автореферат диссертации по машиностроению и машиноведению, 05.02.01, диссертация на тему:Исследование строения и свойств ультрадисперсных (нано-) порошков на основе меди, магния и железа, обладающих биологической активностью

На правах рукописи

ЗОТОВА ЕЛЕНА СЕРГЕЕВНА

Исследование строения и свойств лльтрадисперсных (нано-) порошков на основе меди, магния и железа, обладающих биологической

активностью

Специачыюсть 05 02 01 -«Материаловедение (металлургия)»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

□ОЗ 17 1<гзи

Москва 2008

003171290

Работа выполнена в Московское государственном вечернем металлургическом институте на кафедре Металловедения и термической обработки металтов

Научный руководитель

доктор физико-математических наук, профессор

Арсентьева Ирина Петровна

Официальные оппоненты

доктор технических наук

Масленков Станислав Борисович кандидат технических наук Гуляев Игорь Алексеевич

Ведущая организация Московский инженерно-физический институт (Государственный у ниверситет)

Защита состоится « UWt-bJ 200/г в ^ часов на заседании

диссертационного совета при Московском гос\ дарственном вечернем

металлургическом институте по адрес} 111250 Москва Лефортовский вал, 26 ж»«1 me\mi ru. E-mml msvmi-mail'iï,mtu-net ru

С диссертацией можно ознакомиться в бибчиотеке Московского гос\дарственного вечернего металлургического института

Автореферат разослан « M » еЛ-Ллл^х 2008 г

^^^ ^^ Башкирова Т И

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

Ультрадисперсные порошки металлов и оксидов металлов с размерами частиц менее 100 нм, впервые полученные в начале XX века, в последние десятилетия привлекают пристальное внимание исследователей, работающих в различных областях науки и техники, относимых к «нанотехнологии»

Одним из приоритетных направлений национальных программ по нанотехнологиям в промышленно развитых странах являются нанобиотехнологии, в том числе создание новых лекарственных препаратов на основе наночастиц (НЧ) металлов

Известно, что ультрадисперсные (нано -) порошки ряда металлов и оксидов металлов (медь, магний, железо, цинк, серебро и др) обладают выраженной биологической активностью и входят в состав прототипов лекарственных препаратов Оказалось, что функциональные свойства биологически активных препаратов существенно зависят от способа получения размеров и времени хранения нанопорошков (НП), на базе которых создавались эти препараты

Процесс создания препарата представляет собой междисциплинарное сотрудничество, включающее в себя следующую цепочку «производство порошков - их материсиоьедчесжую аттестацию — создание чекарипвеппых средина и препаратов» Материаловедческая аттестация НП является связующим звеном в вышеприведенной цепочке, так как устанавливает структурные особенности НЧ, получаемых определенным методом и вводимых в организм животных В этой связи, весьма актуальной задачей является определение фазового состава, формы и размера НЧ металлов, природы, количества и расположения в них оксидных фаз, что позволяет установить взаимосвязь структурных характеристик НЧ металлов с их биологическими свойствами Для решения этой задачи необходимо было провести комплексную материаловедческую аттестацию биологически - активных НП взаимодополняющими методами на нанометровом уровне, что явилось целью настоящей работы

Цели н задачи работы: Определение структурных и физико-химических характеристик НП на основе металлов и их взаимосвязей с антибактериальными (НП на основе меди, полученных методом испарения-конденсации) и ранозаживляющими свойствами (НП на основе магния и

железа, полученных методами испарения-конденсации и химико-металлургическим, соответственно)

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Провести аттестацию НП, исследовать строение и свойства НП на основе меди, магния и железа используемых в медико-биологических исследованиях, современными методами анализа наноразмерных объектов, а именно

- форму, размер и характер распределения по размерам НЧ,

- рельеф поверхности биологически активных НЧ металлов,

- фазовый состав,

- распределение фаз в НЧ, Определить взаимосвязь особенностей строения исследованных НП с их биологическими свойствами и степенью проявления антибактериальных и ранозаживляющих эффектов Научная новизна:

1 Комплексом методик, включающих в себя фракционно-газовый анализ методом вакуумного плавления (для определения кислорода), рентгено-структурный анализ, атомно-силовую микроскопию, Мессбауэровскую спектроскопию, растровую и просвечивающую электронную микроскопию, в т ч высокого разрешения, определены размеры, форма, морфология поверхности, фазовый и элементный составы НП на основе Си, Ре, входящих в состав биологически-активных препаратов

2 Исследована последовательность химических и фазовых превращений низкотемпературного восстановления при 400°С в потоке водорода НЧ гидроксидов и оксидов железа в ультрадисперсном (УД) состоянии до НЧ железа, полученных химико-металлургическим методом Установлено, что процесс восстановления идет через образование промежуточных метастабильных соединений (р-РеООП и у- Г'сзО;) в УД состоянии по схеме

у-1<е(0Н)з=>р-Ре00Н=>у-Ье20з=>а-Ье2Рз=>Рез04=>Ьем

3 Экспериментально установлены особенности строения биологически -активных НП на основе меди, магния и железа, обладающих антибактериальными и ранозаживляющими свойствами Показано, что биологически -активные НП на основе этих металлов представляют собой смесь НЧ металлов и НЧ оксидов металлов в соотношении фаз примерно 50 50 % по объему

4 Впервые установлена взаимосвязь особенностей строения и свойств НП на основе меди, магния и железа с их биологически активными свойствами и степенью их проявления

Практическая значимость

1 Предложен и обоснован комплекс взаимодополняющих методик, включающий в себя фракционно-газовый анализ методом вакуумного плавления, рентгено-структурный анализ, атомно-силовую микроскопию, Мессбауэровскую спектроскопию, растровую и просвечивающую электронную микроскопию, в т ч высокого разрешения, для материаловедческой аттестации биологически активных нанопорошков на основе Си, Ие, входящих в состав биологически-активных препаратов

2 Установлены особенности строения биологически-активных НП на основе меди, обладающих антибактериальными свойствами, и НП на основе магния железа, используемых при изготовлении ранозаживляющих препаратов

3 Предложено использовать в качестве активного компонента для ранозаживляющих составов НП на основе железа, по1гученный химико-металлургическим методом, в условиях неполного восстановления НЧ гидроксидов водородом

На защиту выносятся следующие положения:

1 Результаты проведенной материаловедческой аттестации предложенным комплексом методик биологически активных НП на основе меди, полученных методом испарения-конденсации, НП на основе магния -методом испарения-конденсации и НП на основе железа - химико-металлургическим способом

2 Результаты экспериментального исследования последовательности химических и фазовых превращений низкотемпературного (при 400°С) восстановления в потоке водорода гидроксидов и оксидов железа в УД состоянии до НЧ железа с последующей пассивацией

3 Особенности строения биологически - активных НП на основе меди, магния и железа, имеющих медицинское назначение и обладающих антибактериальными и ранозаживляющими свойствами

Личный вклад автора.

