автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Имитационные семимартингальные модели процессов изменения артериального давления

На правах рукописи

Гаврилова Мария Сергеевна

ИМИТАЦИОННЫЕ СЕМИМАРТИНГАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ ПРОЦЕССОВ ИЗМЕНЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Специальность 05.13.18-Математическое моделирование, численные методы и

комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

2 4 ОКТ 2073

Ульяновск-2013

005535788

Работа выполнена на кафедре прикладной математики в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель: доктор физико-математических наук, профессор,

Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор,

ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», профессор кафедры теоретической физики Журавлев Виктор Михайлович

кандидат физико-математических наук, ФГБОУ ВПО «Самарский государственный аэрокосмический университет имени академика С. П. Королева (национальный исследовательский университет)», доцент кафедры прикладной математики Пчелкина Юлия Жиганшевна

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный

технический университет»

Защита диссертации состоится « 20» ноября 2013 г. в 10°° часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет», расположенном по адресу: г. Ульяновск, ул. Набережная р. Свияги, 106, корп. 1, ауд. 703.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ульяновского государственного университета, с авторефератом — на сайте ВУЗа http://ppo.ulsu.ru и на сайте Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки РФ —• http://vak.ed.gov.ru.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные печатью организации, просим направлять по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, д. 42, УлГУ, Отдел послевузовского профессионального образования.

Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.278.02 кандидат физико-математических наук, доцент

Волков М. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время математическое и компьютерное имитационное моделирование широко используется в биологии и медицине как актуальный и эффективный метод решения прикладных задач, для которых классические методы трудно применимы, малоэффективны или требуют высоких затрат ресурсов. Построению и анализу математических моделей медико-биологических объектов традиционно уделяется большое внимание1-2. Особый интерес для научных исследований представляют математические модели большого круга кровообращения замкнутой сердечно-сосудистой системы человека3'4. Математическое имитационное моделирование осуществляется методами программных компьютерных реализаций. Эти методы применяются на практике для расширения возможностей исследования биологических объектов, процессов и систем.

В диссертационной работе в качестве объекта исследования рассматриваются процессы изменения артериального давления (АД) в большом круге кровообращения человека, моделируемые в семимартингальных терминах. Предметом исследования выступают математические и компьютерные имитационные модели этих процессов. Разработанные модели позволяют определять оптимальную интенсивность наблюдений при эпизодическом мониторинге АД, а также исследовать структуру нормального суточного профиля АД (СПАД) у практически здоровых лиц и у больных гипертонической болезнью (ГБ).

В большинстве работ математическое описание процессов изменения АД осуществляется в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений и дифференциальных уравнений в частных производных5,6. Однако при

1 Самарский А. А. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры / А. А. Самарский, А, П. Михайлов. -М.: Наука. Физматлит, 1997. -320 с. - ISBN 5-02-015186-6.

2 Бейли Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли ; пер. с англ. Е. Г. Коваленко ; ред. А. Левина. - М.: Мир. -1970.-327 с.

3 Киселев И. H. Модульное моделирование сердечно-сосудистой системы человека / И. Н. Киселев, Б. В. Семисалов, Э. А. Бибердорф, Р. Н. Шарипов, А. М. Блохин, Ф. А. Колпаков // Математическая биология и биоинформатика. -2012. - Т. 7, № 2. - С. 703-736. - ISSN 1994-6538. - Режим доступа: http://www.matbio.org/2012/Kiselev_7_703.pdf (дата обращения: 1.10.2013).

4 Фролов С. В. Четыреххамерная модель сердечно-сосудистой системы человека / С. В. Фролов, С. В. Сивдеев, В. А. Лшцук, Д. Ш. Газизова, С. А. Медведева // Вопросы современной науки и практики. Университет имени В.И.Вернадского. - 2012. - №2(40). - С.51-60. - ISSN 1990-9047. - Режим доступа: http://vernadsky.tstu ju/pdf/2012/04/07. pdf (дата обращения: 1.10.2013).

5 Ntaganda J. M. Modelling blood and pulmonary pressure for solving a performance optima] problem for sportsmen / J. M. Ntaganda // International Scholarly Research Network ISRN Applied Mathematics. - 2012. - Pp. 1-16. - ISSN 20905564. — Режим доступа: http://downloads.hindawi.com/isrn/appiied.mathematics/2012/470143.pdf (дата обращения:. 1.10.2013).

