автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Синтезы производных замещенных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот

На правах рукописи

Кораблева Ольга Николаевна

СИНТЕЗЫ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 3- СУЛЬФОБЕНЗОЙНЫХ, АНТРАНИЛОВОЙ И СУЛЬФОАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТ

05.17.04-Технология органических веществ 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на со искан не ученой степени кандидата химических наук

Ярославль 2006

Работа выполнена в ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» на кафедре химической технологии органических веществ

Научный руководитель: доктор химических наук

Тарасов A.B.

Официальные оппоненты: доктор химических наук

АловЕ.М,

доктор химических наук, профессор Орлов В.Ю.

Ведущая организация: ОАО НИИ «Ярсинтез»

Защита состоится "21" декабря 2006 г. в 10 ч. на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр., д.88.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке и на информационном сайте http ://www. vstu.ru/ ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет»

Автореферат разослан "2£Г ноября 2006 г.

Ученый секретарь /р

диссертационного совета /Г

доктор химических наук, профессор*.- Антонова

Актуальность работы.

В настоящее время важной проблемой прикладкой органической химии является разработка новых методов получения серосодержащих органических соединений, интерес к которым обусловлен их широким применением в самых различных областях медицины, промышленности и сельского хозяйства. Одним из перспективных направлений исследований является получение производных 3-сульфобензойных кислот, целый ряд которых широко используется в производстве биологически активных веществ, красителей, в производстве пол и конденсационных полимерных материалов. Особый интерес представляет разработка метода синтеза новых производных 3-сульфобензойных кислот, сочетающих в молекуле наряду с остатком 3-сульфобензойной кислоты другие фармакологические фрагменты. Одним из таких интересных фрагментов является антраниловая кислота, широко применяемая при получении лекарственных средств, пищевых добавок, пестицидов, в синтезе различных гетероциклических соединений.

Поэтому разработка эффективного метода синтеза производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты, является актуальной задачей, имеющей как теоретическое, так и практическое значение.

Настоящее исследование выполнено в соответствии с единым заказ-нарядом Министерства образования РФ по теме «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих сложных органических соединений» (2000-2005 гг.), государственная регистрация в ВНТИЦ Ха 01.2.00 102406.

Цель работы:

• разработка эффективных методов синтеза производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты;

• установление связи структура-реакционная способность производных сульфоновых и карбоновых кислот в реакции с ароматическими и алифатическими аминами;

• синтез новых серосодержащих соединений; изучение их практически важных химических свойств.

Работа является продолжением систематических исследований, проводимых на кафедре «Химическая технология органических веществ» ЯГТУ в области исследования реакционной способности функциональных групп в бифункциональных соединениях.

Научная новизна работы.

Изучение метода синтеза новых производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагмент антраниловой кислоты. На основе разработанного метода получены новые бифункциональные

соединения, содержащие в своем составе сульфонилхлоридную группу и бе изо ксазн ионов ый фрагмент.

Впервые изучена относительная реакционная способность сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла, находящихся в одной молекуле, в реакциях с ароматическими и алифатическими аминами. Кинетическими исследованиями показано, что реакционная способность сульфохлоридной группы в реакции с аминами значительно выше бензоксазинонового цикла. Изучены химические свойства полученных соединений, найдены условия получения целевых продуктов с высокими выходами.

Практическая ценность работы.

Получены новые бифункциональные соединения 2-11ь4-112,5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензол сул ъфонил хлориды, которые могут использоваться в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ, средств зашиты растений, пищевых добавок и т.п.

' На основе полученных базовых продуктов синтезирован целый ряд производных 3-сульфобензойных, антран иловой, сул ьфоантр а нилово й кислот - аналогов известных лекарственных препаратов.

В результате работы синтезировано более ста новых соединений, компьютерный прогноз возможного спектра фармакологического действия которых, осуществленный по методике Института Биомедицинской Химии РАМН, выявил целый ряд соединений с потенциальной диуретической, противоязвенной, гипогликемической, противовоспалительной активностью.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

• метод синтеза новых производных 3-СБК, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты;

• результаты изучения относительной реакционной способности сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла в реакции с алифатическими и ароматическими аминами в молекуле 2-Я! ,4-К.1(5-(4-оксо-4 Н -3,1 -бен зоксаз и н-2- и л)-1 -

бе нз олсу льфон илхл ори да;

• исследование и разработка методов синтеза новых производных сул ьфоантран иловой и антраниловой кислот реакцией ароматического нуклеофильного замещения атома галогена и реакцией раскрытия бензоксазинонового иикла.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы опубликованы в виде тезисов, докладывались и обсуждались на VIII международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2002 и Реактивы» (Уфа, 2002); на седьмой международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2001» - 2-я школа молодых ученых (Ярославль 2001); «Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, серо- и кремнийорганических соединений -

Петербургские встречи» (Санкт-Петербург 2002); . на Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов -1» (Москва 200]).

Публикации.

По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи, 5 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, исследовательской и экспериментальной частей, выводов, списка использованных источников из 109 наименований. Общий объем работы 116 страниц машинописного текста, 19 таблиц, 5 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1

Литературные сведения по применению и методам синтеза производных 3-сул ьфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот

В данной главе рассмотрены и проанализированы литературные данные по применению производных сульфоновых и карбо новых кислот в различных областях медицины, промышленности и сельского хозяйства. Приведены структурные формулы и методы получения Широкого круга лекарственных и сельскохозяйственных препаратов - производных сульфобензойных, антраниловых и сульфоантраниловых кислот. Было установлено, что исходными соединениями для синтеза большинства серосодержащих лекарственных препаратов являются соответствующие сульфонилхлориды, а для получения большинства производных сульфоантраниловой и антраниловой кислот в качестве исходных соединений используются замешенные бензоксазиноныЧ. В главе дан обзор работ, касающихся механизмов протекания реакций и методов получения серосодержащих биологически активных веществ.

В качестве объектов данного исследования предложены соединения, содержащие в своем составе и сульфонилхлоридную группу, и фрагмент 4Н-3,1 -бензоксазинона-4.

Учитывая важность получения новых производных сульфобензойных, антраниловых и сульфоантраниловых кислот, разработка новых методов их получения является, безусловно, актуальной задачей.

Глава 2

Синтез новых производных замещенных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот

Настоящим исследованием мы поставили перед собой задачу -получение, исследование химических свойств и использование в синтезе

новых соединений, которые объединили бы в одной молекуле два фрагмента: сульфо нил х лори дну ю группу н бензоксазиноновый цикл:

О

где Я, - К3 - Н (а); Е., - Н, И2 - СН3 (б); Я, - Н, Я2 - ОСН3 (в); Е.1 = Н, Я2 = С1 (г); К, = Н, Иг = Вг (д); Я, = СН3, Я2 = Н (е); Я, = ОСН3, Л2 - Н (ж); Я, = Я* = ОСН3 (з); Я, - С1, Я2 = Н (и); Я', = Я2 = С1 (к>; ^ = Р, Я2 = Н (л).

В качестве исходных соединений для синтеза указанных продуктов и других соединений, аналогичных по строению, было решено использовать 3-(К>5>хлорсульфонилфенилкарбоксамидо)бензойные кислоты 2, полученные на основе дихлорангидридов 3-сульфобензойных кислот:

Ранее на кафедре «Химическая технология органических веществ» ЯГТУ были проведены кинетические исследования относительной реакционной способности хлор карбон иль ной и сульфонилхлоридной групп в дихлорангидриде З-сульфобензойной кислоты при взаимодействии с ароматическими аминами. Было показано, что реакционная способность хлор карбон ильной группы в реакции с ароматическими аминами превышает реакционную способность сульфонилхлоридной группы в молекуле дихлорангидрида 3-сулъфобензойной кислоты почти в 900 раз. Полученные результаты позволили определить условия протекания реакции селективно по хлоркарбонильной группе с сохранением сульфонилхлоридной с выделением целевых продуктов высокой степени чистоты.

