автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.06, диссертация на тему:Закономерности формирования структуры полимерных материалов на основе смесей биодеградируемого полиэфира и сополиакрилметакрилатов

На правах рукописи

1111111111111111111

003486590

Миронов Антон Владимирович

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СТРУКТУРЫ ПОЛИМЕРНЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ СМЕСЕЙ БИОДЕГРАДИРУЕМОГО ПОЛИЭФИРА И СОПОЛИАКРИЛМЕТАКРИЛАТОВ

Специальности: 05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 3 ДЕК 2009

Москва - 2009

Работа выполнена на кафедре аналитической, физической и коллоидной химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени

А.Н. Косыгина»

Научные руководители: доктор химических наук профессор

Кильдеева Н.Р,

доктор химических наук профессор Чалых А.Е.

Официальные оппоненты: доктор химических наук профессор

Зеленецкий А.Н.

доктор химических наук профессор Кулезнев В. Н.

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет имени Д.И.Менделеева»

Защита диссертации состоится « 22 » декабря 2007 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, Москва, Малая Калужская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан «11 » ноября 2009 года

Ученый секретарь . профессор

диссертационного совета чШш/- Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из наиболее распространённых классов полимеров, применяемых для создания биосовместимых полимерных материалов, являются сложные полиэфиры, такие как полигидроксибутират, полигидроксивалериат, поли-е-капролактон (ПКЛ), полиэфиры на основе молочной и гликопевой кислот. Регулирование скорости выделения биологически активных соединений из полимерного носителя и кинетики резорбции биодеградируемого носителя является важнейшей задачей при создании полимерных материалов медико-биологического назначения. Фармакокинетические свойства лекарственной формы или материала на основе полимеров помимо химического строения определяются надмолекулярной структурой и морфологией полимерной матрицы. Широкие возможности изменения структуры полимерного материала создает метод формования (пленок, волокон, микрокапсул) из полимерных смесей. Выбор, полимерной пары определяется назначением материала, а также наличием общего растворителя.

В последние годы все возрастающий интерес вызывают статистические акриловые сополимеры, выпускаемые фирмой Rohm&Haas Gmbh марки Eudragit способные растворяться в целом ряде органических растворителей, таких как метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон. Они используются в качестве покрытий или компонентов таблетированных лекарственных форм с регулируемой проницаемостью. В зависимости от состава сополимеры Eudragit могут быть водонерастворимыми или обладать рН-зависимой растворимостью в воде. Недавно было показано, что использование марок Eudragit RL и RS, содержащих четвертичные аммониевые группы, в смеси с ПКЛ и сополилактидгликолидом позволяет регулировать скорость выделения биологически активных соединений из нано- и микрокапсул, повышает дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для их получения, а также позволяет применить метод электроформования для получения ультратонких волокнистых структур. Поэтому актуальной задачей является разработка приемов и методов направленного регулирования структуры биосовместимых полимерных материалов на основе смеси ПКЛ и Eudragit разного строения.

Надмолекулярная структура и морфология полимерного материала, получаемого из раствора смеси полимеров в общем растворителе, определяется совместимостью полимерной пары и фазовыми равновесиями а системе полимер - полимер - растворитель. Известно, что эффективным методом прогнозирования процессов фазового разделения в многокомпонентных системах является построение обобщённых фазовых диаграмм. Однако, для систем ПКЛ -акриловые сополимеры такая информация практически отсутствует, что делает невозможным определение термокинетической устойчивости конкретных смесей и материалов.

Учитывая широкий интерес к использованию полимерных смесей ПКЛ с различными сополимерами Eudragit, наряду с возможностью их совместной переработки из общих растворителей представляет интерес детальное изучение структурообразования и фазовых равновесий, реализующихся в процессе формования композиционного полимерного материала.

Целью настоящей работы являлось изучение влияния на структуру и физико-химические свойства полимерных материалов совместимости и фазовых равновесий в системе поли-Е-капролактон - сополиакрилметакрилат.

Для достижения поставленной цели было необходимо:

• исследовать взаимную растворимость и определить термодинамические параметры бинарных смесей ПКЛ - Еийгадй в широком диапазоне температур и составов, а так же изучить влияние на них химического строения сополимеров Еис1гадЦ;

• построить для систем ПКЛ - Еис1гадК обобщённые фазовые диаграммы;

• провести анализ термодинамических характеристик тройных смесей ПКЛ -ЕийгадК -растворитель и построить изотермические сечения тройных фазовых диаграмм;

• исследовать закономерности структурообразования в процессе испарения растворителя из смешанных растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов в" метиленхлориде;

• изучить морфологию и физико-химические свойства пленок, полученных их смешанных растворов биодеградируемых полиэфиров и Еис1гадК в общем растворителе;

• изучить возможность получения микроэмульсий, наночастиц и микрокапсул на основе исследуемых полимерных систем.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований кафедры аналитической, физической и коллоидной химии МГТУ (г/б тема Ыв 09-632-42) и в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» (Комплексный проект ЖС-КП.4/002).

Научная новизна работы. В работе впервые:

• получены обобщенные диаграммы фазовых и физических состояний систем ПКЛ-Еис1гади ЯБ, ПКЛ - Еибгадй и ПКЛ-Еис1гадК Е; на основании рассчитанных положительных значений параметра Хаггинса показано отсутствие в исследованных бинарных смесях ПКЛ с сополиакрилметакрилатами сильных специфических взаимодействий;

• получены изотермические сечения фазовых диаграмм систем ПКЛ -Еис1гадН РБ - метиленхлорид и ПКЛ - Еис1гадИ Е - метиленхлорид; показано, что фигуративные точки, соответствующие завершению фазового разделения лежат ниже спинодальной кривой, что позволило для обеих систем определить механизм фазового разделения как спинодальный;

• установлено влияние состава сополиакрилметакрилата на протяженность области растворимости на тройных фазовых диаграммах и характер анизотропии пленок, полученных методом испарения растворителя;

• установлены состав и распределение изолированной фазы в пленках и микрокапсулах, полученных из смешанных растворов ПКЛ и ЕийгадК в метиленхлориде;

• показано, что специфическая ориентация кристаллитов поликапролактона в процессе испарения растворителя при формовании пленки из смеси ПКЛ и Еис1гадК ЯБ определяется ее морфологией.

Практическая значимость. Полученные фазовые диаграммы, значения термодинамических параметров смешения носят справочный характер и представляют интерес при решении практических задач в различных областях

полимерного материаловедения, в частности, при выборе рецептур и определении условий формирования различных структур при получении полимерных материалов (пленок, микрокапсул) на основе полимерных смесей ПКЛ - сополиакрилметакрилаты различного строения. Показана возможность получения с использованием изученных систем микрокапсул и пленок с заданной морфологией, в том числе высокопористых, которые могут применяться в качестве раневых покрытий, полимерных матриц для выращивания клеток и тканей методами генной инженерии, а также носителей биологически активных соединений.

Автор выносит на защиту

• Фазовые диаграммы бинарных систем ПКЛ-Еис1гадК ИБ, ПКЛ-ЕиФадК РИ. и ПКЛ-Еис1гадй Е;

• Фазовые диаграммы тройных систем ПКЛ-Еис1гадй ИЗ - метиленхлорид, ПКЛ-Еис^адК - метиленхлорид и ПКЛ-Еийгадй Е - метиленхлорид;

« Закономерности формирования изотропных и анизотропных структур в процессе фазового разделения при получении пленок и микрокапсул из смешанных растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов Еийгадй разного строения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XII и XIII Всероссийских научных конференциях "Структура и динамика молекулярных систем" (Йошкар-Ола 2005 г., Уфа 2006 г), 6-й Всероссийской выставке научно-технического творчества молодёжи «НТТМ-2006» (Москва ВВЦ, 2006), V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 104 ссылок. Работа содержит 11 таблиц и 50 рисунков.

