автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Синтез тиоэфиров и амидов карбоновых кислот с использованием ss -БИС(бензотиазол-2-ИЛ)дитиокарбоната

РГб 0.4

г г • '"5 " На правах рукописи

— I н.п -

ШИЛЯЕВА СВЕТЛАНА ВАЛЕНТИНОВНА

СИНТЕЗ ТИОЭФИРОВ И АМИДОВ КАРБОЛОВЫХ КИСЛОТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ Э, и- -БИС(ВЕНЗОТИАЗОЛ-2-ИЛ)ДИТИС»Ш:БОЙАТА

05.17.05 - Технология продуктов тонкого органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

. диссертации на соискание ученой степени кандидата химически! наук

МоскЬа 1996'

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете -им.Д.И.Ыенделеева.

Научный руководитель: доктор химических наук, старший научный

сотрудник Орлов С.И. Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Авраиенко Г.В.,

кандидат химических наук, доцент Еукова Е.Э.

Ведущая организация - Институт биоорганической химии им.

М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН

Защита диссертации состоится _

1996 г. в _час. в ауд._на заседании

диссертационного совета Д 053.34.07 в.Российском химико-технологическом университете им.Д.И.Менделеева по адресу: 125047, Москва, А-47, Ыиусская пл., 9.

С диссертацией мохно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им.Д.И.Менделеева.

Автореферат разослан_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Баберкнна Е.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Среди антибиотиков цефзлоспоринового ряда особый интерес вызывают производные 2-(2-амшю-1,3-тиазол-4-ил)-2-г-метоксиимино-уксусной кислоты, такие как цефотаксим (1), цефодизим (2), цефти-зоксим (3), цефтриаксон (4):

Данные антибиотики обладают широким спектром действия, проявляя высокую активность в отношении как грам-положительных, так и грам-отрицательных бактерий.

Ключевой стадией синтеза цефалоспоринов является ацилирова-ние 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) активированным производным 2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-г-метоксииминоуксусной кислоты (2-АТМУК). Ацилирование 7-АЦК осуществляют с помощью хлор-ангидридов, ангидридов, активированных эфиров и тиоэффов. Активация кислот образованием их тиоэфиров предпочтительнее других методов активации тем, что не вызывает изомеризации, не требует защиты амнно-группы и дает более стабильные промежуточные активированные продукты.

Большой интерес к тиоэфирам проявляют и в других областях тонкой органической химии: в химии макролидных антибиотиков, в . химии пептидов. С применением тиоэфиров синтезируют полифункциональные котоны и р-лактамы.

В настоящее время тиоофири получают в основном реакцией кар- • боковых кислот с дисульфидами и трифенилфосфином. Недостатками

О

(4)

(3)

- г -

этого метода синтеза являются высокая стоимость трифенилфосфина и трудности, связанные с выделением и', утилизацией образующегося трифенилфосфиноксида.

Цель работы заключается в разработке нового способа получения тиоэфиров и амидов карОоновых кислот; постадийном изучении количественных закономерностей и механизма реакции; исследовании использования предложенного метода в тонком органическом синтезе.

Научная новизна. Разработан новый метод получения тиоэфиров й амидов карбоновых кислот, заключающийся во взаимодействии карбоновых кислот с Б,5'-бис(бензотиазол-2-ил) дитиокарбонатом (ДТК). Впервые изучена 'кинетика реакции карбоновых кислот с гетероарил-дитиокарбонатами на примере ДТК, предложен механизм данной реакции. Выявлена неординарная зависимость констант равновесия и скорости реакции от концентрации и природы кислоты. Исследовано влияние концентрации и силы катализатора, а также температуры на кинетические и термодинамические параметры. Предложено объяснение ■ факту образования продуктов различной структуры в зависимости от . природы кислоты.

Впервые исследована динамика процесса получения ДТК, установлено, что реакция протекает в диффузионной области; ДТК является продуктом кинетического контроля, а и,н'-бис(2,З-дигидро-2--тиоксобензотиазол-3-ил)карбонил (БТМ) - термодинамического.

Практическая значимость. Предложенный метод получешю тиоэфиров и амидов карбоновых кислот отличается экономичностью и экологической чистотой. Разработана технология получения бензо-.тиазол-2-ил-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-г-метоксйиминозцетата (БАТМА), ключевого интермедиата в синтезе цефалоспориновых антибиотиков третьего поколения- и амида 2-тиенилуксусной кислоты (2-ТУК), полупродукта синтеза цефалотина, цефалоспоринового антибиотика первого поколения. Получены оптически активные тиоэфиры БОК-защищенных аминокислот: фенилаланина, тирозина, о-бензилсери-на и Б-Зензилцистеина, используемых в пептидном синтезе. В подт-верадение универсальности метода синтезирован ряд тиоэфиров и амидов алифатических и ароматических кислот.

