автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Темплатный синтез металлокомплексонов макрогетероциклических соединений несимметричного строения и исследование их физико-химических и биологических свойств

На правах рукописи

А «г,

КУДРИК Евгений Валентиновну /! Л \1,/\

и\АШ

ТЕМПЛАТНЫЙ СИНТЕЗ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

НЕСИММЕТРИЧНОГО СТРОЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

05.17.05 — Технология продуктов тонкого органического синтеза

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иплпопо 1995

Работа выполнена в Ивановской государственной химико-технологической академии.

Н а у ч н u е р у к о в о л п т е л и:

заслуженный деятель науки и техники РФ, доктор химических наук, профессор Р. П. Смирнов, кандидат химических наук, доцент М. К. Исляйкин.

Н а у ч и ы и консультант —

доктор медицинских наук Кинзирскнй А. С.

О ф и ц и а л ь п ы е о и п о н с н т ы:

доктор химических паук, профессор О. А. Голубчиков,

доктор химических наук В. А. Шорин.

Ведущая организация —

Институт элементоорганпческих соединении им. А. Н. Несмеянова, РАН.

Защита диссертации состоится 25 декабря 1995 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К 063.11.02. в Ивановской государственной химико-технологической академии по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной хнмико-технологпческой академии по адресу: г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 8.

Автореферат разослан . ноября 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат технически* наук

БЛИНИЧЁВА И. Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Мсталлокомилексы макрогеюроциклических соединении представляют собой естества различной природ!,I н находят широкое применение в науке и технике благодаря таким свойствам, как высокая термоста-бнлыюсть, устойчивость к действию химических реагентов; электрохимическая и каталитическая активность, полупроводниковые свойства. Ряд металло-комплексов порфиринов являются важнейшими природными пигментами и играют исключительную роль в процессах обеспечения жизнедеятельности.

Весьма перспективным в этом отношении является класс макрогетероцик-лических соединений (МГЦС) несимметричного строения, содержащих в своем составе три нзоиндольных фрагмента и остаток ароматического диамина. Благодаря своей способности дезактивировать совбодные радикалы м еталло к о м пл ек с ы соединений данного типа обладают уникальными термо- и светостабилизируюшпми свойствами и используются в качестве стабилизаторов полимерных материалов (Стабилин-9). Однако, к моменту постановки настоящей работы в литературе были опубликованы данные о получении лишь единственного макрогетероцикла подобной структуры, а именно, МГЦС несимметричного строения с фрагментом 1,3-фснилендиамина и его замешенных.

Возможность введения в состав МГЦС фрагментов, являющихся фармако-форами, позволяет надеяться обнаружить в ряду МГЦС и их металлокомплексов соединения, обладающие определенными видами биологической активности.

Однако к настоящему времени в ряду МГЦС не проводилось систематических исследований по изучению их биологических свойств, например, токсичности, противоопухолевой активности, хотя сведения подобного рода представляют определенный научный н практический интерес. Поэтому исследование биологических свойств макрогетероцихлов, их металлокомплексов, а также промежуточных веществ для их синтеза представляются весьма интересными.

Фактором, ограничивающим углубленное изучение МГЦС, является их низкая растворимость, вместе с тем введение трет-бутияьных групп в ряде

случаев не позволяет решить 'лу проблему. Одним I» иозможных мутен Повышения растворимости могло бы бы II, введение зрмфешшмепшьных |рупи. Однако, в литературе не содержится сведений о синтезе три нитрованных макрогасроипкличсских соединений.

Цель работы заключается в разработке методов синтеза меташюкомплексов Новых трнизоиндоларилмакрогетероциклов и туч пню их свойств, поиске путей синтеза трифенилметилзамещенных МГЦС и фталоцианинов, исследовании их физико-химических свойств, а также изучении биологических свойств как вновь синтезированных, так и уже описанных в литературе МГЦС, их металлоком-илексов, исходных и промежуточных веществ для их синтеза.

Научная пошипи. С применением каантово-хнмнических методов расчета разработана концепция темплатного синтеза металлокомплексов триизоиндол-арилмакрогетероциклов, получение которых затруднено с использованием традиционных методов.

