автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:СИНТЕЗ ТРОЭФИРОВ И АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ S ДИДРОКАРБОНАТА

кандидата химических наук
Шкляева, Светлана Валентиновна
город
Москва
год
1996
специальность ВАК РФ
05.17.05
Автореферат по химической технологии на тему «СИНТЕЗ ТРОЭФИРОВ И АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ S ДИДРОКАРБОНАТА»

Автореферат диссертации по теме "СИНТЕЗ ТРОЭФИРОВ И АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ S ДИДРОКАРБОНАТА"



На üp&Bttl pfmom.

ШЯВЭ ЯЮ9ШР06 К НІЦОВ КАРБОвОШХ КЙСЛМ

с

05.17.05- Т&ХЮЛОГЯЯ продуктов тонкого-органического оянтеза

дассертацив не осясканяе ученсЛ ствШЯй каалиата лмствоой ваук

Москве 19Э6

Рёбота выполнена в Российском інмико-теїнологиче ском универси : тете им,Д.И.Менделеева. .

Научный руководитель: доктор химических наук, стерший научный

сотрудник Орлов С.*.

Офщвальвые оппоненты: доктор химических наук, профессор

. ; Авраненко Г.8., і,

; кандидат химических наук, доцент

. - Іукова В.Э. /.'■-■

Ведущая организация - иыститут биооргашпаской химии гаї.

К.Н.Шэмяюша и В.А,Овчинникова РАН !

Защита диссертации состоится ■ _ і

1996 г. в '■,'.';,' час. в ауд._на заседании

диссертационного совета Д ОБЗ.34. в.Российском хшино-технологическон университете нм.Д.«.Менделеева по' адресу: 125047, Москва, А-47, ' Миусская ши, 9. ' - ■ ^

с диссертацией мощно ознакомиться в Научно-информационном центра РЇТУ иы.Д.И.Менделеева.

Автореферат разослан

1996 г.

Ученый секретарь' диссертационного совета -

Бабе рюша

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ,

Актуальности /ржцР . Среди антибиотиков цефэлоспоринового ряда особый интерес вызывают производные 3- ( 2-эшно-1,3-тиэзол-4-ил)-2-г-ме токсвдмино-уксусной кислоты, такие как цефотаксим (1), цефодизим (2), цефти-зонсим (3), цефтриаксон (4):

___ —н А

м

(1) Й В -ауЭСОШз *

Данные антибиотики обладают-широким спектром действия, про^ являя высокую активность в отношении как грам-полокителышх, так и грам-отрицателъных бактерий.

Ключевой стадией синтеза цефзлоспоринов. является ацилирова-ние 7-аминоцефалос1горановой кислоты (7-АЦК) активированным производным г-(2-амино-1»3-тиазол-4-ил)-2-2-метоксииминоуксусной кислота (2-АТМУК). Ацилирование 7-АЦК осуществляют с помощь».хлор-, ангидридов, ангидридов, активированных эфиров и тиоэфиров. Активация кислот образовавшем их- тиоэфиров предпочтительнее других методов активации тем, что не вызывает изомеризации, не требует защиты амино-группы и дает более стабильные промежуточные активированные продукты. .■'■;■■.

Большой интерес к тиоэфирам проявляют.и в других областях тонкой органической химии: в химии мзкролидных антибиотиков,-в химии пептидов. О применением тиоэфиров с1штеэпруют полифункциональные ко тоны и р-лактамы. ' .

В настоящее-время тпоофиры получзит в основном реакцией кар-Ооновых кислот с дисульфидами - и три(Юнилфосфином. Недостатками'

1 ЦЕНТРАЛЬНА»

научная :гял

Моск. сольс; :о ; ^ ч , ■, им. К. А ц^,,,- А

этого мзтодэ синтезз являются высокая стоимость трифенилфосфина в ■трудности, связанные с выделением и . утилизацией образующегося тр^нилХоорпюксидэ;

.' Цель работы заключается в разработке нового способа получения тиоэфиров, иамидов карсоновых кислот; постадайном изучении количественных закономерностей и механизма реакции; исследовании использования предложенного метода в тонком органическом синтезе.