Оптимизированы способы получения ДТК и 2-АТМУК, полупродуктов в.синтезе БАТМА.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на 9-ом международном симпозиуме по химии пептидов и белков, на

межинститутском коллоквиуме в г. Черноголовке.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 отатьи, получен I патент РФ, I авторское свидетельство, тезисы 3 докладов на конференциях.

Объем и построение работы. Диссертация состоит из' введения, обзора литературы, трек глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения, изложенных на /У<? страницах машинописного текста. Работа содержит 14 таблиц в тексте работы и 20 в приложении, 16 рисунков, список литературы включает 193 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обзор литературы состоит из 10 разделов, в которых обобщены сведею!я о способах получения тиоэфиров карбоновых кислот. Показаны практическая значимость и недостатки известных методов синтеза.

Сютез тиоэфиров карбоновых кислот.

I. Изучение литературных дашшх дало основания предположить, что тиоэфиры могут бить получены реакцией карбоновых кислот с ди-тиокарбонатами. Для изучения нами был выбран з,3'-бис(бвнзотиа-зол-2-ил)дитиокарбонат (ДТК). Это обусловлено дешевизной и доступностью сырья для ого получения.

Проведение реакции ДТК с 2-АТМУК привело к образованию БАТМА с выходом (70-75)%. При использовании в качество катализаторов. третичных аминов реакция идет довольно бистро при комнатной температуре.

ДТК

Носнз 2-АТЫУК

ННз

Иоснз БАТМА

каптакс

СО,

2. Внесены существенные улучшения в технологию получения самой 2-АТМУК. Синтез данной кислоты заключается в последовательном проведении реакций по следующей схеме:

НаМОр. 1Н+1 (СНО-БО, СНзСОС^СООС^ --Ь—:-. СНзСОССООС^ -л * * ,

(5) йон

(6)

ВГр (Шр)рСЗ -> СНзСОССООС^ --—> ВгСН^СОССОО^Нд ———.

ЮСН3 НОСНз

(7) (8)

I

с

У'&и.СООСА ГОН)

е-соос2Н5 ' , «—¿-с-соон

йоснз Иоснз

. (9) (10)

Нам удалось осуществить алкилирование соединения (6) диые-тилсульфатом в среде водная щелочь - метиленхлорид в присутствии полиэтиленгликоля в качестве катализатора мехфазового переноса. Это позволило провести первые три стадии в едином растворителе, без выделения интермедиатов (6) и (7). Общий выход 2-АТМУК на исходный ацетоуксусный эфир составил 43.5$.

3. Успешное получение БАТМА данным способом позволило применить этот метод в синтезе ключевых интермедиатов других биологически активных соединений. Так, например, получен амид 2-тиенилуксусной кислоты, полупродукт в синтезе цефалоспоринового антибиотика первого поколения цефалотина:

б-^гЛ

сос

цефалотин

^Л^СОСНз ООН

Без заметной рацемизации синтезированы тиоэфиры БОК-защищенных аминокислот: фенилаланина, тирозина, э-бензилцистеина, О-Оензилсерина.

Для подтверждения универсальности данного метода получения тиоэфиров получены тиоэфиры пиларгоновой,. уксусной, бензойной,

4-нитробензойной кислот. В этих же условиях фенилуксуснйя, 2-метоксибензойная и трихлоруксусная кислоты дают в качестве продуктов амиды. Монохлоруксусная и 2-крезоксиуксусная Кислоты образуют смесь тиоэфира и амида. Следовательно, как и в других методах, продуктами реакции могут быть как тиоэфиры, так и амиды соответствующих, кислот, а также их смесь. Однако, природа получаемого соединения не имеет принципиального значения, так как оба производных являются активными ацилирующими агентами и дают одни и те же продукты реакции.

Изучение реакции получения ДТК. Для обоснованного; выбора технологических параметров изучена динамика процесса получения ДТК в гетерофазной системе водная щелочь - метиленхлорид при температуре 0±0.5°С.