Впервые синтезированы и охарактеризованы цинковые и алюминиевые комплексы триизонндоларнлмакрогетероцнклов с фрагментами гетероаро-матических диаминов (3*5-днамино-1,2,4.трназол, 3,5-днамино-1-феннл-),2,4-триазол, 2,5-днамино-1,3,4-тиадиазол, 2,6-диаминопиридпн). Изучена кинетика реакции замены цинка на кобальт ни примере цинкового комплекса МГЦС с фрагментом 2,5-диамино-1,3,4-тнадиазола. На основании выявленных кинетических закономерностей предложен возможный механизм данной реакции.

Разработан подход к синтезу трифенилметнлзамешенных МГЦС на основании которого синтезированы 4-трнфенилметнлфталонитрил, медный, кобальтовый и никелевый комллехсы трифеннлметнлзамешеяного фтало-цианина и МГЦС симметричного строения с фрагментами 3,5-диамино-1,2,4-триазола, ранее не описанные в литературе. Изучено поведение цинкового комплекса трнизоиндолтиадиазолмакрогетероцикла в иротоно-донорных средах (устойчивость, протонирование). Методом циклической вольтамперометрии исследованы электрохимические свойства полученных в работе кобальт-содержащих соединений. Исследованы общая токсичность и противоопухолевая

активность ряда МГЦС, металлокомплексов и промежуточных прояупон их синтеза.

Практическая значимость работы. Темплатнмн метод, разработанный для получения металлокомплексов МГЦС, может быть использован для направленного синтеза соединении родственных классои. Кобальтовые комплексы синтезированных соединений показали высокую каталшическую активность в реакции восстановления молекулярного кислорода. В ряду производных 1,2,4-трназола обнаружены два соединения, обладающие умеренной противоопухолевой активностью, что позволяет сделать заключение о перспективности поиска потенциальных противоопухолевых препаратов среди их аналогов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на V Международной конференции по соединениям включения (Одесса, 1995): I Международной конференции по биокоординациоиной химии (Иваново, 1994); VII Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Санкт-Петербург, 1995), VI Международной конференции "Проблемы сольватации и комплексообразования" (Иваново, 1995), на ежегодных конференциях преподавателей и сотрудников ИГХТА в 1994, 1995 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, I статья, 5 тезисов докладов на международных конференциях, .4 тезисов докладов на региональных конференциях.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвяшенного синтезу, структуре, физико-химическим и биологическим свойствам МГЦС и их металлокомплексов, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 107 наименований. Материал изложен на 126 страницах, содержит 12 таблиц и 51 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Обоснование подхиди к синтезу мспипнщомшехсои триичоиндо.1ариллткрогетероцик.1оя С привлечением квантово-химическнх расчетов, выполненных но мсюду МЫОО с полной оптимизацией геометрических параметров, исследовано электронное и геометрическое строение бис(1-имнно-3->|зонндолинилидснамнно)-ариленов (ТЗП) и их алюминиевых комплексов. Показано, что комплексо-образованне не оказывает существенного влияния на электронное строение реакционных центров ТЗП, однако приводит к значительному изменению их геометрии в направлении, благоприятном для протекания реакции циклизации. На основании этого предложена следующая схема синтеза металлокомплексов трннэонндоларилмакрогетероииклов:

Схема I.

а Ь с (1

где М- 2п или А1.

2. Спите! и исследование мета-иоком/чексов триишиндолири;шикрогетероцик.шв

Синтез бис-(|-имиио-3-изоиндолинилиденамино)ариленов (ТЗП) осуществлялся по методикам, приведенным в литературе, в которые нами были внесены усовершенствования, захлючаюшвшиеся в снижении температуры процесса и замене высокотоксичного метанола на ацетон, позволившие получить продукты более высокой степени чистоты и с лучшими выходами.

Впервые для получения ТЗП был применен 1,1-дпхлор-.Ч-аминопш1шдо-леннн хлоргидрат, что позволило значительно сократить время синтеза. Индивидуальность синтезированных ТЗП контролировалась с помощью тонкослойной хроматографии. Строение" полученных соединений подтверждено с использованием данных элементного анализа, электронной и ИК-снскзроскопии.

До постановки данной работы в литературе отсутствовали какие-либо сведения о синтезе металлокомплексов ТЗП состава 1:1, поэтому важным этапом исследования явилась разработка методов их получения. Взаимодействием ТЗП с ацетатом цинка или бензоатом алюминия в ДМФА или буганоле с последующей обработкой разбавленными соляной кислотой и водным раствором аммиака получены соответствующие комплексы, которые в дальнейшем были использованы в качестве темплатов. Строение синтезированных комплексов подтверждено с использованием данных элементного анализа, агомно-абссрб-ционной, электронной и ИК-спекгроскопии.

