автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Синтез, строение и сольволитические реакции арилиденовых производных малоновои кислоты, их фосфорсодержащих аналогов и циклических уреидов

1. ВВВДНИЕ.

2. ГИДРОЛИЗ СОЕДИНЕНИЙ С АКТИВИРОВАННОЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗЬЮ

УГЛЕРОД-УГЛЕРОД (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) . б

3. ЦЕЛИ И МЕТОДЫ.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5.1. Синтез и строение эфиров и солей арилиден-метандифосфоновых кислот и их карбоаналогов

5.2. Изучение состава продуктов и кинетики взаимодействия эфиров арилиденметандифосфоновых кислот и их карбоаналогов с водными растворами гидроокиси калия.

5.3. Синтез и строение 5-арилиден-2-селено-барбитуровых кислот

5.4. Изучение состава продуктов и кинетики реакции гидратации 5-арилиден-2-селенобарбитуровых кислот в водных щелочных буферных растворах и растворах гидроокиси калия.

5.5. Некоторые результаты изучения биологической активности синтезированных соединений

6. ВЫВОДЫ.

Радиоизотопная диагностика опухолей является эффективным методом установления локализации злокачественных новообразований и степени распространенности опухолевого процесса. Однако используемые в настоящее время препараты имеют весьма существенные недостатки: в частности, различие в накоплении метки в опухоли и окружающих тканях не всегда достаточно велико I используемые изотопы обладают высокой энергией излучения и длительным периодом полураспада /I/, многие из них медленно выводятся из организма. Поэтому необходимы препараты, обладающие высокой опухолетропностью и устойчивой связью радиоактивного изотопа с опухолетропным носителем в условиях организма. Как было показано ранее 2 высокой тропностью к опухолям, особенно к костным, обладают производные мегацдифосфоновой кислоты, структурно подобные пирофосфату и способные конкурировать с ним в метаболических процессах 1и vtvo В качестве радиоактивной метки с этими носителями использовали технеций-ЭЭм, образующий с ними исключительно устойчивые комплексы. Этот изотоп имеет малый период полураспада (6 часов), низкую энергию изомерного перехода (140 кэБ) при почти полном отсутствии электронов конверсии и, следовательно, обладает низкой радистоксичностью. Он является источником У-излучения, которое обладает проникающей способностью, достаточной для детектирования его в рамках методов изотопного скенирования и сцингиграфии. Его отличает также доступность. Эти обстоятельства делают с перспективным для широкого применения. При условии высокой гидролитической устойчивости оловогехнециевых комплексов, их можно в первом приближении использовать как способ метки органических соединений для изучения фармакокинетики и распределения в организме, а, следовательно, для поиска туморотропных соединений» Последние, в свою очередь, представляют интерес как основа для построения новых моделей потенциально противоопухолевых агентов, Б связи с этим в рамках Всесоюзных программ Ш Н Т Ш СССР 0.69.02 "Разработать высокоэффективные лекарственные средства и методы диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразований у человека" и 0.43.01 "Создать, изыскать, изучить новые эффективные средства на основе синтетического и природного сырья для лечения и профилактики сердечно-сосудистых, нервнопсихических и других заболеваний" на кафедре органической химии ЛХФИ совместно с НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова ведутся широкие исследования по синтезу и изучению новых физиологически активных соединений, в том числе препаратов для радиоизотопной диагностики опухолей и лечения онкологических заболеваний и вирусных инфекпий. Данная работа является частью этих исследований и посвящена поиску новых лигавдов для получения олово-технециевых комплексов как препаратов для радиоизотопной диагностики онкологических заболеваний среди производных дифосфоновых кислот и их карбоаналогов. Введение арилиденового фрагмента в молекулу метавдифосфоновой кислоты, последовательная замена фосфоновых групп карбоксильными, а также вариация радикала в бензольном кольце не могут не влиять на физико-химические свойства комплексов и, в частности, будут изменять их полярность, поляризуемость, кислотность и липофильность (гидрофильноеть). в свою очередь эти свойства в значительной мере определяют поведение комплексов в биологических средах, т.