автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Семимартингальные математические и компьютерные модели в задачах смертности

На правах рукописи

Бурмистрова Валентина Геннадьевна

СЕМИМАРТИНГАЛЬНЫЕ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ И КОМПЬЮТЕРНЫЕ МОДЕЛИ В ЗАДАЧАХ СМЕРТНОСТИ

Специальность: 05.13.18 - математического моделирования, численные методы и комплексы программ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Ульяновск-2006

Работа выполнена на кафедре прикладной математики государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор физико-математических наук, профессор

Бутов Александр Александрович

доктор физико-математических наук, профессор

Журавлев Виктор Михайлович

доктор технических наук, к. ф.—м. н., профессор

Крашенинников Виктор Ростиславович ФНПЦ ОАО НПО «Марс».

Защита состоится 11 октября 2006 г. в 9.30 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при Ульяновском государственном университете по адресу: г. Ульяновск, Университетская набережная, 1, ауд. 703.

Отзывы по данной работе просим направлять по адресу: 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, УНИ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного университета.

Автореферат разослан «_»

2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Верёвкин А.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одним из методов исследования медико-биологических процессов является построение математических моделей, включающих стохастическое описание и компьютерную имитацию (см., например, М.В. Абакумов1, A.A. Бутов2, A.A. Романюха3, А.П. Щиров4 и др.). Модели такого типа позволяют улучшить методы диагностики и лечения различных заболеваний и, вследствие этого, увеличивать продолжительность жизни. В биологических системах происходят существенные нарушения, которые со временем могут быть компенсированы с помощью различных адаптивных реакций или внешних воздействий. В математических моделях физиологическим нарушениям соответствуют разладки, а единомоментную адаптивную реакцию можно назвать компенсацией. Компенсации нарушений в живых организмах увеличивают продолжительность жизни, поэтому важной задачей является нахождение оптимальных моментов компенсаций и их уровней. Исследования процессов, с изменяющимися в случайные моменты времени характеристиками (например, в моменты разладки), проводятся во многих работах (см., например, А. Вальд5, А.Н. Ширяев6, М.Л. Николаев7, Г. Робине8, С.Г. Васильченко ), но компенсации (особенно для описания биологических объектов) до этого момента изучены недостаточно. В данной диссертации рассмотрены модели с компенсациями разладок различных биологических объектов, а именно, на примере энергетической системы человека, на примере режимов питания и режимов размножения фруктовых мух, на примере гетерогенных популяций с разладками. Так в системе энергетического обмена у живого организма (одной из основных систем метаболизма) энергетический стресс может рассматриваться как разладка. Со временем организм адаптируется к нему (т. е. происходит компенсация). При этом момент компенсации наступает, когда

1 Абакумов M.B., Ашметков II.В., Есикова Н.Б., Кошелев В.Б., Мухин С.И, Соснин H.B., Тишкин В.Ф., Фаворский А.П., Хруленко А.Б. Методика математического моделирования сердечно-сосудистой системы // Математическое моделирование. - 2000. - т. 12, №2 - с. 106-117.

1 Butov A.A., Volkov М.А., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology. -'2002. - v. 3(3) - p. 175-182.

J Романюха A.A., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование. - 2001. - том 13, № 8 - с. 65-84.

* Щиров А.П. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Еиосистемы в экстремальных условиях: под ред. Шакина B.B. - М.: ВЦ РАН, 1996. - с. 57-71.

5 Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского. - М., 1960.

6 Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. - М.: Наука, 1976,272 с.

* Николаев МЛ. Задача о «сбое» стохастической последовательности // Обозрение прикладной и промышленной математики - том 9, вып.-1, М.:ТВП, 2002, с. 128.

' Г.Робинс, Д. Сигмунд, И. Чао. Теория оптимальных правил остановки. - М.: Наука, 1977, 168 с.

9 С. Г. Васильченко. Алгоритм обнаружения моментов разладки случайной последовательности // Фундаментальная и прикладная математика. - том 8, вып. 3, МГУ. 2002, е. 655-665.

аллостатическая нагрузка (D.John10) превышает пороговый уровень.

Разладкой в живом организме также могут считаться существенные изменения режимов питания или внешних условий. Так из экспериментов с фруктовыми мухами следует, что в случае, если происходит разладка без компенсации, то продолжительность жизни уменьшается.

В моделях гетерогенных популяций компенсации разладок приводят к балансу между отбором и мутациями. В настоящее время известно много работ, посвященных исследованиям гетерогенных популяций (предполагающих и отбор, и мутации ( D. V. Butruille", Claus О. Wilke12 и др.). В модели, построенной и исследованной в данной диссертации, популяции существуют как за счет мутации, так и за счет отбора. Следует отмстить, что настоящая модель применима не столько к популяциям животных, сколько к быстро изменяющимся «популяциям» клеток в одном отдельно взятом организме (в частности, популяциям эритроцитов, тромбоцитов и др.)

Цель работы

Целью работы является изучение компенсаций разладок процессов (в особенности протекающих в медико-биологических объектах) для задач увеличения продолжительности жизни. При этом создаются и исследуются новые математические и компьютерные модели биологических систем, в которых наблюдаются разладки и их компенсации. Программы, реализующие данные модели, написаны на языках высокого уровня (Borlan С++, Borland Delphi).

Методы исследования

Описания систем приведены в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы, (см., например, Р.Ш. Липцер и А.Н. Ширяев13, A.A. Бутов14).

Выбор параметров в моделях с фруктовыми мухами осуществляется исходя из лабораторных данных ( D.J. Clancy15). В модели энергетического обмена параметры определялись на основе известных опубликованных

10 John D. and Catherine Т, ADostatic Load and Allostasis, 1999 г.// http://www.macses.ucsf.edu/Research/Allostatic/notebook/allostatic.html

" D. V. Butruille, L. S. Boitcux. Selection-mutation balance in polysomic tetraploids: Impact of double reduction and gametophytic selection on the frequency and subchromosomal localization of deleterious mutations.- Proc Natl Acad Sci USA, 2000 ; 97 (12), pp 6608-6613

12 Clous O. Wilke, Christoph Aolami. Evolution of mutational robustness, 2003 rJt http://www/sciencedirect.com

13 Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. - М.: Наука, 1974.

14 Бутов А.А. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Учйные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики: сб. статей. - Ульяновск: УлГУ, 2001, №10 (1), с. 21-25.

15 Clancy D.J., Gems D., Hafen E., Leevers S.J., Partridge L., Dietary Restriction in Long-Lived Dwarf Flies. Science, 2002,296-319.