Автор лично выбрал комплекс методик для аттестации биологически-активных наноматериалов и участвовал в исследованиях наноматериалов этими методами Автор лично проводил обработку и интерпретацию результатов измерений Основные выводы диссертационной работы получены совместно с научным руководителем

Апробация работы: Основные результаты диссертационной работы изложены и обсуждены на конференциях VIII Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь», Пенза 2005, Междунар конф «Нанотехнологии - технологии 21 века», МГОУ 24-26 мая 2006 г, Научная сессия МИФИ-2007 и МИФИ-2008, «Ультрадисперсные (нано-) материалы», январь 2007 г (2008) г, 13 и 14 Междунар Науч-техн конф Студентов аспирантов «Радиоэлектроника, электротехника и энергетика» 1-2 марта 2007г Секция «Наноматериалы» (28-29— февраля 2008 г, получен диплом 1 степени), III Международная школа-конференция "Физическое материаловедение" "Наноматериалы технического и медицинского применения", Самара -Ульяновск — Тольятти - Казань - Тольятти, 24 -28 сентября 2007, Междунар конф «Нанотехнологии и наноматериалы в металлургии», Москва ЦНИИчермет им И П Бардина» 26-27 марта 2008 г

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе в 3 журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования материалов по диссертациям

Структура н объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы и изложена на 114 страницах, содержит 67 рисунков и 6 таблиц Список цитируемой литературы содержит 87 наименований

Во введении обосновывается цель и актуальность данной работы В первой главе представлен обзор литературных данных о способах получения и механизмах формирования НЧ металлов, оксидов металлов, а также применении НП металлов, оксидов металлов и др наноматериалов в медицине

Во второй главе описаны выбранные материалы и методики их исследования

В третьей главе приведены результаты экспериментальных исследований последовательности химических и фазовых превращений

низкотемпературного (при 400°С в потоке водорода) восстановления гидроксидов и оксидов железа в УД состоянии до НЧ железа

В четвертой главе представлены результаты исследования структурных свойств биологически активных НП на основе меди, магния и железа, позволяющих установить взаимосвязь строения и свойств НЧ с их медико-биологическими свойствами, а также степенью их проявления

Диссертацию завершают Выводы по полученным результатам

Основное содержание работы. Выбор материалов для исследовании.

В качестве материалов исследования были выбраны биологически активные НП на основе меди, полученные методом испарения- конденсации, магния - испарения-конденсации (ИНЭПХФ РАН) и железа - химико-металлургическим методом (ИМЕТ им Байкова А А РАН) Их выбор был об} словлен тем, что ранее было установлено, что НЧ металлов, менее токсичны, чем НЧ их солей (для НЧ железа в 36 раз, НЧ магния в 28 раз и НЧ меди в 7,5 раз - проф д б н Глущенко Н Н, к б н Богословская О А , н с Ольховская И П , к х н Байтукалов Т А (ИНЭПХФ РАН)) Выбор методов исследований.

Основные методы исследования для установления физико-химических и структурных параметров НП, марки приборов и условия проведения диагностики приведены в табл 1 Средний размер НЧ и характер их распределения по размерам устанавливали путем измерения поперечника не менее 1000 НЧ по их ПЭМ изображениям с помощью компьютерной программы «МИКРАН» (ИНЭПХФ РАН, к ф-м н Лейпунский И О )

Изучение низко температурного восстановлення нанопорошков на основе железа, полученных химико-металлургическим методом. В работе было исследовано низкотемпературное восстановление НЧ гидроксидов и оксидов железа до НЧ железа в потоке водорода

Химико-металлургический метод получения биологически активного НП на основе железа является двухстадийным процессом и заключается в получении НЧ гидроксида железа в УД состоянии и его низкотемпературном при 400°С восстановлении в водороде до НЧ a-Fe с последующей пассивацией

Основными реакциями, используемыми при получении УДП железа являются FeCl3 +3NH4OH =>Fe(OH),+3NH4Cl Fc(OH)3+H2 -,Fc +3H20

Методики исследования

Таблица 1

Методы исследования Физико-химические и структурные параметры порошков Марка прибора

Измерение удельной поверхности (S^) м2/г Определение удельной поверхности НП, предварительное определение среднего размера 114 АссиэогЬ 2100", по низкотемпературной адсорбции азота

Метод вакуум-плавления Определение содержания кислорода «LECO» ТС-436

Рентгеноструктурный анализ (РСА) Оценка размера областей когерентного рассеяния (ОКР) и распределения их по размерам, Определение параметров решетки, Фазовый состав Рентгеновский дифрактометр фирмы «Rigaku» (Япония) с фокусировкой по Бреггу-Бретано С использованием марганцевого фильтра, (Fe-Ka /-=0,193728 нм и Со- Ка Х=0,178892 нм)

Атомно-силовая микроскопия (АСМ) Оценка формы НЧ, их размеров по осям X, У, 7. и особенностей нанорельефа поверхности НЧ NTegra Prima (NT-MDT) в полуконтактном режиме сканирования

Растровая электронная микроскопия (РЭМ) Оценка среднего размера НЧ и характера их распределения по размерам, формы и их морфологические особенностей Jeol JSM-7401F

Мессбауэровская спектроскопия Определение фазового состава железосодержащих НЧ NVC-8192 (Венгрия) с использованием источ Со в родиевой матрице активностью 70mQu и Персей-6 источ 10mQu

Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ) Оценка среднего размера НЧ и характера их распределения по размерам, формы и их морфологических особенностей Techna G-30 ST при 1)уск=300 кВ

Высокоразрешающая электронная микроскопия (ВРЭМ) Особенности строения НЧ Techna G-30 ST при 11уск=300 кВ

Удельная поверхность (8уд), определенная по методу БЭТ, для НЧ гидроксида железа составляла 8УД=87.6 м2/г. С помощью проведенного РЭМ анализа в режиме высокого разрешения (рис.1) было выявлено, что НЧ гидроксида железа в агломерате достигают размеров от 2 до 20 нм (маленькие белые «порошинки») показаны стрелкой. Фазовый анализ НЧ гидроксида железа проводили с помощью Мессбауэровской спектроскопии и РСА. Мессбауэровский спектр, имевший вид у-Ре(ОН)3 гидроксидов железа, показал отсутствие в исследуемом образце каких-либо значительных примесей и однофазность полученного гидроксида железа Ре(ОН)3.

РСА был выполнен с использованием Со-Ка (>.=0,178892 нм) источника излучения, рентгенограмма свидетельствует о рентгено-аморфности НЧ гидроксида железа Ре(ОН)3 (рис.2).

Однако ВРЭМ анализ (рис.3 а,б) показал, что НЧ гидроксида железа Ре(ОН)3 имеют кристаллическое строение, а их размер лежит в пределах 5-20 нм. НЧ представляют собой образования с кристаллографической огранкой (рис.3 а) и для них характерна фрактальность структуры (рис.3 б).

Рис. 1. Изображение НЧ

гидроксида железа, полученное методом РЭМ

дублета, что характерно для

А

Д г Ч

5 1В 15 20 25 за 35 1а 15 58 55 ьа

Со-Ка

Рис.2. Дифрактограмма РСА НЧ гидроксида железа с использованием источника Со-Ка >.=0,178892 нм.

