автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Темплатный синтез металлокомплексов макрогетероциклических соединений несимметричного строения и исследование их физико-химических и биологических свойств

На правах рукописи

КУДРИ К Евгений Валентинович

ТЕМПЛАТНЫЙ СИНТЕЗ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

НЕСИММЕТРИЧНОГО СТРОЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

05.17.05—Технология продуктов тонкого органического синтеза

Дптореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ипаноло

Работа выполнена в Ивановской государственной химико-технологической академия.

{ I а у ч и ы е р у к о в о д п т с л и:

заслуженный деятель пауки и техники РФ, доктор химических наук, профессор Р. П. Смирнов, кандидат химических наук, доцент М. К. Исляйкин.

Н а учн ы и консультант —

доктор медицинских наук Кинзирский А. С.

О ф п ц и а л ь н ы е оппонент ы:

доктор химических паук, профессор О. А. Голубчиков,

доктор химических паук В. А. Шорин.

Веду щ а я о рг а н п з аци я —

Институт элементооргапическпх соединений им. А. Н. Несмеянова, РАН.

Защита диссертации состоится 25 декабря 1995 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К. 063.11.02. в Ивановской государственной химико-технологической академии по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной химико-технологической академии по адресу: г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 8.

Автореферат разослан ■ ноября 1995 г.

Ученый секретари лиссеогаимонного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Мсталлокомплексм макрогскроцикличсских соединений предстанляют собой вещества различном природы и находят широкое применение в науке II технике благодаря таким свойствам, как высокая термоста-билыюсть, устойчивость к действию химических реагентов; электрохимическая и каталитическая активность, полупроводниковые свойства. Ряд металл о-комплексов порфнринов являются важнейшими природными пигментами и играют исключительную роль в процессах обеспечения жизнедеятельности.

Весьма перспективным в этом отношении является класс макрогетероцик-лических соединений (МГЦС) несимметричного строения, содержащих в своем составе три изоиндольных фрагмента и остаток ароматического диамина. Благодаря своей способности дезактивировать сдебодиые радикалы металлокомплексы соединений данного типа обладают уникальными термо- и светостабилнзируюшимн свойствами и используются в качестве стабилизаторов полимерных материалов (Стабилнн-9). Однако, к моменту постановки настоящей работы в литературе были опубликованы данные о'получении лишь единственного макрогетеро цикла подобной структуры, а именно, МГЦС несимметричного строения с фрагментом 1,3-фенилемдиамина и его замещенных.

Возможность введения в состав МГЦС фрагментов, являющихся фармако-форами, позволяет надеяться обнаружить в ряду МГЦС и их металлокомплексов соединения, обладающие определенными видами биологической активности.

Однако к настоящему времени в ряду МГЦС не проводилось систематических исследований по изучению их биологических свойств, например, токсичности, противоопухолевой активности, хотя сведения подобного рода представляют определенный научный и практический интерес. Поэтому исследование биологических свойств макрогетероцихлов, их металлокомплексов, а также промежуточных веществ для их синтеза представляются весьма интересными.

Фактором, ограничивающим углубленное изучение МГЦС, является их низкая растворимость, вместе с тем введение трет-бутипьшх групп в ряде

случаи» не позволяет решить эту проблему. \рдннм пз возможных путей повышенна растворимости могло бы бып> введение зрифешшмешльных ¡рупп. Однако, в литературе не содержится снедаши о синтезе тритшшрованиых макрогетероциклических соединении.

Цель работы заключается в разработке методов синтеза металлокомгшексои новых триизонндоларилмакрогетероциклоа ц изучншо их свойств, поиске путей синтеза трифенилметилзамешенных МГ'ЦС и фталоцнанинов, исследовании их физико-химических свойств, а также изучении биологических свойств как вновь синтезированных, так и уже описанных в литераторе МГЦС, их металлоком-плексов, исходных и промежуточных веществ для их синтеза.

Научная новизна. С применением квантово-хнмнических методов расчета разработана концепция темплатного синтеза металлокомплексов тринзонндол-врилмакрогетероцнклов, получение которых затруднено с использованием традиционных методов.