' Научна^ новизна. Разработан новый метод получения тиоэфиров й амидов карбоновых кислот, заключавшийся во взаимодействии кзрг боновых кислот с! Б;8'-бис(Оензотиэзап-2-ил)дитиокарбопзтом (ЛТК). .Впертые , изучена 'кинетика реакции карбоновых кислот с гетероарил-дитиокарбонатами На примере ЛТК, предложен механизм данной реакции. Выявлена неординарная зависимость констант равновесия и скорости реакции от концентрации и природа кислоты. Исследовано влияние концентрации и силы катализатора', а также температуры на кинетические и термодинамические параметры. Предложено объяснение факту образования продуктов.различной структуры в зависимости от природа ютслоты.

Впервые исследована динамика процесса получения ЛТК, установлено, что реакция протекает в диффузионной области; ЛТК является продуктом кинетического контроля, а N,N *-Сис(2,з-дигилро-2--тиоксобвнэотиазол-3-ил)карбонил (БТМ) - термодинамического. •

Практическая значимость. Предложенный метод получения тио-эСиров я вмндов карбоновых кислот отличается экономичностью и экологической чистотой. Разработана технология получения Сензо-.тиэзол-2-ил-2-(2-амино-1,Э-тиэзол-4-ил)-2-2-метоксииминоацетата (БДТМА), ключевого интермедиэта в синтезе цефалоспориновых 'антибиотиков третьего поколения* и амида 2-тиенялуксусной кислоты (2-ТУК), полупродукта синтеза цефалотива, цефалоспордаового антибиотика первого поколения. Получены оптически активные тиоэфиро Щ1-задища"нт£х шивокислот: фенилаланша, тирозина, о-бензилсери-на я з-бевэшащстеива., используемых в пептидном синтезе, в подтверждение универсальности метода синтезирован ряд тиоэфиров и амидов алифатических и ароматических кислот. ,'

■'.'■' Оптимизированы способы получения ДГК.И 2-АТМУК, полупродуктов в. синтезе Б&ТШ.

^пробатая работа, Результаты исследований были представлены на З^ом международном - симпозиуме по химии пептидов и белков, па

межинститутском коллоквиуме в г. Черноголовке»1 .

Публикации. По теш диссертации • опубликовано 2 статьи, получен I патент РФ. I авторское свидетельство,' тезисы 3 докладов на конференциях« , * '■"'' - ■

(Улт у построение работа. Диссертация состоит из .введения, .обзорэ;литературы, трех глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения,;изложенных на (43 страницах машинописного текста. - Работа содержит 14 .таблиц в тексте работа и 20 в приложении. 16 рисунков, список литературы включает 193 наименования. - : ■

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОШ

Обзор литературы' состоит из 10 разделов, в которых обобщены сведения о способах получения тиоэфиров карбоновых кислот. Показаны практическая значимость и недостатки известных методов синтеза. .. . .',. ''''.'■" /: .'.

Синтез троэДмров карбоновых кислот-'

I. Изучение литературных данных дало осношшя прйдполоюгеь," что тиоэфирц иогут бить получены реакцией карбоновых кислот с да-тиокарбонатами. Для изучения наш был выбран 2, з' -СИС(банзотиа-зол-2-ил)дитиокарбонат (ДТК). Это обусловлено дешевизной' и доступность» сырья для ого получения. '* •

Проведение реакции ДТК с 2-АТМУК привело к образованию БАТМА с выходом {70-75)1. При использовании в качестве катализаторов, третичных " аминов реакция идет довольно быстро при комнатной температуре. -

Нг»(

*

соон

ли

ноа^ 2-А1ШК

БАША

каптакс

♦ °9г

2, Внесеш , существенные улучшения ■ в ' технології» получения семой ", г-АТМУК. ' Сютэ " -датюй кислоты заключается в . последовательном проведении реакций по следущей схеме:

СИдСОСІ^СООС^І^ —ОІдСОССООС^ -л с * .