Рис. 3 а, б. ПЭМ (а) и ВРЭМ (б)-изображения НЧ гидроксида железа

Согласно принципу последовательности превращений А.А. Байкова, переход высшего оксида в низший, и в конечном итоге в металл, происходит через последовательное образование всех устойчивых в данных условиях промежуточных оксидов. Так, восстановление Fe203 при температуре (выше 578°С) происходит по трехступенчатой схеме:

Fe 203=>Fe304=>Fex0=>FeM Однако снижение температуры (ниже 578°С) восстановления обусловливает переход к металлическому железу по двухступенчатой схеме без образования закиси железа:

Fe203=>Fe304=>FeM

В настоящей работе в процессе низкотемпературного (при 400°С в водороде) восстановления НЧ гидроксида железа в оксиды и до НЧ a-Fe были отобраны для анализа образцы, восстановленные при постоянной температуре 400°С с различным временем выдержки - 20, 30, 45 и 50 мин. Образцы исследованы с помощью Мессбауэровской спектроскопии, результаты которой представлены в табл.2

Таблица 2

Условия восстановления УД железа Обнаруженные фазы %, масс

t°, С восст. Время выдержки, мин

Исходный 0 Ре(ОН)з-ЮО

400 20 y-Fe203-10,23; P-FeOOH-11,7; Fe304-78,26

400 30 Fe304-100

400 45 a-Fe 10,28; Fe304-89,72;

400 50 a-Fe 15,7; Fe304-87,3;

Согласно полученным результатам, можно предположить следующую схему восстановления при 400°С

y-Fe(0H)3=?P-Fe00H=>y-Fe203=>a-Fe203=>Fe304=>Fev Таким образом, восстановление металлического железа из гидроксида железа протекает через образование оксидных фаз, а именно, при низкотемпературном водородном восстановлении частиц гидроксида железа в УД состоянии возможен переход от одного устойчивого оксида к другому, а далее к металлу через метастабильные химические соединения (P-FeOOH и у -Fe203)

Полный цикл восстановления гидроксида железа в

е

УД состоянии до НЧ a-Fe при температуре 400°С с их

<

последующей пассивацией занимает 7 суток ПЭМ изображение НЧ железа приведено на рис 4 Из ПЭМ 4 изображения следует, что на некоторых НЧ железа

í

наблюдается огранка, в то время как на других ее нет (рис 4) Однако, полностью восстановленный НП ш> nm железа оказался неэффективным при создании ранозаживляющих препаратов

Рис 4 Изображение биологически активных НЧ железа, полученное ПЭМ методом

Строение и свойства биологически активных нанопороШ' ков на основе меди.

Установлено, что НП на основе меди, магния и железа, проявляющие биологическую активность, сильно окислены

В НП на основе Си, полученного методом испарения-конденсации, содержание кислорода составило 17,35% по массе Качественный и количественный РСА позволил установить, что фазовый состав НП представлен смесью фаз в соотношении 26,9% фазы Си и 73,1% фазы СиО Форма, размер и строение НЧ Си и НЧ СиО были выявлены при проведении ПЭМ и ВРЭМ исследований Так, было установлено, что НП представляет собой смесь НЧ меди и НЧ оксидов меди Все НЧ обладали монокристаллической структурой (рис 5 а, б)

Рис.5 а,б. ПЭМ-изображения оксидных СиО наночастиц меди

Строение собственно биологически активных НЧ меди, как показано на ВРЭМ-изображении (рис.6), следующее: в ядре НЧ содержится фаза Си, а на поверхности имеется пассивирующий оксидный слой толщиной~5 нм в основном фазы СиО и оксидные мелкие (5-10 нм) НЧ фаз СиО и Си20. Исследуемый НП на основе меди проявил выраженное антибактериальное действие в отношении грамположи-тельных и грамотрицательных бактерий (Богословская O.A., Глущенко H.H., Лейпунский И.О., Ольховская И.П., Овсянникова М.Н. Биологические свойства наночастиц меди. // Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины: сб. материалов научно-практической конференции с межд.участием. Новосибирск: в 2 ч. ч.1. -11-12 октября 2007 г. с. 177-181).

Рис.6. ВРЭМ-изображение НЧ меди с металлическим

(Си) ядром и пассивирующей оксидной

и методы стандартизации

Строение и свойства биологически активных нанопорошков на основе магния.

Величина удельной поверхности НП на основе магния, полученного методом испарения-конденсации по методу БЭТ, составляла 7 м2/г.

Из РЭМ изображений (рис.7 а, б) видно, что частицы магния, имеют микронные размеры, обладают сферической формой, на поверхности наблюдается корка, по-видимому, оксидная (рис.7а), а внутри находится клубок из переплетенных длинных, плоских в виде иголок НЧ магния, средний размер которых по толщине составлял -30 нм (рис. 76).

С помощью качественного и количественного РСА установлено, что НП на основе магния представлен смесью фаз М§, MgO и М§(ОНЬ в количестве 39% об, 11% об и 50%об, соответственно. По данным РСА были определены параметры решеток а и с для НЧ магния. Параметр а„ч=0,32067 нм, оказался меньше, а параметр с„ч=0,52167 нм, больше, чем для массивного состояния (адкюс=0,32084нм, смасс= 0,52103 нм). По методикам Селиванова-Смыслова и Селякова-Шеррера были рассчитаны области когерентного рассеивания (ОКР), значения которых оказались близки и составили 30 и 33 нм.

Рис.7. РЭМ - изображения биологически активных частиц магния, полученных методом испарения-конденсации: а. Корка, наблюдаемая на поверхности частиц магния, б. Переплетенный «клубок» из наночастиц магния.

При просмотре в ПЭМ при UyCK=300kV наблюдалась следующая картина: микронные частицы магния, разбитые до наноразмерных частиц, имели форму длинных, тонких иголок длиной - 500-2000 нм и толщиной ~30 нм, среди которых наблюдались серые плены размером 200x500 нм осколочной формы. На пленах зачастую располагались НЧ магния (рис.8). Средний размер толщины иголок по ПЭМ и РЭМ изображениям совпал с величиной ОКР. На рис. 9 представлено АСМ изображение, где виден целый «пакет» семи таких плен, их размер по оси Z составляет 25 нм, следовательно, толщина каждой плены соответствует ~3,0-3,5 нм.

Рис.8. ПЭМ- изображение биологически активных НЧ магния, полученных методом испарения-конденсации

Рис. 9. АСМ - изображение ( 2D структура) целого пакета из семи тонких MgO плен.

Понять природу тонких плен позволила ВРЭМ (рис.10 а,б). В начале наблюдения плены находились в рентгено-аморфном состоянии (рис. 10 а), однако при продолжительном воздействии электронного пучка при просмотре в ПЭМ при иуск=300 кУ плены подверглись кристаллизации, и как показал ВРЭМ-анализ, были представлены фазой (рис.106)

Рис. 10 а, б. ВРЭМ-изображение тонких MgO плен.

На ВРЭМ-изображении (рис.11), показано строение собственно НЧ магния, расположенной на MgO плене. Ядро НЧ магния было представлено фазой Mg, с пассивирующим оксидным MgO слоем на поверхности и мелкими НЧ оксидных MgO и гидроксидных Mg(OH)2 фаз в виде зубчиков. Последнее указывает, что поверхность НЧ магния наноструктурирована. Таким образом, Рис.11. ВРЭМ-зображение АСМ, ПЭМ и ВРЭМ исследования позволили биологически активной НЧ объяснить природу и строение образующейся магния, расположенной на корки на поверхности исследуемых порошков MgO плене. на основе магния. В результате контакта с

атмосферой на поверхности исходных металлических частиц на их поверхности формируется оксидный MgO слой, который в процессе взаимодействия с атмосферой гидратирует с образованием фазы Mg(OH)2.

