лечение рака языка и дна полости рта: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., - С. 1989. 26.

48. Махов В.А. Диагностическая ценность противоспалительных цито-кинов при предраковых заболеваниях и раке гортани //Медицинская имму-нология.-2004.-Т.6, №3-5.-С.367-368. '

49. Медведев B.C. Внутритканевая нейтронная терапия источниками ! . калифорния-252 опухолей полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . д-рамед. наук. Обнинск, - 1997. - С. 38.

50. Мудунов A.M. Сравнительная оценка эффективности неоадьювант-ной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., - 2002. - С. 24.

51. Мудунов A.M. Сравнительная оценка эффективности неоадьювант-ной химиотерапии в комплексном и комбинированном лечении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., - 2002. - С.24.i

52. Мудунов A.M., Матякин Е.Г., Гарин A.M. Преимущества неадъю-вантной химиотерапии в лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки // Современная онкология. 2002. - Том 4, -№ 3. - С. 120123.

53. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, №3. - С. 18-23.

54. Николаева Н.В. Неоадьювантная аутомиелохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, - 2003. - С. 194.

55. Носков В.Б. Слюна в клинической лабораторной диагностике (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №6. - С.14-17.

56. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М., - 2005.- С. 21.

57. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии. М., №3.- С. 43.

58. Полетаева О.Г., Старкова Т.В., Коврова Е.А. Неинвазивная тест-система иммуноферметного анализа для выявления антител к антигенам токсокар в слюне человека // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. -№ 10.-С.9.

59. Попова H.A. Иммунитет против опухолей. Миф или реальность? // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т.7. - №3. - С.12-17.

60. Попович В.И. Современные методы лечения больных раком орофа-рингиальной области, кожи и нижней губы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., - 2000. - С. 44.

61. Пустовая И.В. Комплексное лечение местно-распространенного рака полости рта и ротоглотки с использованием локальной СВЧ-гипертермии в условиях ингибирования кровотока: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ростов н/Д, 1999. - С. 28.

62. Решетов И.В. Реконструктивная и пластическая хирургия опухолей головы и шеи // Практическая онкология. 2003. - Т.4. - №1. - С.9-14.

63. Романов И.С. Тактика лечения местно-распространенных регионарных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., - 2000. - С.23.

64. Русаков И.Г., Якубовская Р.И., Алексеев Б.Я. Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. Пособие для врачей. -М., -1999. -С.28.

65. Светицкий П.В. К вопросу о лечении рака органов полости рта и глотки в Ростовской области.// Сибирский онкологический журнал. 2006. -№ 1.-С. 111.

66. Светицкий П.В. Значение ингибирования кровотока в противоопухолевой терапии орофарингиального рака // Актуальные вопросы онкологии. СПб., 1996. - С.233-235.

67. Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапия. Ростов н/Д, - 2002.- С. 299.

68. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Франциянц Е.М. Состояние сво-боднорадикальных процессов в ткани и периферической зоне первичных и метастатических опухолей головного мозга // Вестник Южного научного центра. -2006. -Т.2: -№2. -С. 104-108.

69. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции //Цитокины и воспаление. СПб., 2004. - Т.З. - №2. - С. 16-21.

70. Соловьев М. М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения) // Практическая онкология: Ежеквартальный тематический журнал. 2003. - Том 4, № 1. - С. 31-37.

71. Стадии Г.И., Кицманюк З.Д., Чойнзонов E.JI. Хирургическое-лечение больных раком ротоглотки // Вестник оториноларингологии. 1988. -№5. -С.68-69.

72. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (Состояние онкологической помощи, заболеваемости и смертности). М., - 2001. -С 295.

73. Тулядина С.А., Поддубной И.В. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний // М., - 2005. - С. 22-23.

74. Трофимов Е.И., Дармаков В.В., Фуки Е.М. Авторская методика расширенной комбинированной операции при раке передних отделов елизистой оболочки дна полости рта // Сибирский онкологический журнал. -2006. №S1.-С. 126-127.

75. Уваров A.A. // Опухоли головы и шеи. М., - 1993. - С.69-72.

76. Уваров A.A. Органосохраняющие методы лечения местно-распространенного рака орофарингиальной области: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., - 1997. - С. 43.

77. Умарова A.A. Диагностическая ценность цитокинов в клинической практике //Журнал теоритической и клинической медицины. -2006.-№5.~ С.21-28.

78. Умарова A.A. Изучение спонтанной продукции цитокинов при им-мунодефицитных состояниях //Журнал теоретической и клинической меди-цины.-2008.-№2.-С.42-46.

79. Филатова JI.B. Человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета (беталейкин) как протектор и стимулятор лейкопоэза при химиотерапии злокачественных опухолей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1999. -С. 23.

80. Харченгсо B.JL, Водный Э.К., Воробьев Ю.И. и соавт. Варианты комплексного лечения местно-распространенного рака полости рта и глотки // Вопросы онкологии. 1999. - Т.45. - №2. - С. 172-175.

