автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтез ароматических сульфонилхлоридов на основе дихлорангидридов замещенных 3-сульфобензойных кислот

ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ

г--» лп УНИВЕРСИТЕТ

*» и ОД

На правах рукописи

ФРОЛОВА Ольга Борисовна

СИНТЕЗ АРОМАТИЧЕСКИХ СУЛЬФОНИЛХЛОРИДОВ НА ОСНОВЕ ДИХЛОРАНГИДРИДОВ ЗАМЕЩЕННЫХ З-СУЛЬФОБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ

05.17.04 - Технология продуктов основного (тяжёлого) органического синтеза

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль -1998

Работа выполнена в Ярославском государственном техническом университете.

заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор Москвичев Юрий Александрович

кандидат химических наук, доцент Тарасов Алексей Валерьевич

заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор Яблонский Олег Павлович

кандидат химических наук, проректор по учебной работе Международного университета бизнеса и новых технологий, Будний Игорь Владимирович

Ведущее предприятие - ОАО НИИ "Ярсинтез", г.Ярославль.

Защита диссертации состоится ^¿¿<Гу9 7Т%-}998г. в 4'О часов на заседании диссертационного совета Д 063.69.01 при Ярославском государственном техническом университете по адресу: 150053, Ярославль, Московский проспект, 88.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославского государственного технического университета.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Автореферат разослан

1998г.

Учбный секретарь диссертационого совета

Подгорнова В.А.

Актуальность проблемы. Последние десятилетия характеризуются интен-1вным развитием химии серосодержащих соединений. Важное место среди их занимают производные сульфокислот, среди которых найдено множество единений, обладающих высокой физиологической активностью. К ним отно-1тся производные замещенных 3-сульфобензойных кислот, например, извест-ые лекарственные препараты фуросемвд, сульпирид, клопам ид, а также целый яд биологически активных веществ. Известные способы получения болыпин-гва из перечисленных соединений требуют поддержания высоких температур, лительного времени проведения, основаны на труднодоступном сырье. Следо-ательно, поиск новых эффективных методов получения этих и подобных им рактически полезных веществ на базе доступного нефтехимического сырья яв-яется актуальным. Настоящая работа выполнялась в рамках Единого заказ-аряда, № государственной регистрации 01 960011780 и календарными плана-и Научного совета Министерства науки и технической политики РФ по про-леме "Химия и технология органических соединений серы" на 1995... 1998 гг.

Цель работы. Разработка эффективного метода получения ароматических ульфонилхлоридов - промежуточных продуктов в синтезах известных и новых екарственных и биологически активных веществ, на основе доступного нефте-имического сырья и оборудования, а также синтез новых биологически актовых веществ.

Работа является продолжением систематических исследований, проводных на кафедре "Химическая технология органических веществ" ЯГТУ в об-асти синтеза новых серосодержащих биологически активных веществ.

Научная новизна работы. Впервые проведено систематическое исследо-ание относительной реакционной способности хлоркарбонильной и сульфо-[илхлоридной групп в дихлорангидриде незамещенной и замещенных 1-сульфобензойных кислот при взаимодействии с ароматическими аминами. 1зучено влияние заместителей в реагентах, растворителя и добавок третичных

аминов на скорость реакции по каждой из функциональных групп. Впервь дана сравнительная оценка реакционной способности хлоркарбонильной сульфонилхлоридной групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислот при взаимодействии последнего со спиртами и фенолами в присутствии тр тичных аминов. На основании проведенных исследований разработан спос< получения новых ароматических сульфонилхлоридов реакцией дихлорангидр дов замещенных 3-сульфобензойньгх кислот с ариламинами и спиртами толы по хлоркарбонильной группе.

Практическая ценность. Синтезирован ряд аналогов известных и нов! лекарственных препаратов. Компьютерный прогноз, осуществленный Веере сийским научным центром по безопасности биологически активных вещее (г. Купавна) показал наличие у целого ряда соединений диуретической, гипс ликемической, цитозащитной, противоязвенной, антисекреторной активное! ми, а также противоглистным и антимикробным действиями.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на 19 Всеросск ской конференции по химии и технологии органических соединений се) (Казань, 1995 г.), I Региональной межвузовской конференции "Актуальн проблемы химии. Химическая технология и химическое образован! (Иваново, 1996 г.), областной научной конференции студентов, аспирантов молодых ученых "Современные проблемы естествознания" (Ярославль, 1997 ]

Публикации: По результатам работы опубликована 1 статья, 4 тезис докладов на конференциях.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, ¿Г разделов, вы дов, списка литературы и приложений.