Из проведенной материаловедческой аттестации было установлено, что НП на основе магния представлял собой смесь НЧ магния и НЧ оксидных и гидроксидных фаз магния в количестве Mg-39% об, MgO-11% об и Mg(OH)2-50% об.

НП на основе магния был введен в основу-носитель (полиэтиленгликоль и метилцеллюлоза). Для исследования ранозаживляющих свойств биологически активного препарата на основе НП магния использовали взрослых мышей-самок линии SHK, массой 18-20 г. Мышей делили на группы по 5-7 животных в каждой. Мышам опытной группы на поверхность ран наносили 0.2 г исследуемой композиции. Мышам контрольной группы наносили 0.2 г основы композиции без НП на основе магния. Установлено, что площадь полнослойных ран на экспериментальных мышах при использовании данного препарата уменьшалась на 30-40% по сравнению с контрольной группой (Совместное междисциплинарное исследование д.б.н. проф. Глущенко H.H., к.б.н. Богословская O.A., н.с. Ольховская И.П., к.х.н. Байтукалов Т.А.).

Строение и свойства биологически активных нанопорошоков на основе железа.

Высоким ранозаживляющим действием обладал биологически активный НП на основе железа с содержанием Ре-84,1% (масс) и 15,9% кислорода (масс) полученный химико-металлургическим методом, цикл восстановления с последующей пассивацией которого составлял двое суток. Величина удельной поверхности по методу БЭТ равнялась 8уд=32 м2/г.

Из ПЭМ - изображения биологически активного НП на основе железа видно, что частицы представляют собой образования с огранкой или без нее и множеством более мелких НЧ на их поверхности (рис. 12 а,б).

Рис. 12 а, б. ПЭМ-изображения биологически-активного НП на основе железа, обладающего ранозаживляющими свойствами.

По ПЭМ изображениям 750 НЧ был определен средний размер НЧ <0>пэм = 69,7±1,4 нм. С помощью качественного и количественного РСА был рассчитан средний размер областей когерентного рассеяния (ОКР) по уширению дифракционных пиков методами Селякова - Шеррера и Селиванова - Смыслова, которые составляли < D>0kp 28 и 30 нм, соответственно.

Средний размер НЧ железа был определен также методом БЭТ по - 6

формуле < > бэт ~~ ^ " , (где 8уд - удельная поверхность, р-^ уд Р

плотность металла). Э>Бэт равен 24 нм.

Качественный и количественный фазовый анализ НП на основе железа, содержащего 15,9% кислорода по массе, был проведен с помощью РСА и представлен следующими фазами: a-Fe - 47,8%, Fe304 - 31,9%, FeO-7,8%, Fe203-12,5%, (об.). При этом параметр решетки ат по данным РСА для НП на

основе железа составлял а„ч = 0,28638 нм, который оказался меньше, чем для массивного состояния аш,сс = 0,28663 нм

Результаты РСА были подтверждены данными Мессбауровской спектроскопии и расчетом электронограмм, из которых следует, что НП на основе железа представляет собой, как и в случае НП на основе меди и магния, смесь НЧ как железа, так и его оксидов в соотношении фаз примерно 50 50 % об (табл 3)

Результаты аттестации биологически активных НП на основе меди,

магния и железа

_Таблица 3

Биологически активный нанопорошок на основе

Си МЙ Ре

Буд, м2/г - 7 32

<Онч>БЭТ.НМ - 492,6 24

<Онч>окр. НМ - 33 30

<\Ч>ПЭМ НМ -100 Длина 500-2000 ширина -30 69,7+1,4

Параметр решетки, а,нм - ат=0,32067 с„ч=0,52167 ат = 0,28638

Содержание кислорода, мае 17,35 - 15,9

Фазовый состав Си СиО мё Ме(ОН)2 а-Ре, у-Ре20з, а-Ре203, Рез04, Ре20з, РеО

Количественный РСА, %об Си-26,9% СиО-73,1% 1^-39%, МёО-11% М§(ОН)2- 50%, аРе-47,8%, Ре304-31,9%, РеО-7,8%, Ре203-12,5%

В настоящей работе с помощью ПЭМ и ВРЭМ методов установлено, что оксидные фазы в НП на основе Ре присутствуют

• В пассивирующей оксидной пленке толщиной 2-5 нм на поверхности НЧ железа, состоящей в основном из фазы Рез04, а также РеО, Ре203 как результат пассивации (рис 13а)

• В силу того, что восстановление гидроксида железа (Ре(ОН)з) в УД состоянии в водороде в настоящей работе занимало 2 суток, а для полного восстановления требовалось не менее 7 суток, оксидная фаза содержится в

невосстановившихся Ре304 НЧ размером 5-20 нм (рис 13 б), что подтверждено темнопольным изображением, приведенным в диссертации.

НП на основе металлов имеют свойство пирофорности. После получения их подвергают обязательной пассивации. Так как размер НЧ по толщине составлял 5-20 нм (рис.4), то в процессе пассивации они могли окислиться насквозь. Строение оксидной НЧ, как показано на ВРЭМ изображении следующее: на поверхности НЧ, вне зависимости от ее размеров, присутствует обязательный пассивирующий оксидный слой толщиной от 2 до 5 нм, ядро представлено фазой Fe304, и также имеются множество мелких оксидных НЧ, основная часть, которых - фаза Fe304 в виде лепестков (рис.14).

Собственно НЧ железа, как следует из ВРЭМ изображения (рис.15), представляли собой металлическое ядро a-Fe с пассивирующим оксидным слоем на поверхности и множеством мелких тонких оксидных НЧ железа в виде лепестков, в основном фазы Fe304. Таким образом, поверхность НЧ железа также наноструктурирована.

Основным требованием проявления биологической активности препаратов, приготовленных на основе НП металлов и используемых при исследованиях па антибактериальные и на ранозаживляющие свойства, является их сильная окисленность, которая может быть достигнута либо в процессе получения НП металлов (метод испарения-конденсации), либо его недовосстановлением (химико-металлургический метод).

Да

б

Рис. 13. ВРЭМ изображение оксидной пассивирующей пленки, на поверхности НЧ (а) и оксидных Ре304 НЧ железа (б)

Рис. 14. ВРЭМ-изображение оксидной Ре304 НЧ.

Рис.15. ВРЭМ - изображение биологически активной НЧ железа

В этой связи предполагалось, что НЧ металлов покрыты толстым оксидным слоем. Однако в результате проведения материаловедческой

аттестации было установлено, что биологически активные НП на основе Ре304 меди, магния и железа представляют собой

¿таР^И^ смесь НЧ металлов с пассивирующей

' оксидной пленки на их поверхности и НЧ

' оксидов в соотношении фаз примерно

^ Общим важным фактором

I биологически - активных препаратов, 20пт приготовленных на базе НП на основе

•ЯкьШИН^Н магния и железа, явилось их пролонгированное действие. Мы полагаем, что формирование оксидной «оболочки» на поверхности НЧ, в виде оксидной пленки и мелких оксидных НЧ предохраняет металлическое ядро от быстрого растворения в живых организмах, обеспечивая пролонгированное действие ранозаживляющих препаратов (рис. 16).