е. можно полагать, что удобными моделями таких лигандов, допускающих довольно широкие структурные изменения, могут служить арилиденоБые производные метандифосфоновой (I), фосфонуксусной (П) и малоноБой (Ш) кислот. Другим возможным направлением модификации молекул лигацдов является образование циклических структур с участием обеих кислотных групп. Б качестве таких объектов исследования могут быть выбраны 5-арилиден-2-селенобарбигуровые кислоты (1У). Подобные соединения обладают ярко выраженной биологической активностью и низкой токсичностью (например 5-арилвден-2-тиобарбитуровые кислоты и соли 5-нитробарбитуровой кислоты являются эффективными стимуляторами роста растений /3,4/). К тому же известно, что многие органические соединения, содержащие атом селена, обладают антиканцерогенным, а иногда и противоопухолевым действием 5 Естественно, что биологические свойства олово-технециевых комплексов, включающих перечисленные лиганды, должны быть существенно различны. Это, в свою очередь, позволяет надеяться на получение препаратов для диагностики опухолей разных локализаций. Следует отметить, что все эти соединения (1-1У) обладают активированной двойной связью углерод-углерод и склонны к реакциям нуклеофильного присоединения. Одной из таких реакций является реакция присоединения воды, которая, с одной стороны может протекать im viOf т.е. в качестве действующего начала может выступать образующийся при гидратации карбинол или продукты его дальнейших превращений, а с другой она является удобной моделью для исследования кинетики и механизма реакций нуклеофильного присоединения к электрофильным олефинам. Это обусловило необходш/юсть предпринять более подробное изучение гидролитической устойчивости соединений (1-1У). Цель данной работы состояла в направленном синтезе нескольких серий лигандов с логично варьируемым заместителем для создания препаратов, пригодных для радиоизотопной диагностики злокачественных новообразований, изучении их строения, гидролитической стабильности и связи между ними, а также разработка технологичных методов синтеза наиболее эффективных из них. 2. Ш Д Р О Ж З СОадШЕНШ С АКТИВИРОВАННОЙ ДВОШОЙ СВЯЗЬЮ УГЛЕРОД УГЛЕРОД (ОБЗОР Л14ТЕРАТУШ) Связь С=С Б соединениях с общей формулой 9.kt С Х! (I), где X ж У сильные электроноакцепторные группы, обладающие отрицательными индукционным и резонансным эффектами( СОМк СЖ tVMi /2 И Т.Д.), и z* и другие группы, обладает повышенной реакционной способностью по отношению к нуклеофилам. Эта связь СРХЛЬНО поляризована группами Т. ж У таким образом, что электронная плотность смещена к с-углеродному атому в то врегля, как на -атоме образуется значительный ее недостаток, что и обусловливает его высокую электрофртльность. Такое распределение электронной плотности подтвервдается квантово-химическими расчетами /6/. В связи с этим соединения (I) легко вступают в реакции нуклеофильного присоединения /7-23/, причем нуклеофильная атака всегда происходит п о -углеродному атому согласно уравнению 2,1 /и/7 9.t-=CJy КзС-еНХг/(2.1) Через стадию нуклеофильной атаки проходят реакции нуклеофильного Бинильного замещения /24-37/ и некоторые реакции цис-трансизомеризации /38,39/. Несмотря на то, что реакции нуклеофильного присоединения к электрофильным олефинам (I) известны давно и даже служат для установления их строения (присоединение MHSO МСЛи т.д.), круг изучавшихся соединений остается до настоящего времени довольно узким. Недостаточно изучено влияние природы нуклеофилов, строения субстратов, природы и свойств растворителя, а также других факторов на протекание этих реакций. Значительные особенности в реакциях нуклеофильного присоединения к соединениям с активированными связями С=С наблюдаются,если в качестве нуклеофилов выступают соединения, содержащие подвижные атомы водорода у нуклеофильного центра, например, аммиак, первичные амины, вода, гидроксил-ион и т.п. Б этих случаях реакция, как правило, не останавливается на стации образования продукта присоединения, а идет глубже, с разрывом связи С-С. Примеры таких реакций приведены в работах /40-46/, Б случае гидролиза (нуклеофилы: вода и гидроксил-ион) конечными продуктами являются соответствующие кетон или альдегид и соединение с активной метиленовой группой (уравнение 2.2) /23, 47/: Н.О/ОН Поскольку реакции гидролиза соединений (I) моделируют процессы, которые могут с ними происходить в физиологических условиях, а одной из задач настоящей работы и было изучение гдцролитических превращений полученных препаратов, то основное внимание в этом

6. выводы

1. Щелочной гидролиз эфиров арилиденметандифосфоновых и -фосфонуксусных кислот, в отличие от соответствующих малоновых эфиров, приводит к отщеплению одной из активирующих групп - де-фосфорилированию. Основным направлением реакции щелочного гидролиза арилиденмалонатов является гидролиз сложноэфирных групп, не сопровождающийся декарбоксидированием. Лимитирующей стадией щелочного гидролиза арилиденфосфонатов (моно- и ди-) является присоединение гидроксил-иона к активированной связи С=С.

2. В водных щелочных растворах 5-арилиден-2-селенобарбиту-ровых кислот при рН>10 протекают обратимые гидратация и гидрокси-лирование экзоциклической связи С=С, приводящие к образованию арил-(4.6-диоксо-2-селеногексагидропиримидин-5-ил)карбинолов. Распад последних на соответствующий бензальдегид и 2-селено-барбитуровую кислоту осуществляется медленнее гидратации субстратов.