экспериментальных данных. При этом ряд параметров определялся решением оптимизационных задач. При изменении параметров моделей гетерогенных популяций выявляются различные поведения популяций.

Достоверность результатов

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения — формулировок утверждений и их доказательств, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов.

Научная новизна

Все основные результаты настоящей диссертации являются новыми. Доказаны новые теоремы об основных средних значениях в процессе с компенсацией разладки. Доказано утверждение об оптимальных уровнях компенсации в системе энергетического обмена. В диссертационной работе предложены новые имитационные и математические модели в семимартингальных терминах для биологических объектов, в течение жизни которых происходят разладки (скачкообразные нарушения в жизненных процессах) и компенсации (единомоментная нейтрализация нарушений).

Теоретическая и практическая значимость

Работа имеет теоретический характер. Её научная ценность определяется тем, что в ней предложены новые модели: с энергетическим обменом, модели с режимами наступления репродуктивной зрелости и режимами питания, с гетерогенной популяцией, в которой учитывается и баланс, и отбор. В диссертации изучено такое явление, как компенсации разладок для биологических объектов.

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Теорема о среднем значении момента возникновения компенсации разладки.

2. Теорема о среднем значении момента остановки в задаче компенсации разладки.

3. Модель с компенсацией разладки.

4. Разработана и адаптирована стохастическая имитационная и математическая модель энергетического обмена.

5. Теорема об оптимальных режимах некоторых физиологических показателей.

6. Идентификация целевой функции по экспериментальным данным.

7. Имитационная модель гетерогенной популяции.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

• Пятый всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2004 г.)

• XI Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и V Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи, 2004 г.)

• Шестой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Санкт-Петербург, 2005 г.)

• XII Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и VII Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи-Дагомыс, 2005 г.)

• Восьмой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2006 г.)

• Семинары в Институте демографических исследований Макса-Планка (Германия, г. Росток 2004 г.)

• Шестая ' международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Россия, г. Ульяновск 2005 г.)

• Международная научно — практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства» (г. Новочеркасск, 2006г.)

• XIII-XVI ежегодная научная конференция молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 20032006 гг.)

Личный вклад

Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым A.A. Доказательство всех теорем, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно.

Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, их список помещён в конце автореферата.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 83 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также трех приложений. Общий объем диссертации составляет 105 страниц. Она также включает три схемы и две таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении показана актуальность темы, определены цели и задачи диссертационной работы, сформулированы научная новизна и практическая значимость проводимых исследований, перечислены положения, выносимые на защиту, дана общая характеристика работы.

Первая глава состоит из 4 параграфов. Она посвящена исследованию и построению математической модели «с компенсацией разладки».

В параграфе 1.1 приведена постановка задачи. Модель с компенсацией разладки является модифицированной моделью разладки для винеровского процесса (см., например, А.Н. Ширяев6).

Пусть на стохастическом базисе (Л, = с обычными

условиями Деллашери (см., например, К. Деллашери16) задан некоторый непрерывный процесс с разладкой для винеровского процесса X = (Х{ о (физиологический показатель), который записывается в

виде:

с1Х(=а-1(1>в)с11 + ст-сН¥г Х0=0 (1)

где а — интенсивность роста, а> 0, в — детерминированный или распределенный по какому-либо закону момент разладки (0е[О,оо)), ТГ-Щ — стандартный винеровский процесс. Предполагается, что

величина в и винеровский процесс Ж независимы. Определим момент компенсации разладки :

Определение 1.1 . Пусть X = (Х1 )гга — процесс с разладкой для винеровского процесса, £ — показатель «риска» пересечения верхней границы, тогда момент компенсации £ равен:

С = 1>0, Х1 >Р-е) (2)

Процесс с компенсацией разладки У = записывается как:

с1Г1=4Х(-г-Г-сШ{,с Г0=0, (3)

где у — уровень компенсации е (0; 1]), Л^ — процесс с одним скачком

1а Деллашери К. Емкости и случайные процессы.-М.:МИР, 1975.

определяемым индикаторной функцией: Nt =/(/>£")• В случае, если у = 1 происходит полная компенсация.

Момент остановки для процесса У = записывается как:

ту =Ы{1и>0,У1>Р} (4)

Предполагается, что Р> О является константой. В данном параграфе находится среднее значение момента компенсации:

Теорема 1.1. Среднее значение момента компенсации, определенного по формуле (2), для процесса У = );>о равно

\p~ef

= + 2* сЬс (5)

а 0 Т^сс3

В параграфе 1.2 приведена теорема 1.2., в которой находится среднее значение момента остановки, вызванного достижением некоторого уровня Р> 0 процессом с компенсацией разладки У = [У( .

Теорема 1.2. Для процесса с компенсацией разладки (3), где среднее значение момента компенсации определяется по формуле (5) из

Теоремы!. 1., а момент остановки по формуле (4), выполняется

„ Р ~ Л

Ету =-1- + Е£, (6)

а

где р^{р-е\\-у).

В этом параграфе вводится также целевая функция

Ае)

где /(е) — непрерывная монотонно возрастающая функция риска, /(с) > 0. Максимум целевой функции можно найти методами имитационного моделирования.

В параграфе 1.3 рассматривается частный случай модели с компенсацией разладки: «задача с компенсацией». В процессе с компенсацией К - (К, ),>0 момент компенсации определяется также как

и в параграфе 1.1. Момент остановки т^ определяется как момент пересечения процессом К - (К, ),г0 некоторого уровня р > 0.

Во веденных выше обозначениях справедлива теорема 1.3. и следствие 1.1.

Следствие 1.1. Для процесса с компенсацией К = (К,)^0 имеет место равенство

ЕтК = Р{^г)-еу (?)

а

Следствие 1.2. Пусть /? - случайная величина с показательным распределением:

Гх =\1~е~'ЬС' прих>0,А>0 Р [ 0, при х ^ О Тогда для процесса с компенсацией К = (А', )гг0 выполняется соотношение

I Л) а-Я а

где г <

•НУ

Целевая функция определяется так же, как в параграфе 1.2. Тогда задача оптимизации имеет вид:

Ф{е) = ЕгК ^ max (9)

/О?) е е (0;

Если в целевой функции f{e) = —, то справедлива

А

Лемма 1.1. Предполагается, что f{s) — непрерывная, монотонно

возрастающая функция, больше нуля. Тогда, при f{e) = — задача (9)

А

имеет решение

(10)

у

В параграфе 1.4 приводятся доказательства теорем, следствий, лемм параграфов 1.1,-1.3.