На базе НП на основе железа были разработаны ранозаживляющие мази с использованием основ-носителей (полиэтелингликоль, метилцеллюлоза и вазелин). Исследования ранозаживляющих свойств биологически активного

Рис. 16. ВРЭМ-изображение биологической активной НЧ железа.

препарата на базе НП на основе железа проводили аналогично тому, как в случае приготовленного препарата на базе НП на основе магния Однако, в этом случае ранозаживляющий эффект в первые двое суток был почти в два раза больше, чем для НП на основе магния (Совместное междисциплинарное исследование д б н проф Глущенко Н Н , к б н Богословская О А , не Ольховская И П , к х н Байтукалов ТА)

Проведение материаловедческой аттестации позволило установить, что разная степень ранозаживления препаратов, созданных на базе НП на основе Ре и проявляющаяся в уменьшении площади раны в первые двое суток на 30-40% (М§) и 50-80% (Бе), зависит не только от природы металла, состава основы-носителя мази, но и от формы, размера и морфологии поверхности НЧ как металла, так и их оксидов

ВЫВОДЫ:

1 Показано, что материаловедческую аттестацию НП на основе металлов следует проводить комплексом методов, взаимодополняющих друг Друга

2 Проведение материаловедческой аттестации биологически активных НП на основе меди, магния и железа позволило установить, что они представляют собой смеси НЧ металлов с пассивирующей оксидной пленкой на их поверхности и НЧ оксидов металлов в соотношении фаз примерно 50 50 % об

3 Установлено, что НЧ оксидов металлов представляют собой либо тонкие лепестки (СиО, Си20, Ре304) размером 5-20 нм, либо крупные осколки - М£0 200x500 нм, либо мелкие зубчики (М§0, М£(ОН)2) размером менее 5 нм

4 Показано, что НЧ металлов представляют собой металлическое ядро, на поверхности которого имеется пассивирующая пленка размером от 2 до 5 нм и множество мелких оксидных НЧ (менее 20 нм) Последние свидетельствует о наноструктурированном строении поверхности биологически активных НЧ металлов Оксидные пленки и НЧ создают на поверхности НЧ металлов как бы защитную «оболочку», предохраняя тем самым металлическую основу от быстрого растворения в живом организме, что способствует пролонгированному действию ранозаживляющих препаратов

5 Предложено использовать в качестве активного компонента для ранозаживляющих составов НП на основе железа, полученный химико-металлургическим методом в условиях неполного восстановления НЧ гидроксидов железа водородом

6 Установлено, что последовательность химических и фазовых превращений НЧ гидроксида железа Fe(OH)3 до НЧ a-Fe в процессе низкотемпературного (400°С) восстановления в потоке водорода в течение 2 суток протекает с образованием метастабильных химических соединений (P-FeOOH и у- FcjOj) y-he(OII)^Р-Ье00Н=>у-Ге20з=ж-1:е20,=>Ьс,04=> FeM

1 Показано, что различие в форме, размере и морфологии поверхности частиц НП на основе магния и железа наряду с природой металла и типом основы-носителя обуславливают различную степень их ранозаживляющего действия в препаратах

Основные результаты по диссертации изложены в следующих работах:

1 ИП Арсентьева, Т А Байтукалов, НН Глущенко, Э JI Дзидзигури, Е С Зотова Е Н Сидорова Аттестация и применение в медицине наночастиц магния и меди//«Материаловедение» 2007, №4 с 54-56

2 И П Арсентьева, Е С Зотова, Г Э Фолманис, Н Н Глущенко, Т А Байтукалов, И П Ольховская, О А Богословская, Ю В Балдохин Э JI Дзидзигури, Е Н Сидорова Аттестация и применение наночастиц металлов в качестве биологически активных препаратов // Спец выпуск «Нанотехнологии - медицине», 2007 №2(10) с 72-77

3 ЕС Зотова, И П Арсентьева, И В Северьянова Структура и свойства биологически активных наночастиц железа // «Сталь» 2008, №2 с 78-81

4 ЕС Зотова, И П Арсентьева Исследование закономерностей формирования и биологической активности наночастиц железа, //Сб материалов 3-ю международного семинара «Наноструктурные материалы-2004 Беларусь-Россия» Минск 12-15 октября 2004 г с 32

5 И П Арсентьева, Е С Зотова, А А Арсентьев, Т А Байтукалов, Н Н Глущенко, И П Ольховская, О А, Богословская, Г Э Фолманис Исследование наночастиц железа в качестве биологически активного препарата// Материалы VIII Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» Пенза 2005 с 160-162

6 И П Арсентьева, Е С Зотова, Т А Байтукалов, Н Н Глущенко, И П Ольховская, О А Богословская, А Н Жигач, И О Лейпунский Исследование биологической активности наночастиц магния и меди // Материалы VIII Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» Пенза 2005 с 157-160

7 И П Арсентьева, Е С Зотова, Э Л Дзидзигури Исследование кинетики формирования наночастиц железа, полученных химико-металлургическим методом //Физико-химия ультрадисиерсных (нано-) систем Материалы VII всероссийской конференции и М МИФИ, 2005 с 84

8 И П Арсентьева, Н И Глущенко, Т А Байтукалов, Е Н Сидорова, Э Л Дзидзигури, Е С Зотова Аттестация и применение в медицине наночастиц магния // Материалы международной конференции «Нанотехнологии - технологии 21 века» Сб тез М МГОУ 24-26 мая 2006 с 91-94

9 И П Арсентьева, Н И Глущенко, Г Э Фолманис, Т А Байтукалов, Е С Зотова Исследование формирования биологически активных материалов на основе наночастиц железа // Сборник научных трудов VII Всероссийской конференции Физикохимия ультрадисперсных (нано-) систем М МИФИ 2006 с 78-84

10 И П Арсентьева, ЕС Зотова, ЭЛ Дзидзигури Анализ оксидных фаз наночастиц металлов, используемых в качестве биологических препаратов // Научная сессия МИФИ - 2007 Сборник научных трудов в 17 томах, том 9 Ультрадисперсные (нано-) материалы М МИФИ, 2007 с 111

11 ЕС Зотова, ИП Арсентьева Особенности строения биологически активных наночастиц металлов//13 Междунар Науч-техн конф Студентов и аспирантов Радиоэлектроника, электротехника и энергетика 1-2 марта Тез докл В 3-х т т 3 - М Издательский дом МЭИ, 2007 с 94-95

ПИП Арсептьева, Е С Зотова Особенности строения и применения биологически активных препаратов, па основе наночастиц железа, магния и меди// Наноматериалы технического и медицинского назначения (III международная школа «Физическое материаловедение») сб материалов под ред А А Викарчука Самара, Тольятти, Ульяновск, Казань, 24-28 сент 2007 г - Тольятти ТГУ, 2007 с 113-114

13 ИП Арсентьева, Е С Зотова, А А Арсентьев Материаловедческая аттестация наночастиц металлов //Сборник материалов научно-практической