Содержание работы. Во введении дано обоснование актуальности диссертационной работы и указаны ее цели и задачи. В литературном обзоре проанализирована совместимость и свойства многокомпонентных полимерных систем на основе биосовместимых полимеров, а также возможности получения на их основе материалов медицинского и медико-биологического назначения. Показано, что направленное изменение состава полимерной смеси является эффективным методом регулирования структуры, морфологии, кристалличности и других характеристик полимерного материала, определяющих сферу и условия его использования. В методическом разделе дана характеристика используемых материалов, описаны методы исследования полимерных систем, включая вискозиметрию, динамическое светорассеяние, дисперсионный анализ, интерферометрию, турбодиметрию, оптическую микроскопию, электронную сканирующую микроскопию, флуоресцентную конфокальную микроскопию, теплофизический, термомеханический и физико-механический методы, метод рентгено-структурного анализа.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1 Изучение фазовых равновесий в полимерных системах на основа поли-е-капролактона и сополиакрилметакрилатов

В первой главе экспериментального раздела представлены результаты исследования взаимной растворимости и фазовых равновесий в полимерных системах на основе ПКЛ и сополиакрилметакрилатов Еис1гадй в присутствии и отсутствие растворителя.

В качестве объектов исследования были выбраны биосовместимый и биодеградируемый полиэфир поли-е-капролактон и три статистических сополимера различного состава на основе эфиров акриловой и метакриловой кислот и их производных (табл.1). Биосовместимость сополимеров Еийгадй и способность растворяться в тех же органических растворителях, что и ПКЛ, позволяет вести их совместную переработку из смешанных растворов.

Таблица 1 Характеристика используемых в работе полимеров

Название Структурная формула ММ, кДа Степень кристалличности, % Растворители

Поли-е-капролактон О -о-(сн2)5-с- п 42 ВО метиленхлорид, ацетон, хлороформ, этилацетат

ЕЫгадИ СН3 СНз с=о с=о с=о ' I I О ОСНз ОС2Н5 (СН2)2 и Ы(СНз)зС1 х=0,03; у=0,65; г=0,32 140 0 метиленхлорид, хлороформ, ацетон, этанол, изопропанол, этилацетат

ЕискадК ЯЦ сн3 сн3 '4СН2—с|у|сн2—сн]^' с=о с=о с=о X I I О ОСНз ОС2Н5 (СН2)2 Ы(СНзЬСГ х=0,06; у=0,63; 2=0,31 140 0 метиленхлорид, хлороформ, ацетон, этанол, изопропанол, этилацетат

Еи<3гадй Е СН3 СН3(Н) ЧсНг-сУ-СНг-С^ с=о С=0 0 0(СНз.С2Н6) (СН2)2 1 М(СН3)2 х=0.3 у=0.7 96 0 метиленхлорид, этилацетат, хлороформ, ацетон, вода рН<5

Бинарные смеси ПКЛ-Еис1гадИ. Диаграммы фазовых состояний

Для построения диаграмм фазового состояния бинарных смесей ПКЛ-Еийгад^ использовался метод лазерной многолучевой интерферометрии. С увеличением температуры характер распределения концентраций в зоне диффузионного смешения сохранялся, а скачок концентраций на межфазной границе уменьшался, что указывает на увеличение взаимной растворимости полимеров. Такой характер изменения интерференционных картин позволяет отнести исследуемые системы к типу систем с верхней критической температурой растворимости (ВКТР).

По известным уравнениям теории Флори-Хаггинса, на основании полученных данных о составах сосуществующих фаз, были получены обратные температурные зависимости парного параметра взаимодействия Х- Для всех исследованных систем обратные температурные зависимости % в исследованном температурном диапазоне хорошо аппроксимируются прямыми. Небольшой угол наклона зависимости обратной температурной зависимости х. практически одинаковый для всех исследованных смесей, свидетельствует о небольших энтальпийных эффектах, несмотря на то, что в состав мономерных звеньев компонентов входят полярные группировки.

Критическая температура Ткр была получена экстраполяцией температурной зависимости % Д° критического значения, полученного из уравнения (1). Критический состав (табл.2), был так же рассчитан по уравнению из теории Флори-Хаггинса (2):

+ (1) Г1 г (2)

лЫ

где ХкР,— парный параметр взаимодействия в критической точке, фкр,-критическое содержание ПКЛ в смеси, г,, г2 - отношения мольных объемов компонентов к объему сравнения, которые принято брать равными степени полимеризации компонентов.

Таблица 2. Положение верхних критических точек смешения для смесей ПКЛ с ЕийгадЛ Яв, ^ис^адгё Ги. и Еис^га^г Е

Система

ПКЛ-ЕийгадН ИЭ ПКЛ I и^ад.» 1й ПКЛ П.чЬ^;; Р

т„Р1°с

2/6.30 "206,53" 291.38

Содержание ПКЛ,

Ф?.«р

...... 0,59 ........

...... 0,68

.....0.72

Известное положение критических точек фазовых диаграмм, приведённых в таб.2, позволило продолжить фрагменты бинодали в область высоких температур (рис.1 а,б,в кривая 1).

Для выделения метастабильной области на каждой фазовой диаграмме были рассчитаны положения ветвей спинодалей (рис.2 а, б, в кривая 2) по основному уравнению спинодали в теории Флори-Хаггинса (3):

■2Х<Р,<Р!=0 (3),

Количественная обработка микрофотографий пленок из смесей ПКЛ с ЕийгадЛ ЯБ, Еискадй и ЕийгадК Е, позволила получить данные об объёмах сосуществующих фаз в смесях различного состава. С использованием этих данных и правила рычага, приняв, что отношение масс сосуществующих фаз

приближенно равно отношению их объёмов, по уравнению (4) были определены составы сосуществующих фаз при температуре 25°С (рис.1 а, б, в точки 6).

На основании температур плавления ПКЛ определённых в смешанных плёнках с Eudrgit различного состава для исследуемых бинарных полимерных систем были построены линии ликвидуса (рис. 1 а, б, в кривые 3,4).

Таким образом, полученные обобщенные диаграммы фазовых состояний позволяют наиболее полно произвести оценку совместимости исследуемых полимерных пар. Внутри бинодальной кривой выделены области метастабильных состояний (II), спинодальных структур (III), внутри которых расположена условная область обращения фаз (IV)._______________ ____________________________

т,°с

ВКТР

0,4 0,6 0,8

объемные доли

а

т, С

О 0,2 0,4 0,6 0,8

Е объемные доли

В

F.ml RL

0,4 0,6 0,8

объемные де in

Рис.1. Бинарные фазовые диаграммы смесей ГЖЛ-Еиагади (а), ПКЛ-Еийгад^ 141. (б) и ПКЛ-ЕЫгадП В (в). 1-область истинного раствора, Н-область метастабильного состояния системы, III-обпасть фазового распада, 1У-область обращения фаз, У-область кристаллизации ПКЛ. Цифрами на рисунке обозначены: 1-бинодальная и 2 - спинодальная кривые, 3 и 4-линии ликвидуса (3 расчетная, 4 экспериментальная), 5 - концентрационная зависимость температуры стеклования, 6 -составы сосуществующих фаз.

Под кривой ликвидуса находится область(\/) кристаллизации ПКЛ. Присутствие кристаллизующегося ПКЛ позволяет говорить о наличии во всех трёх исследованных смесях ПКЛ - Еис)гад'й сложного аморфно-кристаллического

равновесия, для которого температура плавления кристаллизующегося компонента значительно ниже критической температуры. Однако при температурах, существенно превышающих температуру кристаллизации ГЖЛ, можно рассматривать систему с точки зрения аморфного равновесия. На основании полученных обобщённых диаграмм фазового состояния можно предположить, что во всей области составов процессы фазового разделения реализуются за счёт спинодального механизма.

Во всех исследованных случаях аморфное равновесие описывается диаграммой с ВКТР, расположенной в области температур 200-300°С. В области ниже линии ликвидуса во всех смесях содержание Еис1гад11 в фазе обогащенной ПКЛ, приблизительно равно и не превышает 1%об. В фазах, обогащенных Еис)гадЛ, содержание ПКЛ снижается в ряду Еис1гад11 Е (-5% ПКЛ) - ЕисЭгадИ (-3% ПКЛ)- Еис^адИ ЯБ (-0,5% ПКЛ). Наибольшая растворимость ПКЛ в Еис1гад|( Е может быть связана как с меньшей полярностью функциональных групп этого сополимера, так и с его меньшей молекулярной массой по сравнению с Еис(гад|4 ИБ и т..