моделировании динамики АД важно учитывать, что система кровообращения (СК) человека имеет сложную стохастическую , структуру, на которую в каждый момент времени влияют случайные внутренние и внешние факторы. Следовательно, при изучении процессов изменения АД актуальным является стохастический подход7'8.

Большинство авторов разрабатывают вероятностные модели биологических объектов на основе методов многомерной статистики и теории марковских процессов. Однако эти методы не являются адекватными и эффективными для процессов изменения АД в силу их нестационарности и немарковости. В настоящей диссертации математические модели разрабатываются на основе траекторных (семимартингальных) методов. Эти методы позволяют описывать нестационарные процессы, немарковские процессы и процессы со скачкообразными изменениями траекторий, что дает возможность расширить область объектов исследования. С помощью семимартингального подхода достигается высокая степень адекватности созданных в диссертационной работе моделей экспериментальным данным. В семимартингальном описании (а также полученных благодаря этому результатах) заключается специфика и новизна построенных стохастических имитационных моделей.

В настоящее время ГБ относится к наиболее распространенным сердечнососудистым заболеваниям и является серьезной медицинской и социальной проблемой. В России данным заболеванием страдает около 40% взрослого населения (39,2% мужчин и 41,1% женщин)9, при этом осведомленность больных о наличии у них ГБ составляет приблизительно 78%' Распространенность ГБ в нашей стране среди лиц пожилого возраста достигает 80%'\ Одной из основных причин инвалидности и смертности трудоспособного населения страны являются осложнения, вызванные ГБ (ишемические и геморрагические инсульты, инфаркт миокарда, хроническая сердечная и почечная недостаточности и др.). В связи с широкой распространенностью ГБ и ее осложнений, актуальным является поиск

' Babbs С. F. Oscillometric measurement of systolic and diastolic blood pressures validated in a physiologic mathematical model / C. F. Babbs // Biomedical Engineering Online. - 2012. - Vol. U (56). - Pp. 1-22. - ISSN 1475-925X. - Режим доступа: http://wvvw.biomedical-engineering-online.com/content/pdfi'1475-925X-l l-56.pdf(датаобращения: 1.10.2013).

7 Подладчвкова Т. В. Долгосрочное мониторирование и математическое моделирование хронобиологичесхих

изменений среднего артериального давления у различных возрастных групп / Т. В. Подладчикова, М. В. Рагульская, С. М. Чибисов, Д. Г. Стрелков //Успехи современного естествознания. — 2008. — №2.-С. 20-31.-ISSN 1681-7494. ' Ahmed S. A. Multichannel Blind Deconvolution Using the Stochastic Calculus for the Estimation of the Central Arterial Pressure / S. A. Ahmed, M. El-S. Waheed, M. E. Nermeen // Mathematical Problems in Engineering. - 2010. - Pp. 1-21. -ISSN 1024-123X. - Режим доступа: http://downloads.hindawi.com/journals/mpe/2010/602373.pdf (дата обращения: 1.10.2013).

9 Моисеев В. С. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп : монография / В. С. Моисеев, Ж. Д. Кобалава.-М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. - 448 с. - ISBN 5-89481-155-4.

10 Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов / Р. Г. Оганов, М. Н. Мамедов; ВНОК. - М„ 2009. - 392 с.

11 Шальнова С. А. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Р. Г, Оганов, Д. Б. Шестов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2002.1.-С. 10-15.-ISSN 1728-8800.

новых методов исследования и лечения данного заболевания, что влечет за собой необходимость применения и разработки современного математического аппарата. Отсюда следует актуальность построенных в диссертационной работе математических и компьютерных имитационных моделей.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка математических и компьютерных имитационных моделей процессов изменения АД, в том числе, статистический анализ экспериментальных данных, разработка численных методов для программной реализации математических моделей, воплощение вычислительных алгоритмов в виде комплекса программ на языке высокого уровня Borland Delphi 7.0 (Borland Software Corp., USA) и анализ полученных результатов. Для достижения поставленной цели были разработаны две модели. Первая модель посвящена исследованию процесса лекарственной компенсации ГБ. Во второй модели описывается нормальный СПАД у практически здоровых лиц и у больных ГБ. В ходе разработки математических моделей и комплекса программ были решены следующие задачи:

1. Определение оптимальной интенсивности наблюдений при эпизодическом мониторинге АД.