Вторая глава состоит из трех параграфов. Она посвящена разработке модели энергетического обмена. В модели определяются оптимальные уровни компенсаций в задаче старения организма. Также построены математическая и имитационная модель энергетического обмена. Математическое описание дано в семимартингальных терминах.

В параграфе 2.1. предоставляется описание структуры системы компонентов метаболизма.- В модель входят следующие компоненты энергетического обмена объекта: концентрация триглицеридов, вырабатываемая энергия организмом, энергетические ресурсы, концентрация свободных радикалов, уровни стресса, пороговая функция для аллостатической нагрузки.

Пусть процесс g = ),г0 является процессом, характеризующим вырабатываемую объектом энергию в единицу времени. Предполагается, что g = )1г0 процесс типа Орнштейна - Уленбека:

Ф, г» =о, (П)

где ц— параметры модели, <т, определяет величину дисперсии случайного возмущения и IV =(^'),г0 - стандартный винеровский процесс, ® = (®Дг0 — пороговая функция для аллостатической нагрузки, которая будет описана ниже.

Изменение нормированного количества энергетических ресурсов в течение жизни (и' = (и'),г0) записывается как процесс:

и; = и, ■(! + /,). (12)

процессы п = («,)120 и I - (/, будут описаны ниже.

г. О. п О

В данной модели г^ <оо Р-п.н., где г определяется как время, когда вырабатываемой энергии больше, чем имеется энергетических ресурсов:

г^ =ш1п|/:/>0, ^-и^>о|

В модели предполагается, что в момент т^ объект переходит в стрессовое состояние (т.е. у объекта произошла разладка). Накопление аллостатической нагрузки (т.е. «аккумуляция» вызванных стрессами

изменений) наступает, когда ^ ~п\) ® моменты,

когда аллостатическая нагрузка превысит пороговое состояние, объекту необходимо или исключить «стресс», или адаптироваться к этой ситуации. При адаптации в организме может, например, существенно измениться поведение некоторых физиологических процессов (см., например, А.Л.Бутов17).

В настоящей работе адаптация происходит скачкообразно в форме изменения уровней вырабатываемой мощности и концентрации триглицеридов. Предполагается, что процесс в = (в,)(>0 - пороговая функция для аллостатической нагрузки (впервые встретившийся в формуле (11)), определяется как:

в, = е0+|;д/(г2г,), (13)

17 Бутов A.A., Санников И.А. Математическая модель артериальной гипертонии как результата дисбаланса энергопродуктивности // Обозрение прикладной и промышленной математики. - том 9, выпуск - 1, М.: ТВП, 2002, с. 171-172.

где т. = ¡пГ

момент, когда организм адаптируется к стрессу, вызванному недостаточностью энергии (индекс / = 1,2,3,...., коэффициенты Д -параметры модели). Таким образом, в момент г, уровень вырабатываемой энергии снижается на величину Д.

Предполагается, что уровень стресса / = (/, ),й0 определяется в форме

г, = 7-{§-п\)-/0?, -«;><?) (н)

где коэффициент у индивидуальный параметр объекта, который характеризует реакцию организма па стресс, вызванный недостаточностью энергетических ресурсов.

Нормированное количество митохондрий - процесс п = (и,))20 (впервые встретившийся в формуле (12)) записывается как:

с/и, = -и,Г,Л + <тгп, Г,ЛЩ2, и0 = 1, (15)

где РР3 = )(г0 - стандартный винеровский процесс (не зависящий от (Ж(')гг0), характеризует подключение к работе новых митохондрий или случайное отключение старых (коэффициент сг2 - параметр модели).

Концентрация свободных радикалов г = (г, )/г0 записывается как:

(16)

Коэффициент р* характеризует среднее время задержки реакции организма на энергетические потребности организма, коэффициент р' — на стресс, коэффициент р' — на окисление триглицеридов.

Динамика концентрации триглицеридов ' = ('Дго (впервые встретившаяся в формуле (12)), которая с момента наступления 1-й стрессовой ситуации, связанной с недостаточностью энергетических ресурсов, растут с коэффициентом а, (/ = 1,2,3,...):

Л, =2>, + (17)

Под компенсацией разладки в модели подразумевается адаптация организма к изменениям процессов метаболизма. Возможны три ситуации: или изменение уровня . триглицеридов, или снижение уровня вырабатываемой энергии, или два предыдущих метода одновременно.

В параграфе 2.2. рассматривается следующая задача оптимизации. Пусть в течение жизни объект вырабатывает энергию (процесс g = Рассмотрим случай: сколько объект вырабатывает энергии, столько он и

1-1

>6. I

и т.— это

затрачивает. Предполагается, что существует эволюционно обусловленная целевая функция, по которой осуществляется оптимизация энергетической системы организма:

G = max, (18)

где г - момент смерти.

В поставленной задаче оптимизации объект увеличивает продолжительность жизни, но не за счет уменьшения энергетических ресурсов, а за счет управления параметрами компенсации.

Смерть наступает по двум причинам: если энергетические ресурсы ниже порогового состояния г„ = inf{i : п\ S п'&} или, если уровень триглицеридов превышает некоторый критический уровень г, = inf {/ : /, >/4}

г = min{r„,r,}.

В случае, если предположить, что / = 1,2, то справедливо утверждение 2.1:

Утверждение 2.1. Для системы (11)-(17) со значениями коэффициентов, выбранными на основе демографического исследования,

максимум G — Е^ существует {и достигается при

-îj«l.l и ^»0.2).

По экспериментальным данным в момент наступления первого энергетического стресса динамика концентрации триглицеридов (у мужчин) растет, а в момент наступления второго «энергетического стресса», не только не повышается, но и снижается (см.например, Г.Галлер18) В результате имитационного моделирования установлено, что оптимальный режим соответствует как раз наблюдаемой в медицинской практике ситуации динамики концентрации триглицеридов.

В параграфе 2.3 путем имитационного моделирования решается задача оптимизации численности популяции.

В третей главе предпринимается попытка нахождения неизвестной целевой функции, а также соответствующего оптимального управления в системе (Mediterranean fruit flies).

В параграфе 3.1. рассматривается анализ изменений в кривых дожития при различных режимах соединения фруктовых мух, самцов с самками (Restriction in mating). Исследование данной работы подтверждает

18 Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В. Нарушение липидного обмена, пер. с нем. - M.: Медицина; 1979, с.309.

компромисс между средней продолжительностью жизни и средним временем проведения самцов с самками в одной ячейке.