Тройные системы ПКЛ-ЕискадИ-растворитель, Диаграммы фазовых состояний Для изучения фазового разделения в трёхкомпонентных системах полимер-полимер-растворитель были выбраны два наиболее различающиеся по строению ЕийгадИ ИБ и Е. Экспериментальное исследование фазового разделения в трёхкомпонентных системах полимер-полимер-растворитель проводилось путем определения «точек помутнения» в смешанных растворах полимеров в метиленхлориде в процессе испарения растворитепя (рис.2).

С целью установления стабильной, метастабильной и лабильной областей фазовой диаграммы тройных систем и составов сосуществующих фаз был проведен количественный топологический анализ полученных экспериментальных данных с учетом результатов исследования бинарных систем полимер - полимер, описанных в первой гпаве экспериментальной части.

Координаты критической точки для исследованных систем были найдены на основании правил Тарасенкова и Алексеева методом итерационной минимизации среднего отклонения середины коноды от пересечения коноды с "диаметром Алексеева"(табп.З).

Таблица 3. Положение критической точки и точки фокуса в системах ПКЛ-Еис1гад11-растворитель.

Содержание компонентов в

Система

ПКЛ-Еис!гадН Е-МХ~

Положение точки фокуса относительно стороны

треугольника рацио нал ь н ьтх составов " 6,40

7.5/...........

критическом точке, <р объёмные^ доли

ПКЛ 'Ншйад;!

0,065

0,021

0,023 0.0/7

Растворитель^ " 0.910 0000

Расчёт парных параметров взаимодействия в тройной системе ПКЛ-Еис1гадЛ-МХ велся по уравнениям теории полимерных растворов Флори-Хаггинса, связывающим парные параметры взаимодействия и концентрации компонентов в сосуществующих фазах, и предпологая постоянство параметров Хаггинса при нахождении фигуративной точки системы на коноде, но их изменение при переходе от одной коноды к другой.

Используя парные параметры взаимодействия и составы сосуществующих фаз, было рассчитано положение спинодали:

!()

£ г, (р, - 2 £ г, Г, (х, + X, Ь,'Ф, + 4<IV1'з (X1X > + X, X, + X г X1 IФ:1Ф .) = 0

где: 2х1 =Х,ц + Хи~Хп; 2х2 = X,;+Х;1 2%, = Хн 1'Хы-Х.г-

Значения парных параметров взаимодействия в критической точке определяли путем экстраполяции полученных значений ул на нулевую длину коноды.

При содержании растворителя ниже 75% границы однофазных областей на тройной диаграмме мало отличаются от границ однофазных областей, полученных для диаграмм бинарных систем при 25'С. Это свидетельствуют о том, что для обеих исследованных смесей при снижении содержания растворителя в системе его влияние на состав сосуществующих фаз снижается и превалирующим фактором становится термодинамическая совместимость полимеров.

а

б

Рис.2 Фазовые диаграммы системы ПКЛ-Eudragit RS-растворитель (а) и ПКЛ-Eudragit Е-растворитель (б). В|КВ2 - бинодаль: S,KS2 - спинодаль; К - критическая точка.

На основании значений объемов сосуществующих фаз в отсутствие растворителя по правилу рычага было определено положение фигуративной точки, в которой завершается процесс фазового разделения (точки d, рис. 2 а и 6). Увеличение содержания Eudragit в смеси приводит к увеличению концентрации раствора, при которой происходит завершение фазового разделения. Для смеси ПКЛ-Eudragit RS с соотношением содержания полимеров 1:3, процесс установления фазовых составов завершается при содержании растворителя в системе до 10%, тогда как, для смеси ПКЛ-Eudragit Е аналогичного состава, содержание растворителя достигает 70%. Это подтверждает предположения о том, что основными фактором, определяющим вероятность фазового разделения, является различная растворимость компонентов смеси.

Таким образом, с использованием совокупности методов: экспериментального - определения критических точек на концентрационном поле системы по появлению фазовых частиц; метода, связанного с определением состава сосуществующих фаз, а также расчетного полуэмпирического метода построения граничных линий диаграмм фазового состояния, были получены изотермические сечения диаграмм аморфного расслоения тройных систем ПКЛ -Eudragit RS-метиленхлорид и ПКЛ-Eudragit Е - метиленхлорид (рис. 2).

2 Свойства пленок и микрокапсуя из смеси поли-е-капролактона с саполиакрилметакрилатами

Изучение морфологии пленок из смеси ПКЛ с Еис1гадИ Спинодальный механизм фазового разделения может приводить к образованию разнообразных морфологических структур.

Морфология полимерного материала изучалась методом электронной сканирующей микроскопии поверхности и сколов пленок, полученных в жидком азоте. Гетерогенная структура сколов характеризуется, в основном, наличием непрерывной фазы с распределенными в ней частицами изолированной фазы (Рис. 3). В зависимости от состава и толщины пленок, определяющей кинетику диффузионных процессов при испарении растворителя, наблюдается либо изотропное распределение изолированной фазы, либо послойное распределение фаз. «Сэндвичевое» строение наблюдалось у пленки состава 50:50 (толщина -10 мкм) и состава ПКЛ-Еис^гадК ЯЭ 25:75 толщиной 50 мкм. Образование слоев внутри пленки обусловлено коалесценцией частиц дисперсной фазы вблизи подложки, т.е. зоны, где система остается жидкой в течение длительного времени.

Данные электронной микроскопии (рис.3) и конфокальной флуоресцентной микроскопии пленок, содержащих ПКЛ и Еис1гадК ИБ, окрашеный флуоресцином

Рис.З. Микрофотографии сколов пленок из смеси ПКЛ- Еийгадй ¡43 разного состава: а) ' '5:25, 6) 50:50, з) 25:75 .

Результаты сканирования пленки состава 50:50 (рис. 5), которая по данным электронной микроскопии имеет «сэндвичевую» структуру показывают, что нижний слой пленки (рис. 4а) состоит из ЕискадК ЯЭ (окрашеного флуоресцином). Верхний спой содержит ПКЛ (рис. 4д). Рисунки 5 б, в, г иллюстрируют

а б в г д

Рис. 4. Послойные микрофотографии пленки ПКЛ - Еис!гадИ Р^Э (меченный флуоресцином) 50:50; а - нижний слой, 6, в, г - внутренние слои, д - верхний слой. 238x238 мкм.

Сравнительный анализ тройных фазовых диаграмм ПКЛ - ЕисЗгадЦ ЯЭ-метиленхлорид и ПКЛ - Еийгадгё Е - метиленхлорид показал, что при увеличении

содержания Eudragit фазовое разделение в системе, содержащей Eudragit Е, i происходит при меньшей суммарной концентрации полимеров, Как и ожидалось, различия в фазовых диаграммах привели к определенным различиям в морфологии пленок, таким как уменьшение размеров частиц дисперсной фазы, формирование слоистых структур.

В ряде работ поли-е-капролактону отводится особое место полимера, способного образовывать термодинамически совместимые смеси со многими полимерами. Учитывая, что исследованные нами полимерные системы ПКЯ-Eudragit, представляющие собой смеси сильно различающихся по строению кристаллизующегося и аморфного полимеров, имеют весьма ограниченную совместимость, а процесс фазового разделения приводит к образованию рассмотренных выше гетерогенных структур, представляло интерес исследовать пленки, полученные из смеси ПКЛ с близким по строению кристаллизующимся полимером полигидроксибутиратом (ПГБ). Значение парного параметра взаимодействия ПГБ и ПКЛ Х12 = 0,0012 положительно и близко к нулю и не превышает критическое значение (х 1г)кр, которое равно 0,0019, что указывает на возможную совместимость этой пары полимеров. Однако изучение пленок из смесей ПГБ-ПКЛ, полученных из совместных растворов в метиленхлорихе показало, что для них также характерна гетерофазная морфология. Особый интерес представляют пленки ПГБ-ПКЛ 50-50, которые имеют высокопористую

По-видимому, в этом случаях в процессе разделения фаз матрицу формирует более концентрированный раствор полимеров, а фазу -очень разбавленный раствор. Контракции пор в процессе испарения растворителя не происходит вследствие высокой жесткости ПКЛ, модуль Юнга которого составляет 1200 МПа. В результате формируется уникальная пористая структура с системой взаимопроникающих пор. Учитывая, что оба полиэфира - и ПКЛ, и ПГБ являются биодеградируемыми, полученная пористая пленка может быть использована в хирургии для временного замещения поврежденных тканей организма (кожных покровов, костной ткани).