2. Оценивание неизвестного коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена при эпизодических наблюдениях.

Для решения поставленных задач применялись разработанные автором методы с использованием математического и компьютерного имитационного моделирования.

Методы исследования. В диссертационной работе применяются методы математического моделирования стохастических процессов, методы теории случайных процессов и численные методы.

Статистический анализ экспериментальных данных осуществляется с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 8.0 (StatSoft Inc., USA) и программного обеспечения BPLab v. 3.0 (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород).

Математические модели разрабатываются в семимартингальных терминах. Известные параметры определяются на основе экспериментальных данных. Неизвестные параметры вычисляются методом наименьших квадратов (МНК) и методами стохастического оценивания. При доказательстве основных теоретических

результатов используются приемы из работ Р.Ш. Липцера и А. Н. Ширяева12'13, А. А. Бутова14.

Компьютерные имитационные модели разрабатываются на основе метода Эйлера-Маруямы. Для создания комплекса программ применяются методы объектно-ориентированного программирования на языке высокого уровня Borland Delphi 7.0. Апробация моделей проводится путём сравнения результатов компьютерного имитационного моделирования с экспериментальными данными.

Научная новизна. Основные результаты диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе построены новые математические и компьютерные имитационные модели процессов изменения АД. Доказана новая теорема об оптимальной интенсивности точечного процесса в задаче минимизации целевого функционала (для модели процесса лекарственной компенсации ГБ). Разработан и сформулирован в виде теоремы новый метод численного оценивания коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена по эпизодическим наблюдениям.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стохастическая и компьютерная имитационная модели процесса лекарственной компенсации гипертонической болезни.

2. Теорема об оптимальной интенсивности точечного процесса в задаче минимизации целевого функционала для процесса лекарственной компенсации гипертонической болезни.

3. Стохастическая и компьютерная имитационная модели нормального суточного профиля артериального давления.

4. Теорема о методе численного оценивания коэффициента диффузии для стохастической модели нормального суточного профиля артериального давления.

5. Комплекс программ для стохастического имитационного моделирования процессов изменения артериального давления при долгосрочном и суточном мониторинге и лекарственных воздействиях.

Достоверность результатов. Достоверность результатов диссертационных исследований обеспечивается строгостью постановок задач, формулировок и доказательств теорем, использованием методов математического моделирования,

12 Липцер Р. Ш. Статистика случайных процессов (нелинейная фильтрация и смежные вопросы) / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев, - М.: Наука, 1974. - 696 с.

13 Липцер Р. Ш. Теория мартингалов/Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев. -М,: Наука, 1986.-512 с.

14 Бутев А. А. Элементы стохастического исчисления : методическое пособие / А. А. Бутов. — Ульяновск : УлГУ, 1996. -25 с.

аналитических и численных методов расчета, а также проверкой адекватности полученных результатов экспериментальным данным.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретической значимостью обладают разработанные стохастические модели процессов изменения АД и исленные методы для их программной реализации. Практическая значимость иссертационной работы заключается в том, что стохастические имитационные юдели и комплекс программ, их реализующий, могут найти применение при нализе медико-биологических данных. Результаты диссертационного исследования акже могут использоваться в учебном процессе при обучении студентов хатематических и медицинских специальностей.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и бсуждались на следующих конференциях:

1. Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 170-летию кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова, «Актуальные вопросы внутренней медицины (кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и эндокринологии)» (Санкт-Петербург, 78 октября 2010 г.);

2. 4-ая Международная конференция «Инновационные технологии в гуманитарных науках» (Ульяновск, 10-15 октября 2010 г.);

3. 7-ая Международная конференция «Инноватика-2011» (Махачкала, 24-26 марта 2011 г.);

4. Ш Всероссийские научные Зворыкинские чтения. III Всероссийская молодежная научная конференция «Научный потенциал молодежи — будущее России» (Муром, 22 апреля 2011);

5. Межрегиональная научно-практическая конференция «Научный потенциал молодежи — будущему России» (Волгодонск, 29 апреля 2011 г.);