Циклизация полученных N-ацилантраниловых кислот является удобным методом синтеза соответствующих 3-{4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов)-4 1, а условия этой циклизации таковы, что сульфонилхлоридная группа, уже имеющаяся в молекуле, не должна претерпевать какие-либо превращения:

1

сю

2

„еоон

II I зо.а

^ ^ -——- N I I + 50, + 2 НО

Хд

К, ' 14 ». к>

Введение заместителей в молекулу исходного дихлоран гидрида 3-сульфобензойной кислоты позволяет получить широкий ряд соединений 1, что важно при их использовании в синтезе потенциально полезных биологически активных соединений.

Применение мета-изомера сульфобензойкой кислоты объясняется наибольшей доступностью этого изомера, поскольку его получение возможно прямым сульфированием или сульфохлорированием самой бензойной кислоты, а также замешенных бензойных кислот:

I А Т Т + Н1Б04 + НС1

При наличии согласованного влияния заместителей реакция протекает селективно с высоким выходом.

Образующийся сульфонилхлорид использовался для получения соответствующего дихлорангидрида 3. ;'

В Т -^ I I + 50, + на

3

В синтезе соединений общей формулы 1 можно использовать и дихлоран гидрид пара-сульфобензойной кислоты, а также других сульфокарболовых кислот, в том числе и гетероциклического ряда.

В качестве альтернативного метода получения соединений обшей формулы 1 можно было бы предложить следующий:

Однако даже в случае наиболее легко сульфируемого 2-(4-метоксифенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 при температуре реакции 60 °С и времен» реакции 60 мин образование желаемого продукта - 3-(4-оксо-4Н-3,1-

бе нзоксаз ин-2-ил)-1 -бензолсульфон илхлорида не происходит. Образуется сложная смесь продуктов. При этом бензоксазиноновый цикл в процессе сульфохлорирования и (или) обработки реакционной массы претерпевает следуюшиеизменения: о

II :1 з СХ

о!.

■"Чэ.

ОМе

XX

ОМе

Таким образом, предложенный нами первоначальный метод синтеза соединений обшей формулы 1 является более удобным и универсальным.

2.2 Сравнение реакционной способности сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла в реакции с аминами

Синтезированные нами 2-Я[,4-112,5-(4-оксо-4~Н,3,1-бензоксазин-2-кп)-1-бензолсульфонилхлориды 1, подобно дихлорангидриду 3-сульфобензойной кислоты, относятся к бифункциональным соединениям, т.е. содержат в своем составе два реакционных центра: сульфо нилхло р идну ю группу и бензоксазиноновый фрагмент. Как известно, и сульфонилхлоридная группа, и бензоксазиноновый фрагмент вступают в реакцию с различными нуклеофильными агентами, например, с аминами, что можно использовать для получения новых потенциально полезных сероорганических соединений. Обнаружено, что при проведении реакции соединения 1а с избытком как пиперидина, так и анилина реакция протекает по обеим функциональным группам с образованием продуктов:

се

со-

"О

о

80X1

Ч\ //

-ш,

(

а

-о

хх

-о

Наличие двух реакционных центров в молекуле 2-1^,4-111,5-<4-оксо-4-Н,3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида в том случае, если их реакционная способность в реакциях с аминами существенно отличается, может быть использовано для синтеза широкого круга соединений различного строения. Поскольку в литературе отсутствуют данные по сравнению реакционной способности сульфонилхлоридной группы и бензоксазинонового цикла, в одинаковых условиях нами были проведены некоторые кинетические исследования с использованием модельных реакций.

-о

и

5

Проведенные кинетические исследования реакции

бензолсульфонилхлорида и 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазинона-4 с анилином показали, , что в одинаковых условиях реакционная способность сульфонилхлоридной группы превосходит реакционную способность бекзоксазинонового цикла в реакции с анилином на несколько порядков. Такая низкая реакционная способность бензоксазинонового цикла в 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазиноие-4 позволила предположить, что при взаимодействии соединения 1 а со стехнометрическнм количеством ароматического амина реакция будет протекать селективно по сульфонилхлоридной группе с сохранением бензоксазинонового цикла, что и было подтверждено экспериментально.

1 а

Продукт реакции - № 1 -фенил-3-{4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)бензолсульфонамид - был выделен с выходом 80 % и идентифицирован с помощью спектральных методов анализа.

Изучение влияния растворителя на реакционную способность сульфохлоридной группы в соединении 1а показало, что растворитель оказывает существенное влияние, но не меняет последовательность и селективность участия в этой реакции функциональных групп. При переходе от ацетонитрила к диоксану при температуре реакции 25 °С, константа скорости реакции аминолиза по сульфонилхлоридной группе снижается почти в 20 раз, (к«»<™»'"Р'«7кдн°""н = 19,6), а при использовании в качестве растворителя бензола, в тех же условиях, реакция практически не протекает.

В работе было рассмотрено влияние заместителей, находящихся только в ароматическом ядре сульфонилхлорида в соединениях 1 на реакционную способность сульфонилхлоридной группы в реакции с анилином:

оби^Ч^ • """-О

К,

Константы скорости данной реакции приведены в таблице 1:

Таблица 1 Константы скорости реакции 2-1^1,4-1^,5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида 1 с анилином Начальные концентрации 2-Ё 1,4-1^,5-(4-оксо-4Н-3,1-бе нзоксазин-2-ил)-1-бензолсупьфонилхлорид 0,01 моль/л., анилин 0,02 моль/дм3.; температура реакции 25 С, растворитель ацетонитрил.

Л. Константа скорости реакции, дм3моль"|'с"|'10г

н н 1,955 ±0,186

Вт н 2,600 ±0,231

Н Вг 1,519 ± 0,140

н И 1,976 ±0,184

С1 н 2,232 ±0,211

н С1 1,763 ±0,154

С1 С1 2,037 ± 0,200

СНз н 1,193 ± 0,110

ОСН, н 0,344 ± 0,033

Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле ариламина на скорость реакции аминолиза соединения 1 а:

представлены в таблице 2:

Таблица 2 Константы скорости реакции 3-(4-оксо-4Н-3,'1-бензоксазин-2-ил)~ ]-бензолсульфонилхлорида lac рядом ар ил аминов обшей формулы -R-QH4-NH2 ' .

Начальные концентрации, моль/дм3: 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонил хлорид 0,01 моль/дм3. и ариламин R-C6H4-NH2 0,02 моль/ дм3., температура реакции 25 °С, растворитель ацетонитрнл.

R Константа скорости реакции, к дм3 моль'с"'102

H 1,172 ±0,169

м- Cl 0,333 ± 0,032

п-С1 0,534 ± 0,050

n-F 1,053 ±0,100

п-Br 0,473 ±0,041

п-СН3 3,396 ±0,312

п-ОСНз 10,516 ± 1,027

Влияние заместителя в ариламине на скорость реакции аминолиза хорошо описывается корреляционным уравнением Гаммета:

lgk - (-1,45 ±0,02) + (-1,50 ± 0,05) о,

с коэффициентом корреляции 0,995.

Как показали опыты, независимо от природы заместителей R, R|, R¿ в сульфонилхлориде и ароматическом амине в данных условиях реакция протекает только по сульфонилхлоридной группе с сохранением бензоксазннонового цикла.

Нами было сделано предположение, что и в случае проведения реакции с алифатическими аминами в тех же условиях реакционная способность сульфонилхлоридной группы будет оставаться значительно выше, чем скорость раскрытия бензоксазннонового цикла. И действительно, как было показано на примере реакции 2-Н,4-Н,5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонил хлорид а 1 а со стехиометрическим количеством морфолина.