Данная модель основана на экспериментальных данных J. Carey, которые отражают следующие режимы соединения мух: virgin males; самцов сажают в одну ячейку с самками с периода полового созревания (females kept with one male from the beginning of adulthood (early mated)); самцов сажают в одну ячейку с самками в моменты, когда им 20 дней отроду и 40 дней (females mated when they were 20-d old and 40-d old, held either with the male with which they had been mated). Изучение фруктовых мух проводилось в лаборатории при 25 + 2 С, 65 + 5% R.H и 14:10 (L:D), с питанием standard mixture of yeast hydrolysate, сахар и вода. Первые мухи собирались на фруктовых полях. Мухи из группы virgin females держались в индивидуальных ячейках. Эти эксперименты детально описаны Carey et al., 1998.

Обозначим г - продолжительность жизни, Т - индивидуальное время в спаренном состоянии. Величины г и Т — случайные, их средние значения обозначим как г =Ег и Г=Е Г (здесь и далее символ Е означает математическое ожидание).

В работе предполагается, что целевая функция имеет вид

z(T)=z+a-T+b-T(T), (19)

где а и Ъ — весовые коэффициенты, z - некоторая константа, не влияющая па решение задачи оптимизации, не равная нулю и возникающая при нахождении линейного приближения относительно Тит.

Задача оптимизации имеет вид:

EZ(r;r)->max (20)

г

Предполагается, что «выбор» целевой функции (выбор коэффициентов а и Ь) осуществляется Природой либо в экспериментах Экспериментатором. Кривая дожития популяции особей G(t)

сформирована из кривых дожития GT(t) для каждого отдельного значения

Т. Модельная кривая, построенная по такому принципу, будет соответствовать кривой дожития в естественных условиях:

■¡■млх _

G(t)=G(t;a,b)= ¡Gf(t)-z(f)df (21)

о

с выполненным условием нормировки

J,шх

fz(T)dT = 1. (22)

о

При выполнении условия (21) получаем:

■¡•MAX _

о

7~МЛХ

+a

ч

/у-Ai AX

+ b

¡G^W-TdT--^. JGf(t)dT• JTdT

IAX j-ШХ j MAX

¡G^tyt^df--^. ¡Gf(t)dT. ¡r{f)df

о T о о

Для идентификации целевой функции необходимо найти только коэффициенты а и Ъ, значение z однозначно определяется из условия нормировки. При выборе коэффициентов а и b модельная кривая дожития должна быть близка к кривой дожития контрольной группы. Значения коэффициентов а и b оцениваются методом наименьших квадратов, который реализуется как решения задачи минимизации:

(т,)У->т!п (23)

osfüT^"

где суммирование производится по всем номерам i особей с их экспериментальными продолжителыюстями жизни r¡. Контрольной группой в эксперименте является группа, где самки и самцы мух, спаренны с периода полового созревания (females kept with one male from the beginning of adulthood (early mated)) (эти условия близки к естественным).

По итогам идентификации целевой функции оказалось, что а=0.3 • 1СГ5, í>=0.07-Ю-5. Значение нормированной невязки

c=J—£(G(ri;a,b)—Gcom(ri))2 для данного в эксперименте числа особей V п /¡¡i

и=79 равно 0,07 (по построению величина а является усредненной вероятностной характеристикой — показателем достоверности аппроксимации).

В рассматриваемом эксперименте оказалось, что а>0 и ¿>>0, это означает, что отбор направлен как на повышение репродуктивной зрелости, так и на увеличение продолжительности жизни.

В параграфе 3.2. рассматривается анализ совместных изменений в кривых дожития и репродукции мух при различных режимах питания. Исследование данной работы подтверждает компромисс между средней продолжительностью жизни и уровнем репродукции.

Модель (также как в параграфе 3.1.) основана на математической модели и экспериментальных данных J. Carey, которые отражают следующие режимы питания: протеин был доступен в питании мух в каждый 2-й день, либо 4-й, 6-й, 11-й или в 21-й (кодируемые как 1:1, 1:3,

1:5, 1:10 and 1:20, соответственно; т.е. второе число обозначает количество дней, в течение которых мухи имели только углеводную диету после одного дня полной диеты — с белковым питанием); также проводился эксперимент, в котором мухам давался протеин 1 день, затем 30 дней -углеводная диета, после которой следовала либо диета 1:3, либо 1:10; ad libitum углеводная диета; ad libitum полная диета. Эти эксперименты детально описаны в (Carey et al., 2002).

Природная целевая функция Z(T) a priori не известна, но в работе рассматривается лишь ее линейное приближение, и в соответствии, с предположением существования компромисса между репродуктивностыо самок и их продолжительностью жизни, целевая функция имеет вид:

г=г+а-Ф+Ь- F, (24)

где а и b — весовые коэффициенты, и z — некоторая константа, не влияющая на решение задачи оптимизации, но, вообще говоря, не равная нулю и возникающая при нахождении линейного приближения относительно Фиг целевой функции общего вида Z(T)= 2(Ф; г), т.е. при решении задачи идентификации целевой функции. Функция (24) z=z(Ф; г) линейна по ф=ф(Г) и т = т(Т)=Ет {г}, которые зависят от Т.

Предполагается, что «выбор» целевой функции (в рамках рассматриваемого здесь приближения - выбор этих коэффициентов а и Ь) осуществляется Природой, либо в экспериментах с управляемыми режимами — Экспериментатором, формулирующим свои цели только в терминах средней продолжительности жизни и физиологического показателя — фертильности. Все эти задачи формулируются как

z(T) -> max (25)

т

Рассмотрим несколько возможных вариантов соотношений коэффициентов а и b в этой задаче. Если одновременно а> 0 и 6 > 0, то в ходе эволюционного отбора (или условий эксперимента) выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц (слагаемое Ф(Г)) в течение долгой жизни т (слагаемое г (Г))- Если же а>0, но 6<0, то предполагается, что предпочтительнее те особи, которые откладывают большее количество яиц, но меньше живут. Если а>0, а 6 = 0, то предполагается, что в ходе отбора выигрывают те особи, которые откладывают большее количество яиц, а продолжительность жизни г (и ее среднее т(Т)) для эволюционного отбора безразличны. Если а<0, а Ь>0, то экспериментально более предпочтительны особи с большей продолжительностью жизни, и одновременно с меньшей плодовитостью. Если и а< 0, и Ь< 0, то экспериментатор заинтересован в формировании условий питания особей, приводящих как к более короткой жизни, так и к меньшей плодовитости. Когда рассматривается случай а < 0, но Ь = 0, то

экспериментатора интересует режим питания, приводящий к уменьшению плодовитости, а продолжительность жизни безразлична Случай а=0 и 6=0 представляется для эксперимента вырожденным, а в случае природы - означает наличие иных факторов, определяющих эволюционный отбор рассматриваемой популяции существеннее, чем средняя продолжительность жизни или плодовитость.