81. Ходжаев В.Г. Значение регионарной внутриартериальной химиотерапии в условиях нарушения кровотока в области расположения в комплексном лечении рака языка и слизистой полости рта: Дис. . канд. мед. анук. Ташкент, - 1996. - С. 192.

82. Чиссов В.И. и соавторы. Основные показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 2001 году. М., -2002.-С. 168.

83. Чойнзонов Е.П. Лечение рака органов полости рта и его влияние на показатели системы иммунитета: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, - 2003. - С.22.

84. Шенталь В.В., Бржезовский В.Ж., Хабибулаев Ш.З. Криодеструкция в комбинированном методе лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки рта // Опухоли головы и шеи. Сб. науч. тр. М., 1987. - Вып.8. - С.52-55., С.138-140.

85. Шенталь В.В., Гугунов Д.В., Любаев В.Л. и соавт. Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения рака ротоглотки // Сборник статей / Под ред. акад. РАМН, проф. Ю.С. Сидоренко, проф. П.В. Светицкий. Ростов н/Д, - 1999. - С.76-78.

86. Юсупов Б.Ю. Злокачественные опухоли головы и шеи среди этни- ' ческих групп в Республике Узбекистан: докт. дисс. док. мед. наук. 2007. -С. 65.

87. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Храпов Е.А., Филипенко М.Л., Пустошилова Н.М. Получение рекомбинантных цитокинов ИЛ-18 и ИЛ-18 связывающего протеина и исследование их биологический активности //Медицинская иммунология.-2004.-Т.6, №3-5.-С.263-264.

88. ЮО.Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. — №5. - С. 7-12.

89. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., - 1999. - С. 654.

90. Adelstein D.J. Induction chemotherapy in HNC // Hematol. Oncol. Clin. Noth. Amer. 1999. - Vol.13. - P.689-696.

91. Ang K.K. Fractionation Effects in Clinical Practice // Textbook of Radiation oncology. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2005. - P.26-41.

92. Al-Konzainy K., Kish J., Ensley J. et al. //.Cancer (Ph:lad). 1987. -Vol.59. -P.233-238.

93. Aspord C., Pedroza-Gonzalez A., Gallegos M. Breast cancer instructs dendritic cells to prime interleukin 13-secreting CD4+ T cells that facilitate tumor development // J. Exp. Med. 2007. - V.204 (5). - P. 1037-1047.

94. Ashraf MJ, Azarpira N, Hashemi SB.Fine needle aspiration cytology of malignant peripheral nerve sheath tumor of the tongue //Acta Cytol. 2010 Jan-Feb; 54(1): 117-9.

95. Badzek S, Tomas I, Krajina I, Pu^o K, Kelovi/I, VL, Krajina Z, Plestina S.Side effects of radiotherapy in oral cavity: diagnosis, prevention and treatment guidelines //Lijec Vjesn. 2009 Nov-Dec; - 131(11-12): 324-7.

96. Banchereau J., Paczesny S., Blanco P. te al. Dendritic cells: controllers of the immune system and a new promise for immunotherapy // Ann N Y Acad Sci. -2003.-V.987.-P.180-187.

97. Barlett N., Dumoutier L., Renauld J.-C. et al. Interleukin-10-related cytokine family encoded by a poxvirus // J. Gen Virol. 2004. - V.85. - P. 1401-1412.

98. Chopra R, Dhingra N, Handa U, Mohan H. Ectomesenchymal chondro-myxoid tumor of the tongue masquerading as pleomorphic adenoma on fine needle aspiration cytology smears : a case report // Acta Cytol. 2008 Jan-Feb;54(l):82-4.

99. Chuthapisith S., Layfield R., Kerr I.D., Hughes C., Eremin O. Proteomic profiling of MCF-7 breast cancer cells with chemoresistance to different types of anti-cancer drugs//Int. J. Oncol. -2007. V.30 (6). - P. 1545-1551.

100. Cordeiro P.G. Ceneral principles of reconstructive surgery for head and neck cancer. Head and neck cancer. A multidisciplinary approach. New York, 1999. P. 197-217.

101. Couteau et al. A phase II study of docetoxel in patients with metastat-icsgumous cell carcinoma of the head and neck // Breits. Cancer 1999. Vol.81. P.457-462.

102. Daing Y., Lee J.F., Lu H. Interferon-inducible protein IFIXalphal functions as a negative regulator of HDM2 //Mol Cell. Biol. -2006. V.26(5).-P.1979-1996;

103. Dumoutier L., Renauld J. Viral and cellular interltukin-10 (IL-lO)-related cytokines: from structures to functions // Eur. Cytokine Netw. 2002. - V.13. - P. 5-15.

104. Furtado G., Curotto de Lafaille M., Kutchukhize N. et al. Interleukin-2 signaling is reguired for CD4(+) regulatory T-cell function // J. Exp. Med. 2002. -V.196. - P. 851-857.

105. Geddes A.S. Laryngeal and Hypopharyngeal Cancer // Clinical radiation oncology. New York. 2000. P.485-503.

106. Gendler A, Lewis JR, Reetz JA, Schwarz T.Computed tomographic features of oral squamous cell carcinoma in cats: 18 cases (2002-2008) // J Am Vet Med Assoc. 2010 Feb 1 ;236(3):319-25.