реакция протекает селективно по сул ьфохлор ид ной группе с сохранением бензоксазинонового цикла:

и

1а

1 / \ +на*м о

Реакцию проводили в ацетонитриле, при температуре 20 °С, времени реакций 60 минут. Синтезированное таким образом соединение -2-(3-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинон-4 £ - использовалось для дальнейших исследований реакционной способности бензоксазинонового цикла в реакции с аминами:

о

(ГУ1? ^ /Гл_ * ^

Скорость реакции раскрытия бензоксазинонового ■ цикла в соединении б должна превышать скорость реакции 2-фенил-4Н-3,1-бензоксазинона-4 5 с анилином вследствие дополнительной активации бензоксазинонового цикла сильной электроноакцепторной группой. Однако . при начальных концентрациях исходного 2-(3-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 и анилина 0,01 моль/дм3, температуре реакции 25 °С, растворителе ацетонитриле в течение двух часов раскрытия бензоксазинонового цикла не происходит. Для увеличения скорости реакции раскрытия бензоксазинонового цикла в соединении 6 концентрация исходных реагентов была увеличена в десять раз до 0,1 моль/дм3, и температура реакции увеличена до 60 °С. Но даже такое увеличение концентрации и температуры реакции не привело к заметному изменению скорости реакции и степень превращения исходного 2-{2-Н,4-Н-5-морфол и косул ьфон и л фе нил )-4Н-3,1 -бе нзокс аэинона-4 6 за шесть часов составила лишь порядка 8 %. Константа скорости реакции составила к = 7,2'И)"1 дм3 моль'.' с .

Скорость этой реакции значительно увеличивается при переходе к алифатическому амину, такому как пиперидин:

А^-с—э— о*

И А в. в.

Л.

Результаты кинетических исследований влияния заместителей на скорость раскрытия бензоксазинонового цикла в соединении 6 пиперидином представлены на рисунке 3 и в таблице 3:

у

■--о—

-30 20

70 120 170 220 270 320 время, мин

Температура реакции 25 "С, растворитель ацетонитрил, начальные концентрации исходных реагентов 2-(2-К|,4-1^-5-

морфолиносулъфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 1 и пипередина 0,01 моль/ дм3.

Рисунок 3 - зависимость обратной концентрации 2-{2-Н1,4-К1-5-морфолиносульфонилфенил)»4Н-3,1-бензоксазинона*4 от времени в реакции с пиперидином.

Таблица 3 - Значения констант скорости реакции 2-(2^,,4-^-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1-бензоксазинона-4 с пиперидином

Температура реакции 25 °С, растворитель ацетонитрил, начальные концентрации исходных реагентов 2-(2-Й|,4-1^2-5-

морфол иносул ьфони л фе н ил)-4Н -3,1 -бе нзо ксаз ннона-4 и пиперидина 0,01 моль/ дм3.

Ri Rí Константа скорости реакции, дм'моль V'IO2

Н н 0,405 ±0,040

С1 н 2,547 ±0,221

С1 С1 4,498 ± 0,450

н сн3 0,172 ±0,016

ОСНз н 0,825± 0,792

Проведенные кинетические исследования относительной реакционной способности сульфохлоридной 1руппы и бе нзо ксаз ино ново го цикла показывают, что скорость реакции раскрытия бензоксазннонового цикла более чувствительна к заместителям и Я2 'в молекуле, чем

сульфохлоридная группа в соединении 1, однако при любом сочетании заместителей в молекуле соединений 1а-1л и строения исходного амина реакционная способность сульфонилхлоридной группы значительно превышает реакционную способность бензоксазннонового цикла.

Найдено, что природа алифатического амина оказывает значительное влияние на скорость реакции раскрытия бензоксазннонового цикла в молекуле 6:

о

б

Константа скорости реакции бензоксазинона б в ацетонитриле при температуре реакции 25 °С и начальных концентрациях исходных реагентов 0,01 моль/дм составила: с пиперидином 0,405 ±0,040 10'2 дм3'моль"'с"1, с диэтиламином 0,117 ± 0,016 ЧО"2 дмЧюль'с'1, с циклогегс ил амином 0,092 ± 0,008 10~2 дм3 мольбе*1.

2.3 Получение новых замещенных 4Н-3,1-бензоксазинонов-4, производных антраниловой и 3-сульфобензойных кислот

Используя значительную разницу в реакционной способности сульфонилхлоридной группы и бензоксазинонового цикла. в реакции с аминами, мы синтезировали целый ряд новых 4Н-3,1-бензоксазинонов-4 и производных 3-сульфобензойной кислоты с разнообразной структурой:

1 7

где >ГН11зП( - ароматический или алифатический амин.

Полученные соединения использовались в дальнейшем для синтеза новых производных антраниловой кислоты путем раскрытия бензоксазинонового цикла ароматическими и алифатическими аминами:

аСОГЧ11,И(

8

где ИН^Ке — ароматический или алифатический амин;

При проведении этой реакции с алифатическими аминами в качестве растворителя использовался ацетоннтрил при температуре реакции 60 °С и времени реакции 120 мин. При взаимодействии соединения 7 с ароматическими аминами в качестве растворителя использовался диметилформамид при температуре реакции 150 °С и времени реакции 120 мин.

В обоих случаях выход целевых соединений составил от 75 до 93 %.

2.4 Синтез производных сулъфоантраниловой кислоты

Некоторые из синтезированных нами сульфонилхлоридов, содержащих галоген в орто-положении к карбамидной группе, были использованы для получения новых производных сульфоантран иловой кислоты. Этому способствовала сильная активация атома галогена двумя электроноакцепторными группами.

Для определения условий проведения процесса нами были проведены исследования реакции нуклеофильного замещения атома галогена на соединениях общей формулы: С1

7 о

$о,х

Показано, что замещение атома галогена в соединении 8 ароматическими аминами не происходит. Увеличение температуры реакции, времени, мольного избытка амина не привели к положительному результату. С алифатическими аминами замещение хлора в соединении 8 протекает легко.

На примере взаимодействия М-фенил-2-хлор-5-

морфолиносульфонилбензамида с мор фол и ном было исследовано влияние

температуры реакции на чистоту и выход образующихся продуктов: __ / \

/ \________ ГЛ 1Н1Ч о

—^О^^О^-О + ка-н^о

О

9 10

Было установлено, что при проведении реакции в течение двух часов при использовании в качестве растворителя диметилформамида ' и мольном соотношении 9:морфолин 1:2,5 снижение температуры реакции от 130 до 100 °С приводит к значительному понижению выхода полученного продукта -фенил-2-морфолино-5-морфопиносульфонилбензамнда 10, а при температуре реакции 70 С реакция не протекает.

Строение сульфамидного остатка может оказать существенное влияние на подвижность атома хлора в соединении 8.

Так, при замене морфолинового остатка на —ЭОгНИг в тех же условиях (температура 130°С, мольное соотношении К-фенил-2-хлор-5-

сульфамоилбензамид 11:морфолнн равном 1:2,5) замещение атома галогена не происходит. Однако увеличение времени реакции и избытка морфолина приводит к получению целевого продукта М-фенил-2-морфсшино-5-сульфомоилбензамида 12 с выходом 60 %.

О-

11 12

Таким образом, в работе были изучены условия проведения реакций по каждому из трех реакционных центров, присутствующих в соединении 1 и: сульфонил хлорид ной группе, бензоксазиноновому циклу, и активированному двумя электроноакцепторными группами атому галогена.