Впервые синтезированы и охарактеризованы цинковые и алюминиевые комплексы тринзоиндоларилмакрогетероциклов с фрагментами гетероаро-матических диаминов (3,5-диамино-1,2Д-тр>шзол, 3,5-диаминр-1-фенил-1,2,4-триазол, 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазол, 2,6-диаминопирнднн). Изучена кинетика реакции замены цинка на кобальт на примере цинкового комплекса МГЦС с фрагментом 2,5-диамино-1,3,4-тнадиазола. На основании выявленных кинетических закономерностей предложен возможный механизм данной реакции.

Разработан подход к синтезу трифенилметилзамещенных МГЦС на основании которого • синтезированы Фтрифенилметилфталонитрил, медный, кобальтовый и никелевый комплексы трнфеннлметилзамешенного фтало-цианина и МГЦС симметричного строения с фрагментами 3,5-диамино-1,2,4-триазола, ранее не описанные в литературе. Изучено поведение цинкового комплексатриизоиндолтиадиазолмакрогетероцикла в протоно-донорных средах (устойчивость, протонирование). Методом циклической вольтамперометрии исследованы электрохимические свойства полученных в работе кобальт-содержащих соединений. Исследованы общая токсичность и противоопухолевая

активность ряда МГЦС, мсгаллокомипексов и промежуточных продукта их синтеза.

Практическая значимость работы. Темилатныи метод, разработанный для получения мсталлокомплексов МГЦС, может быть использован для направленного синтеза соединений родственных классов. Кобальтовые комплексы синтезированных соединений показали высокую каталитическую активность в реакции восстановления молекулярного кислорода. В ряду производных 1,2,4-триазола обнаружены два соединения, обладающие умеренной противоопухолевой активностью, что позволяет сделать заключение о перспективности поиска потенциальных противоопухолевых препаратов среди их аналогов.

Апробаиия работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на V Международной конференции по соединениям включения (Одесса, 1995); 1 Международной конференции по биокоордннацнонной химии (Иваново, 1994); VII Международной конференции по химии порфирииов и их аналогов (Санкт-Петербург, 1995), VI Международной конференции "Проблемы сольватации и комплексообразования" (Иваново, 1995), на ежегодных конференциях преподавателей н сотрудников ПГХТА в 1994, 1995 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, 1 статья, 5 тезисов докладов на международных конференциях, 3 тезисов докладов на региональных конференциях.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу, структуре, физико-химическим и биологическим свойствам МГЦС н их металлокоыплексов, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 107 наименований. Материал изложен на 126 страницах, содержит 12 таблиц и 51 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Обисиошиие подходи к синтезу меютшкнишексов трииминдо.шрилушкрогетероцик.шв С привлечением къантово-химичсских расчетов, выполненных по методу МЫОО с полной оптимизацией геометрических параметром, исследовано электронное и геометрическое строение бис(|-1шнна-3-изопндолш11шндснам|шо)-арнленов (ТЗП) и их алюминиевых комплексов. Показано, что комплексе-образование не оказывает существенного влияния на электронное строение реакционных центров ТЗП, однако приводит к значительному изменению нх геометрии в направлении, благоприятном доя про!екания реакции циклизации. На основании этого предложена следующая схема синтеза металлокомплексов триизоиндоларилмакрогетероциклов:

С.хч-лщ /.

л Ь с <1

где М- Ъа или А1.

2. Сиити а исследование метаиокомгиексов пуииюиндо.'шри.гмакрогетероцикюв

Синтез бис-((-имино-3-изокндолннилидеиам11но)ариленов (ТЗП) осуществлялся по методикам, приведенным в литературе, в которые нами был» внесены усовершенствования, заключи вшиеся в снижении температуры процесса и замене высокотоксичного метанола на ацетон; позволившие получить продукты более высокой степени чистоты и с лучшими выходами.

Впервые для получения "ГЗП 6мл применен 1,1-дихлор-З-аминотоиндо-ленип хлоршдрат, что позволило значительно сократить время синтеза. Индивидуальность синтезированных ТЗП контролировалась с помощью тонкослойной хроматографии. Строение* полученных соединений подтверждено с использованием данных элементного аналша, электронной и ИК-спекгроскопии.

До постановки данной работы в литературе отсутствовали какие-либо сведения о синтезе металлокомплексов ТЗП состава 1:1, поэтому важным этапом исследования явилась разработка методов их получения. Взаимодействием ТЗП с ацетатом пинка или бензоатом алюминия в ДМ ФА или буганоле с последующей обработкой разбавленными соляной кислотой и водным раствором аммиака получены соответствующие комплексы, которые в дальнейшем были использованы в качестве темплатов. Строение синтезированных комплексов подтверждено с использованием данных элементного анализа, атомно-абсорб-ционной, электронной и ИК-спекгроскопии.