Диссертация изложена на -1ЧС страницах машинописного текста, вклю ет ХЬ таблиц, /^рисункаи библиографию из '/-/.¿наименований.

Содержание работы Известно, что при взаимодействии дихлорангидрида 3-сульфобензойной ислоты с анилином в толуоле возможно постадийное присоединение анилина начала по хлоркарбонилыюй группе с образованием нового ароматического ульфонилхлорида с последующим взаимодействием полученного сульфонил-лорида со второй молекулой анилина. Нами исследована возможность получе-:ия ароматических сульфонилхлоридов реакцией дихлорангидридов замещен-[ых 3-сульфобензойных кислот с ароматическими аминами, фенолами и спир-ами, при этом в качестве критерия возможности селективного проведения ре-кции только по хлоркарбонильной группе выбрано отношение констант скоро-ти реакции по каждой из функциональных групп.

. Кинетические исследования реакции ацилирования ароматических аминов дихлорангидридом 3-сульфобензойной кислоты

Взаимодействие дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с арила-шнами по хлоркарбонилыюй группе можно представить следующей схемой:

где Я - п-СНз, п-ОСНз, Н, п-1, п-Вг, м-С1, п-СООН, м-Ж>2, п-Ж>2, п-СОСН3

Кинетические кривые реакции дихлорангидрида 3-сульфобензойной ки-:лоты с рядом ариламинов в ацетонитриле при 25 С приведены на рисунке 1. В ;оответствии с известным 8Н2-механизмом данной реакции были рассчитаны сонстанты скорости второго порядка (таблица 1).

Кинетические кривые конверсии дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислот в реакциии с ариламинами общей формулы Н2^Т-С6Н4-Я

300 360 Время, мин

Начальные концентрации, моль/л: дихлорангидрида 1.25-10"3, амш 2.5-10"3; температура 25 °С; растворитель- ацетонитрил. Я= п-1 (1), п-Вг (2), м-С1 (3), м-Ж>2, п-СООН (5), п-СОСН3 (6) Рисунок 1

Таблица 1 - Значения констант скорости второго порядка реакцк дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с арил минами общей формулы ЛгН-СбИтЛ.

Начальные концентрации, моль-л"1: дихлорангидрида 3-сульфобензойнс кислоты 1,25-10"3, ариламина 2,5-10"3. Температура 25 С, растворитель ацетонитрил.

Я кь л-молъ'-с1 Я кь л,моль"1,с1

п-1 18.25+0.67 п-СООН 1.20 ±0.04

п-Вг 10.56 ±0.42 п-СОСНз 0.79 ±0.02

п-С1 5.38+0.21 п-Ы02 0.069 ±0.002

п-Ы02 1.91 ±0.07

Влияние заместителя в ариламине на скорость реакции аминолиза Д1 хлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты хорошо описывается корреляций! ным уравнением Гаммета-Тафта, учитывающем повышенную способность полярному сопряжению заместителей, находящихся в пара-положении к реа! ционному центру:

№ = (1,65 ±0,09) + (-2,16 ±0,12)- а, г=0,995 Чувствительность рассматриваемой реакции к строению ариламина по-азана на рисунке 2.

При аминолизе дихлоранпздрида 3-сульфобензойной кислоты ароматиче-кий амин в первую очередь будет взаимодействовать с хлоркарбонильной руппой ввиду ее большей по сравнению с сульфонилхлоридной группой реак-ионной способности. Поэтому реакционная способность сульфонилхлоридной руппы исследована на примере взаимодействия К-фенил-З-лорсульсульфонилбензамида с ариламинами, которое протекает согласно равнению:

В02С1

+ 2 Н2М-

802>Ш-

-о.-"-

Кинетнка данной реакции изучалась в ацетонитриле при 25 С, константы ;корости второго порядка приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Значения констант скорости второго порядка реакции И-фенил-3-хлорсульфонилбензамида с ариламинами общей формулы Н2М-С6Н4-Я. Начальные концентрации, моль л'1: М-фенил-З-хлорсульфонилбензамида МО"4, ариламина МО'1. Температура 25 С, растворитель - ацетонитрил.