Найдено, что реакция протекает в диффузионной области. Обнаружена изомеризация ЛТК в карбамат и далее в мочевину, что позволило установить, что Б-производные являются продуктами кинетического контроля, а производные л-ацилирования - термодинамического. Во избежание подобной изомеризации предложено использовать в качестве растворителя для проведения реакции воду. В результате разработан и апробирован способ получения ДТК с практически количественным выходом.

Кинетика и механизм реакции НТК с карбоновыми кислотами.

Для разработки научно Обоснованной технологии получения тио-эфиров или амвдов по предложенному способу и выбора катализатора проведены кинетические исследования данной реакции в ацетонитриле при 25°С в условиях избытка кислоты и катализатора.

I. В результате исследований были получены неординарные зависимости наблюдаемых констант скорости от концентраций исходной кислоты и катализатора. Зависимость наблюдаемой константы скорости реакции- (К^ ) от концентрации кислоты, как видно из рис.-1а, имеет экстремальный характер, а график зависимости к^ ■ от концентрации • катализатора носит характерный вид с выходом на "насыщение" (рис. 16). ,

Рис.. I. Зависимость константы скорости первого порядка реакции

ДТП с ФУК при катализе н-бутаппиперидином от концентрации кислоты (а) и катализатора (б).-

Обработка полученных результатов на ЭВМ показала, что адекватное" описание наблюдаемых, зависимостей достигается для схемы, предполагающей протекание реакции по нуклеофильному . механизму катализа с общеосновным содействием и образованием . комплексов кислоты с катализатором состава 1:1 и 2:1:

D DB

A

D DB

+ В + A

+ В + AB + AB

А + AB

DB T

AB

T

T

a2B

В

2B

Здесь D - ДТК, в - основание (катализатор), а - карбоновая сислота, т - продукт реакции (тиоэфир или амид).

Комплексы состава 1:1 способствуют протеканию реакции, а юсоциаты кислоты с основанием состава 2:1 ингибируют ее.

В условиях избытка кислоты и третичного амина наблюдаемая сонстанта скорости реакции первого порядка описывается ¡оотношением:

кд = К1кг[АНВ] + K3k4[A)[Bj + K^kjUHB]2

'де [а] и [в] - реальные концентрации кислоты и основания, соторые можно выразить через соответствующие аналитические 1А10 н !В10, исходя из уравнения материального баланса:

[А)0 = [А] + К3ГАИВ1 + 2КэК6[А)2ГВ]

1В10 = [В] + К31АПВ) + KjKglA^tB)

На каждом шаге оптимизации величины [А] и [В] определялись 1терационным методом путем самосогласования.

Предлагаемая модель хорошо описывает наблюдаемые изменения Сц. от аналитических концентраций кислоты и амина.

На графше (рис. I) точками представлены экспериментальные шачения констант скорости процесса получения амида фенилуксус-юй кислоты при катализе N-бутилпиперидином..Сплошные линии пред-:тавляют собой расчетные зависимости. В соответствии с моделью сосчитаны константы равновесия и скорости реакции. К сохалению, юдель не позволяет рассчитать в отдельности константу »бразования комплекса ДТК с амином (DB) и константы скорости »тделышх потоков. Тем не менее, хотя константы скорости получены > суммарном виде, можно выявить отдельные закономерности.

■2. Рассчитаны константы равновесий и скорости реакции ФУК с ITH при катализе различными аминами (табл. I). '

к

- а -

' Таблица . I

Константы равновесия и скорости реакции фенилуксусной кислоты с ДТК при катализе различными аминами

¿МИН РКа кэ К6 V V

Пиридин 5.25 614 1.8 116 19.54

4-Пиколин 6.03 1030 0.9 1285 33.1

2,6-Лутидин 6.75 918 2.4 536 24.2

Ы-Бутилпиперидин 10.45 7920 187 3.05-106 4.72-10'

Триэтиламин 10.75 Ю4 965 5.73-Ю6 7.81 -Ю!

Н-Окись триметиламина 4.6 4-Ю6 236 8.65-Ю6 6.12-10(

Примечание. Здесь и далее: к^•к^к^, к^'=КП;

размерность констант: К3 и Н6 - л/моль

к0'и к,-л2/моль2-с

На рис. 2 показана зависимость логарифмов констант равновесия и скорости реакции от рК„ использованных ам1Шов.

скорости реакции ДТК с ФУК от рКа катализаторов.

Линейная зависимость 1вК3 от рКа оснований

1ёК3 = (1.61 + 0.14) + (0.220 ± 0.017) рка г = 0.975, п = 5, в = 0.09

хорошо согласуется с представленной схемой процесса.