Методом темплатного конструирования, в соответствии с представленной схемой 1, был осуществлен синтез ряда цннковых и алюминиевых комплексов гриизоиндоларнлмакрогетероциклов. Циклизация проводилась в феноле, с использованием в качестве реагента фталонитрила при температурах 120-145 сС в течение 4-8 часов.

При синтезе металлокомплексов тринзоиндоларплмакрогетероииклов в продуктах, выделенных из реакционной массы, наряду с целевыми продуктами обнаружены в малых количествах соответствующие металлофталоцианины, а также продукты полимеризации фталонитрила.

Очистку синтезированных соединений осуществляли с использованием коматексного метода, включающего в себя экстракцию растворимых примесей в аппарате Сокслета, переосаждение целевых продуктов из серной кислоты в воду либо из инклогексиламина в метанол, хроматографирование на колонке с енликагелем, вакуум-отгонкой летучих примесей, а для соединений, способных сублимироваться в вакууме - вакуум-отгонкон летучих примесей с

последующей возгонкой целевого продукта. Некоторые характеристики синтезированных комплексов обшей формулы II представлены и табл. 1.

Таблице/ I. Основные свойства синтезированных соединений

Соединение Т-ра Данные элементного анализа Данные ЭСГ1,

разл. 'С найдено/эычислсио, "о Хп»„ им. (ДМФА)

Фрагм. Металл С Н N 5 М

гп >500 57,5 58,9 2,5 2,3 25,0 26,4 13,1 12,3 369; 395; 537; 626

А! >501) 61,9 2,5 25,7 5,1 29»; 372; 396; 537;

61,4 2,6 27,5 5,3 575;628

N-N АА 2п 470 54,4 2,6 20,8 . 5,5 11,2 401; 508; 564; 613

Со >450 55.3 2,3 22.3 5.7 ll.fi 11,4 П.й 567

А1 >450 57,5 2,5 25,0 5,1 4,9 399; 519; 561; 607

57,6 2,6 23.2 5.9 5,0

N—Ы-РЬ аа А1 >450 62.9 3,4 23,5 4,5 372; 393; 452; 507;

63,9 3,0 23,3 4,5 606

га >450 62.6 3,1 19.9 12.2 349; 413; 513

62,3 3,0 20,0 11,7

о А1 463 63,0 62,8' 3,5 3,4 20.3 20.4 4,9 5,0 364; 411; 517

Для доказательства структуры синтезированных металлокомплексов три-изонндоларилмакрогетероциклов и их исследования был использован широкий спектр физико-химических и спектральных методов, таких как электронная, ИК-

спектроскопия, спектроскопия ПМР, масс-спскгромстрия, элементный анализ, гидролиз, изучение поведения в протоно-донорнмх средах, циклическая вольт-амперометрия.

Необходимо огмегпть, что природа гстсроароыатичсского фрагмента оказывает существенное влияние па характер электронных спектров поглощения (ЭСП) синтезированных комплексов. Например, цинковый комплекс МГЦС с фрагментом 2,5-днамнно-1,3,4-т1|адиазола (П-с) (р»с.1) характеризуется четырьмя полосами поглощения в видимой области: полосой в области 400 им и тремя интенсивными полосами в области 540-620 км. На основании этого можно предположить, что данные комплексы содержат макрокольцо с единой системой сопряжения. Весьма интересен и тот факт, что полосы в области 540-620 нм |<>к исчезают в кистой среде уже в смеси ДМФА : АсН (1:1). На основании этого, а также заметных зависимостей их положения от природы растворителя можно . 'предположить/ что в формировании!) ВЗМО соединений И-с принимают участие п-злектроны, локализованные на гетероатомах тиадиазольного фрагмента.

Для цинковых комплексов МГЦС с фрагментом 3,5-диамнно-1,2,4-триазола (И-а) и 3,5-диамино-1-фенил-1,2,4-триазола (П-в) в ЭСП обнаружено шесть полос поглощения: три из них расположены в области 520-630 нм. При переходе от ДМФА к а-хлорнафталину данные полосы сливаются в одну уширенную полосу. ЭСП комплексов с фрагментом 3,5-днамино-|,2,4-триазола, снятые с сублимированного слоя, подобны ЭСП в растворителях. ЭСП комплексов МГЦС с фрагментом 2,6-днаминопнрндина весьма схожи со спектрами описанных в литературе комплексов МГЦС с фрагментом 1,3-фенилеидиамина.