Показано, что реакционная способность сульфохлоридной группы превышает реакционную способность бензоксазинонового цикла, а та в свою очередь превышает реакционную способность атома галогена в реакции с ароматическими и алифатическими аминами. Это позволяет предложить следующий метод получения широкого круга ■ производных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот:

+ на* мню, и"")®!.

где КНБЯ], >ПЖ211з - ароматический или алифатический амин; - алифатический амин.

2.5 Синтез некоторых гетероциклических соединений

Были рассмотрены различные методы синтеза 2-замещенных хиназолонов-4 на основе полученных в работе новых производных антраниловой кислоты.

Один из основных методов синтеза хиназолонов-4 заключается в проведении реакции антраниловой кислоты или ее производных с формамндом (реакция Ниметковского), При проведении реакции ряда полученных в работе кислот с формамидом были синтезированы некоторые замещенные хиназолоны-4:

ОС

юс

Структура полученных соединений подтверждена спектральными методами анализа (ИК, ПМР - спектры).

Выход продуктов реакции составил от 36 до 50 %.

Синтезированные в настоящей работе соединения являются аналогами известных эффективных лекарственных препаратов и ранее не описаны в литературе.

Компьютерный прогноз спектра биологической активности соединений по их структуре, осуществленный по методике Института Биомедицинской Химии РАМН, показал, что целый ряд синтезированных нами соединений обладает потенциальной биологической активностью, и они представляют интерес как объекты дальнейшего изучения.

so.it ^^«нсо^.во^н,

А В

В частности прогноз показал, что соединения общей формулы А проявляют противовоспалительную и диуретическую активность. Для соединений В прогнозируется наличие противоязвенного, противогипертонического, диуретического и противовоспалительного действия.

выводы

1 Изучен и предложен к практической реализации эффективный метод получения новых соединений высокой степени чистоты - 2-к|,4-Н.2,5-{4-оксо-4 Н -3,1 -бе нзо ксаз ш-2 - ил)-1 -бензолсул ьфон ил хлор идо в, содержащих в своем составе два различных фармакологических фрагмента, пригодных для получения практически полезных продуктов, биологически активных веществ.

2 Впервые проведены кинетические исследования по определению реакционной способности сульфонилхлоридной группы в соединении 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлориде в реакции с аминами. Показано, что строение ариламина заметно влияет на скорость данной реакции. Исследовано влияние заместителей в ядре 2-К|,4-&2,5-(4* оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бекзолсульфонилхлоридов на реакционную способность сульфонилхлоридной группы при взаимодействии с анилином в ацетонитриле. Исследовано влияние растворителя на реакционную способность сульфонилхлоридной группы. Установлено, что при переходе от ацетонитрила к диоксану константа скорости аминолиза по сульфонилхлоридной группе снижается в 20 раз. Найдены условия проведения реакции аминолиза с выходом продуктов от $8 до 93 %.

3 Синтезирован большой ряд новых производных 3-сульфобензоЙноЙ кислоты реакцией взаимодействия 2-Я1,4-^,5-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил> 1 - бензолсульфон и лхл оридов с ароматическими и алифатическими аминами, с выделением продуктов высокой степени чистоты

4 Установлено, что константа скорости реакции сульфонилхлоридной группы, входящей в состав 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензодсульфонилхлорида с анилином, превышает константу скорости одновременно протекающей реакции раскрытия бензоксази но н о во го цикла более чем в 1000 раз.

5 Разработан эффективный метод синтеза замещенных 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов, основанный на различной реакционной способности функциональных групп в реакциях с аминами в молекуле 2-Я,,4-К2,5-(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил}-1 -бензолсульфонилхлоридов. Выход соединений составил от 88 до 93 %.

6 Получен ряд новых производных сульфоантраниловой кислоты реакцией ароматического нуклеофильного замещения атома галогена.

7 Синтезированы новые гетероциклические соединения с:: использованием реакции Ниментовского при взаимодействии 2-(2-К|,4-Я2,5-Ы-к-сульфамоилфенилкарбоксамидо)бензойных кислот с формамидом с выходом до 50 %.

8 , Получены новые аналоги известных лекарственных препаратов. Компьютерный прогноз биологической активности многих синтезированных соединений показал наличие диуретической, противовоспалительной,

противоязвенной, гипогликемической и других видов активности, вследствие чего они представляют интерес как объекты дальнейшего изучения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Синтез и реакционная способность 3-(4-о ксо-4 Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида в реакции с аминами / Стриканова О.Н., Тарасов А.В;, Москвичев Ю.А. [и др.] // Статья, Ж0рх.-2002.-Т.38, вып. I. -С. 95-97.

2. Синтез новых сульфонилхлоридов на основе днхлорангидридов замещенных 3-сульфобензоЙных кислот / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. {и др.] // Статья, Известия Вузов, «Химия и химическая технология», Иваново,- 2002. - Т. 45, вып. 7. - С. 17-18.

3. Кинетические исследования реакционной способности 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида в реакции аминолиза / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. [и др.} // Статья, Вестник ЯГТУ: Сб. науч.тр. Вып.4.-Ярославль:Изд-во ЯГТУ, 2004.-С. 92-97.

4. Синтез замещенных 2-{ 3-хлорсульфонил фенил )-4 Н-3,1-бензоксазинонов-4 и реакционная способность функциональных групп в реакции с аминами / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. [и др.] // «I Всероссийская научная конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста»: Тезисы докл.-Суздаль,-2000.-С. 371.

5. Синтез новых соединений на основе 3-сульфобензойных кислот. -Наукоемкие химические технологии - 2001 г. - 2-я школа молодых ученых / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. [и др.] // «Наукоемкие химические технологии - 2001» - 2-я школа молодых ученых: Тезисы докл.-

Ярославль.-2001.- С. 127-128.

6. Реакционная способность функциональных групп замещенных 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлоридов в реакции с аминами / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. [и др.] // «Наукоемкие химические технологии - 2002 и реактивы»: VIII Международная научно-техническая конференция: Тезисы докл.- Уфа,-2002.-С. 109-110.

7. Синтез замещенных 2-(3-хлорсульфонилфенил)-4Н-3,1 бен-зоксазинонов-4 и реакционная способность функциональных групп в реакции с аминами / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. [и др.] // «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» —I Международная конференция: Тезисы докл.- Москва.- 2001.- С. 127 128.

8. Синтез и изучение относительной реакционной способности функциональных групп в 2-{3-хлорсульфонялфенил)-4Н-3,1-бензоксазинонов-4 / Стриканова О.Н., Тарасов A.B., Москвичев Ю.А. [и др.] // «Международный симпозиум по химии и применению фосфор-, серо- и кремнийорганических соединений» - Петербургские встречи: Тезисы докл.-Санкт-Петербург.-2002,-С. 79-80.