Явное выпадение из этой зависимости л-окиси триметиламина вызвано тем, что являясь слабыми основаниями в воде, ы-оксадн являются сильнейшими основаниями в протоинертных средах. Отклонение от линейности в случае 1вК6, по-видимому, связано с тем, что данная схема не учитывает образования ассоциатов кислоты с катализатором Апв с п > 2.

Линейная зависимость логарифма аффективной константы к^' от рКа катализатора:

= - (2.06 ± 0.35) + (0.820 ± 0.041) рКа г = 0.992, п = 4. в = 0.21 и значительное отклонение точки, соответствующей. 2,6-лутидину, говорят о вкладе и общеосновного, и нуклеофильного механизмов в общий процесс.

Логарифм константы скорости реакции Ц нелинейно возрастает с увеличением рКа.

3. Для оценки влияния строения кислоты на скорость и природу продуктов реакции осуществлена полная кинетическая идентификация реакции ДТК с уксусной, масляной, фенилуксусной, бензойной, 2-тненилуксусной, моно- и трихлоруксусными кислотами при катализе 4-пиколином и н-бутилпиперидином. Расчетные значения констант приведены соответственно в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Константы равновесия и скорости реакции

кислот с ДТК при катализе 4-пиколином

кг, ^ -

98 21.0

109 10.3

1.3-103 33.1

1.3-103 176

1.8-103 200

1.3- Ю4 211

2.6-103 .144

Кислота ека К3 К6

Масляная 4.81 57 0.7

Уксусная 4.75 77 0.9

Фвнилуксусная 4.31 1.03- Ю3 0.9

2-Тиенилуксусная 4.27 1.23-Ю3 0.5

Бензойная 4.18 1.21-Ю3 157

Монохлоруксусная 2.87 1.34-Ш4 3.8

Трихлоруксусная 0.70 1.23-10° ' .0.7

Таблица Константы равновесия и скорости реакции, кислот с ДТК при катализе и-бутилпиперидином

Кислота *>Ка к3 к6. V V

Масляная' 4.81 2.9- Ю3 3.6 1.06-105 39.5

Уксусная 4.75 3.3- Ю3 150 . 2.35-Ю5 197

Фенилуксусная ' 4.31 7.9- Ю3 187 3.05-106 4.72-Ю4

2-Тиенилуксусная ' 4.27 10^ 1 , 43 7.35-Ю5 5.69-Ю5

Бензойная 4.18 3.4- ю4 168 2.61-Ю6 1.14-Ю4

Трихлоруксусная 0.70 2.0- ю4 Ю~2 2.92-Ю5 4.95-103

. Для. пяти сильных кислот зависимость логарифма константы образования ассоциата кислоты с 4-пиколином состава 1:1 от рка кислот линейна:

1ЕК3 = (5.583 ± 0.166) - (0.583 1 0.047) рКа г = 0.975, п = 5, 6 = 0.14

Более слабые уксусная и масляная кислоты из этой зависимости выпадают.

При использовании в качестве катализатора л-бутилпиперидина линейная зависимость логарифма константы комплексообразования Кд от рКа наблюдается для четырех более слабых кислот (выпадают бензойная и трихлоруксусная кислоты).

= (8.003 ± 0.288) - (0.944 ± 0.063) рКа г = 0.987. п = 4, э = 0.03

Отклонение от линейной зависимости обусловлено, по-видимому, изменением природы образующихся комплексов. большинстве случаев мы имеем дело с ионными комплексами состава 1:1, уксусная и масляная кислоты образуют Н-комплексы с пиколлном, а комплекс бензойной и трихлоруксусной кислоты с н-Сутилгашоридююм диссоциирован на отдельные ионы.

Аналогичными причинами объясняется,и.тот факт, что логарифмы константы образования комплекса состава 2:1 (К6) и констант скорости реакции (к2' и к5') образуют экстремальную зависимость от рк„ кислоты.

а -

4. Исследовано-влияние температуры на кинетические и термодинамические параметры на примере реакции ДТК с фзнилуксусной кислотой при катализе. 4-пиколином.

Полученные результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4 Константы равновесия и скорости реакции фенилуксусной кислоты с ДТК при катализе 4-пиколином при различных температурах

1/Т-103 К3 К6 к2.' V

14 3.484 5.5-Ю3 2.6-10~4 2.9-I03 25.75

25 3.356 I.O-Ю3 0.876 I.3-I03 33.10

35 3.247 390 2.22-I03 2.4-I03 109

Температурные ■ зависимости констант в аррениусовских координатах приведены на рис. 3.

lg к ■4

-2

-О -2 --4

, , ',1/МО3, К"1 -—-"ТО---375-^

Рис. 3. Температурные зависимости констант равновесия • и скорости катализируемой 4-пиколином реакции ДГК с ФУК. .