конференции с международным участием «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» в 2ч 11-12 октября 2007 г Новосибирск ч! с 167-170

14 И П Арсентьева, Е С Зотова Роль ВРЭМ при материаловедческой аттестации биологически активных НЧ железа и магния Научная сессия МИФИ - 2007 //Сборник научных трудов в 17 томах, том 9 Ультрадисперсные (нано-) материалы М МИФИ, 2008 с 69

15 ЕС Зотова, ИП Арсентьева, С С Гаврин Сравнительный структурный анализ биологически активных наночастиц магния и железа 14 Междунар Науч-техн конф Студентов и аспирантов 1-2 марта Тез докл В 3-х томах, том 3 - М Издательский дом МЭИ, 2008 с 48-49

Подписано в печать 22 мая 2008 г

Формат 60x90/16

Объем 1 25 п 1

Тираж 100 экз

Заказ Л» 220508132

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912V772801001

Адрес 117292, г Москва,} л Дмитрия Ульянова, д 8, кор 2 Тет 740-76-47, 125-22-73 ' http /Л\ wn unncrpnnt ru

1. История развития нанотехнологий.

1.1 .Методы получения ультрадисперсных порошков металлов

1.2.1. Физические методы получения ультрадисперсных порошков металлов.

1.2.2. Химические методы получения ультрадисперсных порошков металлов

1.2.3. Газофазный синтез нанокристаллических порошков (методы испарения-конденсации)

1.2.4. Химико-металлургический метод

1.3. Механизм и кинетика диспергирования при получении наноразмерных сред

1.4. Применение нанотехнологий в медицине.

Глава 2. Материалы и методики исследования

2.1 .Материалы исследования

2.2. Методики исследования 48 2.2.1 .Определение удельной поверхности 51 2.2.2.Фракционно-газовый анализ 52 2.2.3 .Рентгеноструктурный анализ

2.2.4. Атомно-силовая микроскопия

2.2.5. Растровая электронная микроскопия

2.2.6.Мессбауэровская спектроскопия

2.2.7.Просвещивающая электронная микроскопия

Глава 3.

З.Изучение низкотемпературного восстановления нанопорошков на основе железа, полученных химико-металлургическим методом.

Глава 4. .Структура и свойства биологически активных нанопорошков на основе меди, магния и железа. 70 4.1. Структура и свойства биологически активных нанопорошков на основе меди, полученных методом испарения-конденсации.

4.2 Структура и свойства биологически - активных нанопорошков на основе магния, полученных методом испарения -конденсации.

4.3.Строение и свойства биологически активного нанопорошка на основе железа. 86 Выводы 107 Список используемых источников

Ультрадисперсные порошки металлов и оксидов металлов с размерами частиц менее 100 нм, впервые полученные в начале XX века, в последние десятилетия привлекают пристальное внимание исследователей, работающих в различных областях науки и техники, относимых к «нанотехнологии».

Одним из приоритетных направлений национальных программ по нанотехнологиям в промышленно развитых странах являются нанобиотехнологии, в том числе создание новых лекарственных препаратов на основе наночастиц металлов.

Известно, что ультрадисперсные (нано - ) порошки ряда металлов и оксидов металлов (медь, магний, железо, цинк, серебро и др.) обладают выраженной биологической активностью и входят в состав прототипов лекарственных препаратов. Оказалось, что функциональные свойства биологически активных препаратов существенно зависят от способа получения, размеров и времени хранения нанопорошков, на базе которых создавались эти препараты.

Процесс создания препарата представляет собой междисциплинарное сотрудничество, включающее в себя следующую цепочку: «производство порошков — их материаловедческую аттестацию — создание лекарственных средств и препаратов». Материаловедческая аттестация нанопорошков является связующим звеном в вышеприведенной цепочке, так как устанавливает структурные особенности наночастиц, получаемых определенным методом и вводимых в организм животных. В этой связи, весьма актуальной задачей является определение фазового состава, формы и размера наночастиц металлов, природы, количества и расположения в них оксидных фаз, что позволяет установить взаимосвязь структурных характеристик наночастиц металлов с их биологическими свойствами. Для решения этой задачи необходимо было провести комплексную материаловедческую аттестацию биологически -активных нанопорошков взаимодополняющими методами на нанометровом уровне, что явилось целью настоящей работы.

Цели и задачи работы: Определение структурных и физико-химических характеристик нанопорошков на основе металлов и их взаимосвязей с антибактериальными (нанопорошки на основе меди, полученных методом испарения-конденсации) и ранозаживляющими свойствами (нанопорошки на основе магния и железа, полученных методами испарения-конденсации и химико-металлургическим, соответственно).

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Провести аттестацию нанопорошков, исследовать строение и свойства нанопорошков на основе меди, магния и железа, используемых в медико-биологических исследованиях, современными методами анализа наноразмерных объектов, а именно:

- форму, размер и характер распределения по размерам наночастиц; рельеф поверхности биологически активных наночастиц металлов;

• - фазовый состав;

- распределение фаз в наночастицах;

Определить взаимосвязь особенностей строения исследованных нанопорошков с их биологическими свойствами и степенью проявления антибактериальных и ранозаживляющих эффектов.

Практическая значимость

1. Предложен и обоснован комплекс взаимодополняющих методик, включающий в себя фракционно-газовый анализ (метод вакуумного плавления), рентгеноструктурный анализ, атомно-силовую микроскопию, Мессбауэровскую спектроскопию, растровую и просвечивающую электронную микроскопию, в т.ч. высокого разрешения, для материаловедческой аттестации биологически активных нанопорошков на основе Си, Mg, Fe, входящих в состав биологически-активных препаратов.

2. Установлены особенности строения биологически-активных нанопорошков на основе меди, обладающих антибактериальными свойствами, и нанопорошков на основе магния железа, используемых при изготовлении ранозаживляющих препаратов.

3. Предложено использовать в качестве активного компонента для ранозаживляющих составов нанопорошок на основе железа, полученного химико-металлургическим методом, в условиях неполного восстановления наночастиц гидроксидов водородом.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты проведенной материаловедческой аттестации предложенным комплексом методик биологически активных нанопорошков на основе меди, полученных методом испарения-конденсации, нанопорошков на основе магния - методом испарения-конденсации и нанопорошков на основе железа - химико-металлургическим способом.

2. Результаты экспериментального исследования последовательности химических и фазовых превращений низкотемпературного (при 400°С) восстановления в потоке водорода гидроксидов и оксидов железа в ультрадисперсном состоянии до наночастиц железа с последующей пассивацией.

3. Особенности строения биологически - активных нанопорошков на основе меди, магния и железа, имеющих медицинское назначение и обладающих антибактериальными и ранозаживляющими свойствами.