3. Нуклеофильная атака молекулой воды или щдроксил-ионом d-атома углерода экзоцикжческой связи С=С моноанионов 5-ари-лиден-2-селенобарбитуровых кислот в водных растворах щелочей является лимитирующей для соединений с электронодонорными заместителями в ариле. В случае электроноакцепторных заместителей в бензольном кольце необходимо учитывать скорости стадий следующих за нуклеофильной атакой.

4. Молекулы эфиров арилиденметандифосфоновых, арилиден-фосфонуксусных и арилиденмалоновых кислот, а также 5-арилиден-2-селенобарбитуровых кислот обладают обширной системой сопряженных связей, включающей бензольное кольцо,заместитель в нем, связь С=С, алкоксифосфоновые и алкоксикарбонильные группы при транс-расположении этих групп и бензольного адра относительно связи С=С, а в случае 5-арилиденбарбитуровых кислот и их 2-тио- и 2-селеноанало2 гов в сопряжении участвует и атом у С пиримидинового цикла.

5. Сопряжение диалкоксифосфоновой группы с заместителем бензольного кольца в эфирах арилиденметандифосфоновых и арилиден-фосфонуксусных кислот менее эффективно по сравнению с алкокси-карбонильной группой при транс-расположении этих групп и бензольного кольца, вследствие тетраэдрической конфигурации атома фосфорами более эффективно при цис-расположении, т.к. в этом случае этоксикарбонильная группа выведена из плоскости молекулы.

6. 2-Селенобарбитуровая кислота существует преимущественно в форме 2-селено-4-оксо-6-оксигексагидропиримидина в кристаллическом состоянии по данным ИК спектроскопии. 5-Арилиден-2-селено-барбитуровые кислоты подобно их 2-оксо- и 2-тиоаналогам в кристаллическом состоянии и в растворах имеют предпочтительно "трикарбо-нильное" строение.

7. Направление масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов 5-арилиденбарбитуровых кислот и их 2-тио- и 2-селеноо аналогов зависит от природы атома у С пиримидинового цикла. Влияние заместителей в ариле на направление распада молекулярных ионов незначительно.

8. Наиболее эффективным для тестирования мышечных опухолей является олово-технециевый комплекс п-нигробензилиденметандифос-фоновой кислоты, а для остеогенной саркомы п-нитро- и п-хлор-бензилиденметандифосфоновой кислоты. Разработан технологичный метод получения динатриевой соли п-нитробензилиденметандифосфо-новой кислоты, составлен лабораторный технологический регламент

Впервые показано наличие противоопухолевой и противовирусной активности ряда представителей динагриевых солей арилиденметан-дифосфоновых кислот и эфиров арилиденфосфонуксусных и малоновых кислот.

1. Chauncey D.M., Hagan E.L., Halpem S.E. The distribution af cadmium-1.5m chloride, cobalt-57 bleomicin, iodine-125 serum albumin selenium-75 selenic in a rat hepatoma model. -Bur. J. Hucl. Med., 1978, Ж 3, p. 243-248.

2. Корсаков M.B., Ивин БД, Алкилидендифосфоновые кислоты и их производные остеотропные агенты. - Ж>Ж, 1978, т. 12, Р 5, с. 25-32.

3. Бабин В.В., Покудина М.И., Шепелев Б.И., Сочилин Е.Г., Ивин Б.А., Вишняков И.М, Стимулятор роста растений. Авт. свид. № 497006, Бюлл. изобр., 1975, № 48 , 30.12.75.

4. Бабин В.В., Морозовский B.Btl Покудина М.И., Шепелев В.И., Хлистовская С.Г., Сочилин Е.Г., Ивин Б.А., Русавская Т.Н., Дьячков А.И. Стимулятор роста растений. Авт. свид. № 695635, Бюлл. изобр., 1979, № 41, 05.11.79.

5. Shamberger R.J. Relationship of selenium to cancer. I. Inhibitory effect of selenium on carcinogenesis. J. Wat. Cancer Inst., I$70, vol. 44, p. 931-937.

6. Schuster P., Polansky O.E. Theoretische Abschätzung der pK-Werte einiger organischer Lewissäuren. Monatsh. Chem., 1968, Bd. 99, U 3, S. 1234-1245.

7. Southwick P.L., Dimond E.L., Moores M.S., Sapper D.I.

8. A cleavage of certain d,j}-unsaturated ketones by alkaline hidrogen peroxide. J. Am. Chem. Soc., 1956, vol. 78, Ж I, p. Ю1-Ю4:.

9. Patai S., Rappoport Z. Nucleophilic attacks on carbon-carbon double bonds. Part I. General considerations: arylmethylene transfer and cyclodimerisation. J. Chem. Soc., 1962, N 2,377.382.

10. Lough C.E., Currie D.J., Holmes H.L. Rates, of reaction of n-butanthiol with some conjugated heteroenoid compounds. -Canad. J. Chem., 1968, vol. 46, N 5, p. 771-774.