6. Международная научная конференция «Теория операторов, комплексный анализ и математическое моделирование» (Волгодонск, 4-8 июля 2011 г.);

7. Международная молодежная конференция «Математические идеи П. Л. Чебышева и их приложения к современным проблемам естествознания» (Москва, 24 сентября 2011 г.);

8. 5-ая Международная конференция «Инновационные технологии в гуманитарных науках» (Ульяновск, 12—15 октября 2011 г.);

9. IV Всероссийские научные Зворыкинские чтения. IV Всероссийская межвузовская научная конференция «Наука и образование в развитии

промышленной, социальной и экономической сфер регионов России» (Муром,

3 февраля 2012 г.);

10.6-ая Международная конференция «Инновационные технологии в

гуманитарных науках» (Ульяновск, 24-29 сентября 2012 г.).

Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А. А. Статистический анализ медицинских данных, разработка математических и компьютерных имитационных моделей, доказательство теорем, анализ полученных результатов и выводы из них сделаны автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе 7 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Список работ помещен в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и заключения, списка литературы из 104 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертационной работы составляет 190 страниц, в том числе 140 страниц основного текста (из них 14 страниц списка литературы) и 50 страниц приложений. Диссертация содержит 103 рисунка и 17 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, определены цель и задачи диссертационной работы, выбраны методы исследования, сформулирована научная новизна, теоретическая и практическая значимость проведенных исследований, перечислены основные положения, выносимые на защиту. Кратко изложено содержание диссертации.

Глава 1 посвящена литературному обзору и анализу математических моделей СК и процессов изменения АД. Здесь же рассматриваются подходы к моделированию процессов изменения АД.

В § 1.1 приводится краткая история математического моделирования СК и процессов изменения АД.

В § 1.2 дана классификация математических моделей СК и процессов изменения АД. Обсуждаются достоинства и недостатки этих моделей. Здесь же

выбирается класс моделей, в рамках которого разрабатываются модели в диссертационной работе.

В § 1.3 описывается классический подход к моделированию процессов изменения АД («модель-алгоритм-программа»), а также разрабатывается новый подход, учитывающий стохастический характер этих процессов.

Глава 2 посвящена математическому моделированию процесса лекарственной компенсации ГБ.

В § 2.1 приводятся основные сведения о лекарственной регуляции АД у больных ГБ.

В § 2.2 описывается эксперимент, проведенный в лаборатории артериальной гипертонии Ульяновского клинического госпиталя ветеранов войн. Эксперимент посвящен исследованию процесса изменения АД у больных ГБ, находившихся на терапии лизиноприлом в течение 24 недель. Статистический анализ результатов эксперимента дал поверхностное представление о динамике АД. Более глубокий анализ экспериментальных данных показал, что уровень АД под воздействием лизиноприла изменяется экспоненциально. В связи с этим, в качестве детерминированной составляющей математической модели рассматривается экспоненциальная функция.

В § 2.3 разрабатывается стохастическая модель процесса лекарственной компенсации ГБ. Пусть на стохастическом базисе В = (О,Р,5 = (Зг)0а£Г,Р) задан непрерывный случайный процесс X = (X, )Ы5Т — процесс изменения АД у больных ГБ, находящихся на лекарственной терапии. Тогда траектории процесса X описываются стохастическим дифференциальным уравнением (СДУ)

ах, = -а(х, - х)л + /37,¿Г, (1)

с начальным значением > 0, где Х0=Х0(а) — положительная случайная величина с конечной дисперсией, и, следовательно, математическим ожиданием. Время I измеряется в неделях, 0 < ? < Г. Параметр а > О — коэффициент линейного роста. Параметр X > 0 — целевой уровень АД, относительно которого колеблются траектории процесса^с ростом времени I.

Случайные воздействия внутренней и внешней среды, влияющие на уровень

г

АД, описываются с помощью процесса V = (V, )0<1<г с траекториями V, = ¡3 .

о

Параметр [}ф 0 — коэффициент диффузии, (V = (IV, )0<1_.т — стандартный винеровский процесс, а У = (У, ) — В -согласованный предсказуемый случайный

/

процесс, для которого выполняется условие ]У/ < со р-п.н. Как известно,

о

уровень АД колеблется в определенном диапазоне физиологически допустимых значений. Следовательно, процесс У должен быть ограниченным.