Изучение сЬизико-химических свойств пленок из смеси ПКЛ и Eudragit RS

Дифрактограммы исследованных смесей представляют собой суперпозицию дифрактограмм ПКЛ и Eudragit RS (Рис.6), что является дополнительным свидетельством слабой совместимости полимеров. Соотношение мнтенсивностей этих рефлексов в изотропных образцах ПКЛ должно составлять 3:1 .В исследованных пленках из ПКЛ оно существенно нарушено. Вероятно, в процессе кристаллизации ПКЛ из растворителя образуется своеобразная морфология, при которой кристаллиты ПКЛ ориентируются на поверхности подложки. При уменьшении содержания в исследуемых пленках доли ПКЛ происходит снижение интенсивностей всех брегговских рефлексов и увеличение доли аморфного рассеяния от ПКЛ и Eudragit RS. Кроме того, наблюдается изменение соотношения интенсивности рефлексов (110) и (200). При содержании в смеси 50% и 25% ПКЛ оно соответствует изотропной морфологии кристаллитов ПКЛ. Как было показано ранее, при этом соотношении полимеров ПКЛ формирует

эис.5. Микрофотографии жола пленки из смеси ПКЛ -1ГБ (50:50)

изолированную фазу распределенную в непрерывной фазе, содержащей, в основном Еис1гадК Яв. При такой морфологии системы влияние подложки на кристаллизацию ПКЛ минимально, вследствие этого реализуется равновесная ориентация кристаллитов.

Термограмма чистого ПКЛ, характеризуется эндомаксимумом в интервале температур 35 - 80°С и ступенькой стеклования при - 60°С. На термограмме Еийгадй ЯБ наблюдается скачок теплоемкости в интервале температур 40 - 60°С. Соответствующие величины Тпл и Тст приведены в таблице 4.

20 40

2Ма, йедгее

Рис.6 Дифрактограммы пленок из ПКЛ (1), Еи<3гадй ИЭ (5), и смеси ПКЛ - Еис!гадй ЯБ 75:25 (2), 50:50 (3), 25:75 (4)

-100 -50

0

т,"с

100

Рис. 7 Термограммы пленок из ПКЛ (1), Еис)гадЛ ЯБ (5), и смесей ПКЛ- Еийгадй 75:25 (2), 50:50 (3), 25:75 (4).

Величина степени кристалличности ПКЛ, рассчитанная на основании значений энтальпий плавления ДН™ в пленках разного состава (Таблица 4) составляет 0,60 и не зависит от состава смеси. Снижение Тпл ПКЛ с увеличением доли ЕийгадК ЯБ в смеси (зависимость Тпл от ср2 2) описывается уравнением Ниши-Узнга: Т„л/Т° ш1—1+В1/2Ф 2/АН°пп (Т°пп - температура плавления ПКЛ, иг - мольный объем ПКЛ, ДН°„л- стандартная энтальпия плавления, срг - объемная доля ЕиЬгадИ Яб в смеси). Рассчитанные значения параметра В и следовательно Х12 отрицательны, что свидетельствует о неравновесности процесса фазового разделения в выбранных условиях формования пленок.

Состав смеси ПКЛ: Еис1гадК Кв т„„, °с/к ДН, Дж/г ДН«, Дж/г \Л/ тет, °с/к

100:0 61,6/334,6 83,6 83,6 0,59 -62/221

75:25 60,2/333,2 65,0 86,7 0,61 -

50:50 58,2/331,2 44,0 88,0 0,61 -

25:75 57,2/330,2 20,5 82,0 0,50 -

0:100 - - - - +58/331

ДНК. - теплота плавления, приведенная к содержанию ПКЛ в смеси; УУ=ДНК/ ДН - степень кристалличности; 'ДН° = 142 Дж/г - теплота плавления бесконечно большого кристалла ПКЛ.

Термогравиметрический анализ пленок показал, что температура начала резкого падения веса образца монотонно увеличивается с ростом содержания ЕшЗгадгё (ЧБ. В то же время скорость основной деструкции в пленках, полученных! из растворов смесей полимеров, заметно выше, чем в пленках из индивидуальных полимеров ПКЛ и Еис1гадК Рй, что свидетельствует об определенном влиянии межфазовой поверхности на процессы термодеструкции полимеров.

Получение и особенности морфологии микрокапсул на основе растворов ПКЛ и

сопопиакрилметакрилатов С использованием метода двойного эмульгирования с последующие испарением растворителя на основе растворов ПКЛ и Еис1гадК Яв >: метиленхлориде и водных растворов алккилированного хитозана и альбумина без использования синтетических ПАВ были получены микрокапсулы с разный соотношением ПКП:Еис1гадИ Ив.

А Б В Г

Рис.8. Микрофотографии микрокапсул из смеси ПКЛ - ЕийгадИ Р!8 75:25 (А), 50:50 (6-поверхность, В-скол) и 25:75 (Г)

Как видно из микрофотографий (Рис.8), фазовая неоднородность микрокапсул состава ПКЛ- ЕиФадК RS 50:50 и 25:75 проявляется как поверхности капсул, шероховатой в при соотношении полимеров 50:50 содержащей включения деформированной фазы при соотношении 25:75 (Рис.Е так и в строении скола микрокапсулы состава 50:50, на котором визуализуетс изолированная фаза. Деформируемость включений в микрокапсулу состава ПК - Еис1гадй ЯЭ 25: 75 (рис. 8В) указывает на ПКЛ, как основной компонек-изолированной фазы микрокапсул этого состава.

Полученные результаты являются подтверждением того, что структур полимерного материала, сформированного из раствора полимеров в обще растворителе, и состав образующихся фаз не зависит от способа удалена растворителя, а определяется положением фигуративной точки к:.' концентрационном поле фазовой диаграммы.

При диспергировании смешанного раствора ПКЛ и Еис1гадК Е метиленлориде в 0,2М ацетатном буфере с рН=4,0 и последующем испаренм растворителя процессы фазового разделения сопровождаются растворение сополиакрилметакрилата в водной фазе эмульсии. В результате формируется высокопористая структура микрокапсул (рис. 9) с размером пор от 200 нм до 1мкм. Учитывая, что такие микрокапсулы состоят, в основном, из водонерастворимого, но биодеградируемого ПКЛ, они могут использоваться в качестве матриц для выращивания живых тканей, обеспечивая прорастание клеток сквозь пористую структуру, с последующим биоразрушением полимерной матрицы.

Возможность получения на основе системы ПКЛ сополиакрилметакрилаты с разным содержанием аминогрупп

микрокапсул с разной морфологией и структурой, определяющими скорость выделения

РИС.9. Микрофотографии поверхности «апсулируемого вещества,

микрокапсул из смеси ПКЛ - Еис*гадИ Е 50:50 позволит за счет изменения

условий фазового разделения или условий микрокапсулирования получать лекарственные формы биологически активных соединений с заданными фармакодинамическими свойствами.

Выводы

1. Изучен процесс фазового разделения в системах поли-е-капролактон -сополиакрилметекрилат Еийгадй (сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийзтилметакрилата, а также сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида диметиламиноэтилметакрилата), в присутствии и отсутствие растворителя.

2. Получены обобщенные диаграммы фазовых и физических состояний систем ПКЛ-ЕискадК КБ, ПКЛ - Еис!гадК ЯЬ и ПКЛ-Еис1гадК Е, на которых

I идентифицированы области метастабильного и лабильного состояний, обращения фаз, стеклования и термодеструкции.