Изменения энтальпии и. энтропии при образовании комплекса состава 1:1 при стандартных условиях составляют: Дн° = -93: кДж/моль; ДБ0 = -254 Дж/моль-К. В реакции образования комплекса состава 2:1 изменения энтальпии и энтропии при стандартных условиях составили: АН° = 478 кДж/моль; AS° =1.6 кДж/моль-К. .

Зависимость логарифма константа скорости реакции ^' от параметра I/T имеет экстремум. Его'наличие ,• no-видгаюму-, следует

связать с тем обстоятельством, что. под этой константой подразумевается сумма произведений констант: к2' = К^ + к3к4. Тогда как константы равновесия уменьшаются с ростом температуры, константы скорости реакции Должны возрастать. Суммарный .эффект четырех констант может привести к сложному характеру зависимости от температуры, в том числе экстремальному.

Логарийы константы скорости к5' растет с увеличением температуры не линейно, поэтому можно лишь отметить, что энтальпия возрастает, а энтропия убывает с увеличением температуры..

Для сравнения реакционной способности ll.tr -бис(2,3-дигидро-2-тиоксо-бензотиазол-3-ил)карбонила (БТМ) с ДТК и уточнения механизма реакции исследована кинетика реакции БТМ с фенил-уксусной кислотой при катализе триэтиламином (ацетонитрил, 25°С).

+ со2

БТМ

.Оказалось, что процесс описывается той же модельной схемой, что и в случае с ДТК.

Как и следовало ожидать, константы равновесия обеих реакций (К3 и К6) одинаковы, а константы скорости реакции с БТМ (к^ и Ц*) значительно ниже. Суммарная константа нуклеофилыюго и обще-оснбвного потоков к^ на три порядка меньше, чем для аналогичной реакции, с ДТК; а ниже .на четыре порядка. Уменьшение скорости реакции с . БТМ. следовало ожидать, исходя из снижения электрофилыюсти карбонильного углерода, являющегося реакционным центре»! молекулы. . .

6. Предложен механизм катализируемой аминами реакции ДТК с карбоновыни кислотами. Третичный амин своей свободной парой ; атакует, карбонильный атом углерода ДТК (11). В результате этого разрыхляется связь карбонильного углерода с одним из атомов серы. У атома серы появляется тенденция к связыванию с протоном

комплекса кислота - амин (12). Через шестичленный комплекс (13) происходит связывание карбонильного углерода, испытывающего дефицит электронной плотности, с карбонильным кислородом молекулы кислоты. В результате связь углерода карбонила молекулы ДТК с серой разрывается, выделяется аммонийная соль меркаптобензо-тиазола и образуется интермедиат (14):

0=С-И

4

(11)

И N«3

С

0>.

о

\ / о с-

н

!

У

НИз

(12)

ИзМ-

С

с=о

(13)

о

и

(14)

Интермедиат (14), представляпдий собой смешанный ангидрид, нестабилен и мокет трансформироваться двумя способами:

(а) через декарбоксилирование путем образоваш!я и последующей рекомбинации двух ионов (15 и 16), такке возмоию протекание реакции через четырехцентровое циклическое переходное состояние (в схеме не указано);

(б) поворот кислотного остатка вокруг 0-0 связи и образование связи с эндоциклическим атомом азота [интермедиат (17)1, р последующим разрывом связи С-0:

<У

с=о

««> и

с

(17)

ч х И-С—О

;с=о

Г

+ СОо

г

5=0

0>' .

(15) С=0 1

СОо

(16)

ох.

Из схемы видно, что природа заместителя и мокет оказывать существенное влияние на приоритетное направление реакции. При протекании реакции по маршруту "а" карбокатион (16) стабилизируется введением электронодонорных и ароматических заместителей К, что обусловливает преимущественное протекание реакции по этому пути. Для кислот с электроноакцепторными заместителями реакция протекает преимущественно по пути "б".

Экспериментальная часть включает методы очистки реагентов, синтеза продуктов и кинетического контроля.

ВИВОДЫ .

1. Разработан новый метод получения тиоэфйров карбоновнх шслот реакцией з,з*-бис(бензотиазол-2-ил)дитиокарбоната (ДТК) с сарбоновыми кислотами. Указанный метод отличается экономичностью i экологической чистотой.