Параметр а определяется МНК на этапе компьютерного имитационного моделирования (Глава 4, § 4.2). Параметр ¡5 вычисляется на основе квадратичной вариации процесса X.

В § 2.4 разрабатывается стохастическая модель оптимального эпизодического мониторинга АД.

Рассмотрим на стохастическом базисе В скачкообразный процесс 2 = {2, )0а£7. — совокупность наблюдений за непрерывным процессом X. Значения

каждой траектории X, фиксируются в случайные моменты времени г,(<э), т2(со) и т. д. — моменты скачков произвольного точечного процесса П = (П,)0Й£Г с начальным значением П0(а>) = 0. В настоящей работе в качестве процесса П рассматривается стандартный пуассоновский процесс п - (я-, с постоянной интенсивностью у > 0. Тогда траектории процесса 2 удовлетворяют СДУ

(2)

с начальным значением 20, где 20 = 20(а>) — случайная величина, 20(а>)= Хй(а). Процесс 2 имеет кусочно-постоянные траектории. Каждой реализации X, соответствует реализация 2,, значения которой совпадают со значениями X, только в моменты скачков пуассоновского процесса л. До момента следующего скачка значения 2, постоянны и равны значению X, в момент предыдущего скачка. Параметр у интерпретируется как интенсивность наблюдений при эпизодическом мониторинге АД.

В настоящее время одной из актуальных проблем эпизодического мониторинга АД является определение оптимальной интенсивности наблюдений за некоторый период времени. Для решения этой проблемы в диссертационной работе была построена оценка Фт (у):

Фт(у) = уГ + ое)(Х< - 2, )2Л, (3)

о

где параметр <т> 0 — «цена ошибки». Величина уТ, «плата за измерения»,

представляет собой затраты, связанные с проведением мониторинга АД. Величина

т

к(у) = аЕ - )2Ж характеризует погрешность измерений АД. Требуется

о

определить оптимальную интенсивность пуассоновского процесса у, при которой

между уТ и h(y) достигается компромисс. Для этого необходимо найти точку

минимума целевого функционала Фт(у) при у > 0:

ттФт(у) = Фт(у), (4)

гх>

где у> О — оптимальная интенсивность точечного процесса, считающего число наблюдений.

Задача (4) позволяет определить оптимальную интенсивность наблюдений только численными методами. Найти аналитическое решение задачи (4) не представляется возможным. Однако допустима редукция настоящей задачи к следующему виду:

min4<(y)=V{y), (5)

у>0

где

х¥{у) = lim = v + a- lim е(- \{Х, - Z,fdt

V Г-*»' Т г-*» Т3

V' о /

у > 0 — оптимальная интенсивность точечного процесса, считающего число наблюдений. Решение задачи (5) для целевого функционала определяется

следующей теоремой.

а2

Теорема 1. При условиях Yt = 1 и <т> оптимальное значение

интенсивности пуассоновского процесса в задаче минимизации целевого функционала (5) равно

у = ß4ä - а

Таким образом, результаты теоремы позволяют определить приближенное аналитическое решение исходной задачи (4) для Yt = 1. В случае если процесс Y не является постоянной величиной, аналитические расчеты могут быть затруднены даже для задачи (5). Тогда для определения оптимальной интенсивности у применяются численные методы. При этом задача (4) формулируется следующим образом:

ттФТ(у)=ФТ(у), (6)

гф; ь\

где fe[a;i] — оптимальная интенсивность точечного процесса, считающего число наблюдений. Задача (6) решается методом компьютерного имитационного моделирования в § 4.2 Главы 4.

Глава 3 посвящена математическому моделированию нормального СПАД.

В § 3.1 проведен краткий обзор работ по моделированию гомеостаза АД. Здесь же дано описание механизмов циркадианной регуляции АД.

В § 3.2 приводится краткая история возникновения и развития метода суточного мониторирования АД (СМАД), описываются его достоинства и недостатки.

В §'3.3 рассматриваются различные математические модели СПАД. Особое внимание уделяется вопросу адекватности моделей реальным данным.