3. Получены изотермические сечения тройных фазовых диаграмм систем ПКЛ -| Еийгадй ЯЭ - метиленхлорид и ПКЛ - Еис1гадК Е - метиленхлорид; показано, что , фигуративные точки, соответствующие завершению фазового разделения

лежат ниже спинодальной кривой, что позволило для обеих систем определить механизм фазового разделения как спинодальный. ¡4, Установлены закономерности формирования изотропных и анизотропных морфологических структур в процессе фазового разделения при получении пленок из смешанных растворов ПКЛ и Еис1гадй разного строения. На I основании данных калориметрии, электронной сканирующей и конфокальной флуоресцентной микроскопии сделаны выводы о составе и распределении фаз в пленках, содержащих ПКЛ и Еис1гадй ЯЗ. 1 Показано, что структура полимерного материала, сформированного из раствора полимеров в общем растворителе, и состав образующихся фаз не зависит от способа удаления растворителя, а определяется положением фигуративной точки на концентрационном поле фазовой диаграммы. Изучены физико-химические свойства пленок из смеси ПКЛ и Еис1гадй Ив. На дифрактограмме пленок из смеси полимеров, представляющей собой суперпозицию дифрактограмм РС!. и ЕийгадК, обнаружено неаддитивное изменение соотношения интенсивности характерных рефлексов ПКЛ (110) и (200), связанное с ориентирующим действием подложки и особенностями морфологии пленок.

7. Показана возможность получения на основе системы ПКЛ - ЕисЭгадИ -1 метиленхлорид пленок и микрокапсул с заданной морфологией, в том числе 1 высокопористых, которые могут использоваться в качестве раневых покрытий, 1 временных полимерных матриц для выращивания клеток биоискусственных

тканей методами генной инженерии, а также носителей биологически активных соединений.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. Кильдеева Н.Р. Изучение структуры полимерных материалов из смесей биосовместимого полиэфира и сополи(акрилметакрилата) Eudragit /Кильдеева Н.Р., Бабак В.Г., Купцов С.А., Тихонов В.Е., Дюпейр Д., Чайка Е.М., Миронов A.B.// Структура и динамика молекулярных систем : Сб. статей. Йошкар-Ола - Уфа - Казань - Москва. -2005. -Вып. XII. -4.1. -С.336-341.

2. Кильдеева Н.Р. Получение биодеградируемых пористых плёнок для использования в качестве раневых покрытий /Кильдеева Н.Р., Вихорева Г.А., Гальбрайх Л.С., Миронов A.B., Бонарцева Г.А., Перминов П.А., Ромашова А Н. //Прикладная биохимия и микробиология. -2006. -Т 42. -№6. -С.716-720.

3. Миронов A.B. Диаграммы фазовых состояний сополиакрилметакрилатов и поликапролактона /Миронов A.B., Чалых А.Е., Герасимов В.К., Алиев А.Д., Протасов И.Г., Кильдеева Н.Р. II Структура и динамика молекулярных систем: Сб. статей. Вып. XIII, Ч. II. - Уфа: ИФМК УНЦ РАН. -2006,- С.35-39.

4. Миронов A.B. Биодеградируемые пористые плёнки /Миронов A.B. II Сборник материалов 6-й Всероссийской выставки научно-технического творчества молодёжи «НТТМ-2006», Москва. ВВЦ .- 2006,- С. 51-52.

5. Миронов A.B. Влияние состава акриловых сополимеров на фазовую структуру их смесей с поликапролактоном /Миронов A.B., Чалых А.Е., Кильдеева Н.Р., Алиев А.Д., Бабак В.Г.//С6. тезисов докладов и сообщений на XIII Всерос. конф. «Структура и динамика молекулярных систем» - Уфа: ИФМК УНЦ РАН.-2006.-С. 151.

6. Миронов A.B. Диаграмма фазовых состояний полимерной системы на основе поли-Е-капрлактона и сополиакрилметакрилата, содержащего четвертичные аминогруппы /Миронов A.B., Чалых А.Е., Герасимов В.К., Кильдеева Н.Р.// Сб. тезисов докладов V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины»: -Иваново: ИХР РАН. -2008.-С.290.

7. Миронов A.B. Фазовые равновесия в системе поликапролактон -сополиакрилметакрипат /Миронов A.B., Чалых А.Е., Герасимов В.К., Кильдеева Н.Р.// Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. -2009. -Т. 52.-№ 1,-С.101-104.

Подписано и печать 18.1 I.Ü1) Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 374 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. Д.Н. Косыгина», I 19071, Москиа, ул. Малая Калужская, 1

Введение.

Список сокращений.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Материалы медико-биологического назначения на основе биосовместимых и биодеградируемых полимеров.

1.2 Структурообразование в смесях биодеградируемых и биосовместимых полимеров.

1.2.1 Фазовый анализ полимерных смесей.

1.2.2 Совместимость полимеров и свойства смесей биосовместимых и биодерадируемых полимеров.

1.2.3 Полимерные смеси на основе поли-е-капролактона.

2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1 Изучение фазовых равновесий в полимерных системах на основе поли-в-капролактона и сополиакрилметакрилатов.

2.1.1 Бинарные смеси ГЖЛ-Еис!^!!:. Диаграммы фазовых состояний.

2.1.2 Тройные системы ПKЛ-Eudragit-pacтвopитeль. Диаграммы фазовых состояний.

2.2 Свойства пленок и микрокапсул из смеси поли-е-капролактона с сополиакрилметакрилатами.

2.2.1 Изучение морфологии пленок из смеси ПКЛ с ЕисЬ^й.

2.2.2 Изучение физико-химических свойств пленок из смеси ПКЛ и ЕгиЗга^ЫЗ.

2.2.3 Получение и особенности морфологии микрокапсул на основе растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов.

3 МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Характеристика сырья и реактивов.

3.2 Методы исследования.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Одним из наиболее распространённых классов полимеров, применяемых для создания биосовместимых полимерных материалов, являются сложные полиэфиры, такие как полигидроксибутират, полигидроксивалериат, поли-е-капролактон (ПКЛ), полиэфиры на основе молочной и гликолевой кислот. Регулирование скорости выделения биологически активных соединений из полимерного носителя и кинетики резорбции биодеградируемого носителя является важнейшей задачей при создании полимерных материалов медико-биологического назначения. Фармакокинетические свойства лекарственной формы или материала на основе полимеров помимо химического строения определяются надмолекулярной структурой и морфологией полимерной матрицы. Широкие возможности изменения структуры полимерного материала создает метод формования (пленок, волокон, микрокапсул) из полимерных смесей. Выбор полимерной пары определяется назначением материала, а также наличием общего растворителя.

В последние годы все возрастающий интерес вызывают статистические акриловые сополимеры, выпускаемые фирмой Rohm&Haas Gmbh марки Eudragit способные растворяться в целом ряде органических растворителей, таких как метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон. Они используются в качестве покрытий или компонентов таблетированных лекарственных форм с регулируемой проницаемостью. В зависимости от состава сополимеры Eudragit могут быть водонерастворимыми или обладать рН-зависимой растворимостью в воде. Недавно было показано, что использование марок Eudragit RL и RS, содержащих четвертичные аммониевые группы, в смеси с ПКЛ и сополилактидгликолидом позволяет регулировать скорость выделения биологически активных соединений из нано- и микрокапсул, повышает дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для их получения, а также позволяет применить метод электроформования для получения ультратонких волокнистых структур. Поэтому актуальной задачей является разработка приемов и методов направленного регулирования структуры биосовместимых полимерных материалов на основе смеси ПКЛ и Еиёга§к разного строения.

Надмолекулярная структура и морфология полимерного материала, получаемого из раствора смеси полимеров в общем растворителе, определяется совместимостью полимерной пары и фазовыми равновесиями в системе полимер - полимер — растворитель. Известно, что эффективным методом прогнозирования процессов фазового разделения в многокомпонентных системах является построение обобщённых фазовых диаграмм. Однако, для систем ПКЛ — акриловые сополимеры такая информация практически отсутствует, что делает невозможным определение термокинетической устойчивости конкретных смесей и материалов.

Учитывая широкий интерес к использованию полимерных смесей ПКЛ с различными сополимерами ЕисЬ^й наряду с возможностью их совместной переработки из общих растворителей, представляет интерес детальное изучение структурообразования и фазовых равновесий, реализующихся в процессе формования композиционного полимерного материала.