11. Pritchard R.B., Lough C.E., Currie D.J., Holmes H.L. Equilibrium reactions of n-butanethiol with some conjugated heteroenoid compounds. Canad. J. Chem., 1968, vol. 46, N 5, p. 775-781.

12. Johnson H.W., Ngo E., Pena V.A. Base-catalyaed addition of ethanol to acrylanilides. J. Org. Chem., 1969, vol. 34, N II, p. 3271-3273.

13. Пудовик A.H., Черкасова P.А., Кутырев Г.A,, Реакционная способность дитиофосфорных кислот в реакциях с замещенными сти-рилфосфонатами. ЖОХ, 1973, т. 43, вып. 7, с. 1466-1470.

14. Черкасов Р.А., Овчинников В.В., Пудовик А.Н. Реакционная способность циклических дитиокислот фосфора в реакциях с непредельными фосфорорганическими соединениями. ЖОХ, 1У76, т, 46, вып. 5, с. 957-963.

15. Bednar R., Haslinger E., Herzig U., Polansky O.E., Wolschann P. NMR-Spektren einiger BenzylidenbarbitursSurederivate. -Monatsh. Chem., 1976, Bd Ю7, N 5, S. III5-II25.

16. Самаренко Б.И., Козьмина А.Г., Пассет Б.В. О механизме реакции присоединения бисульфита натрия к активированной двойной связи. ЖОрХ, 1977, т. 13, вып. 8, с. I790-I79I,

17. Schreiber В., Martinek H., Wolschann P., Schuster P. Kinetik studies on the nucleophilic addition to. double bonds. I. Addition of amines to electrophilic сarbon-carbon double bonds.-J. Am. Chem. Soc., 1979, vol. Ю1, N 16, p. 47Q8-47I3.

18. Rappoport Z., Ladkani D. Nucleophilic attacks on carboncarbon double bonds. XIX. 6j Analysis of nucleophilic reactions on aryl-substituted electrophilic olefins. Chem. Scr., 1974, vol. 5, N. 3, p. 124-133.

19. Химия алкенов. Под ред. С. Патая. Л.: Химия, 1969, с. 263,

20. Modena G., Reactions, of nucleophiles with ethylenic substrates. Acc. Chem. Res., 1971, vol. 4, H p. 73-8(j.

21. Maioli L., Modena G. Reazioni. nucleofile in derivati etile-nici. Nota II. Meccanismo della sostituzione del cloro negli I-arilsolfott-2-cloro>-etileni, reacioni con alcolati. Gazz. Chim. Ital., 1959, vol. 8.9, N 3, p. 854-365.

22. Modena G., Todesco, P.E. Reazioni nucleofile in derivati eti-lenici. Nota III. Meccanismo sostituzione del cloro. negli I-arilsolfon-2-cloro^etileni, reazioni con tiofenati e sodio-azide. Gazz. Chim. Ital., 1959, vol. 89, Ж 3, p. 866-877.

23. Jones D.E., Morris R.O., Vernon С .A., White R.F.M. Substitution at an olefinic carbon. The reactions of the ethyl-Ji— chlorocrotonates with nucleophiles. J. Chem. Soc., I960, vol.IT 5, p. 2349-2366.

24. Eappoport Z., Ladkani i). Wucleophilic attacks on carboncarbon double bonds. Part. XXIII. Reaction of 2-dicyanomethy-leneindane-I,3-dione with anilines in acetonitrile. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1973, N 7, p. Ю45-1052.

25. Rappoport Z., Greenzaid P., Horowitz A. Uucleophilic attacks on carbon-carbon double bonds. Part YIX. The "element, effect" in tricyanovinylation. The reaction of tricyanovinyl chloride:with N,N-dialkylanilines. J. Chem. Soc., 1964, N 4, p. 13341347.

26. Rappoport Z., Horowitz A. Nucleophilic attacks on carboncarbon double bonds. Part YIIX. The reaction of N-methyl-aniline with tetracyano.ethylene. in chloroform. J. Chem. Soc., 1964, N 4, p. 1348-1359.

27. Rappoport Z., Ta-Shma R. Nucleophilic attacks on carbon-carbon double, bonds. Part XIII. Vinylic substitution of 1,1-dicyano-2-p-dimethylaminophenyl-2-halogenoethylenes by aromatic amines in acetonitrile. J. Chem. Soc. (B), 1971, N 5, p. 871-881.

28. Rappoport Z., Peled P. Nucleophilic attacks on carbon-carbon double bonds. Part 2.5. Reactions of monoamines and diamines with. I,I-dicyano-2-p-dimethylaminophenyl-2-trifluoroethoxy-ethylene. J. Am. Chem. Soc., 1979, vol. Iol, N 10» p. 26822693.