Методом темплатного конструирования, в соответствии с представленной схемой 1, был осуществлен синтез ряда цинковых к алюминиевых комплексов триизоиндоларилмакрогетероииклов. Циклизация проводилась в феноле, с использованием в качестве реагента фталошггрила при температурах 120-145 "С в течение 4-8 часов.

При синтезе металлокомплексов гриизоиндоларилмакрогетероциклов в продуктах, выделенных из реакционной массы, наряду с целевыми продуктами обнаружены в малых количествах соответствующие металлофталоиианины, а также продукты полимеризации фталоннтрнла.

Очистку синтезированных соединений осуществляли с использованием комплексного метода, включающего в себя экстракцию растворимых примесей в аппарате Сокслета, переосаждение целевых продуктов из серной кислоты в воду либо из циклогексиламина в метанол, хроматографирование на колонке с силикагелем, вакуум-отгонкой летучих примесей, а для соединении, способных сублимироваться в вакууме - вакуум-отгонкой летучих примесей с

последующей возгонкой целевого продукт. Некоторые характеристики синтезированных комплексов обшей формулы II представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные свойства синтезированных соединений

Соединение Т-ра Данные элементного анализа Данные ЭСГ1,

разл. "С найдено/вычислено, % )-„.„ им, (ДМФА)

Фрагм. Металл С Н N Б М

N-N11 АЛ гп >500 57,5 2,5 25,0 13,1 369; 395; 537; 626

5(1,9 2,3 26,4 12,3

А1 >500 61,9 2,5 25,7 5,1. 298; 372; 396; 537;

- 61,4 2,6 27,5 5.3 575; 628

N-N АЛ Со 470 >450 54,4 55,3 2,6 2,3 20,8 22,3 . 3,5 5,7 П,2 11,6 11,4 11,6 401; 508; 564;613 567

А1 >450 57,5 2.5 25,0 5,1 4,9 399; 519; 561; 607

57,6 2,6 23,2 5.9 5,0

АА А1 >450 62,9 63,9 3,4 3,0 23,5 23,3 4.5 ,4.5 372; 393; 452; 507; 606

>450 62.6 3,1 19,9 12.2 349:413,513

62,3 3,0 20,0 11,7

-а А1 463 63,0 62,8' 3,5 3,4 20.3 20.4 4.9 5,0 364; 411; 517

Для доказательства структуры синтезированных металлокомплексов три-изоиндоларилмакрогетероциклов и их исследования был использован широкий спектр физико-химических и спектральных методов, таких как электронная, ИК-

спектроскопия, спектроскопия ПМР, масс-спскгромстрия, элементный анализ, гидролиз, изучение поведения в протоно-донориых средах, циклическая вольт-амперометрия.

Необходимо отметить, что природа гегсроароматнчсского фра! мента оказывает существенное влияние на характер электронных спектров поглощения (ЭСП) синтезированных комплексов. Например, цинковый комплекс МГЦС с фрагментом 2,5-диамино-1,3,4-тиадиазола (П-с) (рис.1) характеризуется четырьмя полосами поглощения в видимой области: полосой в области 400 нм и тремя интенсивными полосами в области 540-620 нм: На основании этого можно предположить, что данные комплексы содержат макрокольцо с единой системой сопряжения. Весьма интересен и тот факт, что полосы в области 540-620 нм исчезают в кислой среде уже в смеси ДМФА : АсН (1:1)- На основании этого, а также заметных зависимостей их положения от природы растворителя можно предположить, что в формировании!! ВЗМО соединений Н-с принимают участие п-электроны, локализованные на гетероатомах тнадиазольного фрагмента.

Для цинковых комплексов МГЦС с фрагментом 3,5-диамино-1,2,4-триазола (И-а) и 3,5-диамино-1-фенил-1,2,4-триазола (11-я)-в ЭСП обнаружено шесть полос поглощения: три из них расположены в области 520-630 нм. При переходе от ДМФА к а-хлорнафталнну данные полосы сливаются в одну уширенную полосу. ЭСП комплексов с фрагментом 3,5-диамино-1,2,4-триазола, снятые с сублимированного слоя, подобны ЭСП в растворителях. ЭСП комплексов МГЦС с фрагментом 2,6-диаминопирндина весьма схожи со спектрами описанных в литературе комплексов МГЦС с фрагментом 1,3-фениленднамина.