Синтезированные соединения охарактеризованы ИК-спектрами. Дано отнесение основных характеристических полос, соответствующих функциональным группам.

х,н

Рис. I. Электронные спектры поглощения А1МГЦС И-Ь и гпМГЦС И-с (ДМФА).

Данные ПМР-спскгроскинин подтверждаю i структуру макрогетеро-UHKJiH'jeCKiix лш ¡шдов и природу нротииопона.

Рис.2. Спектр ПМР цинкового комплекса соелппаши П-с в /1МСО<1„

В ПМР-спектре цинкового комплекса соединения П-с обнаружены сигналы тринадцати протонов, двенадцать из которых поглотают в слабом поле (7,8 - 9,0 м.д. (мульт.)). Они характеризуют прогоны изоипдольных фрагментов макрокольца. Следует отметить, что в данной области можно выделить сигналы, соответствующие спиновой системе АА'ВВ', что указывает на присутствие в составе молекулы ZuMTUC П-с нзоиндолыюго фрагмента с попарно эквивалентными протонами. В области 4,9 м.д. обнаружен дублет, соответствующий одному протону гидроксигрупны экстралиптда.

В масс-спектре алюминиевого комплекса соединения П-с обнаружены пики со значениями m/z 128, 213 и 268, отвечающие продуктам фрагментации:

М М+1 М-2

Наличие в составе молекулы алюминиевого комплекса 11-с данных фрагментов подтверждает предложенную доя него структуру.

3. IIcc:iïi)t>i4iniii фапки-хи-шческих и кшншшпнчгеких i niiiuinii синничиронаинш

Kt> u ki'tni

Б работе исследована устойчивое! i, в щкнонодонорпых средах Ли.МГЦС-(П-с) и кмнкопою комплекса 2,5-0пс{|-нмнт>-3-1па11ндолннпш1деннмин<|[- 1,3,4-тиадназола. Установлено, чи> по усгойчниосш (К,1[(,=2,7*|05 с"1), цинковый комплекс соединения И-с занимает промежуточное положение между фталоциа-ннном цинка ок. 1*10'с1), и цинковым комплексом соответствующего

макрогетсроцпклического соединения симметричного строения (К„ц> =7,4*tО 5 с ') . Па основании этих данных для очистки соединений П-с предложен метод переосаждения из концентрированной серной кислоты. Изучен процесс монопротонирования цинкового комплекса И-с в смеси АсН:ДМФА в интервале рН 5,0 - 7,0. Показано, что монопротонировлше идет по одному из атомов азота тпадиазолыюго фрагмента МГЦС. Предложено использование цинкового комплекса соединения И-с в качестве кислотно-основного индикатора прп титровании в неводных средах (Х„„, в ДМФА - 606 им, в смеси ДМФАгАсП (рН=6,2)- 398 нм).

Методом циклической вольтамперометрин были изучены кобальтовые комплексы 2,5-(бнс-|-)1М1шо-3-пзо11ндои|1нилиде1шми1ш)-1,3,4-тнадпазола (Ш) п триизоиндолтиадиазолмихрогетсроинкла (11-е). Каталитическая активность синтезированных комплексов оценивалась но экспериментальному значению потенциала полуволны полосы, соответствующей восстановлению молекулярного днкислорода. Установлено, что кобальтовый комплекс соединения И-с

проявляет высокую каталитическую активность (EÎ/2="®' В))сопоставимую с

активностями лучших известных кобальтсодержаших катализаторов, а кобальтовый комплекс 2,5-(бис-1-имино-3-и:шпндолиш1Л11денам1шо)-1,3,4-тиа-дназола (III) значительно превосходит по данному показателю кобальтовый

комплекс И-с 125 В). Высокая каталитическая активность соединения

III в сочетании с- синтетической доступностью делает его весьма перспективным для дальнейших исследований в качестве катализатора катодов источников тока с воздушной (кислородной) деполяризацией.