<5) " ■ ■ ■ ■ 1І0Н "

' ." ■■■'■ ■.' (6) : :.' , ' ; >

' ВГл (МНкЫЗ

—-- СНзООСОООСу^ --ь—♦ ВгСІ^СОССООСу^ -—>'

!1

ОСНз . ИОСЦз

(7) ' (в)

,І£М V --соосу^ гоні ^ \jLc-cooa .

ІІОСНЗ йоснз

.* (9) . V (10)

I

Нам удалось осуществить алкшшрование соединения (б) дкыо-тидсуіьфзтом в среде водная толочь - метиленхлорид в присутствии полиэтоленглшсоля в' качестве катализатора меіфззового переноса. Это позволило провести первые три стадии в едином растворителе, без выделения интармадиатов (б) и (7). Общий выход 2-АТЫУК на исходный ацетоуксусный эфир составил 43.5ї.

3. Успешное получение'БАТМА данным способом позволило применить'зтот метод в синтеза ключевых интармедиатов других биологически активных соединений. Так, например, получен амид 2-тиенилуксусной кислоты, полупродукт в синтезе цефалоспоринового антибиотика первого поколения цофалотина: *■ . '

соон

цефалотон

Без -заметной рацемизации синтезированы тиоэфиры БОК-завдщэнных' аминокислот: Фенилаланина, тирозина, з-бензилцистеша, О-Сонзилсорина.; V- •

! - . Для подтверждения универсальности данного метода получения гтио&фиров получены тиоэфиры пиларгоновой,. уксусной, бензойной.

4-шггроОензоЕной кислот; В ЭТИХ *0-..условиях фенйлуксуснйя^ ■ 2-мвтоксибензоПаая п тр1пиюруксусная кислоты дают1: в -качества продуктов амиды, Монохлоруксуская ■ и 2-крезоксиуксусная ЮТслоти образует смисъ , твоэфира м амида;' Следовательно, Как и в . других методах, продуктами реакции могут Сыть как тиоафиры. так й амиды соответствующих кислот, а также их' смесь; Однако.природа получаемого соединения' не имеет пртщяпиальногозначвния; так как оба производных являются активными эцилирушими агентами и дают одам и то же продукты реакции.' ' / " V

Изучение реакции по^1Р}91ШЯ.,ЦТк1..'"'Для'.' обоспованного; выбора техлологических параметров изучена' дашзднка процесса ^ получевдо ДТК. в гетерофазной системе юдная щелочь -'шталвнхлориД при температуре 0+0.5°С. ' * .

. • ■ .- •: ■ \ Ьг

ос^-со •

Найдено, что реакция протекает в -диффузионной. области. Обнаружена изомеризация ДТК в кзрбамэт и далее- вмочевину, "что позволило установить. что з-производные являются продуктами кинетического контроля, а производные н-ацдлировапия — термодинамического- Во избежание подобной изомеризации предложено использовать в качестве растворителя для проведения"реакции вОду.В результате; разработан и апробирован способ • получения ДТК с практически количе ственным нлодом.

Кинетика я механизм реакции ЛТК с карбоновими кислотами: ; ■ Дня разработки научно обоснованной технологии получения тио-е<Х«ров;или амадов по предложенному способу и выбора катализатора, проведеш кинетические исследования данной реакции в* ацетонитршіе ери 26°С в условиях яэОнтка кисдоты икатализатора.