Синтезированные соединения охарактеризованы ИК-спектрами. Дано отнесение основных характеристических полос, соответствующих функциональным группам.

400 500 600 700

X, н

Рис. I. Электронные спектры поглощения А1МГЦС И-Ь и гпМГЦС И-с (ДМФА).

Данные ПМР-спскгроскипин подтверждают структуру макрогетеро-цнклическнх лнгандо» и природу протинопона.

Рис.2. Спектр ПМР цинкового комплекса соединения Н-с в ДМСОс1ь

В ПМР-спектре цинкового комплекса соединения 11-е обнаружены сигналы тринадцати протонов, двенадцать из которых поглощают в слабом поле (7,8 - 9,0 м.д. (мульт.)). Они характеризуют прогоны изоиндольных фрагментов макрокольца. Следует отметить, что н данной области можно выделить сигналы, соответствующие спиновой системе АА'ВВ', что указывает на присутствие в составе молекулы 2пМГЦС И-с изонндолыюго фрагмента с попарно эквивалентными протонами. В области 4,9 м.д. обнаружен дублет, соответствующий одному протону гидрокенгруппы экстралнганда.

В масс-спектре алюминиевого комплекса соединения П-с обнаружены пики со значениями т/г 128, 213 и 268, отвечающие продуктам фрагментации:

М М+1 М-2

Наличие в составе молекулы алюминиевого комплекса Н-с данных фрагментов подтверждает предложенную для него структуру.

3. ]h'c,u't)o(ciiHUe фи 1UK0-Xtt.uu4i\-Kux ц кипинипш'пткил' t M);jL'JJJ'Г cunim' luj'u'.iiiutiix

KO.U/Ltl'KCitii

В работе исследована устойчивость в мрогонодонорных средах Хп.МГЦС (И-с) и цинкового комплекса ¿.З-бнс-^нмнно-З-нэошшолнншшденамшш-! ,3,4-тладиазола. Установлено, что но устойчивости (К,.f¡,=2,7*)О'5 с1), цинковый комплекс соединения 11-е занимает промежуточное положение между фталоциа-ннпом пипка (К,фф= ок. Г * 10 7 с '), и цинковым комплексом соответствующего макрогетероциклического соединения снммегрнчного строения (К,,^ =7,4* 10 5 с') . Па основании этих данных для очистки соединений П-с предложен метод персосаждепия из концентрированной серной кислоты. Изучен процесс монопротонирования цинкового комплекса П-с в смеси АсН:ДМФА в интервале pH 5,0 - 7,0. Показано, что монопротонировлте идет по одному нз атомов азота тпилнаюлыюго фрагмента МГЦС. Предложено использование цинкового комплекса соединения П-с в качестве кислотно-основного индикатора при титровании в неводных средах (Х„и< в ДМФА - 606 нм, в смеси ДМФА:АсН (pf 1=6,2) - 398 им)!

Методом циклической вольгамперометрин были щучены кобальтовые комплексы 2,5-(бнс-1 -имино-З-изонндолиннлнденамино)-! ,3,4-тпадназола (111) н тринзоиндолтиадиазолмакрогетероцнкла (Н-с). Каталитическая' активность синтезированных комплексен оценивалась по экспериментальному значению потенциала полуволны полосы, соответствующей восстановлению молекулярного дикислорода. Установлено, что кобальтовый комплекс соединения 11-е

проявляет высокую каталитическую активность В) сопоставимую с

активностями лучших известных кобальтсодержаших катализаторов, а кобальтовый комплекс 2,5-(бис-1-11Ынно-3-изо1|ндоли1111лиденамино)-1,3,4-тиа-дназола (III) значительно превосходит По данному показателю кобальтовый

комплекс И-с =-0,125 В). Высокая каталитическая активность соединения

Ш в сочетании с. синтетической доступностью делает его весьма перспективным для дальнейших исследований в качестве катализатора катодов источников тока с воздушной (кислородной) деполяризацией.