В § 3.4 описывается эксперимент, который заключается в проведении СМАД у практически здоровых лиц и у больных ГБ. Исследование проводилось в лаборатории артериальной гипертонии Ульяновского клинического госпиталя ветеранов войн в 2008-2012 гг, В диссертационной работе был выполнен статистический анализ данных, по результатам которого были сформулированы определения нормального и нарушенного СПАД. Было найдено число пациентов с нормальным СПАД среди здоровых лиц и больных ГБ. Была установлена взаимосвязь между степенью ночного снижения АД и нормальными и нарушенными СПАД. Также для всех пациентов было проведено исследование СПАД на наличие периодов стабилизации.

В § 3.5 разрабатывается стохастическая модель нормального СПАД.

Пусть на стохастическом базисе В = = задан

непрерывный случайный процесс У = ( ¥,) , описывающий нормальную

¿о <1<Т

суточную динамику АД:

¥,=С{і) + У„ (7)

где детерминированная функция С(г) — циркадианный ритм АД, а случайный процесс V = (К,) — вариабельность АД. Время г измеряется в часах.

Математическая модель циркадианного ритма АД имеет вид:

С(0=ог + ЯК0, (8)

я, л: + б,) + ¡і,, ґ0 <{ <1* а2 $іп(к2і + Ь2)+ с12,і[ <1 <і2

(9)

a3 sinyk^t + bi)+ d3,t2 <f <f3

a4 sin{kAt + b1)+dA,tl<t<T где g(t) — непрерывная на [f0;r] функция, выпуклая вверх на каждом из четырех промежутков [r0;i*], (/'uj]. (^з] и (?3";г], i0 < г* <t'2<t\<T.

Случайный процесс V представляет собой сумму смещенного процесса Орнштейна-Уленбека Б и процесса М, совершающего скачки в случайные моменты времени:

К, =£>,+М, (10)

Траектории случайного процесса Б = (О, ) ^^ задаются как

Ц=Х,+а, (11)

где параметр сдвига а вычисляется на основе экспериментальных данных и информации о С(г).

Процесс Орнштейна-Уленбека X = ^^ является решением уравнения

Ланжевена

<ЗХ, = -ХХ^ + <ж1\У1 (12)

с начальным условием Х(о, где Х^ = Х^{&) — неотрицательная случайная

величина с конечной дисперсией. Параметр X > 0 — коэффициент линейного роста, параметр сг # 0 — коэффициент диффузии. Процесс Ж = (Щ ) — винеровский

процесс, ТР( = 0.

Процесс X интерпретируется как незначительные колебания уровня АД, не превышающие величину Авр > 0. Коэффициенты Л и сг определяются на основе экспериментальных данных. Параметр а оценивается тремя способами, описанными в § 3.6.

Рассмотрим на стохастическом базисе В случайный процесс М = (М,)^ ^^ с

траекториями

¿М, = А(п,_+1)й?П, - (13)

с начальным значением М?о = М( (а) = 0. В уравнении (13) случайный процесс П = — произвольный точечный процесс с нулевым начальным

значением, П,о (&>)= 0 (процесс, считающий число значительных скачков АД). Последовательность {/и1 (¿у)}^2 — независимые равномерно распределенные на [С^Сг] случайные величины, 0 < < ■ Параметры и £2 определяются экспериментально. В связи с тем, что процесс М не совершает скачков в начальный момент времени t = t0, и до момента первого скачка значения траекторий процесса М равны нулю, в качестве //, рассматривается = /г, (со) = 0. Последовательность (хгД(у)}™ 1 — независимые положительные случайные величины

Kj(co)=-—ln

^ p . i rn i

(14)

Tcp

£j(ú))

SjÁ®))

где параметр тср > О вычисляется на основе экспериментальных данных, а [sj (o)}j, — последовательность независимых положительных случайных величин, удовлетворяющих условию 0<sjico')К fiJ+l(co) для любого j>1. В общем случае в качестве к0 рассматривается к0=к0(со) = 0. Для упрощения компьютерной реализации процесса М в качестве £]{со) выбраны случайные величины

/ \ Mt+li®) Í \

Ej[(o) = —. Тогда случайные величины к}{&), j > 1, равны константе

лг^.(£У)= Л: = —(15)

Хср

В этом случае кй{т)=к.