Я кь л-моль'Ч'1 Я кь л-моль'1-с"1

п-СНз 6,76 ±0.13 п-Вг 1.29 ±0.03

п-ОСНз 5,25 ±0.12 м-С1 0.79 ±0.02

Н 3.55 ±0.09 п-СООН 0.28 ± 0.01

п-1 1.74 ±0.04 п-СОСНз 0,22 ±0,01

Влияние заместителя в ариламине на реакцию аминолиза N-фенил-хлорсульфонилбензамида описывается корреляционным уравнением Гамме! Тафта:

1ёк2 = (-1,45 ± 0,02) + (-1,50 ± 0,05) • а" Чувствительность реакции сульфамидообразования к природе заместш ля в ариламине показана на рисунке 2.

Чувствительность реакции дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с ариламинами общей формулы НгИ-СбЩ-Я по хлоркарбонильной (1) и сульфс нилхлоридной (2) группам к строению ариламина

Начальные концентрации, моль/л: М-фенил-З-

хлорсульфомилбензамида 1 10"*, ариламина 0.1; температура 25 °С; растворитель - ацетонитрил.

И= п-СНз (1), п-ОСНз (2), Н (3), п-1 (4), п-Вг (5), м-С1 (6), м-Ш2 (7*), п-СООН (8), п-СОСН3(9), п-Ш2 (10*). * - значения к, полученные расчетным путем

Рисунок 2

Проведенные кинетические исследования позволили оценить реакции ную способность хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в дихлора!

идриде 3-сульфобензойной кислоты при взаимодействии с ариламинами таблица 3).

-Таблица 3 - Значения констант скорости второго порядка реакции ди-хлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с ариламинами общей формулы Я-СбЩ-МНг по хлоркарбонильной (к]) и сульфонилхлоридной (к2) группам.

Температура 25 С. растворитель - ацетонитрил

Я кь л-моль'Ч'1 *- к2-10, л-моль" V1 к,/к2

п-СНз 104.04* 0.76 1539

п-ОСНэ 65.84* 5.25 1254

Н 44.67* 3.55 1258

п-1 18.25 1.74 1049

п-Вг 10.56 1.29 819

м-С1 5.38 0.79 681

м-Ш2 1.91 0.31* 616

п-СООН 1.20 0.28 429

п-СОСНз 0.79 0.22 359

п-Ж>2 0.069 0.044* 156

* Значения констант скорости реакции, полученные расчетным путем по юответствующим корреляционным уравнениям.

Анализ данных таблицы 3 показывает, что заместитель в ароматическом шине заметно влияет как на абсолютные значения констант скорости аминоли-¡а по каждой из функциональных групп дихлорангидрида 3-сульфобензойной сислоты, так и на их относительную реакционную способность, которая характеризуется величиной к^г. Тем не менее, независимо от строения ариламина слоркарбонильная группа по своей реакциошюй способности намного превосходит сульфонилхлоридную группу в исследуемой реакции, что говорит о возможности селективного проведения реакции аминолиза только по хлоркарбо-

нильной группе. Некоторые условия синтеза, выходы и температуры плавлеш полученных соединений приведены в таблице 4.

Согласно данным таблицы 4, в ряде случаев получить сульфонилхлорид высокой степени чистоты не удалось: в реакционной смеси наряду с целевы сульфонилхлоридом была найдена примесь - продукт присоединения амина г обеим функциональным группам дихлорангидрида 3-сульфобензойной кисл ты. При этом полностью избавиться от побочного соединения не удается дал многократной кристаллизацией синтезированных сульфонилхлоридов.

Таблица 4 - Синтез новых ароматических сульфонилхлоридов обще формулы С1028-СбН4-С0НЫ-С6Н4-К реакцией дихлора1 гидрида 3-сульфобензойной кислоты с ариламинами обще формулы НгИ-СбНсИ по хлоркарбонильной группе.

Молярное соотношение дихлорангидрид 3-сульфобензойной ки-

слоты: ариламин равно 1 :1,95.