4. Синтез трифенш.тнш.ии.чещснны.х соединений

Как извссно из литературы, введение в состав молекулы МГЦС объемных и;/)«))-б>'тш1ьных групп придаст модифицируемым соединениям повышенную растворимое п. в органических растворителях. Трифснилметильная группа более объемна по сравнению с ш/ган-бутплыюй и является весьма интересной с точки зрения Придания растворимости. Однако, невозможность использования традиционных методов введения углеродсодержащих заместителей в состав молекулы МГЦС, в частности, алкилнрования по Фрнделю-Крафтсу, делало данную проблему весьма трудно разрешимой.

Исходя из способности ароматических соединений, содержащих активирующие заместители, вступать во взаимодействие с катионом трифенилметана, был разработан метод синтеза трифенилметилзамешенных фталоцианинов, а также 4-трифенилметилфталонитрила (схема 2), заключающийся в тритилирова-нш1 о-броманнлина с последующей заменой аминогруппы на йод по реакции Зандмейера. Попытки получить 4-трифеннлметилфталонитрпл исходя из дигалогенпроизводного нг привели к желаемому результату. В качестве

Схема 2

1ЧН} N=N0 I

а;;; ¿¡»¡гб ^

СРЬ, СРЬ, СРЬз

СРЬ.

"V"

______ ^

1Ч-/Г4^ О

б

I У

СРЬ3 (4-РЬзС)4РсС.. Н-РЬ^О^РсМ

основных продуктов реакции нами выделены либо тетра(4-трифенилметнл)-фталоцианин меди либо 2-бром-4-трнфеннлметилбензонитрил. Поэтому данное

соединение было получено гидролитическим расщеплением тс|ра(4-три-фснплмспш)фтш|оцианинн меди с последующим «минированием и дегидратацией образовавшегося 4-трнфешшмсгилфг.Ш1мндл.

Контроль за ходом химических превращении

осуществлялся с применением тонкослойной О] хроматографии. Очистка полученных соединений

осуществлялась с использованием хромато!рафии на колонках, заполненных окнсыо алюминия, а также перекристаллизацией из органических растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена с использованием данных ТСХ, а строение методами электронной, ИК-спектроскопин, элементного анализа и дальнейших химических превращений, а для 4-трифенилметнлфталоширила, с Рис. 3. Электронные использованием данных хромато-масс-спектромет-спехтры поглощения рни.

(4-СР!1з)<РсСи 1-бензол. Исходя из 4-трнфенилмегнлфталонитрнла нами

, , осуществлен синтез бис(4-грифенилметил)МГЦС сим-

2-гептан. 3-моногидрат

метричного строения с фрагментами 3,5-диам;шо-сернои кислоты. ' г

1,2,4-фиазола. Показано, что введение трифенил-метильных групп в состав молекулы МГЦС симметричного строения с фрагментами 3,5-диамино-1,2,4-триазола придает ему повышенную растворимость в органических растворителях, в то время как аналогичное бис(4-»1/?гш-бу-тил)МГЦС не растворимо в большинстве органических растворителей и лишь слабо растворимо в ДМФА. Повышенная растворимость трифеннлметилпронз-водного позволила провести его очистку с использованием колоночной хроматографии.

5. Биологические свойства

На основании данных машинной обработки по прогнозированию биологической активности из большой группы протестированных МГЦС, их ме-

THJUioKOMimcKcon, н также исходных н промежуточных веществ длМ их синтеза было отобрано 10 соединении, оказавшихся наиболее перспективными на предмет поиска среди них веществ с потенциальной противоопухолевой актпп-iioci ыо. Первым этапом эксперимент явилось определение общей токсичности этих соединении. Токсичность определялась методом пробнт-ннализа на мышах линии Cj?B1/6. Показано, что все протестированные соединения являются малогоксичимми, а их LDso колеблется от ISO до 500 мг/кг при внугрн-брюшпнном введении препаратов.

Исследование противоопухолевой и антиметастатическоп активности проводилось на мышах линий C57BI/6, DBA/2 и BDFi на модели перевиваемых опухолей лимфолейкоз L-I2I0 и карцинома легкого Льюис (LLC). Терапевтический эффект оценивался по. увеличению средней продолжительности жизни или по торможению роста опухоли.

В ряду протестированных соединений выявлено 2 вещества, проявляющие умеренную противоопухолевую активность в отношении лнмфоленкоза L-I210. Это 3,5-днамино-1,2,4-трназол (+ 13,2 %) и никелевый комплекс МГЦС с/с с фрагментом 1,2,4-триазола. (+ 9,4 %). Данные вещества были исследованы на предмет аитимстастатической активности на модели солидной опухоли LLC. устойчивой ко всем существующим противоопухолевым препаратам Изучение соединения не проявили специфической активности в отношений опухоли LLC. На основании проделанной работы сделан вывод о перспективности поиска в ряду производных 1,2,4-триазола более активных соединений для последующих разработок по созданию противоопухолевых средств.