4. Сшчтч трифсш^мстч.чч-мещеииых соединений

Как извссно из литературы, введение в состав молекулы МГ'ЦС объемных llí/í<.'и/-Gy^llл^f^ы)c групп придает модифицируемым соединениям повышенную растворимость в органических растворителях. Трифспилметидьная группа более объемна по сравнению с муч'ш-бутнлмюи и является весьма интересной с точки зрения Придания растворимости. Однако, невозможность использования традиционных методов введения углеродгодержащи* заместителей в состав молекулы МПДС, в частности, алкплнровання по Фридедю-Крафтсу, делало данную проблему весьма трудно разрешимой.

Исходя из способности ароматических соединений, содержащих активирующие заместители, вступать во взаимодействие с катионом трифенилметана, был разработан метод синтеза трнфеннлметилзаыешенных фталоцпанинов, а также 4-грифемшметилфталонитрила (схема 2), заключающийся в тритплнрова-нин о-бромашшина с последующей заменой аминогруппы на йод по реакции Зандмепера. Попытки получить 4-трифеннлметилфталоннтрнл исходя из дигалогенпронзводного не привели к желаемому результату. В качестве

Схема 2

+

СР11! (4-РЬзС)4РеС., (4-РЬзС)4РС№

основных продуктов реакции нами выделены либо тетра(4-трифеннлметил)-фталоииакпн меди,либо 2-бром-4-трифенилметилбензонитрил. Поэтому данное

соединение было получено гидролитическим расшснлемнсм тсфа(4-1рн-фенШ1метил)ф']алоцнам11на меди с наследующим ичинироннннем и дегидратацией образовавшегося 4-трнфе11Ш1меп1лф|алпмилл.

Кошроль ча ходом химических превращений осуществлялся с применением тонкослойной хроматографии. Очистка полученных соединений осуществлялась с использованием хриматшрафии на колонках, заполненных окнсыо алюминия, а' также перекристаллизацией из органических растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена с использованием данных ТСХ, а строение методами электронной, ИК-спектроскопии, элементного анализа и дальнейших химических »о к» 700 900 л..превращений, а для 4-трнфеннлметилфталоннфИла, с Рис. 3. Электронные использованием данных хромато-масс-сиектромет-спектры поглощения рии.

(4-СР1ъ)^РсСи 1-бензол. Исходя из 4-трнфеннлмегилфталоннтрила)нами

, , осуществлен синтез бнс(4-трифенилметнл)МГЦС сим-

2-гептан. 3-монопщрат ' . г т

метричного строения с фрагментами 3,5-днамино-сернои кислоты. 1 к

1,2,4-фназола. Показано, что введение трнфенил-метильных групп в состав молекулы МГЦС симметричного строения с фрагментами 3,5-диамино-1,2,4-триазола придает ему повышенную растворимость в органических растворителях, в то время как аналогичное бис(4-/>}рс»1-бу-тнл)МГЦС не растворимо в большинстве органических растворителей и лишь слабо растворимо в ДМФА. Повышенная растворимость трифенилметилпроиз-водного позволила провести его очистку с использованием колоночной хроматографии.

5. £иа.югические свойства

На основании данных машинной обработки по прогнозированию биологической активности из большой группы протестированных МГЦС, их ме-

numoKOMiuiCKCoii, а также исходных и промежуточных iktucctii для их синтеза было отобрано 10 соединений, оказавшихся наиболее псрспектшшммн на предмет поиски среди них licmeciu с потенциальной противоопухолевой актип-Hocibio. Первым этапом эксперимента явилось определение общем токсичности лгих соединений. Токсичность определялась методом пробит-анализа на мышах линии C57BI/6. Показано, что псе протестированные соединения являются малогекепчными, а их LD50 колеблется от 180 до 500 мг/кг при внутри-брюшинном введении препаратов.

Исследование противоопухолевой и антиметастатической активности проводилось на мышах линий CjiBl/6, DBA/2 и BDFi на модели перевиваемых опухолей лимфоленкоз L-I2I0 и карцинома легкого Льюис (LLC). Терапевтический эффект оценивался по. увеличению средней продолжительности жизни или по торможению роста опухоли.