29. Rappoport Z. Nucleophilic vinylic .substitution. A single- ora multi-step; procesa? — A.cc. Chem. Res., 1981, vol. 14, N I, p. 7-15.

30. Patai S., Rappoport Z. Nucleophilic attacks on carbon-carbon doable bonds. Part IY. cis-trans-Isomerisation of ethyl o(-cyano-p-o-methoxyphenylacrylate by various nucleophilea. — J. Chem. Soc., 19 бг, И 2, p. 396-403.

31. Шемякин M.M., Редькин И.А. Гидролитическое расщепление углеродных связей. I. Выяснение причин и механизма этого явления.-ЖОХ, 1941, т. II, IP 13-14, с. II42-II56.

32. Редькин И.А., Шемякин М.М. Гидролитическое расщепление углеродных связей. П. Гидролитическое расщепление непредельных У-альдоэноллактонов. ЖОХ, 1941, т. II, вып. 13-14, с. 11571162.

33. Шемякин М.М.а Редькин И.А. Гидролитическое раащепление углеродных связей. Ш. Гидролитическое расщепление о,р-непредель-ных монокарбоновых кислот. ЖОХ, 1941, т. II, вып. 13-14, с. II63-II68.

34. Шемякин М.М., Оранский Н,И. Гидролитическое расщепление углеродных связей. 1У. Гидролитическое расщепление некоторыхнепредельных кетонов. ЖОХ, 1941, т. II» вып. 13-14, с. И69-П74.

35. Редькин И.А., Шемякин М.М. Гидролитическое расщепление углеродных связей. У. Гидролитическое расщепление о(,^-непредельных d-оксикислот, таутомерных d-кетонокислотам. ЖОХ, 1941, т. II, вып. 13-14, с. II75-II80.

36. Шемякин М.М., Щукина Д.А. Окислительные и окислительно-гидролитические превращения органических молекул. I. Гидролитические и окислительно-гидролитические превращения хинонов. -ЖОХ, 1948, т. 16, вып. II, с. 1У25-Х944.

37. Ивин Б.А., Дьячков А.И., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. ХХУШ. Кинетика щелочного гидролиза 5-арилиден-2-тиобарбитуровых кислот. ЖОрХ, 1977, т. 13, вып. I, с. 121127.

38. Дьячков А.И., Ивин Б.А., Вишняков И.М., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. XXIX. Кинетика щелочного гидролиза моноанионов 5-арилиденбарбитуровых кислот в водно-диоксановых растворах. ЖОрХ, 1977, т. 13, вып. 8, с. 1758-1769.

39. Umeda Т., Hirai E. Hydrolysis of electrophilic olefina. I. Kinetic studies on the hydrolysis of p-dimethylaminobenzyli-dene derivatives of active methylene compounds. Chem. Pharm.

40. Bull., 1981, vol. 29, N la, p. 2743-275.2.

41. Schuster P., Polansky O.E., Wessely i1. Die Aciditätsreaction einer neuartigen Klasse elektrisch neutralen organischer Lewissäuren. Tetrahedron, Suppl. 8, Part II, 1966, р. 46З-483.

42. Schuster P., Stephen A., Polansky O.E., Wessely F. Messung der Aciditâ'tskonstanten einiger elektrisch neutralen organischer Lewissäuren. Monatsh. Chem., 1968, Bd 99, N 3, S. I246-I276.

43. Margaretha P., Schuster P., Polansky O.E. Hydrolitic cleavage of the. C-C double bond in organic Lewis-acids. Organic Lewis-acids. Tetrahedron, 1971, vol. 27, N. I, p. 71-79.

44. Stewart R. A kinetic study of the alkaline scission of 4-hydroxy-3-m.ethoxy-^-nitrostyrene. J. Am. Chem. Soc., 1952, vol. 74, N IB, p. 4531-4534.

45. Garsky P., Zuman P., Eorak V. Fission of activated carbon-nitrogen and carbon-sulfur bonds. YII. Kinetics of ketol formation from d,j3.-unsaturated ketones in alkaline media. Coll. Czech. Chem. Commun., 1965, vol. 30, N 12, p. 4316-4336.

46. Дьячков А.И., Ивин Б.А., Сморыго H.A., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. ХХУП. Конденсация 2-тиобарбитуровой кислоты с бензальдегидами. Состав и строение продуктов реакции в некоторых растворителях. ЖОрХ, 1976, т. 12, вып. 5, с. 1115-1122.

47. Ивин Б'ЭА., Дьячков А.И., Вишняков И.М., Сморыго H.A., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. ХХП. Строение и сольво-лиз 5-арилиденбарбитуровых кислот. ЖОрХ, 1975, т. II, вып. 6, с. 1337-1342.

48. Ивин Б.А., Русавская Т.Н., Рутковский Г.В.-, Сочилин Е.Г. Ненасыщенные производные гидантоина. ХУ. Щелочной гидролиз 5-ари-лиденгидантоинов и некоторых их производных. ЖОрХ, 1977, т. 13, вып. 9, с. 1970-1980.