По итогам идентификации целевой функции оказалось, что

—5 —3

а=0.32-10 , Ь=—0.17-10 . Значение нормированной невязки ег при

и=5 0 равно 0,079643.

Это означает, что отбор направлен на повышение репродукции с одновременным сокращением средней продолжительности жизни.

Четвертая глава состоит из трех параграфов. В этой главе представлена математическая модель популяций, состоящих из двух субпопуляций, и эволюционирующих в условиях резких редких скачков показателей внешней среды (на фоне слабых постоянных возмущений). В системе предполагается существование отбора по соответствию показателей субпопуляций показателю среды и наличие мутаций, обеспечивающих .«переходы» рождающихся членов популяции из одной субпопуляции в другую. Скачкообразные изменения у показателя внешней среды соответствуют разладкам в популяции, а моменты уменьшения интенсивности смертности — компенсациям. Математическое описание дано в семимартингальных терминах. Имитационное компьютерное моделирование позволяет рассмотреть зависимости, характеризующие продолжительность существования популяций при различных уровнях мутаций и отбора.

В параграфе 4.1. представлена математическая модель гетерогенных популяций при различных уровнях мутаций и отбора. Модель состоит из

двух субпопуляций, с параметрами дисперсии изменчивости сга, сг^. Численности субпопуляций а и Ь определяются как:

(26) (27)

с компенсаторами N° и . Их дифференциалы равны:

яЙ® = {ра ■ N° + дЬ ■ + N° + Ы^ = О^А

2 ' ^^ с£>° = Р-[х° - г) • N^1

-у^ -/Ал

(л^ + А^ =0

Показатель внешней среды У( = (К^ ^ > ^ рассматривается стохастическим дифференциалом:

со

При этом процесс У( = ^ ^ телеграфного типа ^

(30)

«осциллирует» вокруг процесса

(31)

где К^ - 0 либо К^ - 1.

Характеристики субпопуляций эволюционируют как процессы:

с1ХЬ=-

■<Р

к-',)

Л + С7°

ШЬеПУЪ

(32)

гд

Момент смерти в модели определяется как:

■ = ¡п^Г:

Г>0, N"+N {

(33)

В параграфе 4.2 вводится и рассматривается имитационная модель для случая симметрии популяций. В ходе имитационного моделирования для случая симметрии выявилась следующая закономерность при изменении ра от 0 до 1, математическое ожидание имеет максимальное значение при ра = 0.65.

В параграфе 4.3. анализируется математическая и имитационная модель гетерогенных популяций. В результате работы установлено, что существуют только четыре случая поведения популяций: с «вымиранием», со стационарным режимом, с «бесконечным ростом», переход друг в друга случаев с «вымиранием» и «бесконечного роста».

В выводах и заключении перечислены основные результаты диссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость.

В Приложениях представлены результаты моделирования.

Выводы

В диссертационной работе разрабатывались и исследовались модели для медико-биологических систем и методы анализа их характеристик, для которых характерны разладки, а также скачкообразно происходящие компенсации. Также представлена модель с компенсацией разладки. Модели разрабатывались в семимартингапьных терминах. Исследовалась степень адекватности представленных математических и дискретных моделей реальным медицинским данным. Разработан комплекс программ для стохастического имитациошюго моделирования рассматриваемых систем.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1) Разработана и исследована модель с компенсацией разладки.

2) Сформулированы и доказаны теоремы по нахождению средних значений моментов компенсации и остановки в задаче компенсации разладки.

3) Разработан и исследован частный случай модели с компенсацией разладки: «задача с компенсацией».

4) Разработана и адаптирована стохастическая имитационная модель энергетического обмена.

5) Дня модели эволюционного отбора в экспериментах с фруктовыми мухами построена оценка целевой функции.

6) Разработана и исследована имитационная модель гетерогенных популяций в условиях неустойчивой окружающей среды.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Бурмистрова В.Г. Математическая модель изменений артериального давления на основе описания энергозапроса организмом // Труды молодых ученых. - Ульяновск, 2003, с.6-7.

2. Бурмистрова В.Г. Модель многостадийного старения // Обозрение прикладной и промышленной математики. - т. 11, вып. 2. М.:ТВП, 2004, с. 304-305.

3. Бурмистрова В.Г. Стохастическая модель компромиссных явлений в выработке Ь-карнитина при росте опухоли И Обозрение прикладной и промышленной математики. - т. 11, вып. 4. М.:ТВП, 2004, с. 767768.

4. Бурмистрова В.Г., Раводин К.О. Математическая модель адаптивного изменения артериального давления при старении в задаче оптимизации выработки энергии // Ученые записки УлГУ.

Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(14), 2004, с. 116-120.

5. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Раводин К.О Гетерогенность популяции в условиях неустойчивой окружающей среды: баланс между отбором и мутациями // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, вып. 1. М.:ТВП, 2005, с. 113114.

6. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Волков М.А. Компромисс между продолжительностью жизни и репродуктивным успехом в экспериментах с ограничением протеинового питания Mediterranean Fruit Flies // Обозрение прикладной и промышленной математики. -т. 12, вып. -1. М.: ТВП, 2005, с. 312.

7. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Санников И.А. Изменение концентрации липидов при старении и задача оптимизации выработки энергии // Обозрение прикладной и промышленной математики - т. 12, вып. - 1. М.: ТВП, 2005, с. 313.

8. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Волков М.А. Нахождение оптимального режима питания в экспериментах с Mediterranean fruit flies // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(15), 2005, с. 25-31.

9. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Раводин К.О. Баланс между отбором и мутациями в популяции // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(15), 2005, с.128-132.

Ю.Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Санников И.А. Задача оптимизации выработки энергии при старении // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(15), 2005, с. 123-127.

11.Бурмистрова В.Г.,. Бутов А.А., Раводин К.О Гетерогенность популяции в условиях неустойчивой окружающей среды // Международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов». - УлГУ, 2005, с. 29-30.

12.Сибатов Р.Т., Бурмистрова В.Г. Дробно - дифференциальная кинетика в задачах перколяции // Международная конференция

«Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» - УлГУ, 2005, с. 115-118.

13.Бурмистрова В.Г. Условное среднее численности популяции И Обозрение прикладной и промышленной математики. - т. 12, вып.- 3, М.:ТВП, 2005, с. 708.