Лицензия ПД 00661 от 30.06.2002 г. Печ.л.1 Заказ 2069. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Введение

1 Литературные сведения по применению и методам синтеза производных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот

1.1 Применение производных сульфобензойных кислот

1.2 Биологически активные соединения - производные 11 антраниловой кислоты

1.3 Применение 4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов-4, и хиназолонов

1.4 Методы получения и химические свойства некоторых 21 биологически активных веществ

1.4.1 Получение лекарственных препаратов

1.4.2 Получение бензоксазинонов

1.4.3 Получение хиназолонов

1.4.4 Реакционная способность функциональных групп

1.4.4.1 Синтез дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты и 28 реакционная способность функциональных групп

1.4.4.2 Реакционная способность бензоксазинонового цикла в реакциях 32 с аминами

1.4.5 Получение хлорангидридов карбоновых и сульфоновых кислот

2 Исследовательская часть 37 Синтезы производных замещенных 3-сульфобензойных, антраниловой и сульфоантраниловой кислот

2.1 Синтез новых сульфонилхлоридов замещенных бензойных 38 кислот

2.2 Сравнение реакционной способности сульфохлоридной группы 54 и бензоксазинонового цикла в реакции с аминами

2.2.1 Кинетические исследования реакционной способности 56 бензолсульфонилхлорида и 2-фенил-4Н-ЗД-бензоксазинона-4 в реакции с анилином

2.2.2 Кинетические исследования влияния растворителя на 59 реакционную способность сульфохлоридной группы в молекуле 3 -(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлорида

2.2.3 Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле 3- 60 (4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензол сульфонилхлоридов

III а - III н на реакционную способность сульфонилхлоридной группы в реакции с анилином

2.2.4 Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле 64 ариламина на скорость реакции аминолиза

2.2.5 Кинетические исследования реакционной способности 69 бензоксазинонового цикла в реакции с ароматическими и алифатическими аминами

2.2.6 Кинетические исследования влияния заместителя в молекуле 2- 70 (2-Rj ,4-К2-5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазинона-4 на реакционную способность бензоксазинонового цикла в реакции с пиперидином

2.2.7 Влияние природы алифатического амина на скорость реакции 74 раскрытия бензоксазинонового цикла в молекуле 2-(5-морфолиносульфонилфенил)-4Н-3,1 -бензоксазиноне

2.3 Получение новых замещенных ЗД-бензоксазинонов-4 и 75 производных 3-сульфобензойной кислоты

2.4 Синтез производных сульфоантраниловой кислоты реакцией нуклеофильного замещения атома галогена

2.5 Синтез 2-замещенных хиназолонов

2.6 Прогноз биологической активности новых производных 3- 89 сульфобензойной, антраниловой и сульфоантраниловой кислот

3 Экспериментальная часть

3.1 Исходные продукты

3.2 Методика проведения синтезов

3.3 Методы анализа

3.4 Идентификация полученных соединений 98 Выводы 107 Список использованных источников

В настоящее время важной проблемой для прикладной органической химии является разработка новых методов получения и синтез серосодержащих органических соединений, интерес к которым обусловлен их широким применением в самых различных областях медицины, промышленности и сельского хозяйства. К одним из перспективных направлений исследований относится получение производных 3-сульфобензойных кислот, целый ряд которых широко используется при получении биологически активных веществ, красителей, в производстве поликонденсационных полимерных материалов. Одним из возможных направлений дальнейших исследований является разработка метода синтеза новых производных 3-сульфобензойных кислот, сочетающих в молекуле наряду с остатком 3-сульфобензойной кислоты другие фармакологические фрагменты. К одним из таких интересных соединений относится антраниловая кислота, которая сама широко применяется для получения лекарственных средств, пищевых добавок, пестицидов, в синтезе различных гетероциклических соединений.

Поэтому разработка эффективного метода синтеза производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты, является актуальной задачей, имеющей как теоретическое, так и практическое значение.

Цель работы заключается в установлении связи структура-реакционная способность производных сульфоновых и карбоновых кислот; разработке эффективного метода синтеза производных 3-сульфобензойных кислот, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты; синтезе новых серосодержащих соединений с последующим изучением их строения и химических свойств.

Работа является продолжением систематических исследований, проводимых на кафедре «Химическая технология органических веществ» ЯГТУ в области химии серосодержащих соединений и исследовании реакционной способности функциональных групп в бифункциональных соединениях.

Научная новизна работы заключается в разработке эффективного метода синтеза новых производных 3-сульфобензойных, сульфоантраниловой кислот. Впервые получены новые бифункциональные соединения, содержащие в своем составе сульфонилхлоридную группу и бензоксазиноновый фрагмент, изучена относительная реакционная способность сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла, находящихся в одной молекуле, в реакциях с ароматическими и алифатическими аминами. Показано, что реакционная способность сульфохлоридной группы значительно выше бензоксозинонового цикла в реакциях с ароматическими и алифатическими аминами. Изучены химические свойства полученных соединений, найдены условия получения целевых продуктов с высокими выходами.

Практическая ценность работы заключается в разработке метода синтеза новых бифункциональных соединений - 2-Rb4-R2,5-(4-0kc0-4H-3,l-бензоксазин-2-ил)-1 -бензол сульфонилхлоридов. На основе полученных базовых продуктов синтезирован целый ряд производных замещенных 3-сульфобензойных и антраниловой кислот - аналогов известных лекарственных препаратов.

Изучена реакция нуклеофильного замещения атома галогена с получением ряда производных сульфоантраниловой кислоты.

В результате работы синтезировано более ста новых соединений, компьютерный прогноз для некоторых из них, осуществленный «Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ» (г. Старая Купавна, Московской обл.), показал наличие диуретической, противоязвенной, гипогликемической, противовоспалительной и других видов активности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- метод синтеза новых производных 3-СБК, содержащих в своем составе фрагменты антраниловой кислоты;

- результаты изучения относительной реакционной способности сульфохлоридной группы и бензоксазинонового цикла в реакции с алифатическими и ароматическими аминами в молекуле 2-Ri,4-R2,5-(4-okco-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлоридов;

- разработка методов синтеза новых производных сульфоантраниловой и антраниловой кислот реакцией нуклеофильного замещения атома галогена и реакцией раскрытия бензоксазинонового цикла.

выводы

1 Изучен и предложен к практической реализации эффективный метод получения новых соединений высокой степени чистоты - 2-Rb4-R2,5-(4-oKco-4Н-ЗД-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлоридов содержащих в своем составе два различных фармакологических фрагмента, пригодных для получения практически полезных продуктов, биологически активных веществ.

2 Впервые проведены кинетические исследования по определению реакционной способности сульфонилхлоридной группы в соединении 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлориде в реакции с аминами. Показано, что строение ариламина заметно влияет на скорость данной реакции. Исследовано влияние заместителей в ядре 2-Rb4-R2,5-(4-оксо-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлоридов на реакционную способность сульфонилхлоридной группы при взаимодействии с анилином в ацетонитриле. Исследовано влияние растворителя на реакционную способность сульфонилхлоридной группы. Установлено, что при переходе от ацетонитрила к диоксану константа скорости аминолиза по сульфонилхлоридной группе снижается в 20 раз. Найдены условия проведения реакции аминолиза с выходом продуктов от 88 до 93 %.

3 Синтезирован большой ряд новых производных 3-сульфобензойной кислоты реакцией взаимодействия 2-Ri,4-R?,5-(4-0KC0-4H-3,l-6eH30Kca3HH-2-ил)-1-бензолсульфонилхлоридов с ароматическими и алифатическими аминами, с выделением продуктов высокой степени чистоты

4 Установлено, что константа скорости реакции сульфонилхлоридной группы входящей в состав 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазин-2-ил)-1-бензолсульфонилхлорида с анилином превышает константу скорости одновременно протекающей реакции раскрытия бензоксазинонового цикла более чем в 1000 раз.

5 Разработан эффективный метод синтеза замещенных 3-(4-оксо-4Н-3,1-бензоксазинонов, основанный на различной реакционной способности функциональных групп в реакциях с аминами в молекуле 2-Rb4-R2,5-(4-0KC0-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)-1 -бензолсульфонилхлоридов. Выход соединений составил от 88 до 93 %.

6 Получен ряд новых производных сульфоантраниловой кислоты реакцией ароматического нуклеофильного замещения атома галогена.

7 Синтезированы новые гетероциклические соединения с использованием реакции Ниментовского при взимодействии 2-(2-Rb4-R2,5-N-R-сульфамоилфенилкарбоксамидо)бензойных кислот с формамидом с выходом до 50 %.

8 Получены новые аналоги известных лекарственных препаратов. Компьютерный прогноз биологической активности многих синтезированных соединений показал наличие диуретической, противовоспалительной, противоязвенной, гипогликемической и других видов активности, вследствие чего они представляют интерес как объекты дальнейшего изучения.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986. - Т. 1-2.

2. Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей. -М.: Госхимиздат, 1954.-522 с

3. Бюллер К.У. Тепло- и термостойкие полимеры. М.: Химия, 1984. - 1055 с.

4. Получение и свойство органических соединений серы / В.А. Альфонсов, Л.И. Беленький, Н.Н. Власова и др. М.: Химия, 1998. - 60 с.

5. Сьютер Ч. Химия органических соединений серы. / Пер. с англ.; Под ред. Н.Н. Мельникова.- М.: Изд. иностр. Лит., 1951.- Т. 1-3.

6. Пат. 3430805 ФРГ, МКИ А 01 N 43/80, А 01 N 43/84. Microbizidal Mittel / Н. Salzburg, М. Hajek, G.Hansler, К. Н. Kuck; Bayer AG. № 3430805.9; Заявлено 22.08.84; Опубл. 10.09.85.

7. Пат 4643761 США, МКИ С 07 D 239/47, А 01 N 41/36, Herbicidal sulfonamides. / W. Т/ Zimmerman (USA); Е.1/ DU Pont De Nemours and Co. -№695605; Заявл. 28.01.85; Опубл. 17.02.87; НКИ 71/92.

8. Пат. 1909520 ФРГ, МКИ 2 С 07 С 147/12. Verfahren zur Herstellung aromatischer Diamine / J. Schram, E. Radlman, G.E. Nischik. Заяв. 26.02.69; Опубл. 10.09.70.

9. Джильберт Э.Е. Сульфирование органических соединений. М.: Химия, 1969.-416 с.

10. Регистр лекарственных средств: Спраочник. М., 2002. - 1504 с.

11. Применение бенальдикса в лечении отечных и гипертонических состояний / Н.Г. Савченко, Б.Б. Бондаренко и др. // Тер. Арх. 1969. - №10. -с. 105-119.

12. Изучение влияния лазикса на центральное и переферическое кровообращение у больных с хронической недостаточностью кровообращения / Н.М. Мухарлямов, Д.М. Аттаулляханова, Л.Н. Сазонова // Кардиология. 1982. - №2. - с. 55-58.

13. Применение лазикса в современной врачебной практике / В.Г. Кукес, Е.В. Ших // Тер. арх. 1995. - №6. - с. 71 - 72.

14. Пат. Англия, кл. С2 С/07 С 147/06, А 61 К 27/00. Anthranilic acid derivatives / Feit Peter Werner, Nielsen Ole Bent Tvaermose №1287926; Заяв. 10.12.70; Опубл. 06.09.72.

15. Заявка ФРГ, кл. С 07 С 101/54, С 07 С 101/64. Verfahren zur Henstellung von Anthranil Saurealkylestern / Reissenweber Gennot, Mangold Dietrich. -№3001579; Заяв. 17.01.80; Опубл. 23.07.81.

16. Сравнительное, противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и токсическое действие мефенамовой кислоты, будадиона и салицилата натрия / Ф.П. Принус, Н.А. Мохорт // Фармокол. и токсикол. -1971.-№3.-с. 306-311.

17. Натриевая соль мефенамин? — новое противовоспалительное средство / Ф.П. Принус, Н.А. Мохорт и др. // Хим. фарм. журнал. 1983. - №4. - с. $02505.

18. Пат 116061 ФРГ, кл. 12 g 6/02, с 07 с 101/54. Fremgangsmadetil fremstilling af n-substituerede anthranil syrer og salte deraf / Alhede Borge, Neuuuhold Karl. -№116061; Заяв. 11.01.65; Опбл. 27. 04.70.

19. Синтез, строение, свойства и биологическая активность солей и металлокомплексов К-(К-бензоил)-3,5-дихлорантраниловых кислот / А.А. Ткач, С.Г. Исаев, И.А. Зупанец, JI.H. Минько // Фармаком. 1998. - №5. - с. 58-61. - Рус.; Рез. укр., англ.

20. Синтез, будова N-ацильных похщних 3,5-дихлорантраншово1 кислоти, вивчення ix ф1зко-х1м1чних та бюлопчних властивостей / А.О. Ткач, С.Г. 1саев, C.I. Сальншова // BicH. фармацп. 1998. - №1. - с 22-23. - Укр.; Рез рус.,англ.

21. Заявка 59-20257 Япония, МКИ С 07 С 101/54, А 61 К 31/195. N-(2,6-Дифторфенил)-антраниловая кислота / Ито Ясуо, Като Хидэо, Огава Нобуо и др. № 57-129543; Заяв. 27.07.82; Опубл. 01.02.84.

22. Пат. 33114 Украина, МПК6 С 07 С 205/06. Cnoci6 одержання замщених 3-, 4-, 5-, 6-штро-2-.Ч-феншантрашловых кислот / С. Г. 1саев, О. I. Павлш, I. А. Зупанець и др. -№98126328; Заяв. 01.12.98; Опубл. 15.02.2001. Укр.

23. Левтн C.JT. Похщш N- ф en i л антр аш л о в о i кислоти з антипротеолггкчною та протизапальною актившстю // BicH. фармацп. 1998.- №1. - с. 3-7. - Укр.: Рез. рус.,англ.

24. Пат. 79909 СРР, МКИ С 07 С 101/54. Procedeu de obtinere a esterilor acidului antranilic / Prejmereanu Yoan, Culic Cornel Vasile, Petrica Emlia, Harles Lucian -№101575; Заяв. 02.07.80; Опубл. 30.10.82.

25. Пат. 4354033 США, МКИ С 07 С 101/54, А 61 К 31/245, НКИ 560/48. Anthranilic acid esters / Bhanumati Nanduri, Sattur .Pralhad B. №298247; Заяв. 31.08.81; Опубл. 12.10.82.

26. Заявка 55-76852 Япония, кл. С 07 С 103/84, А 61 К 31/195. Производные антраниловой кислоты / Нода Кандзи, Накагава Акира, Мотомура Тосихару и др.-№53-149200; Заяв. 1.12.78; Опубл. 10.06.80.

27. Заявка 61-221163 Япония, МКИ С 07 С 103/84, А 61 К 31/195. Производные антраниловой кислоты / Сато Тосио, Мацумато Масасиб КакэгаваХисао-№60-61003; Заяв. 27.03.85; Опубл. 01.10.86.

28. Заявка ФРГ, кл. С 07 С 0/54, А 6 К 3/245. N- (а, а, a,-Trifluor-m-toly)anthranilsaurederivative, Verfahren zu ihrer Herstllung und ihre Verwendung als Arzneimiittel / Boltze Karl-Heinz, Jacop Haireddinn №2734771; Заяв. 02.08.27; Опубл. 15.02.79.

29. Заявка 55-145652 Япония, кл. С 07 С 119/10, С 07 Д 213/80. Противовоспалительные и противоаллергитические составы / Нода Кандзи, Накагава Акира, Мотомура Тосихару и др. №54-54898; Заяв. 02.05.79; Опубл. 13.11.80.

30. Заявка 62-12753 Япония, МКИ С 07 С 103/84, А 61 К 31/195. Новое производное антраниловой кислоты / Сато Тосио, Тада Коити, Томинага Такафумии др. -№60-149958; Заяв. 10.07.85; Опубл. 21.01.87.

31. Заявка 3324192 ФРГ, МКИ А 61 К 31/19 А 61 К 31/24. Depot-Antiphlogistika / Dell Hans-Dieter, Pelster Bernhard, Kraus Reinhold, Sehierstedt Detly-№3324192.9; Заяв. 05.07.83; Опубл. 17.01.85.