В ряду протестированных соединений выявлено 2 вещества, проявляющие умеренную противоопухолевую активность в отношении ли.мфоленкоза L-1210. Это 3,5-днамнно-1,2,4-триазол (+■ 13,2%) и никелевый комплекс МГЦС с/с с фрагментом 1,2,4-триазола. (+ 9,4 %). Данные вещества были исследованы на предмет антимстастатнческон активности на модели солидной опухоли LLC, устойчивой ко всем существующим противоопухолевым препаратам Изучение соединения не проявили специфической активности в отношении опухоли LLC. На основании проделанной работы сделан вывод о перспективности поиска в ряду производных 1,2,4-триазола более активных соединений для последующих разработок по созданию противоопухолевых средств.

Данный этап работы выполнен совмесно с ВИЦ БАВ (г. Купавна).

Иыаоды

1. На основании данных квангово-хнмнчискнх расчетов по методу МЫ1Ю с полной оптимизацией геометрических параметров проведено теоретическое обоснование темплатного синтеза металлокомнлексов макрогетеро-циклическнч соединении несимморичного строения.

2. Показано, что применение 1,1-дшишр-З-аминоизоиндолснин хлоргидрата в качестве промежуточною продукта для синтеза бисО-имшп-З-изоиидо-лт1ит1деиамино)арнлеиов позволяет значительно сократить время реакции, повысить выход целевого продукта, а также избежать использования высокотоксичного метанола.

3. Взаимодействием бнс(1-имино-3-изоиндолинплпденамино)ариленов с ацетатом цинка, и бензоатом алюминия впервые получены соответствующие металлоком апексы бис(1-им1шо-3-нзоиндол|1нпл11денамнно)ариленов сос-

. тава 1:1.

4. Впервые осуществлен темплатнын синтез цинковых и алюминиевых комплексов новых макрогетероннклическнх соединений с тремя нзоиндоль-ными фрагментами и остатком ароматического диамина (3,5-днампно-1,2,4-триазола, 3,5-диамино-1 -фенил-1,2,4-трназола, 2,5-дпамино-1,3,4-тиа-диазола и 2,6-диамт1опириднна). Показано, что полученные соединения характеризуются системами сопряжения, в формировании которых принимают участие неподеленные пары электронов гетероатомов, вхоядших ь состав гетеошжло».

5. Изучена кинетика реакции замены цинка на кобальт в цинковом комплексе макрогетероциклпческого соединения несимметричного строения с фрагментом 2,5-дпамино-1,3,4-тиадиазола. На основании выявленных кинетических закономерностей сделано предположение о возможном механизме протекания данного процесса.

6. Исследованы кислотно-основные свойства цинкового комплекса макрогетероциклпческого соединения несимметричного строения с фрагментом 2,5-дтмино-),3,4-тиадиазола в системе ДМФД.'АсН. Показано, что а слабой прогоно-донорной среде осуществляется однократное протонирование данного комплекса по одному из атомов азота тиадиазольного фрагмента.

При переходе к сильно.» иротоно-донорной среде (HAc+lhSOj) наб-людаекя деструкция комплексов. Кинетическим методом исследована устойчивость КпМГЦС н/с с фрагментом 2,5-диа.чнно-1,3,4-тадназола и цинкового комплекса 2,5-бнс( 1-имино-3-нзоиндолннил|ци'памино)-1,3,4-■ тилдиазола. Установлено, что по устойчивости 7л1МГЦС н/с занимает промежуточное положение между 2пМГЦС с/с с фрагментом 2,5-диамнио-1,3,4-тиадназола и фталоинанином цинка.

7. Разработаны методы синтеза трифенилметилзамещенных фталонптрнла, фталоциашшов кобальта, никеля и меди, а также макрогетероциклпческого соединения симметричного строения с фрагментами 3,5-днамино-1,2,4-триазола. Показано, что синтезированные соединения характеризуются пониженными температурами плавления и обладают повышенной растворимостью в большинстве полярных и неполярных органических растворителей, что делает их удобными объектами для изучения спектральными методами.

8. В результате проведенных электрохимических исследований кобальтовых комплексов 2,5-бис(1-имино-3-изонндолннплиденамнно)-|,3,4-тиадназола и макрогетероциклпческого соединения несимметричного строения с фрагментом 2,5-диамнно-1,3,4-тиадиазола установлены основные закономерности их поведения. Определены значения потенциалов окислительно-восстановительных превращений иона-комплексообразователя и органического лиганда. Показано, что данные соединения обладают высокой каталитической активностью в реакции электровосстановления молекулярного кислорода и могут быть рекомендованы для практического использования в качестве катализаторов химических источников тока с кислородной (воздушной) деполяризацией.