Температу- Продол- Наличие

Я ра дозир. житель- Раство- Выход, побочного Т °Г »ПЛ.! ^

/перем., °С ность до-зир./пе-рем., ч ритель % мае. продукта после очистки *

п-СООН 20/50 1/5 Диоксан 95 отсутств. 208-209,2

м-СООН 20/40 1/5 Диоксан 93 следы 215-216,5

о-СООН 20/50 1/5 Диоксаи 95 отсутств. 208-209,9

п-Ш2 20/60 1/5 Диоксан 94 отсутств. 189,5-191

м-Ш2 20/60 2/5 Диоксан 93 отсутств. 153-155,4

о-Ш2 20/60 1/5 Диоксан 95 отсутств. 154-156

Н 20/20 1/3 Диоксан 96 следы 152-153,5

п-СНз 15/20 1,5/3 Толуол 90 следы 95,1-95,8

м-СНз 15/20 1/3 Толуол 87 следы 114-119,5

о-СНз 15/20 1,5/3 Толуол 91 следы 152-154,5

п-Вг 20/20 1/3 Толуол 93 отсутств. 132-134

п-ОСНз 5/20 2/2 Толуол 90 следы 124-127,5

• - Содержание побочного продукта определяли методом тонкослойно хроматографии.

Нами сделано предположение, что побочный продукт образуется в ре-ультате взаимодействия целевого сульфонилхлорида не со свободным арила-ганом, которого в реакционной смеси уже нет, а с его солянокислой солью, ко-■орая в выбранных условиях, по-видимому, также способна взаимодействовать ; сульфонилхлоридной группой. Поэтому для исключения образования побоч-юго продукта нами предложено проводить реакцию аминолиза дихлорангид-шда 3-сульфобензойной кислоты не двукратным количеством ариламина, а :месью эквимолярных количеств ариламина и соединения, которое может свя-;ывать выделяющийся по ходу реакции хлористый водород, но не способно >заимодействовать с реагентами или продуктами реакции, например, третично-х> амина.

Влияние третичных аминов на реакцию дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с ариламинами

Влияние третичных аминов на кинетику реакции хлоркарбонилыюй и :ульфонилхлоридной групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты с фоматическими аминами изучено на примере следующих реакций:

к,

N02 + в

S02NH

N02

+ HCl-в

где В - N(C2H5)3

•О

Поскольку известно, что реакция ацилирования ароматических амино: хлорангидридами карбоновых и сульфоновых кислот в присутствии третичны: аминов имеет суммарный третий порядок (первый по каждому из компонен тов), а третичные амины проявляют каталитические свойства, кинегика данно* реакции была изучена при многократном избытке третичного амина. Обнару жено, что триэтиламин обладает относительно слабой каталитической активно стыо, тогда как пиридин является эффективным катализатором рассматривав мых реакций. Наблюдаемые константы скорости реакции (кн) по каждой и: функциональных групп в случае эквимолярных количеств пиридина были рас считаны исходя из известного линейного соотошения между к„ и концентраци ей пиридина:

где ко - константа скорости реакции в отсутствии пиридина, л-моль'Ч"1, къ - константа скорости процесса, катализируемого пиридином

л2-моль"2,с"1, т - концентрация пиридина, моль-л'1

к„ = ко + къ • ю

и составили 1,35-Ю"1 л-моль'Ч;"1 для хлоркарбонильной группы, и 9,68-10" >моль"1,с'1 для сульфонилхлоридной группы. Отношение к^Дги в присутстви!

эквимолярных количеств пиридина равно 139, тогда как для некаталитической реакции к^/кг равно 156, следовательно, использование пиридина в качестве акцептора выделяющегося по ходу реакции ацилирования ариламинов дихло-рангидридом 3-сульфобензойной кислоты хлористого водорода при молярном гооггношении дихлорангидрид : амин : пиридин равном 1:1:1 является целесо-эбразным, поскольку разница в реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп уменьшается незначительно, что дает основание для селективного присоединения ариламина по хлоркарбонильной группе и по-$воляет исключить побочную реакцию сульфамидообразования, так как ни пи-эидин, ни его солянокислая соль, в отличие от солянокислой соли ариламина, 1е способны взаимодействовать с сульфонилхлоридной группой дихлорангид-эида.