Процесс М — семимартингал, совершающий скачки в моменты скачков считающего процесса П. Траектории процесса М интерпретируются как значительные колебания уровня АД, вызванные стрессовыми воздействиями. В диссертационной работе под значительными колебаниями (скачками) АД понимаются скачки уровня АД на величину Авр и выше. В качестве процесса П рассматривается точечный процесс ж - {л, ^^ с постоянной интенсивностью

/>0 и начальным значением к(о=0. ТогдаСДУ (13) принимает вид

ам, = - км,си (16)

В связи с отсутствием полной информации о динамике АД, будем предполагать, что у случайных процессов X и М скорость спада АД одинаковая, т. е. Я = к.

В § 3.6 рассматривается проблема оценивания коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена. Описываются два простых численных метода, первый из которых основан на сопоставлении теоретической и эмпирической оценок дисперсии процесса X, а второй — на свойствах квадратичной вариации процесса X. Компьютерные эксперименты показали, что первый метод дает лишь грубое приближение коэффициента диффузии а2. Во втором методе строятся состоятельные оценки параметра а2, обладающие высокой степенью адекватности при п ->оо.

В данном параграфе разработан новый (не вполне тривиальный) численный метод оценивания коэффициента диффузии сг2. Пусть на стохастическом базисе В

задан произвольный точечный процесс П = (П,)^<Г со скачками в случайные

моменты времени {тк(<а)Ук__0, тке[^\Т] для любого к, при этом гм <т, Р-п.н., Ы\Гп. Значения процессаXфиксируются в моменты скачков процесса П. Другими словами, выборка наблюдаемых значений процесса X имеет вид {хТк(сз)}"к=0. Тогда

для параметра <т2 справедлива следующая теорема.

Теорема 2. Случайные величины

~2 ( \ 2Я ^ (хТк ехр(Л(тк - тк_ 1)) - Хч_х}

при п —> оо являются состоятельными оценками коэффициента диффузии а в уравнении Ланжевена (12).

Глава 4 посвящена компьютерному имитационному моделированию процессов изменения АД, описанных в Главах 2-3.

В § 4.1 проведен краткий обзор работ по численному решению СДУ.

В § 4.2 разрабатывается компьютерная имитационная модель процесса лекарственной компенсации ГБ. Дискретные аналоги математических моделей (1)-(2) строятся на основе метода Эйлера для СДУ (метод Эйлера-Маруямы). Неизвестный параметр а определяется МНК. Неизвестный параметр /? оценивается с помощью квадратичной вариации процесса X (для всех Т) и новой нетривиальной оценки (для У, = 1). На основе стохастических имитационных моделей была разработана программа, общие принципы работы которой представлены на блок-схеме. Адекватность компьютерной имитационной модели процесса лекарственной компенсации ГБ экспериментальным данным была установлена с помощью метрики Леви-Прохорова. Проверка модели на устойчивость к изменению объема выборки реальных данных осуществлялась методом 1аскктГе («складного ножа»). Была разработана блок-схема вычислительного алгоритма для программной реализации стохастических имитационных моделей процесса лекарственной компенсации ГБ и оптимального эпизодического мониторинга АД. Результаты компьютерного имитационного моделирования для выборки значений диастолического АД представлены на Рисунке 1. Для данной выборки и разработанной на ее основе модели процесса лекарственной компенсации ГБ вероятностная метрика Леви-Прохорова составляет 0,22, что является высокой степенью адекватности при малом количестве измерений (N = 8).

Стохастическая имитационная модель процесса лекарственной компенсации гипертонической болезни

100

В 98 " 8В

68

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Время I, недели

Рис. 1. Экспериментальные данные (пунктирная линия) и компьютерная имитационная модель процесса лекарственной компенсации гипертонической болезни при У, = 1 (сплошная линия).

В § 4.3 приведено описание разработанной компьютерной имитационной модели нормального СПАД. Дискретные аналоги математических моделей (7)—(17) строятся на основе метода Эйлера-Маруямы. Неизвестные параметры модели циркадианного ритма АД (8)-(9) определяются МНК. Неизвестный коэффициент диффузии процесса Орнштейна-Уленбека ст2 оценивается тремя численными методами, описанными в § 3.6. Значения известных параметров определяются экспериментально. В данном параграфе были построены новые вычислительные алгоритмы для программной реализации математической модели циркадианного ритма АД, математической модели нормального СПАД и ее второго представления (для последнего алгоритма разработана и представлена блок-схема). Также была разработана блок-схема последовательности этапов моделирования нормального СПАД. Адекватность компьютерной имитационной модели нормального СПАД реальным данным устанавливалась с помощью метрики Леви-Прохорова. Устойчивость модели к изменению объема выборки экспериментальных данных проверялась методом .Гасккт£е. Результаты компьютерного имитационного моделирования для выборки значений систолического АД у больного ГБ представлены на Рисунке 2. Метрика Леви-Прохорова для данной выборки и построенной на ее основе модели нормального СПАД равна 0,18.