49. Ивин Б.А., Русавская Т.Н., Дьячков А.И., Рутковский Г.В. Ненасыщенные производные гидантоинов. 19. Влияние температуры на скорость щелочного гидролиза 2-тио-5-арилиденгидантоинов и некоторых их производных. ХГС, 1979, вып. 6, с. 813-820.

50. Patai S., Rappoport Z. Nucleophilic attacks on carbon-carbon double bonds. Part II. Cleavage of arylmethylenemalononitriles by water in 95% ethanol. J. Chem. Soc., 1962, N 2, p. 383391.

51. Polansky O.E., Schuster P. Zur Kenntnis cyclischer Acylale. 7 Mitt.: Die JT-Elektronenstruktur einiger cyclischer Acylale und verwendter Verbindungen. Monatsh. Chem., 1964, Bd 95, N I, S. 281-291.

52. Polansky O.E. Zur Kenntnis cyclischer Acylale. 3 Mitt.: Zur Elektronenstruktur cyclischer Acylale. -Monatsh. Chem., 1961, Bd 92, N 4, S. 820-826.

53. Calmon M., Calmon J.-P. Etude cinetique de la coupure d& dice-tones ethyleniques. IY. Influence du pE et catalyse acido-basique en milieux moderement acides. Bull. Soc. Chim. France, 1974, H 5-6, p. 977-982.

54. De Puy C.H., Wells P.R. Cyclopentene-3,5-dione. III. Reactions of the methylene group. J. Am. Chem. Soc., i960, vol. 82, К II, p. 2909-2913.

55. Walker E.A., Ioung J.R. The base-catalysed decomposition of mononitrochalcones in aqueous alcohol. J. Chem. Soc., 1957,1. N 5, p. 2o45-2o49.

56. Noyce D.S., Pryor W.A., Bottini A.E. Carbonyl reactions. IX. The role of the intermediate ketol in the kinetics of the formation of chalcone. J. Am. Chem. Soc., 1955, vol. 77, N 6, p. I4o2-I4o5.

57. Crowell T.I., Francis A.W. The mechanism of solvolysis of ni-trostyrenes. J. Am. Chem. Soc., I96I, vol. 83, Il 3, p. 591593.

58. Bednar R., Polansky O.E., Wolschann P. Zur Kenntnis organischer Lewissäuren. 31« Die Lewissäureeigenschaft einiger Barbitur-säurederivate. Z. Naturforsch., Teil B, 1975, Bd 30b, Ы 4,1. S 58a-586.

59. Пальм B.A. Основы количественной теории органических реакций. -Л.: Химия, 1977, с. 262-265.

60. Дьячков А.И. Синтез, строение арилиденпроизводных некоторых азотистых гетероциклов и реакционная способность арилиденбар-битуровых кислот. Дисс. канд. хим. наук. J1., 1975, с. 107.

61. Umeda Т., Hirai Е. Hydrolysis of electrophilic olefins. II. Kinetic studies on the hydrolysis of m- or p-substituted d-benzoylcinnamonitriles. Chem. Pharm. Bull., 1981, vol. 29, N Ю, p. 2753-2761.

62. Corson B.B., Stoughton R.W. Reactions of alpha,, beta- unsaturated dinitriles. J. Am. Chem. Soc., 1928, vol. 50» N XQ, p. 2825-2837.

63. Pritchard R.B., Lough C.E., Reesor J.B., Holmes H.L., Currie D.J. The Relative rates of reaction of potassium cyanide and water with substituted benzalmalononitriles. Canad. J. Chem., 1967, vol. 45, N 7, p. 775-777.

64. Patai S., Rappoport Z. lucleophilic attacks on carbon-carbon double: bonds. Part III. Base-catalysed hydrolysis of activated carboa-carbon double bonds in 95% ethanol. J. Chem. Soc., 1962, И 2, p. 392-396.

65. Bell R.P., Preston J., Whitney R.B. Kinetics, of the hydration of mesityl oxide and crotonaldehyde. — J, Chem. Soc., 1962,1. Ж 4, P. 1166-IITo.

66. Noyce D.S., Reed W.Ii. Carbonyl reactions. YI. Evidence for alternate mechanisms for the dehydration of jp-hydroxy ketones.-J. Am. Chem. Soc., 1958, vol. 8q, N 2o, p. 5539-5542.

67. Bernasconi C.P. The role of solvent reorganization in proton transfer and nucleophilic addition, reactions. — Pure and Appl. Chem., 1982, vol. 54, N12, p. 2335-2348.

68. Albery W.J. The application of the Marcus relation to reactions in solution. — Ann. Rev. Phys. Chem., I98o, vol. 31, p. 227-263.