' К,, В результате исследования били получены - неординарные зависимости наблпдаеміос констант скорости от концентраций исходной кислотн-и катализатора. Зависимость наблюдаемой константы скорости реашши' от концентрашш кислоти, как видвоиз рис* . їв* имеет экстремальный характер, • а график 'зависимости к^ от - ковдетр&цвд .< катализатора .носит . х^ктерный вид с выходом на "насыщение* (рис. Ю). V: , . \'

Рис.. I. Зависимость константы скорости первого порядка реакции , ДТК с ФУК при катализе Н-Сутилпиперидкном от концентрация кислота (а)'н катализатора-«).-

""■ Обработка подпенша результатов на . ЭВМ .показала, что''* адекватной ' спасание наблюдаемо, зависимостей достигается ■ для схема, предполагапцей ,протекание. реакции по нуклеофяльному . механизму катализа' о ооцеосновным содействием • и- образованием . комплексов'кислоты с катализатором состава 1:1 и 2:1:

■■■■'■ -h. ■ •

D , t В .-.-.-! DB ■. . .

ko "■■ - ■

DB . + A ■.'--T t p

A + В . —■AB ' " '

D + AB ■' -T ♦ В

• • . ' * .

EB * AB -t ♦ 2B ..

4, : л ■

A + AB , «--- À2B ,■■■;■

Здесь » - ЛТК, в - основание (катализатор), а - карбоновая . кислота, т - продукт реакции (тиоэфир.или амид).

Комплексы состава 1:1 способствуют протеканию реакции, а ассоциати кислоты с основанием состава 2:1 ингибирувт ее. :

В условиях избытка кислоты и третичного амина наблюдаемая константа скорости .реакции первого порядка описывается -- соотношением:

кд « Kjk^UHB) + Кзк41АПВ| + KjKjkjtAHBJ2

где (а) и (Ы реальные концентрации кислоты и основания, которые можно выразить через соответствувдие аналитическиа*1А10и tBl0, исходя из уравнений материального баланса: ".

1А10 = IAl * K3iAHBJ t гКзК61А1г|В1

ÎB]Ô = |B1 ♦ K3CAHBl ♦

Нз каждом шаге оптимизации величины (а] в (В) определялись ■ итерационным методом путем самосогласования.

Предлагаемая модель хорошо описывает наблюдаемые изменения kg. от аналитических концентраций кислоты и амина. ,

11а граг&ше (рис. I) точками представлены экспериментальные значения констант скорости процесса получения амида фенилуксус-ноа кислота при катализе Н-бутилтетзрилином..Сшюшша линии представляют собой расчетные зависимости, в соответствии с модельй рассчитаны константы равновесия и скорости реакции. К сожалению, модель не позволяет рассчитать в отдельности константу, образования комплекса ДТК с амином (DB) и константы скорости отдельных потоков. Тем не менее, хотя константы скорости получены в суммарном виде, можно выявить.отдельные закономершсти,

•г. Рассчитали константы равновесий и скорости реакция ФУК С ДТК при катализе различными'аминами (табл. I). '" \

Та б.ли ц а

Нонотоата равновесия и скорости реакции фекилуксусноа : ■ кислоты с ДТК при каталка "различными аминами.

Амш

V-

Л*

Пиридин * 5.25

4-ПИК0Л1Ш 6.00 ' 2,6-ЛутИДИН : • 6.75

н-Бутаяпиперижин, 10.45

Триэгапамин 10.75 н-Окись триметиламина 4.6

614 10Э0 918 7Э20 10* . 4-10®

1.8 0.9 2.4

лет 965 236

116 1285 636 3. Об-10е 5.73-Ю6

.19.54 33.1. 24.2 4.72- Ю4 7.81-

8.65*10° 6,12.10'

£

* -К^ !

Примечание, здесь и далее: ^»ск^+к^д,

размерность-констант: К3 и Кб - л/моль

' к2'и к5'- л^/моль^.с

На-рис. 2 показана зависимость логарифмов констант равновесия и скорости реакции от рКа использованных аминов. : ." '

18 к

.16*2' * 6 ^

Рис. 2.. Зависимость логарифмов констант равновесия и .-'-'-'■. скорости реакции ДТК с ФУК от рКа катализаторов.