107. Gilliet M., Liu Y. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligandactivated plasmacytoid dendritic cells // J. Exp Med. 2002. - V.195. -P.695-704.

108. Haikal F, Maceira J, Dias E, Ramos-E-Silva M.Histogenesis of Abrikos-soff tumour of the oral cavity // Int J Dent Hyg. 2010 Feb;8(l):53-62.

109. Holmes JD, Martin RA, Gutta R. Characteristics of head and neck cancer patients referred to an oral and maxillofacial surgeon in the United States for management //J Oral Maxillofac Surg. 2010 Mar; 68(3):555-61.

110. Jiang H, Liu L, Ye J, Liu H, Xing S, Wu Y. Focal adhesion kinase serves as a marker of cervical lymph node metastasis and is a potential therapeutic target in tongue cancer //J Cancer Res Clin Oncol. 2010 Feb 2.

111. Keidan R.D. Surgical Treatment of Head and Neck Tumors Grane and Stratton. New York. 1992. - P.81-112.

112. Kroger A., Stirnweiss A., Pulverer J.E. Tumor suppression by IFN regulatory factor-1 is mediated by transcriptional down-regulation of cyclin Dl. // Cancer Res.- 2007.- V.67(7).- P.2972-2981.

113. Kruaysawat W, Aekplakorn W, Chapman RS.Survival time and prognostic factors of oral cancer in Ubon Ratchathani Cancer Center //J Med Assoc Thai. 2010 Mar;93(3): 278-84.

114. Kudoh M. Longitudinal assessment of articulatory and masticatory functions following glossectomy for tongue carcinoma // Kokubyo Gakkai Zasshi. -2010 Mar;77(l):27-34. Japanese.

115. Laramore G.E., Coltrera M.D., Karen J.H. Tumors of Head and Neck // Clinical Oncology. 8th ed./Ed. Rubin Ph.-Philadelphia: W.B. Saunders company. -2001.-P.405-461.

116. Liewellyn C.D., Johnson N.W., Warnakulasuriya K.A. Risk factors for squamous cell carcinoma of the oral cavity in young people a comprehensive literature review// Oral. Oncol. 2001. Vol.37(5). - P.401-418.

117. Mak-Kregar S., Hilgers F.J.M., Levendag P.C. et al. A nationwide studyof the epidemiologist, treatment and survival of oropharyngeal carcinoma in the Netherlands // European Archives of Oto Rhino-Laryngology. 1995. Vol.252. №3. - P.133-138.

118. Moreau J., Chastagner P., Nakara T. et al. Control of the IL-2 responsiveness of B lymphocytes by IL-2 and IL-4 // J. Immunol. 1995. - Vol. 155. -P. 3401-3409.

119. Pasnikowski- T., Szulezewski D., Werkmeister R. et al. Rehabilitation with dental implants of oral cancer patients // J. Cranio-maxillofacial Surg. -1990. Vol.27 (1). P.38-41.

120. Pederson AW, Haraf DJ, Witt ME, Stenson KM, Vokes EE, Blair EA, Salama JK. Chemoradiotherapy for locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the base of tongue // Head Neck. 2010 Feb 24.

121. Pignon J.P., Bourbis J. et al. Chemotherapy added to locoregionaf treatment for head and neck squamous cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual date. MACH-NC Collaborative Group // Lancet. - 2000. Vol.355.-P.949-955.

122. Rai B, Kaur J, Jacobs R, Anand SC.Adenosine deaminase in saliva as a diagnostic marker of squamous cell carcinoma of tongue //Clin Oral Investig. -2010 Apr 9.

123. Renner C., Pfeundschuh M. Tumor therapy by immune recruitment with bispecific antibodies //Immunol. Rev. 1995.,- P 178-209,.

124. Tucci R, Aburad De Carvalhosa A, Anunciar§FJo G, Daumas Nunes F, Dos Santos Pinto D Late diagnosis of a primary oral malignant melanoma : a case report //Jr. Minerva Stomatol. 2010 Jan-Feb; 59(l-2):55-8.

125. Street S., Trapani J. et al. Suppression of lymphoma and epithelial malignancies effected by IFN-y // J.Exp.Med;-2002.-vol.l96.-P.129-134

126. Sun TP, Ching CT, Cheng CS, Huang SH, Chen YJ, Hsiao CS, Chang CH, Huang SY, Shieh HL, Liu WH, Liu CM, Chen CY.The use of bioimpedancein the detection/screening of tongue cancer //Cancer Epidemiol. 2010 Apr;34(2):207-11. Epub 2010 Jan 22.

127. Yaron I., Zakheim A.R., Oluwole S.F., Hardy M.A. effects of ultraviolet-B irradiation on human LAK and NK cytotoxis activity // Cellular Immunology. 165 (2):168-76. 1995 Oct. 15.

128. Zheng M, Li L, Tang YL, Liang XH.Postgrad Biomarkers in tongue cancer: understanding the molecular basis and their clinical implications //Med J. -2010 Apr 14.