Апробация работы: Основные результаты диссертационной работы изложены и обсуждены на конференциях: VIII Междунар. Научно-практ. конференции «Экология и жизнь», Пенза 2005; Междунар.конф. «Нанотехнологии - технологии 21 века», МГОУ 24-26 мая 2006 г; Научная сессия МИФИ-2007 и МИФИ-2008, «Ультрадисперсные (нано-) материалы», январь 2007 г (2008) г; 13 и 14 Междунар. Науч.-техн. конф. Студентов аспирантов «Радиоэлектроника, электротехника и энергетика» 1-2 марта 2007г. Секция «Наноматериалы» (28-29— февраля 2008 г, получен диплом I степени);

III Международная школа-конференция "Физическое материаловедение" "Наноматериалы технического и медицинского применения", Самара -Ульяновск - Тольятти - Казань - Тольятти, 24 -28 сентября 2007; Междунар. конф. «Нанотехнологии и наноматериалы в металлургии», Москва ЦНИИчермет им.И.П.Бардина» 26-27 марта 2008 г.

Выводы:

1. Показано, что материаловедческую аттестацию нанопорошков на основе металлов следует проводить комплексом методов, взаимодополняющих друг друга.

2. Проведение материаловедческой аттестации биологически активных нанопорошков на основе меди, магния и железа позволило установить, что они представляют собой смеси наночастиц металлов с пассивирующей оксидной пленкой на их поверхности и наночастиц оксидов металлов в соотношении фаз примерно 50:50 % об.

3. Установлено, что наночастицы оксидов металлов представляют собой либо тонкие лепестки (CuO, Cu20, Fe304) размером 5-20 нм, либо крупные осколки — MgO 200x500 нм, либо мелкие зубчики (MgO, Mg(OH)2) размером менее 5 нм.

4. Показано, что наночастицы металлов представляют собой металлическое ядро, на поверхности которого имеется пассивирующая пленка размером от 2 до 5 нм и множество мелких оксидных наночастиц (менее 20 нм). Последние свидетельствует о» наноструктурированном строении поверхности биологически активных наночастиц металлов. Оксидные пленки и наночастицы создают на поверхности наночастиц металлов как бы защитную «оболочку», предохраняя тем самым металлическую основу от быстрого растворения в живом организме, что способствует пролонгированному действию ранозаживляющих препаратов.

5. Предложено использовать в качестве активного компонента для ранозаживляющих составов нанопорошок на основе железа, полученный химико-металлургическим методом в условиях неполного восстановления наночастиц гидроксидов железа водородом.

6. Установлено, что последовательность химических и фазовых превращений наночастиц гидроксида железа Fe(OH)3 до НЧ a-Fe в процессе низкотемпературного (400°С) восстановления в потоке водорода в течение 2 суток протекает с образованием метастабильных химических соединений (P-FeOOH и у- Fe203): y-Fe(0H)3=>P-Fe00H=>y-Fe203=>a-Fe203=>Fe304=> FeM

7. Показано, что различие в форме, размере и морфологии поверхности частиц нанопорошков на основе магния и железа наряду с природой металла и типом основы-носителя обуславливают различную степень их ранозаживляющего действия в препаратах

1. Перспективные материалы Структура и методы исследования Учеб.пособие /под.ред. Д.Л. Мерсона-. ТГУ, МИСиС, 2006. Гл.4 Ю.И. Головин "Наноматериалы и нанотехнологии" с.90

2. Фейнман Р.Ф. Внизу полным-полно места: приглашение в новый мир физики // Российский химический журнал. 2002. TXLI №5 . с4-6

3. Головин Ю.И. Введение в нанотехнологию.// М.: " Издательство Машиностроение —1". 2003.112 с.

4. Кобаяси Н. Введение в нанотехнологию.// Бином. Лаборатория знаний. 2008 г. 136 с.

5. Суз дал ев И.П. Нанотехнология. Физика химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов. //КомКнига. 2006 г. 592 с.

6. Пул Ч. мл, Оуэне Ф. Нанотехнологии // Техносфера. 2-ое издание. 2006 г. 336 с.

7. Петров Ю.И. Кластеры и малые частицы. М.: Наука, 1982.368с.

8. Зимон А.Д., Лещенко Н.Ф. Коллоидная химия: //Учеб. Для вузов. М.: АГАР, 2001 320 с.

9. Непейко С.А. Физические свойства малых металлических частиц.//Киев Наумкова думка. 1985 -248с.

10. Зимон А.Д. Коллоидная химия // Учеб. Д. Вузов. М.: АГАР, 2007 344с.

11. Сумм Б.Д. Основы коллоидной химии .// Учебное пособие для студентов высших учебных заведений. Academia, 2006 г. с. 240

12. Щукин Е.Д., Перцев А.В., Амелина Е.А. Коллоидная химия // Учебник для «студентов высших учебных заведений. Естественные науки». М.: Высшая школа. 2007 444с.

13. Rittner M.N. ideas Flow at Fine, ultrafine, and Nano Powders 99// Amer.Ceram. sos. Bull-2000 V.79-N2. P.64-67

14. Петров Ю.И. Кластеры и малые частицы. М.: Наука, 1982.368с.

15. Морохов И.Д., Трусов Л.И., Чижик С.П. Ультрадисперсные металлические среды. М.: Атомиздат, 1977 241 с.

16. Наноматериалы. Нанотехнологии. Наносистемная техника Мировые достяжения за 2005 год. Сборник под общей редакцией д.т.н., профессора П.П.Мальцева. М.Техносфера.2006. 152 с.

17. Ратнер М., Ратнер Д. Нанотехнология : простое объяснение простой гениальной идеи //Вильмас. 2007 г. 240 с.

18. Гусев А.И. наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии М:, ФИЗМАТЛИТ, 2005 - 416 с.

19. Тихомиров С.А. Закономерности консолидации металлических нанопорошков никеля и железа //автореферат на соискание ученой степени канд.тех.наук. 2007 с.7

20. Рыжонков Д.И., Левина В.В., Дзидзигури Э.Л. Ультрадисперсные системы: получение, свойства, применение: Уч.пособие. М.: МИСиС, 2006.-182с.

21. Чиганова Г.А., Лямкин А.И. Физико-химия материалов: Учебное пособие.Красноярск, 2000 156 с

22. Ген М.Я., Зискин М.С., Петров Ю.И. //Доклады Академии Наук СССР, т. 127 (1959), стр.366

23. Ген М.Я., Петров Ю.И. Дисперсные конденсаты металличесого пара.//Успехи химии.1969. т. 38 №12 с. 2249-2278

24. Ohno S., Honma К. et al. //J.Japan Institute of Metals, v.53 (1989), p.936

25. Ohno S., Uda M // J. Japan Institute of Metsls. v.53(1989)p.946

26. Лернер M. И. Электровзрывные нанопорошки неорганических материалов: технология производства, характеристики, области применения // автореферат дисс. на соискание ученой степени докт. технических наук . Томск.2007 г. 31с.

27. Лернер М. И., Шаманский В. В. Формирование наночастиц при воздействии на металлический проводник импульса тока большой мощности // Журнал структурной химии. — 2004. Т. 45. - С. 112115.

28. Левина В.В. Состояние и перспективы развития химических методов получения УДС. // Материалы VI Всероссийской конф. "Физикохимия ультрадисперсных (нано-) систем», 19 — 23 августа 2002, Томск. М.: МИФИ, 2002. С. 79.

29. Процессы порошковой металлургии. В 2-х томах. Т.1. производство металлических порошков. Учебник для вузов/ Либенсон Г.А., Лопатит В.Ю., Комарицкий Г.В.- М.: МИСИС.2001. стр.289.