14.Бурмистрова В.Г., Бутов A.A. Одна задача для процессов с компенсацией // Обозрение прикладной и промышленной математики. - т. 13, вып. - 3, М.:ТВП, 2006, с. 475-476.

15.Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Зорин М.В. Процесс с компенсацией разладки // Обозрение прикладной и промышленной математики - т. 13, вып. - 3, М.:ТВП, 2006, с. 476-477.

1 б.Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Волков М.А. Математическая модель компромисса между продолжительностью жизни и временем спаренном состоянии фруктовых мух // Моделирование. Теория, методы и средства. Новочеркасск. - 2006, с. 7-10.

17.Сибатов Р.Т., Бурмистрова В.Г. Численное решение обобщенного уравнения диффузии при дисперсионном переносе // Моделирование. Теория, методы и средства. Новочеркасск. - 2006, с. 8-11.

18.Драпова Д.П., Бурмистрова В.Г., Сапожников А.Н., Разин В.А. Влияние различных объемов озонотерапии на артериальное давление у больных гипертонической болезнью с сердечной недостаточностью в разных возрастных группах // 41-я научно — практическая межрегиональная конференция врачей. - 2006, с.93-95.

19.Драпова Д.П., Бурмистрова В.Г., Сапожников А.Н., Рузов В.И. Влияние различных доз озонокислородной смеси на состояние периферической гемодинамики у больных артериальной гипертонией с сердечной недостаточностью // 41-я научно -практическая межрегиональная конференция врачей. - 2006, с.96-98.

20.Ярзуткина Е.В., Драпова Д.П., Бурмистрова В.Г., Бутов A.A. Липидный профиль и система гемокоагуляции у больных гипертонической болезнью под влиянием лечения озонотерапией // 41-я научно — практическая межрегиональная конференция врачей. -2006, с. 165-166.

Подписано в печать 27.07.2006. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ

Отпечатано с оригинал-макета в типографии Ульяновского государственного университета 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Введение

Глава 1. Исследование характеристик в моделях с компенсаций разладки

1.1. Постановка задачи о компенсации разладки.

1.2. Определение среднего момента остановки процесса с компенсацией разладки при условии риска пересечения верхней границы.

1.3. Одна задача о компенсации.

1.4. Доказательство теорем и следствий главы 1.

Глава 2. Оптимальное управление в системе энергетического обмена

2.1. Описание структуры системы энергетического обмена.

2.2. Определение оптимального уровня компенсации разладки в системе энергетического обмена.

2.3. Задача оптимизации для процесса размножения и гибели в случае компромисса двух показателей.

Глава 3. Задачи оптимизации для моделей смертности

Mediterranean Fruit Flies.

3.1. Оптимальный режим наступления репродуктивной зрелости в экспериментах с Mediterranean Fruit Flies.

3.2. Нахождения оптимального режима питания в экспериментах с Mediterranean Fruit Flies.

Глава 4. Баланс между отбором и мутациями в задачах смертности гетерогенных популяций

4.1. Математическая модель популяции в условиях неустойчивой окружающей среды.

4.2. Нахождение максимальной продолжительности жизни.

4.3. Анализ математической и имитационной моделей.

Одним из методов исследования медико-биологических процессов является построение математических моделей, включающих стохастическое описание и компьютерную имитацию (см., например, [1, 47, 56,65]). Модели такого типа позволяют улучшить методы диагностики и лечения различных заболеваний и, вследствие этого, увеличивать продолжительность жизни. В биологических системах происходят существенные нарушения, которые со временем могут быть компенсированы с помощью различных адаптивных реакций или внешних воздействий.

В математических моделях физиологическим нарушениям соответствуют разладки, а единомоментную адаптивную реакцию можно назвать компенсацией. Компенсации нарушений в живых организмах увеличивают продолжительность жизни, поэтому важной задачей является нахождение оптимальных моментов компенсаций и их уровней. Исследования процессов, с изменяющимися в случайные моменты времени характеристиками (например, в моменты разладки), проводятся во многих работах (см., например, [27, 28, 42, 45, 55]), но компенсации (особенно для описания биологических объектов) до этого момента изучены недостаточно.

В данной диссертации рассмотрены модели с компенсациями разладок различных биологических объектов, а именно, на примере энергетической системы человека, на примере режимов питания и режимов размножения фруктовых мух, на примере гетерогенных популяций с разладками. Так в системе энергетического обмена у живого организма (одной из основных систем метаболизма) энергетический стресс может рассматриваться как разладка. Со временем организм адаптируется к нему (т. е. происходит компенсация). При этом момент компенсации наступает, когда аллостатическая нагрузка ([74]) превышает пороговый уровень.

Разладкой в живом организме также могут считаться существенные изменения режимов питания или внешних условий. Так из экспериментов с фруктовыми мухами следует, что в случае, если происходит разладка без компенсации, то продолжительность жизни уменьшается.

В моделях гетерогенных популяций компенсации разладок приводят к балансу между отбором и мутациями. Скачкообразные изменения у показателя внешней среды соответствуют разладкам в популяции, а моменты уменьшения интенсивности смертности - компенсациям. В настоящее время известно много работ, посвященных исследованиям гетерогенных популяций (предполагающих и отбор, и мутации ([66, 70] и др.). В модели, построенной и исследованной в данной диссертации, популяции существуют как за счет мутации, так и за счет отбора. Следует отметить, что настоящая модель применима не столько к популяциям животных, сколько к быстро изменяющимся «популяциям» клеток в одном отдельно взятом организме (в частности, популяциям эритроцитов, тромбоцитов и др.)

В диссертационной работе проводится изучение компенсаций разладок процессов (в особенности протекающих в медико-биологических объектах) для задач увеличения продолжительности жизни. При этом создаются и исследуются новые математические и компьютерные модели биологических систем, в которых наблюдаются разладки и их компенсации. Программы, реализующие данные модели, написаны на языках высокого уровня (Borlan С++, Borland Delphi).

Описания систем приведены в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы, (см., например, [23,39]).

Выбор параметров в моделях с фруктовыми мухами осуществляется исходя из лабораторных данных ([69]). В модели энергетического обмена параметры определялись на основе известных опубликованных экспериментальных данных. При этом ряд параметров определялся решением оптимизационных задач. При изменении параметров моделей гетерогенных популяций выявляются различные поведения популяций.

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения - формулировок утверждений и их доказательств, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов.

Все основные результаты настоящей диссертации являются новыми. Доказаны новые теоремы об основных средних значениях в процессе с компенсацией разладки. Доказано утверждение об оптимальных уровнях компенсации в системе энергетического обмена. В диссертационной работе предложены новые имитационные и математические модели в семимартингальных терминах для биологических объектов, в течение жизни которых происходят разладки (скачкообразные нарушения в жизненных процессах) и компенсации (единомоментная нейтрализация нарушений).