69. Lehnert W. Knoevenagel Kondensationen mit TiCl^/Base. IY. Umsetzungen von Aldehyden und Ketonen mit Phosphonoessigester und Methylendiphosphonsäureestern. Tetrahedron, 1974, vol. 30, Р. 301-305.

70. Lehnert W. Verbesserte Variante der Knoevenagel-Kondensation mit TiCl^/THF/Pyridin (I). Alkyliden- und Arylidenmalonester bei o-25°C. Tetrahedron Lett., 1970, N 54, p. 47^3-4724.

71. Jones G. The Knoevenagel Condensation. Organic Reactions, New York - London- Sydney, 1967, vol. 15, p. 2o4-599.

72. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976.

73. Словарь органических соединений. Под ред. И. Хейлборна, Г.М. Бэнбери, М.: Ш, 1949.

74. Синтезы органических препаратов. Под ред. Б.А. Казанского. -М.: ИЛ, 1953, т. 4, с. 492-493.

75. Roy C.H. Tetra-secondary alkyl. methyleilediphosphonates. — Пат. США 3251907, c.A., 1966, vol. 65, N 3, 39o8d.

76. Eicholson D.A., Cilley W.A., Quimby O.T. A convenient method of esterificatian of pоlyphoaphonic acids. — J. Org. Chem., 1970, vol. 35, 5 9, p. 3X49-3150.

77. Quimby O.T., Curry J.D., Hicholson D.A., Prentice J.В., Roy C.E. Metalated methylenediphosphonate esters. Preparation, characterization and synthetic applications. — J. Organometal— lig Chem., I968, vol. 13, N I, p. 199-207.

78. XOD. Wiley R.E. Vinyl phosphonocarhoxylate esters. Пат. США 24784П; C.A., 195a, vol. 44, N 5, 2al0b.

79. Сусленникова B.M., Киселева E.K. руководство по приготовлению титрованных растворов. JI.: Химия, 1978, с. 99.

80. Швабе К. Основы техники измерения рН. М.: КС, 1962.

81. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1975.

82. Ахназарова С.Л., Кафаров В.В. Оптимизация эксперимента в химии и химической технологии. М.: Высшая школа, 1978, с. 133.

83. Скуг Д., Уэст Д. Основы аналитической химии. М.: Мир, 1979.

84. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. Краткий справочник химика. Киев: Наукова Думка, 1974, с. 975-976.

85. Пудовик А.Н., Ястребова Г.Е., Черкасова О.А. Реакции конденсации и присоединения диэтилового эфира карбамоилфосфоновой кислоты» ЖОХ, 1972, т. 42, вып. I, с. 88-90.

86. Пудовик А.Н., Ястребова Г.Е., Никитина В.И. Реакции конденсации цианфосфонметана. ЖОХ, 1968, т. 38, вып. 2, с. 300304.

87. Пудовик А.Н., Ястребова Г.Е., Пудовик О.А. Реакции конденсации и присоединения к непредельным соединениям триэтоксиди-фосфонметала. ЖОХ, 1970, т. 40, вып. 2, с. 499.

88. Robinson С.Ж., Addison J.Р. Condensation of triethyl phoa-phonoace.tate with, aromatic aldehydes. J. Org. Chem., 1966, vol. 31, H 12, p. 4325-4326.

89. Pratt E.F., Werble E. Reaction rates, by distillation. III. The effect of changes in structure; on the rate of the Knoe— venagel reaction. — J. Am. Chem. Soc., 1950, vol. 72, H Igf, p. 4638-4641.

90. C. Patai S., Schwartz. A. Condensation of triethyl phosphanoace— tate. with aromatic aldehydes. — J. Org. Chem., I96q, vol. 25, N 7, p. 1232-1234.

91. Пудовик А.Н., Лебедева H.M. Реакции присоединения и конденсации фосфонацетона и фосфонуксусного эфира. ДАН СССР, 1953, т. 90, вып. 5, с. 799-802.

92. Mikolajzyk М., Gr&ejszczak S., Midura W., Zatorski A. Harner-Wittig reactions in a two-phase syatem in the absence of a typical phase—transfer catalyst. Synthesis, 1976, Ж 6, p. 396—398.

93. J. Magn. Reson., I98o, vol. 41, N 2, p. 293-301.

94. Тимофеева Т.Н., Ионин Б.И., Клейман Ю.Л., Морковин Н.В., Петров А.А. Исследование фосфорорганических соединений методом ядерного магнитного резонанса. Спектры ЯМР производных стирилфосфоновой кислоты. ЖОХ, 1968, т. 38, вып. 6, с. 12551262.

95. Корбридж Д. Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии. М.: Мир, 1982, с. 248.123. lavs P., Weitkamp Н. Herstellung und KMR-Spektren einiger -ungesSttigter Phosphonsaureester. Tetrahedron, 1970»vol. 26, IT 23, p. 5529—5534.