Линейная зависимость от рка оснований

' ш (1.61 1 о.14) + (о.гго ± 0.017) рка г * 0.975» п = 5, в 0.09-

хорошо согласуется с представленной схемой процесса. - ' ' * ..

Явное выпадение из .этой зависимости н-окисй триыатилаюша. вызвано тем. что являясь слабыми, основаниями в воде,■'■ ы-оксндв являются ■ сильнепшнми основаниями в . протоинертши- средах. Отклонение от линейности в случае івк^, ію-вдомому, связано с .тем, что данная схема не учитывает образования йссоциатов кислота с катализатором АдВ с п > 2. .' ' ■ " : '* ' ! ■ . ' •

Линейная'зависимость догарифма аффективной константи от рКа катализатора:. .. '• ' ' . "■-• . . .■ : ,

16*2* » - (2.06 і 0,35). + 10.020 * 0.041) рка .у/: р ■ 0.992, п'» 4» а * О.г» а значительное отклоненна точки, соответствующей. 2,6-дутидкну, говорят о вкладе и общеосновного, и нуклеофильного механизмов р общий процесс.'■. . . . . ■■■' '. •

Логарифм константы скорости реакции к^ нелинейно возрастает с увеличением рка. ; • . " ■'.

3. Для оценки влияния строения кислоти на скорость и прнроду продуктов реакции осуществлена полная кинетическая идентификация реакции ДТК с уксусной, масляной, фенилуксусной, бензойной, 2-тиенидуксусной, моно- н трнхлоруксусиыми кислотами про катализе 4-пикодяном и ычзутилпштериданом. Расчетные Значения констант приведены соответственно в таблицах 2 її Э; - .".*

т а с я и ц'а; г'г Константы равновесия и скорости реакции * . кислот с ДТК при катализе' 4-пиколином

і

Кислота рЯа . . . . . К^ к^ к^* , к^» \

Ызсляная 4.61 57 0.7 . 90 ; 21.0

Уксусная 4.75. ■"'■77. 0.9 . ' 10Э 10.3

венилуксусвая' * ' 4.31 ' 1.03-IО3 0.9 1.3-ІО3 ' 33.1

2-Тиенилуксусная 4.27 І.23-І03 О.Б 1.3-ІСГ3 . 176

Бензойная 4.18 І.2М03 157 . 1.8-10?' 200

іюнохлоруксусная; ' 2.87 - І.34-І04 3.8 І.З-ІО4 2Ц

Тршиюруксусиая . 0.70 ; І.23-І05 \ .0.7 ' 2.6-10? . 144 '

; ... Таблица 3.

■..'■„ * Константи равновесия в скорости реакции. ' їшслот с ДГК при катапизв ИнЗутилтшвридішом

■Кислота , ' рка . к? к^ к^* іс^'

Масляная' Уксусная Фвнилуксусная .* 2-Тиенидуксусная Бензойная Трихлоруксусвея

Дляпяти сильных кислот зависимость логарифма константы образования ассошата кислоты с 4-пиколином состава 1:1, от рк^ кислот линейна: •'.

1еК3 = (5.5ЭЭ і 0.166) - (0,583 + 0.047) рКа

г = 0.975, п я 5, в я 0.14 і

Более слабые уксусная и масляная кислоты из этой зависимости выпадают. ■ \ .

При использовании в качестве катализатора н-бутилшшернднна линейная зависимость логарифма константы комплексоосразовадая Н^ от рКа наблюдается для четырех более слабых кислот (выпадет бензойная и трихлоруксусная кислота).