32. Заявка 61-53268 Япония, МКИ С 07 D 217/04, С 07 D 295/14. Производные антраниламида / Ито Ясуо, Като Хидэо, Эттю Эйити и др. №59-175202; Заяв. 24.08.84; Опубл. 17.03.86.

33. Заявка ЧССР, МКИ А 01 N 33/18. Stimulator rustu rostlin / Socha Jaromir Danielkova. -№349-81; Заяв. 19.01.81; Опубл. 15.02.85.

34. Заявка 54-666647 Япония, кл. 16 С 622; С 07 С 103/84. Производные N-ацилантранилатов, активные в качестве фуггицидов / Ямамото Сигэо, Като Тосиро, Кирино Осаму. -№52-131944; Заяв. 02.11.77; Опубл. 29.05.79.

35. Заявка ФРГ, кл. С 07 С 101/52. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dichloranthranil saure / Armbrust Hembert. №275 0292; Заяв. 10.11.77; Опубл. 17.05.79.

36. Preparation of new o-carboxyanilinotellurium (IV) bromydes and their dyeng properties / Topal Giray, Temel Hambi, Yauz Omer, Cjskin Mustafa, Sekerci

37. Memet. // Synth, and React. Inorg. and Metal-Org. Chem. 2001.- 31 №6. - c. 1097-1107. Библ. 26 Англ.

38. Заявка 6-269347 Япония, МКИ6 С 09 В 41/00. Получение азо-пигмента с хорошими красящей способностью и диспергируемостью / Isao Oshiumi, Nasao Shukutani, Kyomi Kitami. -№5-73150; Заяв. 30.03.95; Опубл. 15.10.96.

39. Gutschow Michael. 2-Amino-3,l-benzoxazin-4-one: Synthese aus N-(mesyloxy)-phthalimiden and Hemmung von Serin-Proteasen // Sci. pharm. -1999. -67-№3. -c. 524. Нем.

40. Пат. 4140303 ФРГ, МКИ5 С 07 D 265/22. Verfahren zur Herstellung von 4-H-3,l-benzoxazin-4-onen / Muller Reinhard, Oftrig Alfred. №4140303.7; Заяв. 06.12.91; Опубл. 09.06.93.5

41. Общая органическая химия Т. 9 / Под ред. Н.К. Кщчеткова М.: Химия, 1985.-798 с.

42. Красовицкий Б.М. Органические люминофоры / Б.М. Красовицкий, Б.М. Болотин. Л.: Химия, 1976. - 344 с.

43. Синтез и спектрально люминесцентные свойства производных бензоксазина и бензодиазина / Т.Е. Ивахненко, В.А. Харламов, М.И. Максименко, М.И. Княжанский // Журнал органической химии. 2000 - Т. 36-В 1.-е. 134-138.

44. Пат. 2247117 Россия С 07 D 265/14, С 09 к 11/06. Бесцветный органический люминофор желтого свечения и способ его получения / Бирген Е.А., Болотин Б.М, Логинов В.Ю. и др. Заяв. 17.06.2003; Опубл. 27.02.2005.

45. Химия. Большой энциклопедический словарь 2-е изд. / Под ред. И.Л. Кнуняцу. - М.: Большая Российская энциклопедия, - 1998. - 792 с.

46. Пат. 1416418 Франция, кл. С 07 d, С 09 k. Precede pour emettre de la lumiere fluorescente / American Cyanamid Co. Заяв. 09.09.64; Опубл. 27.09.65.

47. Пат. Япония, кл. 23 А О, С 09 Б57/00. Хиназолоновые пигменты / Хама Киндзиро, Акамацу Акира. №48-28656; Заяв. 26.05.70; Опубл. 21.09.73.

48. Пат. Япония, кл. 23 А О, С 09 Б 57/00. Хиназолоновые пигменты / Хама Киндзиро, Акамацу Акира. №48-29656; Заяв. 07.07.70; Опубл. 21.09.73.

49. Пат. Япония, кл. 23 А О, С 09 Б 57/00. Желтые пигменты производные фталимида / Тэдзука Ясуо, Хама Киндзиро, Акамацу Акира. №48-30656. Заяв. 11.07.70; Опубл. 21.09.73.

50. Пат. 6834 М Франция, МКИ А 61 К; Njuveau medicament psycholeptique / Soc. d Etudes SCIENTIFIQUES ET Inds de Ile-de-France/ Заяв. 27.11.73; Опубл. 20.06.75.

51. Пат. 436288 Швейцария, МКИ С 07 d 29/30; Verfahren zur Herstellung von heterocyclishen Vrbindunger / A.I Lindehmam., C. Brushweiler / Заяв. 11.06.63; Опубл. 15.11.67.

52. Пат. 6834M Франция, МКИ кл. А 61 k. Nouveau medicament psysholeptuque. / Soc. d'Etudes Sientifiques et Inds de I'lle-de-Franse. Заяв. 22.11.67; Опубл. 31.03.69.

53. Пат. 562790 Швейцария, МКИ С 07 D 207/08. Verfahren zur Herstellung von N-(l-Athyl-a-pyrrolidyl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamidobenzamid / Fratmann AG. -Заяв. 13.06.72; Опубл. 13.04.75.

54. Пат. 567466 Швейцария, МКИ С 07 D 207/08. Verfahren zur Herstellung von N-(l-Athyl-a-pyrrolidyl-methyl)-methoxy-5-sulfamidobenzamid / Fratmann AG. -Заяв. 13.06.72; Опубл. 15.10.75.

55. Заявка 58-21664 Япония, МКИ С 07 В 20/09. Способ получения N-(1-этилпирролидинил-2-метил-2-метокси-5-сульфамоилбензамида / Хироюки Саваи, Дзиро Цунокавабасира, Такаси Иваса, Юкиэ Мацуо; Саваи сэйяку к. к. -№56-121177; Заяв. 31.07.81; Опубл. 8.02.83.

56. Заявка 53-135968 Япония, кл. 16 Е 331, С 07 D 207/08. Способ получения 1 -этил-2-(2-метокси-5-сульфамоилбензамидометил)-пирролидина / Хоридзаки Тосио, Накадзимо Исао; Тейкоку кагаку санге к. к. №52-50905; Заяв. 02.05.77; Опубл. 28.11.78.

57. Пат. 3806542 США, МКИ С 07 С 143/80. 5-Arylsulfamyl-antranilic acids / Lincoln Harvey Werner. 13аяв. 19.11.70; Опубл. 23.04.74.

58. Пат. 1287926 Великобритания, кл. С 2 с, С 07 с 147/06, А 61 к 27/00. Antranilic acid derivatives / Feit Peter Werner, Nielsen Ole Bent Tvaermose. -Заяв. 10.12.70; Опубл. 6.09.72.

59. Титце JI. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с немецкого/Jl. Титце, Т.Айхер.-М.: Мир, 1999.-704 с.

60. Пат. 116061 Дания, кл. 12 q 6/02, С 07 С 107/54. Fremgangsmade til fremstilling af N-substituerede anthranilsyrer og salte deraf / АШеве Borge, Neuhold Karl. Заяв. 11.01.65; Опубл. 27.04.70.

61. Пат. 8119M Франция, кл. А 61 к, С 07 с. Medicament contenant un derive de l'acide anthranilique. / Aktieselskabet Gea. Заяв. 26.12.68; Опубл. 3.08.70.

62. Khajavi Mohammad S., Montazari Hasses Sadat Hosseinisis. Reaction of anthranilic acid with orthoesters: A new facile one-pot synthesis of 2-substituted 4H-3,1 -benzoxazin-4-ones // J. Chem. Res. Sunop. 1997. - №8. - c. 286-287. Англ.