Данный этап работы выполнен совмесно с ВНЦ БАВ (г. Купавна).

Выводы

1. На основании данных квантопохимичоских расчетов но методу МЫ1)0 с полной оптимнчаниеи геометрических параметров нроие.псио теоретическое обоснование тсмилатиого синтеза мегаллокомнлсксов макрогетеро-циклнческнч соединении несимметричного строения.

2. Показано, что применение 1,1-дихлор-3-ам1шоизоиндолеиин хлоргидрата в качестве промежуточного продукта для сшпеза бис( I-имшг>-3-п шнндо-линилиденам11но)ариленов позволяет значительно сократить время реакции, повысить выход целевого продукта, а также избежать использования высокотокснчного метанола.

3. Взаимодействием бис(|-имино-3-изонндолнннлиденамнмо)ариленов с ацетатом цинка и бензоатом алюминия впервые получены соответствующие метадлокомплексы бис(1 -имтю-3-изо1шдолищ1Лиленамнно)ариленов сос-

. тава 1:1.

4. Впервые осуществлен темплатнын синтез цинковых и алюминиевых комплексов новых макрогетероииклнческих соединений с тремя нэоиндоль-нымн фрагментами и остатком ароматического диамина (3,5-диамино-1,2,4-триазола, 3,5-днамино-1-фенил-1,2,4-триазола, 2,5-диамино-1,3,4-тна-диазола и 2,6-днам<ш0пирнд1ша). Показано, что полученные соединения характеризуются системами сопряжения, в формировании которых принимают участие неподеленные пары электронов гетероатомов, вхоядших и состав гетеоцикло».

5; Изучена кинетика реакции замены цинка на кобальт в цинковом комплексе макрогетероциклического соединения несимметричного строения с фрагментом 2,5-диамнно-1,3,4-тиадиазола. На основании выявленных кинетических закономерностей сделано предположение о возможном механизме протекания данного процесса.

6. Исследованы кислотно-основные свойства цинкового комплекса макрогетероциклического соединения несимметричного строения с фрагментом 2,5-диамино-1,3,4-тиадназола в системе ДМФА:АсН. Показано, что в слабой протоно-донорной среде осуществляется однократное протонирование данного комплекса по одному из атомов азота тиадиазольного фрагмента.

При переходе к ciiJii.iio.ii протоно-доморнои среде (11Ас ( 1Ь;Ю<) наблюдается деструкция комплексов. Кинетическим методом исследована устойчивость /лМI ЦС н/с с фрагментом 2,5-диамино-Г,3,4-тиадиазола и цинкового комплекса 2,5-бнс(1- имнно-З-нзон идол нннлидснамнно)-1,3,4-тналназола. Установлено, что по устойчивости ХпМГЦС н/с занимает промежуточное положение между 2пМГЦС с/с с фрагментом 2,5-диамнно-1,3,4-тнадиаэола и фталоштнином цинка.

7. Разработаны методы синтеза трифенилметилэамещенных фтаюннтрила, фталоцианинов кобальта, никеля и меди, а также макрогетсроииклпческого соединения симметричного строения с фрагментами 3,5-диамино-1,2,4-трпазопа. Показано, что синтезированные соединения характеризуются пониженными температурами плавления и обладают повышенной растворимостью в большинстве полярных и неполярных органических растворителей, что делает их удобными объектами для изучения спектральными методами.

8. В результате проведенных электрохимических исследований кобальтовых комплексов 2,5-бис(|-нм1шо-3-иэонндолннилиденамино)-1,3,4-тиаднаэола и макрогетероциклнческого соединения несимметричного строения с фрагментом 2,5-диамино-1,3,4-тнадиазола установлены основные закономерности их поведения. Определены значения потенциалов окислительно-восстановительных превращений нона-комплексообразовате.чя и органического лнганда. Показано, что данные соединения обладают высокой каталитической активностью в реакции электровосстановлення молекулярного кислорода и могут быть рекомендованы для практического использования в качестве катализаторов химических источников тока с кислородной (воздушной) деполяризацией.