2. Установлено, что продуктами реакции ДТК с кислотами могут Зыть как тиоэфиры, так и амиды. Этим способом получены бензотиа-юл-2-ил-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-г-метоксюшиноацетат ■ ;БАТМА), полупродукт синтеза цефалоспориновых антибиотиков гретьего поколения, и амид ^-тиенилуксусной кислоты, полупродукт ;интеза цефалотина, цефалоспоринового антибиотика первого поколе-шя, оптически активные тиоэфиры БОК-защищенных аминокислот.

3. Усовершенствован метод получения 2-(2-амино-1,3-тиазол-1-ил)-2-г-метоксииминоуксусной кислоты, полупродукта в синтезе 5АТМА.

4. Исследована динамика процесса получения ДТК. Установлено, [то реакция протекает в диффузионной области; ДТК является [родуктом кинетического контроля, а . N,N'-бис(2,З-дигидро-2-■иоксо-бензотиазол-3-ил)карбонил - термодинамического. На осно-1ании проведенного исследования оптимизирован способ получения [ГК.

5. Изучена кинетика реакции ДТК с карбоновыми кислотами, 'становлено, что реакция протекает по механизму нуклеофильного :атализа с общеосновным содействием.

6. Обнаружено сложное влияние процесса ассоциации кислоты с (мином на скорость реакции. Установлено, что комплексы состава :1 способствуют протеканию реакции, а ассоцяаты кислоты с снованием состава 2:1 ингибируют ее. Рассчитаны константы бразования комплексов кислота-основание состава 1:1 и 2:1 для яда кислот и оснований.

7. Определены суммарные константы скорости реакции . ДТК с ядом кислот при катализе различными основаниями. Установлена ависимость констант равновесия и скорости от рКа используемых атализаторов. Выявлена неординарная зависимость констант окороти и комплексообразования от силы кислот-реагентов. Исследовано лияние температуры на кинетические и термодинамические характе-истики реакции ДТК с фелилуксусной кислотой _ при катализе

4-школином.

8. Предложен механизм реакции ДТК с карбоновыми кислотами,

объясняющий образование в одних случаях тиоэфиров, в других -

амидов карбоновых кислот.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Шиляева C.B.i Горбунова С.М. -Синтез производных 2-(2-амино-1,3-тйазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты // Антибиотики И химиотерапия.- 1988.- Т. 30,- * 9.- С. 714-718.

2. Патент 2030403 Россия, МКИ4 C07D 235/28. Способ совместного получения тиоэфиров и амидов карбоновых кислот / М.С. Грабарник, А.П.Гончарук, Ю.В.Знаменский, С.И.Орлов, C.B. Шиляева.- Заявл. 19.02.92, опубл. 10.03.95.

3. Синтез производных 2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-г-алкокси-иминоуксусной. кислоты ./ С.М.Горбунова, М.С.Грабарник, С.И. Орлов, C.B.Шиляева // Химия и технология биологически активных соединений и их полупродуктов: Сб. научн. трудов РХТУ. М.-1992.- С. II—17.

4. A.C. 1589205 СССР, МКИ4 G01 N 30/22. Способ определения геометрических (син-анти-)изомеров 2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-алкоксииминоуксусдах кислот и их производных / О.Я.Беляева, С.В.Саратовцев, С.М.Горбунова,. Г.И.Тарасова, С.В.Шиляева и др.- Заявл. 22.02.88, опубл. 30.08.90.

5. New activated thioeeters for peptide synthesis / L.S.Kogtev, A.I.Miroshnicov, M.S.Orabarnlk, S.V.Shilyaeva, S.I.Orlov // 9-th Symposium on chemistry of peptides and proteines.- June 12-18, 1994.- Moscow, Pushohino.- P. 13.

6. 8,3-Бис(бензо-1,3-тиазол-2-ил)дитиокарбонат - новый интермеди-ат в ' органическом синтезе / С.В.Шиляева, Ю.В.Знаменский, А.П.Гончарук, С.И.Орлов // Тез. докл. межинст. коллоквиума.-1995.7 Черноголовка.- С. 53.

7. Шиляева'C.B., Орлов С.И. Кинетика реакции S.S-6HC(6eH30THa-зол-2-ил)-дитиокарбоната с карбоновыми кислотами // Тез. докл. межинст. коллоквиума.- 1995.- Черноголовка.- С. 60.

¡а-1/, ' .1