63. Швейхгеймер М.-Г. А. Синтез гетероциклических соединений на основе изатовых ангидридов (2Н-3,1-бензоксазин-2,4-дионов) // Химия Гет. Соединений. 2001. - №4. - с. 435-491.

64. Пат 2039745 Россия, МКИ6 С 07 Д 265/22. Способ получения 2-(2-арилсульфониламинофенил)-4Н-3,1-бензоксазин-4-онов / Болотин Б.М., Савенкова Е.Б., Этинген Н.Б. №92015161; Заяв. 29.12.92; Опубл. 20.07.95, Бюл. №20.

65. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии: Справочное пособие. М.: Химия, 1976. - 528 с.

66. Гетероциклические соединения. Т.6 / Под ред. Р. Эльдерфильда. М., 1960.-611 с.

67. Пат. 3639470 США, кл. 260-544 R, С 07 с 51/58. Process for the production of mixed carboxylic-sulfonic acid chloride derivatives of benzene / Suzuki Shigeto; Chevron Research Co. Заяв. 01.05.68; Опубл. 01.02.72.

68. Пат. 56-29863 Япония, кл. С 07 С 143/70. Способ получения хлорсульфонилбензоилхлорида / Коикэ Ватаро, Кимато Такаро, Мацуи Садаеси.-№50-138988; Заяв. 19.11.75; Опубл. 10.07.81.

69. Пат. 3322822 США, кл. 260-544. Preparation of halosulfonyl benzoyl halides / Gelfand Samuel. Заяв. 27.05.63; Опубл. 30.05.67.

70. Пат. 3290370 США, кл. 260-544. Process for the preparation of metahalosulfonylbenzoyl halide / Weil Edward D., Lisanke Robert J. Заяв. 27.05.63; Опубл. 06.12.66.

71. Пат. 4110373 США, кл. 260/543 R, С 07 С 51/58, С 07 С 63/10. Process for the preparation of benzoil halide and halosulfonylbenzoil halide / F.H. Day -№839045; Заяв. 03.10.77; Опубл. 29.08.78.

72. Литвиненко Л.М. Кинетика реакции диэтиламина с арилсульфохлоридами в бензольном растворителе / Л.М. Литвиненко, А.Ф. Попов // Журнал органической химии. 1963. - Т.ЗЗ №4. - с. 1059 - 1062.

73. Литвиненко Л.М. Дейтериевый кинетический изотопный эффект в реакции сульфамидообразования / Л.М. Литвиненко, Н.Т. Малеева, В.А. Савелов // Журнал органической химии. 1971. - Т.41 - №12. - с. 2615-2620.

74. Курицин Л.В. Кинетика ацилирования анилина 1,4-бензолдисульфохлоридом в неводных средах / Л.В. Курицин, В.М. Курицина // Журнал органической химии. 1972. - Т. 8 - №1. - с. 102-106.

75. Курицин Л.В. К кинетике реакции ацилирования анилина бензолсульфохлоридом в алкоголях нормального строения // Известия высш. учебн. заведений. Хим. и хим. технология. 1969. - Т. 12 - №8. - с. 10371040.

76. Курицин Л.В. Химия и химическая технология / Л.В. Курицин, Н.К. Воробьев // Известия высш. учебн. заведений. Хим. и хим. технология. -1964.-№7.-с. 400

77. Реакционная способность функциональных групп в дихлорангидридо 3-сульфобензойной кислоты / Тимошенко Г.Н., Григоричев А.К., Москвичев Ю.А., Миронов Г.С. // Известия высш. учебн. заведений. Хим. и хим. технология. 1998 . - 29, №5. - с. 23-28.

78. Errede L.A. Acylanthranils. 1. The pathway of quinazolone formation in the reaction of acylantranils with anilines // J. Org. Chem. 1976. - 41 №10. - c. 1763-1765. Англ.

79. Errede L.A. Acylanthranils. 2. The problem of selectivity in the reaction of acetylanthranil with anilines / L.A. Errede, J.J. McBrady, H.T. Oien // J. Org. Chem. 1976. - 41 №10. - c. 1765-1768. Англ.

80. Errede L.A. Acylanthranils. 3. The influence of ring substituents on reactivity and selectivity in the reaction of acetylanthranils with anilines / L.A. Errede,. H.T. Oien, D.R. Yarian // J. Org. Chem. 1977. - 42 №1. - c. 12-18. Англ.

81. Errede L.A. Acylanthranils. 4. The effect of steric hindrance on selectivity in the reaction of amines with acetylanthranil / L.A. Errede, J.J. McBrady, H.T. Oien // J. Org. Chem. 1977. - 42 №4. - c. 656-658. Англ.

82. Errede L. A. Acylanthranils. 5. Reaction of acetylanthranil with (3-substituted amines that associate by intramolecular hydrogen bonding / L.A. Errede, J.J. McBrady // J. Org. Chem. 1977. - 42 №24. - c. 3863-3866. Англ.

83. Errede L. A. Acylanthranils. 6. Role of steric hindrance in the reaction of electrophilic reagents with linear primary aliphatic amines. // J. Org. Chem.,-1978, 43, № 10-с 1880-1883. Англ.

84. Errede L. A. Acylanthranils. 12. Reaction of acetylanthranil with alcohols to give products of self-condensation / L.A. Errede, J.R. Hill, J.J. McBrady // J. Org. Chem. 1982. - 47 №20. - c. 3829-3835. Англ.

85. Пат. 119367 ПНР, МКИ С 07 С 143/78. Sposob wytwarzania aromatycznych disulfonamidow / Lesiak Tadeusz, Nowakowski Jerzy; Uniwersyter Mikolaja Kopernika. -№219807; Заяв. 21.11.79; Опубл. 31.12.82.

86. Органикум: практикум по органической химии / Г. Беккер, В. Бергер, Г. Долешке и др. М.: Мир, 1979. - Т. 1 - 2.

87. Органикум. Практикум по органической химии. Под. Ред. Г. Беккера, В. Бергера, Г.Домшке и др. М.:Мир, 1979.-Т. 1-2.

88. Получение и свойства органических соединений серы. Под. Ред. Л.И. Беленького.-М.: Химия, 1998.- 550 с.

89. Пат. 1220856 ФРГ, кл. 120, 27, С 07 с. Verfahren zur Herstellung von Carbonsaurechloriden / Kostka Rudolf, Ribka Joachim. Заяв. 07.05.63; Опубл. 26.01.67.

90. Получение хлорангидридов ароматических кислот / Н.Н. Успенская, Г.В. Моцарев, Г.Г. Бондарева // Хим пром-ть. 1970. - № 5. с. 8-12.

91. Пат. 4211723 США, МКИ С 07 С 63/14. Process for producing chlorosulfonylbenzoylchloride / W. Koike, T. Kimodo, S. Matsui. Заяв. 20.06.78; Опубл. 08.07.80.

92. Физер JT. Органическая химия / Л. Физер, М. Физер. М.: Химия ,1970 -Т.1.-С. 448.

93. Пат. 3644515 США, кл. 260-543 R, С 07 с 143/70. Benzenesulfonyl chloride process / Suzuki Shigeto; Chevron Research Co. Заяв. 01.05.68; Опубл. 22.02.72.

94. Эфрос Л.С. Химия и технология ароматических соединений в задачах и упражнениях: Учебное пособие для вузов 2-е изд., перераб. / Л.С. Эфрос, И.Я. Квитко. - Л.: Химия, 1984. - 416 с.

95. Пат. Япония, кл. 16 С 712. Получение З-хлорсульфо-4-хлорбензойной кислоты / Кобалси Кандзиро. №18736; Заяв. 25.04.63; Опубл. 25.08.65.

96. Cerfortain Н. Mechanistik aspect in aromatik sulfonation and desulfonation. -New York, London, Sydney, Toronto, 1968. 314 c.