9. Изучены биологические свойства ряда МГЦС, их металлокомплексов, промежуточных и исходных веществ для их синтеза. Методом пробит-анализа определена их токсичность. Показано; что все исследованные соединения являются малотоксичными веществами и могут быть отнесены

к IV классу опасности. Установлено, что 3,5-диамнно-1,2,4-триазол и

!

никелевый комплекс МГЦС с/с с фрагментом 3,5-диамнно-1,2,4-триазола проявляют умеренную противоопухолевую активность в отношении

лнмфондной лейкемии 1.-I2I0, что может служим, основанием дли направленного поиска високоамннных соединении среди замешенных 1,2,4-гриазоло».

10. Очистка синтезированных соединений осутестнлялась комплексным методом с использованием перекристаллизации нз органических растворителей, экстракции примесей растворителями, нсреосаждепня из концентрированной серной кислоты, хромат ографироиании, а дня соединений, способных сублимироваться в вакууме, их сублимацией.

11. Строение синтезированных соединений установлено на основании данных элементного анализа, количественного гидролиза, электронной, атомно-абсорбционной, инфракрасной спектроскопии, а также спектроскопии протонного магнитного резонанса, масс-спектрометрии п изучения их химических свойств.

12. В ходе работы синтезировано 26 соединений, ранее не опубликованных в Литературе.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

I. Данилова Е.А., Исляйкнн М.К., Коновалов С.П., Кудрин Е.В. Синтез макрогетероциклнческих соединений симметричного строения с целью выявления их противоопухолевой активности. II В тез. докл. Межвузовской конференции г. Екатеренбург. -1993 г. с. 21.

2. Кудрик Е.В..Исляйкин М.К. Темплатный подход к синтезу новых макро-гетероциклических хромофоров. // В тез. докл. Межвузовской студ. конференции "Промежуточные продукты и красители в современной химической технологии". С. Петербург, 1993, с. 13.

3. Исляйкин М.К., Кудрик Е.В., Данилова Е.А., Коновалов С.П., Смирнов Р.П. Темплатный синтез макрогетероциклическнх соединений с потенциальной биологической активностью. II В тез. докл. I Международной конференции по бнокоординационной химини. г. Иваново, - 1994 г. с. 99.

4. Islyakin М.К., Konovalov S.P., Danilova Е.А., Kudrik E.V., Srnimov R.P. Symmetrical macroheterocyclic compounds and aromatisity. // 5-th International Seminar on Inclusion Compounds. Odessa, Ukraine.- 1995. - p. 47.

5. Кудрин П.В., Данилова ПЛ., Псляйкни М.К., Смирнов Р.П. Синтез и физико-химические свойства (трннзоиндолтпад|(азол)макрогсгсроцикла. // Тез. докл. VII Международной конференции по химии порфпрпнов и их аналогов, С-Пстербург. - 1995.-с. 41. ,

6. Кудри* Е.В., Исляикин М.К., Смирнов Р.П. Синтез и свойства комплексен тетра(4-трпфсннлметш1)фталоцианина с медью, кобальтом и никелем. // Там же, стр. 40.

7. Кудрик Е.В., Исляйхин М.К., Смирнов Р.П. Исследование реакции перс-металлнрования и ее использование для синтеза металлокомплексов три-изонндолтнадиазодмакрогетероциклов. II Тез. докл. VI Международной конференции " Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах", Иваново. - 1995. - с. Ь-26.

8. Кудрин Е.В., Исляикин М.К., Смирнов Р.П. Использование метода Жоба в изучении реакций бисО-имино-З-изонндолнннлнденамнно)- ариленов с солями кобальта. I/ Тез. докл.научно-техннческон конференции преподавателей и сотрудников ИГХТА. - Иваново, - 1995. - С. 84.

9. Кудрик Е.В., Исляикин М.К., Смирнов Р.П. Исследование продухтов взаимодействия 1,1-диметокси- и 1,3-дниминоизоиндолинов с 2,5-диамнно-1,3,4-тиадиазолом. II Изв. Вузов. Химия и хим. технология, 1995 г. № 6 с. ООО.

Похлисано к печати 24,11.95 г. 5ормат бумаги С0х84 1/16. Печ. л. 1,0. Усл. п. л. 0,93. Заказ ЗС81/р. Ткра* 80.

Типография ГУ КПК, г. Иваново, ул. Ермака, 41