96. Patai S., Zabicky J. The kinetics and mechanisms of carbonyl— methylene condensations. Part YIII. The reaction of ethyl cyanoacetate with aromatic aldehydes in ethanol, in water, and ethanol-water mixtures. J. Chem. Soc., i960, N 5, p.2030-2038.

97. Мелвин-Хьюз Е.А. Равновесие и кинетика реакций в растворах. М.: Химия, 1975, с. 86, 91.

98. Wadsworth W.S., Emmons W.D. The utility of phosphonate car-banions in ole£in synthesis. J. Am. Chem. Soc., 1961, vol. 83, N 7, p. 1733-1738.

99. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. М.: Мир, 1977, с. 354.

100. Asmus Е., Ortlepp W. ВТМ, ТВТМ und SBTM Reagentien für photometrische Bestimmungsverfahren — aus 4(6}-Amino-2-chalkogeno-uracilen. — Frasenius' Z. Anal. Chem., 1978, Bd 293, U 3, S. 220-221.

101. Джумагельдыева H., Конькова B.A., Верходанова H. Синтез 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот. Сообщение I. ЖПХ, 1966, т. 39, вып. 2, с. 483-486.

102. Сморыго Н.А., Ивин Б.А. Исследования в ряду пиримидинов.

103. XXV. Расчет нормальных колебаний барбитуровой и 2-тиобар-битуровой кислот. ХГС, 1975, № 10, с. I402-I4I0.

104. Сморыго Н.А., Ивин Б.А. Исследования в ряду пиримидинов.

105. XXVI. Расчет плоских нормальных колебаний "енольных" форм барбитуровых кислот. ХГС, 1975, № 10, с. I4II-I4I9.

106. Costopanagiotis А., Budzikiewicz Е. Massenspektraskopie in der Drogenanalyse. Die Massenspektren von BarbitursSure-derivaten. Moñatfeh.': Chem., :.I965y-:Bd 9.6",Щ- 6, S; ISag-,:, I8o8.

107. Grützraacher H.-F., Arnold. W. Massenspektren von Barbitur-sSurederivaten. Tetrahedron Lett., 1966, I 13, р. 13651374.

108. Thompson R.M., Desiderio D.M. Permethylation of barbiturates. Separation and characterization of the reaction products by gas, chromatography-mass. spectrometry. Org. Masa Spectrom., 1973, vol. 7, И 8, p. 989-Ю00.

109. Watson J.Т., Falkner F.C. The mass, spectra of some N-sub-stituted barbitals and their trimethylsilyl derivates. -Org. Mass. Spectrom., 1973, vol. 7, N II, p. 1227-1234.

110. Воронин В.Г., Гончаренко С.В., Ермаков А.И. Портнов Ю.Н. Масс-спектрометрическое исследование производных 2- и 4-тиобарбитуровых кислот. ХГС, 1976, № 4, с. 529-535.

111. Nakata Е., Tatematsu. А., Tsuyama Н., Doi Е. The: high—resolution mass, spectrum of barbital. — Shitsuryo Bunseki, 1967, vol. 15, U 12, p. II2-I2X. C.A., 1968, vol. 68, Ж 19, 86669р.

112. Chem. Soc. Japan, I98o,. vol. 53, N Io, p. 3004-3006.

113. Тахистов B.B. Практическая масс-спектрометрия органических соединений. Л.: изд-во ЛГУ, 1977, с. 36, 130.

114. Москвин А.В., Сморыго Н.А., Ивин Б.А. Исследования в ряду гетероциклов. 51. Синтез и свойства 5-арилиден-2-селено-барбитуровых кислот. ЖОрХ, 1984, т. 20, вып. I, с. 156161.

115. Мирзоян B.C., Москвин А.В., Мелик-Оганджанян Р.Г., Ивин

116. Б.А. Исследования в ряду гетероциклов. 53. Масс-спектры б-арилиденбарбитуровых^ислот и их 2jtho- и 2-селеноаналогов. ХГС, 1984, № 6, с\ 974-982.

117. Методы исследования быстрых реакций. Под. ред. Г. Хеммиса. М.: Мир, 1977, с. 88-89.

118. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978, с. 61.

119. Hansch С., Leo A. Substituent constants for correlation analysis, in chemistry and biology. Hew York, 1979, p. 49.

120. Weilman K.H., Brown A., Kavula M., Khairi R. r Anger R., Tofe A.J., Francis M.D. Optimization of a new kit-prepared skeletal-imaging agent, ^^Ic-Sn-EHDP, compared with1. TO

121. P. In: Radiopharmaceuticals and labelled compounds. Proc. Symp., Vienna: 1973, vol. I, p. 93-107.

122. Ильенко В.И. Методы испытания и оценки противовирусной активности химических соединений в отношении вируса гриппа /Методические указания/. JI., 1977, с. 25-27.