Работа имеет теоретический характер. Её научная ценность определяется тем, что в ней предложены новые модели: с энергетическим обменом, модели с режимами наступления репродуктивной зрелости и режимами питания, с гетерогенной популяцией, в которой учитывается и баланс, и отбор. В диссертации изучено такое явление, как компенсации разладок для биологических объектов.

Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338.

Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

• Пятый всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2004 г.)

• XI Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и V Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи, 2004 г.)

• Шестой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Санкт-Петербург, 2005 г.)

• XII Всероссийская школа-коллоквиум по стохастическим методам и VII Всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (Сочи-Дагомыс, 2005 г.)

• Восьмой всероссийский симпозиум по прикладной и промышленной математике (весенняя сессия) (Кисловодск, 2006 г.)

• Семинары в Институте демографических исследований Макса-Планка (Германия, г. Росток 2004 г.)

• Шестая международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Россия, г. Ульяновск 2005 г.)

• Международная научно - практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства» (г. Новочеркасск, 2006г.)

• XIII-XVI ежегодная научная конференция молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 20032006 гг.)

По теме диссертации опубликовано 20 работ [6-20, 34, 35, 50,51, 58]. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 83 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 105 страниц. Она также включает три приложения, три схемы и две таблицы.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1) Разработана и исследована модель с компенсацией разладки.

2) Сформулированы и доказаны теоремы по нахождению средних значений моментов компенсации и остановки в задаче компенсации разладки.

3) Разработан и исследован частный случай модели с компенсацией разладки: «задача с компенсацией».

4) Разработана и адаптирована стохастическая имитационная модель энергетического обмена.

5) Для модели эволюционного отбора в экспериментах с фруктовыми мухами построена оценка целевой функции.

6) Разработана и исследована имитационная модель гетерогенных популяций в условиях неустойчивой окружающей среды.

Заключение

В диссертационной работе разрабатывались и исследовались модели для медико-биологических систем и методы анализа их характеристик, для которых характерны разладки, а также скачкообразно происходящие компенсации. Также представлена модель с компенсацией разладки. Модели разрабатывались в семимартингальных терминах. Исследовалась степень адекватности представленных математических и дискретных моделей реальным медицинским данным. Разработан комплекс программ для стохастического имитационного моделирования рассматриваемых систем.

1. Алексеев В.В., Крышева И.И., Сазыкина Т.Г. Физическое и математическое моделирование экосистем. // С.-Петербург: Гидрометеойздат, 1992,368с.

2. Базыкин A.M. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М., 1985.

3. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.:«Мир», 1970,327с.

4. Большая энциклопедический словарьСовецкая энциклопедия / Главный редактор Прохоров Ю.В., М.: «Советская энциклопедия», 1991.

5. Бурмистрова В.Г. Математическая модель изменений артериального давления на основе описания энергозапроса организмом // Труды молодых ученых. Ульяновск, 2003, с.6-7.

6. Бурмистрова В.Г. Модель многостадийного старения // Обозрение прикладной и промышленной математики. т. 11, вып. 2. М.:ТВП, 2004, с. 304-305.

7. Бурмистрова В.Г. Стохастическая модель компромиссных явлений в выработке L-карнитина при росте опухоли // Обозрение прикладной и промышленной математики. т. 11, вып. 4. М.:ТВП, 2004, с. 767-768.

8. Бурмистрова В.Г. Условное среднее численности популяции // Обозрение прикладной и промышленной математики. т. 12, вып.- 3, М.:ТВП, 2005, с. 708.

9. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А. Одна задача для процессов с компенсацией // Обозрение прикладной и промышленной математики.т. 13, вып. 3, М.:ТВП, 2006, с. 475-476.

10. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Волков М.А. Математическая модель компромисса между продолжительностью жизни и временем спаренном состоянии фруктовых мух // Моделирование. Теория, методы и средства. Новочеркасск. 2006, с. 7-10.

11. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Волков М.А. Нахождение оптимального режима питания в экспериментах с Mediterranean fruit flies // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(15), 2005, с. 25-31.

12. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Зорин М.В. Процесс с компенсацией разладки // Обозрение прикладной и промышленной математики т. 13, вып. - 3, М.:ТВП, 2006, с. 476-477.

13. Бурмистрова В.Г., Бутов А.А., Раводин К.О. Баланс между отбором и мутациями в популяции // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(15), 2005, с.128-132.

14. Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Раводин К.О Гетерогенность популяции в условиях неустойчивой окружающей среды: баланс между отбором и мутациями // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, вып. 1. М.:ТВП, 2005, с. 113-114.

15. Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Санников И.А. Задача оптимизации выработки энергии при старении // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(15), 2005, с. 123-127.

16. Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Санников И.А. Изменение концентрации липидов при старении и задача оптимизации выработки энергии // Обозрение прикладной и промышленной математики т. 12, вып. - 1. М.:ТВП, 2005, с. 313.

17. Бурчинский С.Г., Дупленко Ю.К. Анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований (по результатам международой экспертизы) // Пробл. старения и долголетия.- Т. 4., 1994, с. 275-283.

18. Бутов A.A. О моменте пересечения границы процессом в простой задаче о разладке // Обозрение прикладной и промышленной математики. том 8, вып. - 2, М.:ТВП, 2001, с. 751.

19. Бутов A.A. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Учёные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики: сб. статей. Ульяновск: УлГУ, 2001, №10 (1), с. 21-25.

20. Бутов А.А., Волков М.А. Простая математическая модель оптимизации протеинового питания в эксперименте с Mediterranean Fruit Flies // Вестник УлГТУ, 4, Ульяновск: УлГТУ, 2001, с. 101-103.

21. Бутов А.А., Санников И.А. Математическая модель артериальной гипертонии как результата дисбаланса энергопродуктивности // Обозрение прикладной и промышленной математики. том 9, выпуск 1, М.: ТВП, 2002, с. 171-172.

22. Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского.-М., 1960.

23. Васильченко С. Г. Алгоритм обнаружения моментов разладки случайной последовательности. // Фундаментальная и прикладная математика. т.8, вып. - 3, МГУ, 2002, с. 655-665.

24. Волков М.А. Стохастическая модель старения и воспроизводства для Mediterranean Fruit Flies // Обозрение прикладной и промышленной математики том 8, вып. 1, М.:ТВП, 2001, с. 132.

25. Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В. Нарушение липидного обмена, пер. с нем. М.: Медицина; 1979,309 с.