На основании проведенных кинетических исследований относительной реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в шхлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты при взаимодействии с аромати-юскими аминами нами разработан метод получения новых ароматических ;ульфонилхлоридов высокой степени чистоты, которые пригодны для получе-шя известных и новых лекарственных и биологически активных веществ. Ме-х>д основан на значительной разнице в реакционной способности функцио-¡альных групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты при взаимодей-:твии с ариламинами, что позволяет проводить реакцию селективно только по слоркарбонильной группе. В качестве растворителя могут быть использованы олуол, диоксан и ацетонитрил. Взаимодействие осуществляется при темпера-уре 20...25 С. Ариламин вводится в реакционную смесь постепенно, что необходимо для поддержания минимальной концентрации свободного ариламина с (елью предотвращения протекания побочной реакции. Затем реакционная месь перемешивается дополнительно в течении 60 мин для полного исчерпы-■ания ариламина. Присутствие пиридина позволяет получать ароматические

сульфонилхлориды при температуре, близкой к комнатной, а это ведет к упрощению технологической схемы процесса, кроме того снижается продолжительность процесса и облегчается выделение конечного продукта, поскольку солянокислый пиридин легко растворяется в воде в отличие от солей некоторых аминов. Метод основан на доступном нефтехимическом сырье и пригоден как для лабораторного, так и для промышленного применения. Данным методом получены новые ароматические сульфонилхлориды, которые могут быть использованы в синтезах многочисленных производных, таких как сульфамиды, сульфанилазиды, гидразиды. Анализ и идентификацию полученных соединений проводили методами ИК-, УФ-, ЯМР-спекгроскопии. Проведенные исследования легли в основу заявки на патент на способ получения сульфонилхлори-дов, № государственной регистрации 97106568 от 21 апреля 1997 г.

Исследование влияния заместителей в ядре дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты на относительную реакционную способность функциональных групп

Исследована возможность получения сульфонилхлоридов реакцией ди-хлорангидридов замещенных 3-сульфобензойных кислот с ариламинами пс хлоркарбонильной группе. Поскольку заместители в ядре дихлорангидридов 3-сульфобензойных кислот находятся в орто-положении, как минимум, к одной из функциональных групп, установить количественные закономерности влияния заместителей на относительную реакционную способность хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в исследуемой реакции не представляется возможным. Поэтому нами изучена реакционная способность хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в ряде дихлорангидридов 3-сульфобензойных кислот, содержащих наиболее распространенные аместители, такда

ак хлор. бром, метальная и метоксильная группы на примере следующих лекций:

к!

к2

аКНСО-т^Ч—ЭОгШ—/ У-СОСНз г—*

Исследования реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонил-лоридной фупп в дихлорангидридах ряда замещенных 3-сульфобензойных ислот проводили в ацетонитриле при 25 С, полученные результаты приведе-ы в таблице 5.

Согласно данным таблицы 5, заместители в ядре дихлорангидридов -сульфобензойных кислот не препятствуют селективному проведению реакции олько по хлоркарбонильной группе. Реакцией дихлорангидридов замещенных -сульфобензойных кислот с ариламинами в присутствии в качестве раствори-еля ацетонитрила, диоксана, толуола при температуре 20...25 С синтезирован яд новых ароматических сульфонилхлоридов с выходами 96...99 %.

Таблица 5 - Значения констант скорости второго порядка реакда ацилирования 4-аминоацетофенона хлоркарбонильной (к и сульфонилхлоридной (к2) группами дихлорангидридс замещенных 3-сульфобензойных кислот общей формулы

Температура 25 С, растворитель - ацетонитрил.

и» кь л-моль"1-с"1 к2-10"3, л-моль" '•с-1 Ык2

ОСН3 Н 0.200 0.16 1250

Н н 0.791 2.21 359

н С1 0.137 1.12 122

СН3 н 0.199 0.70 284

Вг н 0.201 0.76 264

С1 С1 0.243 1.66 146

Кинетические исследования реакции дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с фенолами и спиртами

Изучена возможность получения сульфонилхлоридов реакцией дихлора! гидрида 3-сульфобензойной кислоты со спиртами и фенолами. Поскольку и: вестно, что данные реакции в отсутствии катализатора протекают медленно, а качестве катализаторов используются третичные амины, относительная реа] ционная способность хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в дихт рангидриде 3-сульфобензойной кислоты при взаимодействии со спиртами » следовала нами на примере следующих реакций:

СЮ2Э- -СОС1 к

+ НО—СН3 + Ы(С2Н5)з —!-

СЮгй——СООСНз

11 1 + НС1-М(С2Н5>,

и

ННСО—(Г ^—БОзС! к

2

+ НО—СН3 + К(С2Н5)з

N110О—¡7 ^—302СН3

11 1 + НС1-К(С2Н5)з

Известно, что суммарный порядок рассматриваемых реакций третий, потому константы скорости вычисляли по уравнению третьего порядка. Выясне-о, что с метанолом при эквимолярном соотношении компонентов, температуре 5 С в ацетонитриле взаимодействует только хлоркарбонильная группа <^19,73 л2-моль"2-с"1). Реакция по сульфонилхлоридной группе протекает в боге жестких условиях. Это дает возможность получать ароматические сульфо-илхлориды, содержащие в своем составе эфирные фрагменты. Реакцией ди-лорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с метанолом, этанолом, изопропа-олом по хлоркарбонильной группе синтезированы новые ароматические суль-онилхлориды.

Относительная реакционная способность хлоркарбонильной и сульфо-илхлоридной групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты при взаи-одействии с фенолом изучена на примере следующих реакций:

+в ^ ж^^о^у ^ нс| в

•о

где В - ЖСгНзЬ

Найдено, что при проведении реакции в присутствии триэтиламина от ношение констант скорости взаимодействия фенола с хлоркарбонильной сульфонилхлорндной группами дихлорангидрида составляет 12.90, что значк тельно меньше величин к х/кг, найденных нами для реакции ацилирования аре матических аминов и спиртов, что не позволяет получать сульфонилхлорид] высокой степени чистоты на основе дихлорангидрида 3-сульфобензойной 1» слоты и фенола, поскольку наряду с целевым сульфонилхлоридом образуете продукт присоединения фенола по обеим функциональным группам. Провед< ние реакции дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с фенолом в пр! сутствии пиридина при эквимолярном соотношении компонентов, температур 25 С в ацетонитриле позволяет избежать образования побочного продукта, о; нако скорость реакции в этом случае невысока.

Практическое использование синтезированных соединений

Компьютерный прогноз спектра биологической активности соединений ю их структуре, осуществленный Всероссийским научным центром по безо-1асности биологически активных веществ (г. Купавна), показал, что ряд амид-шх производных синтезированных нами сульфонилхлоридов, обладает высокой биологической активностью, в частности, соединение (I) проявляет диуре-ическую и гипогликемическую активность, (II), (III), (IV) - противоязвенную и [нтисекрсторную активность. Дополнительно для соединения (И) прошозиру-тся противоглистное и антибактериальное действие, а для соедининий (III) и IV) - гипогликемическое действие.

Вг

I II

III IV

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены кинетические закономерности реакции ацилирова-ния ароматических аминов дихлорангидридом 3-сульфобензойной кислоты в толуоле и ацетонитриле. Показано, что строение ариламина заметно влияет на скорость реакции как по хлоркарбонильной, так и по сульфонилхлоридной группам, однако, независимо от природы заместителя в ариламине, хлоркарбонильная группа по своей реакционной

способности значительно превосходит сульфонилхлоридную, что пс зволяст проводить реакцию с ариламинами селективно только по хло{ карбонильной группе и получать практически полезные продукты, п кие как известные и новые леакрственные и биологически активные с< единения. Дана количественная оценка влияния заместителя в арилг мине на реакционную способност функциональных групп в дихлора! гидриде 3-сульфобензойной кислоты.

2. Исследовано влияние заместителей в ядре дихлорангидрщ 3-сульфобснзойной кислоты на относительную реакционную спосо! ность хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп при взаимоде! ствии с ариламинами в ацетонитриле. Установлено, что заместители ядре дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты не препятствуй селективному проведению реакции только по хлоркарбонильной гру не.

3. Проведено изучение влияния третичных аминов на реакцию ацилир вания ариламинов дихлорангидридом 3-сульфобензойной кислоты ацетонитриле. Найдено, что триэтиламин обладает относительно сл бой каталитической активностью, тогда как пиридин ускоряет данн> реакцию как по хлоркарбонильной, так и по сульфонилхлоридн< группам, однако, в эквимолярных количествах, пиридин незначителы влияет на относительную реакционную способность хлоркарбониль» и сульфонилхлоридной групп. На основании проведенных исследов ний подана заявка на патент на способ получения сульфонилхлоридс № государственной регистрации 97106568 от 21 апреля 1997 г.