Целью настоящей работы являлось изучение влияния на структуру и физико-химические свойства полимерных материалов совместимости и фазовых равновесий в системе поли-е-капролактон — сополиакрилметакрилат.

Для достижения поставленной цели было необходимо:

• исследовать взаимную растворимость и определить термодинамические параметры бинарных смесей ПКЛ - Еис1га§й в широком диапазоне температур и составов, а так же изучить влияние на них химического строения сополимеров Еиёга^;

• построить для систем ПКЛ - Еиёга§к обобщённые фазовые диаграммы;

• провести анализ термодинамических характеристик тройных смесей ПКЛ - Еис1га§й -растворитель и построить изотермические сечения тройных фазовых диаграмм;

• исследовать закономерности структурообразования в процессе испарения растворителя из смешанных растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов в метиленхлориде;

• изучить морфологию и физико-химические свойства пленок, полученных их смешанных растворов биодеградируемых полиэфиров и Еис1га§й в общем растворителе;

• изучить возможность получения микроэмульсий, наночастиц и микрокапсул на основе исследуемых полимерных систем.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований кафедры аналитической, физической и коллоидной химии МГТУ (г/б тема № 09-632-42) и в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» (Комплексный проект ЖС-КП.4/002).

Научная новизна работы. В работе впервые:

• получены обобщенные диаграммы фазовых и физических состояний систем ПКЛ-Еи<Зга§к КЗ, ПКЛ - Еис1га§к ЯЬ и ПКЛ-Еис1га§^ Е; на основании рассчитанных положительных значений параметра Хаггинса показано отсутствие в исследованных бинарных смесях ПКЛ с сополиакрилметакрилатами сильных специфических взаимодействий;

• получены изотермические сечения фазовых диаграмм систем ПКЛ -Еис1га§к ЯБ - метиленхлорид и ПКЛ - Еис1га§^ Е - метиленхлорид; показано, что фигуративные точки, соответствующие завершению фазового разделения лежат ниже спинодальной кривой, что позволило для обеих систем определить механизм фазового разделения как спинодальный;

• установлено влияние состава сополиакрилметакрилата на протяженность области растворимости на тройных фазовых диаграммах и характер анизотропии пленок, полученных методом испарения растворителя;

• установлены состав и распределение изолированной фазы в пленках и микрокапсулах, полученных из смешанных растворов ПКЛ и Еис1га§к в метиленхлориде;

• показано, что специфическая ориентация кристаллитов поликапролактона в процессе испарения растворителя при формовании пленки из смеси ПКЛ и ЕисЬ^к ИЗ определяется ее морфологией.

Практическая значимость. Полученные фазовые диаграммы и значения термодинамических параметров смешения носят справочный характер и представляют интерес при решении практических задач в различных областях полимерного материаловедения, в частности, при выборе рецептур и определении условий формирования различных структур при получении полимерных материалов (пленок, микрокапсул) на основе полимерных смесей ПКЛ - сополиакрилметакрилаты различного строения. Показана возможность получения с использованием изученных систем микрокапсул и пленок с заданной морфологией, в том числе высокопористых, которые могут применяться в качестве раневых покрытий, полимерных матриц для выращивания клеток и тканей методами генной инженерии, а также носителей биологически активных соединений.

Автор выносит на защиту

• Фазовые диаграммы бинарных систем ПЕСЛ-ЕисЬ^й Б^Б, ПКЛ-ЕисЬ^й ЯЬ и ПКЛ-Еискацк Е;

• Фазовые диаграммы тройных систем ПKЛ-Eudragit ЛБ - метиленхлорид, ПКЛ-ЕисЬ^й ЫЬ — метиленхлорид и ПКЛ-ЕисЬ^к Е - метиленхлорид;

• Закономерности формирования изотропных и анизотропных структур в процессе фазового разделения при получении пленок и микрокапсул из смешанных растворов ПКЛ и сополиакрилметакрилатов Eudragit разного строения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XII и XIII Всероссийских научных конференциях "Структура и динамика молекулярных систем" (Йошкар-Ола 2005г., Уфа 2006г.), 6-й Всероссийской выставке научно-технического творчества молодёжи «НТТМ-2006» (Москва ВВЦ, 2006г.), V Международной научной конференции

Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново 2008г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 104 ссылок. Работа содержит 11 таблиц и 50 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Изучен процесс фазового разделения в системах поли-Б-капролактон — сополиакрилметекрилат ЕисЬ^й (сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмонийэтилметакрилата, а также сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида диметиламиноэтилметакрилата), в присутствии и отсутствие растворителя.

2. Получены обобщенные диаграммы фазовых и физических состояний систем ПКЛ-Еис1га§11 ЛБ, ПКЛ - ЕисЬ^^ КЬ и ПКЛ-Еис1га§й Е, на которых идентифицированы области метастабильного и лабильного состояний, обращения фаз, стеклования и термодеструкции.

3. Получены изотермические сечения тройных фазовых диаграмм систем ПКЛ -Еис1га§Н ЯБ - метиленхлорид и ПКЛ - Еиёга§11 Е - метиленхлорид; показано, что фигуративные точки, соответствующие завершению фазового разделения лежат ниже спинодальной кривой, что позволило для обеих систем определить механизм фазового разделения как спинодальный.

4. Установлены закономерности формирования изотропных и анизотропных морфологических структур в процессе фазового разделения при получении пленок из смешанных растворов ПКЛ и ЕисЬ^й разного строения. На основании данных калориметрии, электронной сканирующей и конфокальной флуоресцентной микроскопии сделаны выводы о составе и распределении фаз в пленках, содержащих ПКЛ и Ейский ЯБ.

5. Показано, что структура полимерного материала, сформированного из раствора полимеров в общем растворителе, и состав образующихся фаз не зависит от способа удаления растворителя, а определяется положением фигуративной точки на концентрационном поле фазовой диаграммы.

6. Изучены физико-химические свойства пленок из смеси ПКЛ и Еиёга§к ЯБ. На дифрактограмме пленок из смеси полимеров, представляющей собой суперпозицию дифрактограмм РСЬ и Еи<1га§й, обнаружено неаддитивное изменение соотношения интенсивности характерных рефлексов ПКЛ (110) и

200), связанное с ориентирующим действием подложки и особенностями морфологии пленок.

7. Показана возможность получения на основе системы ПКЛ - Eudragit RS -метиленхлорид пленок и микрокапсул с заданной морфологией, в том числе высокопористых, которые могут использоваться в качестве раневых покрытий, временных полимерных матриц для выращивания клеток биоискусственных тканей методами генной инженерии, а также носителей биологически активных соединений.

120

1. J. Kirkup The evolution of surgical instruments: an illustrated history from ancient times to the Twentieth Century. -California: Norman Publishing, -2006. - 507p.

2. Аракелян А.Г., Пак C.A., Тетера C.A. Современные шовные материалы или как врачу оперирующей специальности сделать оптимальный выбор шовного материала.// Центр Шовного Хирургического Материала, «http ://www.mzkrs .ru»

3. Harris P.J., Tebby J.C. Synthetic adhesives for surgery. //Adhes. 10. 23 Annu. Conf. Adhes. And Adhes., London- N.Y., -1986, -p. 1-6.

4. Majeti N.V., Ravi Kumar. Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices. //J. Pharm. Pharmaceut. Sci., -2000, -v.3(2), -p.234-258.

5. Martz H, Paynter R, Losier M et al. Blood hemolysis by PTFE and polyurethane vascular prostheses in an in vitro circuit. //J. Biomed. Mater. Res., -1987, -v. 21, -p. 1187-1196.

6. Boyce B. —In: Biological and Synthetic vascular prosthesys. /ed. J.C. Stanley. -N.Y.:Grune and Stratton:, -1982, -p.536-561.