1вКз - (8.003 і 0.288) - (0.944 1 О.ОбЗ) рКа ' . ' -г «0.987, п = 4. з = 0.03 Отклонение от линейной зависимости обусловлено, по-видимому, изменением природы образующихся комплексов. В.большинства случаев мы имеем дело с ионными комплексами состава 1:1, уксусная и .: масляная кислоты образуют Н-комплексы с пиколнном, а комплекс -бензойной и. трихлоруксусной кислоты с л-бутилпиперидином диссоциирован на отдельные ионы. -

' Аналогичными причинами объясняется .и.тот' факт, что логарифщ константа ;образования комплекса состава 2:1 (К6> и констант скорости реакции , (і^' и-.к^ ) образуют экстремальную зависимость от рка кислоты. .;■.-.;'' '.;.■-'■:'

г ; ■ 4* Исследовано -влияние, температуры на кинетические и термо-. •дшіЕьтескце парамзтри на примере реакции ДТК. с Фенилуксусной кислотой при катализе. 4-пшсолшюм.

4.81 2.9-ІСГ1 Э.6 1.06-ТО5 39.5

4Л5 З.З-НГ1 160 . 2.35-105 137

4.31 7.9-103 187 3.05-ЮР 4.72^Ю4

' 4.27 І04 . 43 7.35.1а5 Б.69.І05

4.18 3.4.І04 1Є8 2.61.ІО6 І.І4-Х04

. 0.70 2.0.І04 ІО"2 2.92*10^. 4.95-І03

..■ ... - и - ■ ■■ •• • :....■

Полученные результата представлены в таблице 4. ■ >'■'.■....' Таблица 4"

Константы равновесия и скорости реакции фонилуксусноа кислоты , с ДТК при катализе 4-пиколином при различных: температурах

• 1/т.103 ■ , Ч -у \ v

: 14 3.484 5.5-10? 2.6.ю-4 2.э.103 : 26.75

25 3.356 1.0-і03 0.976 • і.з-ї03 . 33.10

35 • 3.247 390 2.22-і03 2.4-і03 109

: температурные ■ зависимости констант 1 в . аррениусовских координатах приведены на рис. з. * 1 ^

Рис. :,3. : Температурные зависимости- констант равновесия

и , скорости-катализируемой 4-пикйшюм реакция' : '

дтк с фук. ;, ;. л . . •■..: -/" • • . . ■

, Изменения энтальпии- и. энтропии при образовании , комплекса состава ІїІ. при ■ стандартных условиях составляют: ■ -93*

кД»/мольї ¿г0 я -£54 Л*/молЬ;К.' В реакция, образования комплекса состава 2:1 изменения энтальпии и - энтропии. -при * стандартных условиях составили: АН® я 478 кДж/мольі Д5° =■ 1.6'кДжЛюль-К. ; -. '

зависимость логариїма . константы скорости реакции ь^* от параметра І/Т имеет экстремум. Его' наличие, -по-видіоіому.,"' следует!

связать с тем обстоятельством, чта'под'этой'константой подразумевается суша произведений констант: ' = к1к2 К^к,. Тогда как константы равновесия -уменьшаются с ростом температуры» константы скорости реакции должны, возрастать; , Суммарный . эффект' четырех констант .'мотот • привести * к ! сложному ' характеру зависимости, от тешерэтуры, в том числе экстремальному.

. Логарифм константы скорости к^* растет с увеличением температуры не линейно* .поэтому можно * лишь отметить, что энтальпия ' возрастает, а энтропия убивает с увеличением температуры..

; 5'. Для . сравнения реакционной ^способности н,N"^0(2,3-дагид^-2-тиоксо-бегоотиазол-3-ЕЛ)карСйнилэ(БТН) с ДГК и уточнения ,механизма реакции исследована кинетика реакции БТЫ с фенил-уксусной кислотой при катализе триэтиламгаюм (ацетонитрил, 25°С).