30. Булах Б.М. кристаллизация сульфида кадмия из газовой фазы //Рост кристаллов .т.Ю-М.: Наука, 1974. с. 98-114

31. Булах Б.М., Шефталь Н.Н. Механизм роста кристаллов сульфида кадмия из газовой фазы //Рост кристаллов .т. 10-М.: Наука, 1974. с.115-134.

32. SU №330317, МКИ В 22 F9/30, 1972

33. SU № 384623 МКИ В22 F 9/00, 9/30, 1973

34. RU № 2031759, VRB В 22 F 9/30, Vi? 1995

35. Ген М.Я., Миллер А.В. Левитационный метод получения ультрадисперсных порошков металлов // Поверхность. 1983 .№2 с.150-154

36. Ген М.Я., Миллер А.В. АС СССР № 814432 от 23.03.1981

37. Ген М.Я., Петров Ю.И. Дисперсные конденсаты металличесого пара.// Успехи химии. 1969. т. 38 №12 с. 2249-2278

38. Кусков М.Л. Синтез и изучение химико-физических свойств поверхности ультрадисперсных частиц А1 ./диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук. М.:2000 с.140

39. Установка МИГЕН-2005. Техническое описание. ИНЭПХФ РАН. Москва 2005

40. Кнорзов Б.В. Технология металлов. Москва. Металлургия, 1978г.323 с.

41. Явровский H.A., Ильин А.П., Райд B.C., Проскуровская Л.Т., Ситников А.С., Родкевич Н.Г.//Физико-химия и технология дисперсных порошков. Сб. научных трудов. АН УССР, Ин-т проблемматериаловедения, Киев:ИПМ.,1984, с. 106-109.

42. Кипарисов С.С., Либенсон Г.А. Порошковая металлургия. — 3-е изд., перераб. М.: Металлургия, 1991. -432 с.

43. Фолманис Г.Э. Разработка химико-металлургического спомоба получения ультрадисперсных порошков железа и их применение в отраслях экономики / диссертация на соискание ученной степени доктора технических наук. М.:2000 109с.

44. Фолманис Г.Э. Начальная стадия низкотемпературного восстановления ультрадисперсного гидроксида железа. ДАН, 1993, т.332. №3, с.336-337.

45. Коваленко Л.В., Вавилов Н.С., Фолманис Г.Э., Патент Российской Федерации №2058223 "Способ получения железного порошка и Устройство для его осуществления", опубл. БИ №11, 1996.

46. Берестнева З.Я., Каргин В.А. О механизме образования коллоидных частиц. "Успехи химии" т.24, вып.З, с. 249-259

47. Коваленко Л.В., Фолманис Г.Э., Вавилов Н.С. Процессы получения биологически активных ультрадисперсных материалов восстановлением гидроксидов. ФИЗХОМ, 1997, №.3 с.109-111.

48. Чуфаров Г.И., Лохвицкая А.П., Восстановление оксидов железа газообразными восстановителями. Ж.Ф.К., 1984, т.5 вып.8 cl 1031113.

49. Фолманис Г.Э., Коваленко Л.В. Биологически активные нанопорошки железа//Нанотехнологии и информационные технологии — технологии XXI века: Материалы Международнойнаучно-практической конференции. — М.: изд-во МГОУ, 2006 г. с.114-117

50. Иванова B.C. Нанопорошки железа низкотемпературного водородного восстановления // Металлургия машиностроения. -2004. N 6. - С.40-51.

51. Иванова B.C., Баланкин А.С., Бунин И.Ж., Оксогоев А.А"., Синергетика и фракталы в материаловедении. М:Наука, 1994.382с.

52. Иванова B.C., Фолманис Г.Э. Фрактально-синергетический подход к разработке структурно-информационных нанотехнологий // Известия академии промышленной экологии при поддержке МГОУ. 2006 г. №3 с.42-44

53. Иванова B.C. Приложение квантовой теории И.Пригожина к анализу самоорганизации частиц наномира // Прикладная синергетика II: Тр. Междунар. науч.-техн. конф., 20-22 окт. 2004 г. Т.1. - Уфа: УГНТУ, 2004. - С. 105-118.

54. Дзидзигури Э.Л. Формирование фазового состава, структуры и дисперсности нанопорошков железа, кобальта и композиций на их основе путем изменений условий их металлизации. Автореферат дис. На соискание ученой степени к.т.н. М.:МИСИС, 1998, 27 с.

55. Глущенко Н.Н. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов. // Автореф. дисс. д.б.н. Москва, 1988. - 50 с.

56. Шевченко В., Шудегов В Доктрина развития работ в Российской федерации в области нанотехнологий//Наноиндустрия. 2007. №3 с.10-11

57. Бурлакова Е.Б. Особенности действия сверхмалых доз биологически активных веществ и физических факторов низкой интенсивности //Российский химический журнал, 1999, т. XLIII, № 5, с. 3-11.

58. Высокодисперсные порошки металлов новый класс биологически активных веществ. Федоров Ю.И., Глущенко Н.Н., Кухтина Е.Н., Синкина Е.Б., Ольховская И.П., Фаткуллина Л.Д. // I Всесоюзный Биофизический съезд: Тез. докл. - Москва, 1982. - Т. З.-С. 59.

59. Павлов Г.В., Фолманис Г.Э., Окпаттах Годвин А.К., и др. Влияние ультрадисперсного железа на гематологические показатели у инфенцированных ВЛКРС коров /Ветеренария.2002 №2. с. 19-2172. http://www.phvsorg.com/news9165.html

60. Ревина А.А. Биоцидная активность наночастиц серебра в жидкой фазе и в составе нанокомпозитов // Нанотехнологии и информационные технологии -технологии XXI века: Материалы Международной научно-практической конференции.-М.: Изд-во МГОУ, 2006.- с.98-100

61. Глущенко Н.Н., Богословская О.А., Ольховская И.П. Физико-химические закономерности биологического действия высокодисперсных порошков металлов// Химическая физика. — 2002.-Т. 21(4).-С. 79-85.

62. Глущенко Н.Н., О.А. Богословская, Ольховская И.П. Сравнительная токсичность солей и наночастиц металлов и особенность их биологического действия, с.

63. Каплун А.П., Безруков Д.А., Родина А.В., В.И. Попенко, В.И. Швец Современная медицина //Нанотехника. Нанотехнологии для медицины (спец.выпуск) май 2007 №2(10) с.3-7

64. Арсентьева И., Ушаков Б., Арсентьев А., Захаров Н., Дзидзигури Э., Фолманис Г., Павлов Г. Ультрадисперсные порошки // Национальная металлургия, 2002, №4, с. 66-71.

65. Химическая энциклопедия: в 5 т.: т.2 :Даффа-Меди/Редкол.Кнунянц И.Л. (гл.ред.) и др. -М.:Сов.энцикл.,1990. с. 621

66. Химическая энциклопедия: в 5 т.: т.2 :Даффа-Меди/Редкол.Кнунянц И.Л. (гл.ред.) и др. -М.:Сов.энцикл.,1990. с.139

67. Amulevicens D. Balturunal the imflune of the nanoparticle coating ICAME 2005, Т. 1.Р.5.