7. Мошкович И.А., Виленский В.Я. Полимеры в травматологии и ортопедии. -М.: Медицина, -1978, 320с

8. Щуров И.В. Наш опыт использования синтетических материалов при восстановлении передней крестообразной связки у собак крупных пород. Website: http://vetrudn.narod.ru/articles 14.htm

9. ООО "Аптечная Медицинская Компания" «http://www.apmedcom.spb.ru/ cat28.html»

10. Lospa С., Rusu D. The use of synthetic polymers for intraocular implants. //Chem. Abstr., -2004, -v. 141., -p.12025.

11. Yu L., Dean K., Li L. Polymer blends and composites from renewable resources. //Prog. InPolym Sei., -v. 31(6), -p. 576-602.

12. Беленькая Б. Г., Сахарова В.И., Белоусов С. И., Синевич Е. А., Чвалун С. Н. Исследование биодеструкции монофиламентных нитей на основе полигликолида. //Росс. хим. журнал.- 1998.- № 4.- С. 70-74.

13. Shishatskaya E.I., Volova T.G. A comparative investigation of biodegradable polyhydroxyalkanoate films as matrices for in vitro cell cultures. //J. Mater. Sei.: Materials in Medicine, -2004, -v. 15, -p.915-23.

14. Thomson RC, et al. Biodegradable polymer scaffolds to regenerate organs. //Adv Polymer Sei, -1995, -v.122, -p.245-274.

15. Lichun Lu, Antonios G.M. Poli(lactic acid) Лп: Polymer Data Handbook, ed. Mark J.E. -Oxford Univ. Press., -1999, -p.628.

16. Lichun Lu, Antonios G.M. Poli(glicolic acid) / In: Polymer Data Handbook, ed. Mark J.E. -Oxford Univ. Press., -1999, -p.583.

17. Isao Nöda, Marchessault R.H., Mikio Terada. Poli(hydroxybutirate) /In: Polymer Data Handbook, ed. Mark J.E., -Oxford Univ. Press., -1999, -p.586.

18. Iroh J.O., Poli(e-caprolctone). Лп: Polymer Data Handbook, ed. Mark J.E,. -Oxford Univ. Press., -1999, -p.361.

19. Iroh J.O., Polyethylene terephthalate) -In:Polymer Data Handbook. / ed. Mark J.E., -Oxford Univ. Press., -1999, -p.558.

20. Iroh J.O., Poli(butylene terephthalate) -In:Polymer Data Handbook. / ed. Mark J.E., -Oxford Univ. Press., -1999, -p.349.

21. Biopolymer methods in tissue engineering. /Ed. A. P. Hollander and P. V. Hatton. Methods in Molecular Biology N.Y.: Totowa, Humana Press Inc., -2003, -v. 238 -400 p.

22. Warren L, et al. Human mesenchymal stem cells tissue development in 3D PET matrices. //Biotechnol Prog, -2004, -v.20, -p.905-912

23. Vacanti CA, et al. Replacement of an avulsed phalanx with tissue-engineered bone. //N. Engl. J. Med., -2001, -v.344, -p.1511-1514.

24. Henderson I, et al. Clinical results and correlation with MRI findings of autologous chondrocyte implantation (ACI) with a minimum 12 months prospective follow up. //J. Bone. Joint. Surg., -2003; -v.85, -p.060-1066.

25. Mizuno H, et al. Tissue-engineered composites of anulus fibrosus and nucleus pulposus for intervertebral disc replacement. //Spine, -2004; -v.29; -№12, -p.1290-1297.

26. Jae-Hyung Jang, Tiffany L Houchin, Lonnie D Shea. Gene delivery from polymer scaffolds for tissue engineering. //Expert Rev. Medical Devices, -2004, -№1, -p.127-138.

27. Holy C.E., Dang S.M., Davies J.E., Shoichet M.S. In vitro degradation of a novel poly(lactide-co-glycolide) 75/25 foam. //J. Biomaterials; -1999, -v.20(13), p. 1177-85

28. Sa Da Costa V, Merrill EW, Sulzman EW et al. Polyurethanes as biomaterials. Assessment of blood compatibility. //Polymer Science Technology -1983; -№23, -p.231-245.

29. Takahara A, Tashita .J.I, Kajiyama T et al. Microphase separated structure, surface composition and blood compatibility of segmented poly(urethaneureas) with various soft segment components. //Polymer, -1985, -№26,-p.987-996.

30. Martz H, Paynter R, Forest JC et al. Microporous hydrophilic polyurethane vascular grafts as substitutes in abdominal aorta of dogs. //Biomaterials -1987, -№ 8. -p.3-11.

31. Mizuguchi K, Damm G, Benkowsky R et al. Development of an axial flow ventricular assist devicerln vitro and in vivo evaluation. //Artif Organs, -1995;I19, -p.653-659.

32. Tatgumi E, Masuzawa T, Nakamura M et al. In vivo evaluation of the national cardiovascular center electrohydraulic total artificial Heart. //Artif Organs, -1999; -№23, -p.242-248.

33. Луцевич Э.В., Иванян A.A., Толстых Г.П., Олтаржевская Н.Д. и др. Современные раневые покрытия. /Под ред. Э.В. Луцевича,. -Москва-Смоленск, -1996, -87с.

34. Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, JI. Б. Савилова. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием. //Рос. хим. ж., -2002, -т. XLVI, -№ 1, -с.133-141.

35. ООО «Ангиомед» «http://angiomed.ru/production.htm»

36. Штильман М. И. Материалы для эндопротезов сосудов. //Все материалы. Энциклопедический справочник, -2006, -№5, -с.27-31.

37. ПРОТЕЗЫ СОСУДОВ SULZER VASCUTEK GELSEAL Website: http://www.likar.kiev.ua/old/rus/vessels/sulzer/gelseal/index.htm

38. Arshadi R. Preparation of biodegradable microspheres and microcapsules: 2.Polylactides and related polyesters. //J. of Controlled Release, -1991, -V.17, -p. 1-22.

39. Practical Course in Film Coating of Pharmaceutical Dosage Forms with Eudragit./ed. Dr. Klaus Lehmann with coll. -Pharma Polymers, -1999, -17p.

40. Пол Д., Ньюмен С. Полимерные смеси .т 1.-М.:Мир.-1981, -564с.

41. Пол Д., Ньюмен С. Полимерные смеси .т 2.-М.:Мир.-1981, -564с.

42. Martiscelli Е., Demma G.B. Polumer blends : processing, morphology and properties. -1980, -121p.

43. Кулезнев B.H. Смеси полимеров. Структура и свойства. -М.: Изд-во Химия. -1980, -304с.

44. Чалых А.Е., Герасимов В.К., Михайлов Ю.М. Диаграммы фазового состояния полимерных систем. -М.: Янус-К, -1998, -216с.

45. Козлов П.В., Папков С.П. Физико-химические основы пластификации полимеров. -М.:Химия, -1982, -224с.

46. Липатов Ю.С. Межфазные явления в полимерах. -Киев: Наукова Думка, -1980, -260с.

47. Ольхов А.А., Иорданский А.Л., Власов С.В., Кручинина Е.К., Композиционные материалы на основе сегментрованного полиуретана и полигидроксибутирата. //Пластические Массы, -2004, -№4, -с.8-11.

48. Кленин В.И. Термодинамика систем с гибкоцепными полимерами. — Саратов: -Изд. СГУ, -1995, -736с.

49. Zhao L., Tsuchia К., Inoue Y. Fully-biodegradable poly(3-hydroxybutyrate)/poly(vinylalkohol) blend films with compositional gradient. // Macromol.Biosci. -2004, -v.4, -№8, -p.699-705.

50. Dufresne A., Vincedon M. Poly(3-hydroxybutyrate) and poly (3hydroxyoctaoate) bleds: Morphology and mechanical behavior.//Macromolecules, -2000, -v.33, -№8, -p.2998-3008.

51. Кудрякова E.A., Чалых A.E., Герасимов B.K. Учёт вклада межфазной энергии в фазовой структуре трёхкомпонентной полимерной системы.// Бутлеровские сообщения, В приложении: Химия и компьютерное моделирование. -2002. -v.3. -№11.

52. Yu L., Dean K., Li L. Polymer blends and composites from renewable resources. //Prog.Polym. Sci., -2006, -v.31, -p.575-602.

53. Jang J-H.,Houchun T.L., Shea L.D. Gene delivery from polymer scaffold for tissue engeneering. //Expert Rev. Medical Devices, -2004 -v.l, -№1, -p. 127-138. Website: www.future-drugs.com.