' БМ

;.Охазалось,чтопроцессописываетсятой же модельной схемой, что и в 'случае с ДГК. ■ • '"'

V. <': Как а следовало ожидать,', константы равновесия обеих реакций ' (Кд' и К6> .одинаковы/ а константы, скорости реакции с БТМ (к^* и ) значительно ниже. Суммарная константа нуклеофш>ного и обще-Основаого потоков на три порядка меныие, чем для аналогичной реакции, с ДТК; а:^' ниже на четыре порядка. Уменьшение скорости реакцяио. БТМ. следовало . ожидать, всходя из снижения электрофильности карбонильного углерода, являшегося реакционным центром молекулы.' ;-. . . "

/ ; Предложен мехавиэмкатализируемой аминами реакции ДГК с карбововиыи кислотами.: ; Третичный амин своей свободной парой атакует;карбонильный атом, углерода ДГК (11); В результате' этого разрцияетсясвяэь карбонильного углерода с одпим из атомов серы.-"У/атома 1'сещ появляется тенденция к связыванию с протоном

комплекса кислота - амин (12). Через иэстичленшй комплекс (13) происходит связывание карбонильного углерода, испытывающего дефицит электронной плопюсти, с карбонильным кислородом молекулы кислоты. В результате связь углерода' карсоиила молекулы' ДГК. с серой разрывается,, выделяется аммонийная соль. меркаптобеаэо-' тивэола и образуется интермедиат (14):. •

0.&-Й . . і

в . (14)

Интермеди&т (14), првдставляпдий собой: смешанный ангидрид, нестабилен и может трансформироваться двумя способами: -

(а) через декарбоксилирование путем образования и послвдупцей рекомбинации двух ионов (15 и 16), также возможно протекание реакции через четырехцентровое циклическое переходное - состоите (в схемо не указано); •' • ' •

(б) поворот кислотного остатка вокруг С-О связи и образование связи с эндоциклическим атомом азота (интермеднат (17)). р последующа! разрывом связи С-О: '

Изсхемывидно, что природа заместителя и может оказывать существенное влияние на приоритетное направление реакции. При протекании реакции' .по. маршруту "а" кэрбокатион (16) стабилизируется введением ' электроиодонорных и ароматических заместителей В,т что обусловливает преимущественное протекание реакции по атому - пути. Для кислот с электроноакцепторными заместителями реакция протекает преимущественно по пути "б". , Эцсп^р^нт&лъная часть включает метода очистки реагентов, синтеза продуктов а кинетического контроля. .

/ вывода. ■ Л''

1. Разработан новый метод получения тиоэфиров карбоновых • кислот реашщей 3,3 *-Сис(бенэотназол-2-ид)датиокарСонат& (ЩК) с

карбоновымн кислотами. Указанный метод отличается экономичностью в экологической чистотой. ■. * : , • "

2. Установлено,.что продуктами реакции ЛТК с кислотам! могут.

быть как тиоэ<В5ры, так и'амиды. Этом способом получены бенэотиэ- ., /

зол-2-ш1-2-(2-амшо-1,3-тиазол-4-ил)"2-2-штоксииминоацвта'т:' ' ; I

(БАТМА). полупродукт синтеза цефэлоспорннових антибиотиков . третьего поколения, и амид ^-тиенилуксусной кислоты; Полупродукт синтеза цефалотина, цефалоспоринового антибиотика первой поколения, оптически активные тиоэ^иры БОК-зощищеншгх аминокислот. ,

- 3. Усовершенствован метод получения 2-(2-шино-1,3-тиаэол-4-ил)-2-2-метоксиимююуксусной кислоты, полупродукта в синтезе . БАТМА. . \ ; ;

4. Исследована динамика процесса получения ДГК. Установлено, что реакция протекает в диффузионной; области; ЛТК является продуктом /кинетического контроля, а, N, н * -бис (2,З-дигидро-2-тиоксо-бензотиазол-3-ил)карбонил - термодинамического. На. осно-т

- вании проведенного исследования оптимизирован способ получения ~ •дгк. ■

5. Изучена кинетика реакции ДГК с карбоновымн кислотами. ' Установлено, что реакция протекает по механизму нуклеофнльного катализа с общеосновным содействием..