9. Изучены биологические свойства ряда МГЦС, их металлокомплексов. промежуточных и исходных веществ для их синтеза. Методом пробит-анализа определена их токсичность. Показано, что все исследованные соединения являются малотоксичными веществами и могут быть отнесены к ¡V классу опасности. Установлено, что 3,5-диамино-1,2,4-триазол и никелевый комплекс МГЦС с/с с фрагментом 3,5-диамнно-1,2,4-триазола проявляют умеренную противоопухолевую активность в отношении

лимфонднон лейкемии 1.-121(1, чш может служим, основанием дня напрпнленного поиска вмеокоакщиных соединении среди замещенных 1,2,4-гриазолов.

10. Очистка синтезированных соединений осуществлялась комплексным методом с использованием перекристаллизации из ормшимеских растворителей, экстракции примесей растворителями, переосаждепия из концентрированной ■ серной кислоты, хроматографировании, и дня соединении, способных сублимироваться в вакууме, их сублимацией.

11. Строение синтезированных соединении установлено на основании данных элементного анализа, количественного гидролиза, электронной, атомно-абсорбционной, инфракрасной спектроскопии, а также спектроскопии протонного магнитного резонанса, масс-спектрометрии и изучения их химических свойств.

12. В ходе работы синтезировано 26 соединений, ранее не опубликованных в литературе.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Данилова ЕЛ., Исляйкнн М.К., Коновалов С.П., Кудрнк Е.В. Синтез макрогетероциклических соединении симметричного строения с целью выявления их противоопухолевой активности. // В тез. докл. Межвузовской конференции г. Екатеренбург. -1993 г. с. 21.

2. Кудрнк Е.В., Исляйкнн М.К. Темплатный подход к синтезу новых макрогетероциклических хромофоров. // В тез. докл. Межвузовской студ. конференции "Промежуточные продукты и красители в современной химической технологии". С. Петербург, 1993, с. 13.

3. Исляйкнн М.К., Кудрнк Е.В., Данилова Е.А., Коновалов С.П., Смирнов Р.П. Темплатный синтез макрогетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью. // В тез. докл. I Международной конференции по биокоордннационной химики, г. Иваново, - 1994 г. с. 99.

4. Islyakin M.K.., Konovalov S.P., Danilova E.A., Kudrik E.V., Sminiov R.P. Symmetrical macroheterocyclic compounds and aromatisity. // 5-th International Seminar on Inclusion Compounds. Odessa, Ukraine.- 1995. - p. 47.

5. Кудрнк Е.В., Данилова Г.Л., Исляйкнн М.К., Смирнов Р.П. Синтез и физико-

VII Международной конференции по химии порфнрпнов и их аналогов, С-Пстсрбург. - 1995.-е. 41.

6. Кудрик Е.В., Исляйкнн М.К., Смирнов Р.П. Синтез п свойства комплексов те1ра(4-трифенилмстил)фталшшашша с медью, кобальтом и никелем. // Там же, стр. 40.

7. Кудрик Е.В., Исляйкнн М.К., Смирнов Р.П. Исследование реакции пере-металлнровання и ее использование для синтеза металлокомплексов три-изоиндолтнадпазолмакрогетероциклок. // Тез. докл. VI Международной конференции " Проблемы сольватации и комплексообразованпя в растворах", Иваново. - 1995. - с. Ь-26.

8. Кудрнк Е.В., Исляйкнн М.К., Смирнов Р.П. Использование метода Жоба в изучении реакций бис(1-нм>1но-3-изоиндолинилнденамино)- ариленов с солями кобальта. // Тез. докл.научно-технической конференции преподавателей и сотрудников ИГХТА. - Иваново. - 1995. - С. 84.

9. Кудрнк Е.В., Исляйкнн М.К., Смирнов Р.П. Исследование продуктов взаимодействия 1,1-днметоксн- и 1,3-дшмннонзоиндолннов с 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазолом. //Изв. Вузов. Химия и хим. технология, 1995 г. № 6 с. ООО.

химические свойства (трппзоппдолтиадиазол)макрогстероцнкла. // Тез. докл.

Подписано к печати 24.11.95 г. Формат бумаги 60x84 1/16. Печ. л. 1,0. Усл. и. л. 0,55. Заказ ЗС81/р. Тирад 60.

Типография ГУ КПК, г. Ивэшво, ул. Ермака, 41