54. Ольхов A.A., Иорданский A.JI., Фельдштейн M.M. Влияние некоторых параметров растворителя на структуру плёнок из полигидроксибутирата. //Пластические массы, -2004, -№12 -с. 12-13.

55. Tang Z.G., Black R.A., Curran J.M., Hunt J.A., Rhodes N.P., Williams D.F. Surface properties and biocompatibility of solvent-cast poly-caprolactone. films.//Biomaterials.-2004,-v.25, -№.19, -p.4741-4748.

56. Sharma L., Nishida K., Kanaya T. Solvent and second component influence on spherulitic morphology in PHB/PAZO blends. //J. Mater. Sci., -2004, -.v39(24), -p.7373-7377.

57. Bahramil B. S., Kordestani S. S., Mirzadeh H. Poly (vinyl alcohol) chitosan blends: Preparation, mechanical and physical properties. //IRANIAN POLYMER JOURNAL, - 2003, -v. 12, -№2, -p.139-146.

58. Mikos A.G., Temenoff J.S. Formation of highly porous biodegradable scaffolds for tissue engeneering. //EJB Electronic Journal of Biotechnology, -2000, -V.3, -№2. <www.scielo.cl>

59. K.L. Edwards Handbook of Polymer Blends and Composites, /ed. Vasile C., Kulshreshtha A. K., -UK: Rapra Technology Ltd., -2003., -v.3, -674 p.

60. Tang J., Tang W., Yuan H., Jin R. Mechanical behaviors of ethylene/styrene interpolymer compatibilized polystyrene/polyethylene blends. //J. Appl. Polym. Sci., -2007, -v.104, -№6, -p.4001-4007.

61. Ma G.G., Mai Y.L., Rong M.Z., Ruan W.H., Zhang M.Q. Phase structure and mechanical properties of ternary polypropylene/elastomer/nano-CaC03 composites. //Composites Science and Technology, -2007, -v.67, -p.2997-3005.

62. Tsui H., Mizuno A., Ikada Y. Blends of aliphatic polyesters. III. Biodégradation of solution-cast blends from poly(L-lactide) and poly(e-caprolactone). //J. Appl. Polym. Sci.

63. Hamilton L., Rose F.R.A.J., Howdle S.M., France R.M., Quirk R.A., Shakesheff K.M. Injectable Pastes that form Porous Scaffolds for Orthopaedic Applications. //European Cells and Materials, -2007, -v. 14. -№>1, -p.15.

64. Parulekar Y., Mohanty A. Biodegradable toughened polymers from renewable resources: blends of polyhydroxybutyrate with epoxidized natural rubber and maleated polybutadiene. //Green. Chem., -2006, -v. 8, -p.206-213.

65. Патент Cooper-White J. J., Cao, Y., Rowlands A.S. Porous Polymer Blend. Int. App. No. PCT/AU2007/000464.

66. Paul D.R., Bucknall C.D. Polymer Blends: Formulation and Performance. -N.Y.: Wiley, -2000, -v.2, -1224p.

67. Sangmook L.,Jae Wook L. Characterization and processing of Biodegradable polymer blends of poly(lactic acid) with poly(butylene succinate adipate). //Korea-Australia Rheology Journal, -2005 -V.17, -№2, -p.71-77.

68. Ciardelli G., Chiono V., Vozzi G., Pracella M., Ahluwalia A., Barbani N., Cristallini C., and Giusti P. Blends of Poly-(e-caprolactone) and Polysaccharides in Tissue Engineering Applications. //Biomacromolecules, -2005, -v.6 (4), -p. 1961-1976.

69. Ohkoshi I., Abe H., Doi Y. Miscibility and solid-state structures for blends of poly(S)-lactide. with atactic poly[(R,S)-3-hydroxybutyrate]. // Polymer, -2000, -v.41, -p. 5985-5982.

70. Koyama N., Doi Y. Miscibility of Binary Blends of Poly((R)-3-Hydroxybutyric Acid) and Poly((S)-Lactic Acid). //Polymer, -1997, -v.38, -p. 1589-1593.

71. Jieping L., Jungnickel B.-J. Crystallization kinetical and morphological and morphological pecularities in binary crystalline/crystalline blends. //J.Polym.Sci., part B: Polym.Phys., -2007, -v.45, -p.1917-1931.

72. Люмпанова А.Ю., Симонов-Емельянов И.Д., Кулезнев В.Н. Термодинамически несовместимые смеси полимеров. Дилатометрические характеристики и свойства термодинамически несовместимых смесей аморфных полимеров, <www.e-plastic.ru/main/articles/r2/pk07>.

73. Ольхов А.А., Шибряева Л.С., Иорданский А.Л., Власов C.B., Логинова С.А. Влияние дисперсности полигидроксибутирата на термоокисление саморазрушающихся пленок на основе ПЭНП. //Пластические массы. -2000, -№4. -С. 18-21.

74. Mohanty А.К., Misra M., Hinrichsen G. Biofibres, biodegradable polymers and biocomposites: an overview. // Macromol Mater. Eng., -2007, -V.276, -p. 1-24.

75. Preeti, Rohndra D.R., Khurma J.R. Biodégradation study of poly(e-caprolactone)/poly(vinylbutyral). //S. Рас. J. Nat. Sci., -2003, -v.21, -p.47-52.

76. Афонин А. Акриловые полимеры для многофункционального покрытия твердых лекарственных форм. ООО «Дегусса Химия» <http://www.medbusiness.ru/337.php>.

77. Gibaud S., Awwadi N., Ducki C.and Astier A. Poly(K-caprolactone) and Eudragit microparticles containing fludrocortisone acetate. //International Journal of Pharmaceutics, -2004, -v.269(2), -p.491-508.

78. Hwang S.J., Park J.B., Park H.J. Preparation and characterization of drug-loaded polymethylmetacrylate microspheres by an emulsion solvent evaporation method. //J. Microencapsulate -2002, -v. 19(6).- p.811-822.

79. Чалых А.Е. и др. Оптический диффузиометр ОДА-2. -М.: ИФХ РАН, -1996,-34 с.

80. Чалых А.Е. Докт. дис.- М.: ИФХ АН СССР, -1975.

81. Герасимов В.К. Дисс. канд. хим. наук. М.: ИФХ РАН, -1996.

82. Tompa Н. Polymer solutions. -London: Butterworths, -1956, -271 p.

83. Герасимов B.K., Чалых А.Е. Диаграмма фазового состояния системы полиэфируретан диметилформамид - вода.// Высокомолек. соед., -1987, -29Б, -№ 3, -с. 234.

84. Гринберг В .Я., Дотдаев С.Х., Борисов Ю.А., Толстогузов В.Б. О возможности определения параметров взаимодействия Флори-Хаггинса для системы полимер-полимер-растворитель исходя из ее бинодали. // Высокомолек. соед., -1987, -29Б, -№ 2, -с. 145.

85. Robledo-Munitz J.G., Tseng H.S., Lloyd D.R., Ward T.S. Phase behavior studies of the system polystyrene polybutadiene - chloroform. 1. Applicationof the Flory-Huggins Theory. //Polym. Eng. and Sci., -1985, -v.25, -№15, -p. 934.

86. Dobry A. Boyer-Kawenoki F.-J. //Polymer Sci., -1947, -v2, -p.90-100.

87. Чернышева Ю.В. Дисс. канд. хим. наук. -М.: МГТУ им. А.Н. Косыгина, -2003.

88. Vagdegaer J. Е. In: Microencapsulation. Processes and applications. New York London: Plenum Press, -1974.- P.21-38.

89. Бабак В.Г. Коллоидная химия в технологии микрокапсулирования. Свердловск: Изд-во Урал ун-та, -1991, -чЛ, -171с.

90. Babak, V. G., V. Е. Tikhonov, et al. Selective separation of polymer mixturesby "bubble-flotation chromatography. //Mendeleev Communications, -2003, -c.217-219.

91. Шиммель Г. Методика электронной микроскопии,- М.: Мир, -1972, -300 с.

92. Салтыков. Стереометрическая металлография. -М.: Металлургия, -1976, -270с.