' 6. Обнаружено сложное влияние процесса ассоциации кислоты с амином на скорость реакции. Установлено, что комплексы состава. 1:1 способствуют протеканию реакция, а ассоциаты кислоты . в основанием состава 2:1 ингибируют .ее. Рассчитаны . константы ' . образования комплексов кислота-основание • состава 1:1 в 2:1 для, . . ряда кислот ».оснований.' ■• ■ ';.

7. Определены , суммарные константы скорости реакции. ЛТК с ' . ' рядом кислот при катализе .различными основаниями. Установлена '

зависимость констант равновесия и-скорости от рКа- используемых ' катализаторов. Выявлена неординарная зависимость йонстант скоро- 1 ста и комгиюксообразовайия от силы кислот-реагентов. Исследовано ; ' -влияние температуры на кинетические и .термодинамические характер, ристики реакции ■ ДГК . о Ф^шлуксуснойкислотой _ при катализе,;

4-пиколшгом.

8. Предложен механизм реакции ЯГК с карбоновыми кислотами, объясняющий образование в одних случаях тиоэфиров, в других -амидов кэрбоновых кислот. ".". -

По материалам диссертации опубликованы следующие работы;

1. ШИляева C.6.Î Горбунова С.М.-Синтез производных 2-(2-амино-I,З-тйаэол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты // Антибиотики и ХИМИОТераПИЯ.- 1903.--Т. 30,- # Э.- С. 714-718.

2. .Патент 2030403. Россия, ЫКИ4 C07D 235/28. Способ совместного получения тиоэфиров и .амидов карбоновых кислот / М.С. Грабарник, А.П,Гончзрук, D. В.Знаменский, С.И.Орлов, C.B.

■'■" ШПЛяева,- Заявл. 19.02.92, опубл. 10.03.95.

3. - Синтез производных 2-(2-амино-I,3-тиаэол-4-ил)-2-Z-алкокси-иминоуксусной. кислоты ./ С.М.Горбунова, М.С.Грабарник, ,С.И.

' Орлов, С.В.Шиляева // Химия и технология биологически активных соединений и их . полупродуктов: сб. научн. трудов РХТУ. М.-.1992.- С. II-17.

4. A.C. 1589205 СССР, МКИ4 obi.N зо/2г. Способ определения геометрических (син-анти-)изомеров 2-(2-амино-1,3-тиаэол-4-ил)-2-алкоксииминоуксусних кислот и их производных / О.Я.Беляева, C.B.Саратовцев, С.М.Горбунова,.Г.И.Тарасова, С.В.Шиляева и др.- ЗаяВЛ. 22.02.86, опубл. 30.08.90. -

5. Mew activated thioesters for peptide synthesis / L.S.Kogtev, AvI.lilroshniooT, ll.S.Orabarnlk, S.Y.Shilyaeva, S.I.Orlov // 9-th Symposium on chemistry of peptides and proteines.- June

- 12-18, 1994.- Moscow, Pushchlno.- P. 136. 3,S-Бис(бенэо-I,З-тязэол-2-нл)датиокарбонат - новый интермедн-èr в * органическом синтезе / С.В.Шиляева, Ю. В.Знаменский, . А.П.Гоячарук; С.И.Орлов // Тез. докл. межинст. коллоквиума.-

1995*- Черноголовка.- С. 53. *

7. Каляева'С,В., Орлов С.И. Кинетика реакции з,Б-0ис(бенэотиз-эол-2-ил)-днтиокарбоната с карбоновыми кислотами //.Тез. докл. " межинст. коллоквиума.- 1995.- Черноголовка;- С. 60.

100_ • ' • • - - üf^if-^

Отмл оперативно! іюлвгркфші Пмамского ЦНТИ "

9

-.1

і