26. Григоров JI.H., Полякова М.С., Чернавский Д.С. // Молекуляр. биология. 1967, т. 1,с. 410-418.

27. Деллашери К. Емкости и случайные процессы.-М.:МИР,1975.

28. Дильман В.Н. Четыре модели медицины. Ленинград: «Медицина», 1987.

29. Дубина Т.Л., Разумович А.Н. Введение в экспериментальную геронтологию.- Минск: Наука и техника, 1975,168 с.

30. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: «Наука», 1978,308с.

31. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. М.: «Триада-Х», 2000,336 с.

32. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. М.: Наука. 1974.

33. Мишулина О.А, Самарцев А.Н. Оперативная диагностика состояния динамического объекта с применением нейронных сетей. // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр., т.З, М.:МИФИ, с. 158-159.

34. Николаев А.Я. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1989г. 495с.

35. Николаев М.Л. Задача о «сбое» стохастической последовательности // Обозрение прикладной и промышленной математики. том 9, выпуск - 1, М.ТВП, 2002, с. 128.

36. Печурин Н.С. Популяционная микробиология. Новосибирск: «наука», 1978.

37. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продукционных процессов // Издательство Московского университета, 1993,302с.

38. Г.Робинс, Д. Сигмунд, И. Чао. Теория оптимальных правил остановки //М.: Наука, 1977,168 с.

39. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике М:Наука, 1975, 344 с.

40. Романюха А.А., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование. том 13, № 8,2001, с. 65-84.

41. А.Б.Рубин, Н.Ф.Пытьева, Г.Ю.Ризниченко Кинетика биологических процессов. Московский университет, 1977.

42. Санников И.А. Математическая модель процесса изменения артериального давления человека // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики Сб. статей, выпуск 1 (10), Ульяновск: УлГУ, 2000, с. 70-73.

43. Сибатов Р.Т., Бурмистрова В.Г. Дробно дифференциальная кинетика в задачах перколяции // Международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» - УлГУ, 2005, с.115-118.

44. Сибатов Р.Т., Бурмистрова В.Г. Численное решение обобщенного уравнения диффузии при дисперсионном переносе // Моделирование. Теория, методы и средства. Новочеркасск. 2006, с. 8-11.

45. Ширяев А.Н. Вероятность 1. - Москва: МЦНМО, 2004,520 с.

46. Ширяев А.Н. Некоторые точные формулы в задаче о разладке. // Теория вероятностей и ее применение.-М.: ТВП, т. 10, в. 2,1965, с. 380385.

47. Ширяев А.Н. Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения. // Теория вероятностей и ее применение.-М.:ТВП, т. 8, в. 1,1963, с. 26-51.

48. Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. М.: Наука, 1976.272 с.

49. Щиров А.П. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Биосистемы в экстремальных условиях: под ред. Шакина В.В. М.: ВЦ1. РАН, 1996, с. 57-71.

50. Чернилевский В.Е., В.Н. Крутько История изучения средств продления жизни. // Профилактика старения. Вып.3,2000.

51. Adachi, M., and Ishii, H. Role of mitochondria in alcoholic liver injury // Free Radical Biology & Medicine 32: 2002, pp.487-491.

52. Brodsky, B.E., & Darkhovsky, B.S. (2000). Non-Parametric Statistical Diagnosis. Problems and Methods. Dordreht: Kluwer Academic Publishers.

53. Brodsky, B.E., Darkhovsky B.S. (1993). Non-parametric Methods in Change-Point Problems. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers.

54. Bruce S McEwen. Allostasis and Allostatic Load: Implications for Neuropsvchopharmacologv//http://www.nature.com/npp/iournal/v22/n2/abs/ 1395453a.htm, 2000.

55. Butov A.A., Volkov M.A., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology.2002, v. 3(3), pp. 175-182.

56. Charlesworth, B. Evolution in Age-structured Populations. Cambridge University Press. Cambridge, UK, 1994,306 p.

57. Chernavskii D.S., Beloussov L.V., Solyanick G.J. // BioL Cybernetics. -1980, V. 37, pp. 9-18.

58. Clancy D.J., Gems D., Hafen E., Leevers S.J., Partridge L., 2002. Dietary Restriction in Long-Lived Dwarf Flies. Science, pp. 296 319. Restriction in Long-Lived Dwarf Flies. Science, pp.296 - 319.

59. Claus O. Wilke, Christoph Aolami. Evolution of mutational robustness, 2003 // http://www/sciencedirect.com

60. Edigton D.W.,Cosmas A.C.,McCafferty W.B. Exercise and longevity: evidance for a threshold age//J.Gerontol. 1972. Vol.27, pp.341-343.

61. Everitt A.V. The effect of hypophysectomy and constinuous food restriction, begun at age 70 and 400 days, on collagen ageing, proteinuria, incidence of pathology and longevity in the male rat.//Mech.ageing develop. 1980. Vol.12, pp. 162-172.

62. Halliwell, B. Antioxidant defense mechanisms: From the beginning to the end // Free Radical Research 31:1999, pp. 261-272.

63. John D. and Catherine T. Allostatic Load and Allostasis, 1999 r.// http://www.macses.ucsf.edu/Research/Allostatic/notebook/allostatic.html

64. M.Kimura, T.Murayama. The mutation load with epistatic gene interaction. Genetics, 54:1337-51 (1966).

65. T.Lenormand, S.Otto. The evolution of recombination in a heterogeneous environment.

66. Lieber, C.S. Cytochrome P450 2E1: Its physiological and pathological role // Physiological Reviews 77:1997, pp. 517-544.

67. Nordmann, R.; Riviere, C.; and Rouach, H. Implication of free radical mechanisms in ethanol-induced cellular injury // Free Radical Biology & Medicine 12:1992, pp. 219-240.

68. N. T. Papadopoulos, N. A. Kouloussis, J. R. Carey, and B. I. Katsoyannos. Biodemography of wild medflies (Diptera: Tephritidae): effect of mating age on survival and fecundity. Science, 1998.

69. D.Steinsaltz, S.N. Evans, K.N. Wächter. A generalized model of mutation -selection balance with application to aging.

70. Verhulst P. F. Notice sur la loi que la population suit dans son accraisment// Corresp. Math. Phys.—1838, N. 10, pp. 113—121.

71. C.O.Wilke, C.Adami. Evolution of mutation robustness. Mutation Research 522(2003)3-11.

72. Wiener N. Differential Spaces // J. Math. Phus. Math. Inst. Tech., 1923, vol. 2, pp. 131-174.