4. Впервые дана сравнительная оценка реакционной способности хлс карбонильной и сульфонилхлоридной групп в дихлорангидри 3-сульфобензойной кислоты при взаимодействии последнего со сш тами в присутствии триэтиламина. Обнаружено, что в выбранных ;

ловиях со спиртами реагирует только хлоркарбонильная группа, что дает возможность получать ароматические сульфонилхлориды, содержащие в своем составе эфирные фрагменты, реакцией дихлорангидри-дов замещенных 3-сульфобензойных кислот со спиртами селективно по хлоркарбонильной группе.

5. Впервые проведено изучение относительной реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты при взаимодействии с фенолом, осуществляемом в присутствии третичных аминов. Найдено, что в присутствии триэтиламина разница в реакционной способности каждой из функциональных групп незначительна, что не позволяет проводить реакцию дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с фенолом селективно по хлоркарбонильной группе. Обнаружено, что в присутствии эквимоляр-ных количеств пиридина с фенолом взаимодействует только хлоркарбонильная группа, однако скорость реакции недостаточно высока для достижения хорошего выхода целевого сульфонилхлорида.

). На основании проведенных исследований разработан метод получения новых ароматических сульфонилхлоридов высокой степени чистоты, пригодных для получения практически полезных продуктов, таких как известные и новые лекарственные и биологически активные вещества. Метод основан на значительной разнице в реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты в реакции с ариламинами и спиртами и заключается во взаимодействии дихлорангидрида незамещенной и замещенных 3-сульфобензойных кислот с ароматическими аминами и спиртами селективно по хлоркарбонильной группе, осуществляемом в присутствии третичного амина при эквимолярном соотношении компонентов, при температуре, близкой к комнатной. В качестве раство-

ригеля могут быть использованы толуол, диоксан и ацетонитрил. Ме тод пригоден как для лабораторного, так и для промышленного приме нения, и использует доступное нефтехимическое сырье.

7. Синтезирован ряд аналогов известных и новых лекарственных препа ратов. Компьютерный прогноз показал, что целый ряд полученных со единений обладает диуретической, гипогликемической, цитозащитной противоязвенной, антисекреторной, противоглистной и антибактери алыюй активностами и они представляют интерес как объекты дал* нейшего изучения.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Тарасов А.В., Москвичев Ю.А., Фролова О.Б., Тимошенко Г.Н., Григе ричев А.К. Ароматические сульфонилхлориды на основе дихлоранги; рида 3-сульфобензойной кислоты // Тезисы докладов 19 Всероссийскс конференции по химии и технологии органических соединений сер!

2-6 окт. 1995.-г.Казань, 1995,- С.90.

2. Тарасов А.В., Тимошенко Г.Н., Фролова О.Б., Григоричев А.К., Мое: вичев Ю.А. Синтез новых ароматических сульфамидов - производнь

3-сульфобензойной кислоты // Тезисы докладов 1 Региональной межв зовской конференции "Актуальные проблемы химии. Химическая те нология и химическое образование (Химия-96)", 22-26 апр. 1996 I Иваново.- С. 142.

3. Синтез новых сульфонилхлоридов на основе дихлорангидри, 3-сульфобензойной кислоты / Москвичев Ю.А., Тимошенко Г.Н., Гр горичев А.К., Тарасов А.В., Смирнова Т.М., Фролова О.Б. // Извест высш. учебн. заведений. Химия и хим. технология.- 1996.- Т.39, № : С. 82-84.

к Москвичей Ю.А., Тарасов А.В., Фролова О.Б., Тимошенко Г.Н. Кинетические исследования реакции дихдоран гидридов замещенных 3-сульфобензойных кислот с ароматическими аминами // Тезисы докладов Девятой Всероссийской конференции по химическим реактивам "Реакгив-96". Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии, 1-5 окт. 1996 г.- Уфа-Краснодар,- С.71.

¡. Москвичев Ю.А., Тарасов А.В., Фролова О.Б., Тимошенко Г.Н., Лашо-ва Е.В. Способ получения ароматических сульфонилхлоридов // Тезисы докладов областной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Современные проблемы естествознания", 17-20 нояб. 1997 г.- Ярославль,- С.ЗО.

Ответственный за выпуск ^/^/¿¿Г"^ О.Б.Фролова