Стохастическая имитационная модель нормального суточного профиля артериального давления

Время, ч:мм

Рис. 2. Экспериментальные данные (пунктирная линия) и компьютерная имитационная модель нормального СПАД (сплошная линия).

В выводах и заключении кратко перечислены основные результаты диссертационной работы, подчеркнуты их новизна, теоретическая и практическая значимость.

В приложениях приведены таблицы с результатами статистического анализа данных, а также листинги фрагментов комплекса программ. Результаты компьютерного имитационного моделирования представлены в виде графиков и таблиц.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1. Проведено статистическое исследование суточной динамики АД, проанализированы полученные результаты.

2. Разработаны семимартингальные модели процессов изменения АД по данным эпизодического мониторинга.

3. Сформулирована и доказана теорема об оптимальной интенсивности пуассоновского процесса в задаче минимизации целевого функционала (для модели процесса лекарственной компенсации ГБ).

4. Сформулирована и доказана теорема о численном оценивании неизвестного коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена.

5. Разработаны и реализованы в виде комплекса программ компьютерные имитационные модели процессов изменения АД.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю, профессору, доктору физико-математических наук, Александру Александровичу Бутову за постановку задач, обсуждение полученных результатов и всестороннюю поддержку.

Диссертационные исследования проводились в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., а также при поддержке Министерства образования и науки РФ (Постановление правительства РФ № 218, НИР, проводимые в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ на 2013 г., Программа стратегического развития УлГУ на 2012-2016 гг., Программа развития деятельности студенческих объединений УлГУ на 2012-2013 гг.).

Список публикаций по теме диссертации.

Публикации в изданиях, входящих в перечень ВАК

1. Гаврилова, М. С. Математическая модель системы двухфазного гомеостаза в моменты стрессовых ситуаций [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов, В. И. Рузов, В. А. Разин // Известия Кабардино-Балкарского Научного Центра РАН. - 2011. - № 5. - С. 15-21.-ISSN 1991-6639.

2. Гаврилова, М. С. Математическая модель системы двухфазного гомеостаза на примере систолического артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова // ^Вестник Донского государственного технического университета. - 2012. -№ 1. - С. 25-30. - ISSN 1992-5980.

3. Гаврилова, М. С. Стохастическая модель нормального суточного профиля артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов // Естественные и технические науки. - 2013. - № 4 (66). - С. 281-283. - ISSN 1684-2626.

4. Гаврилова, М. С. Стохастическая модель оптимального эпизодического мониторинга процессов лекарственной компенсации артериальной гипертензии [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов // Естественные и технические науки. - 2011. -№ 6. - С. 545-546. - ISSN 1684-2626.

5. Гаврилова, М. С. Стохастическая модель процессов лекарственной компенсации артериальной гипертензии [Текст] / М. С. Гаврилова //

Естественные и технические науки. - 2011. - № 5. - С. 331-333. - ISSN 1684— 2626.

6. Гаврилова, М. С. Стохастическая модель регуляции артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова // Естественные и технические науки. - 2011. - № 5. - С. 334-335. - ISSN 1684-2626.

7. Гаврилова, М. С. Стохастическое оценивание оптимальной интенсивности наблюдений при эпизодическом мониторинге артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов // Естественные и технические науки. — 2013.-М 4 (66). - С. 276-280. - ISSN 1684-2626.

Публикации в прочих изданиях

8. Гаврилова, М. С. Имитационная модель процесса регуляции систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью на терапии [Электронный ресурс] / М. С. Гаврилова, В. А. Разин // Научный потенциал молодёжи — будущее России: III Всероссийские научные Зворыкинские чтения : сб. тез. докл. III Всероссийской молодежной научной конференции. Муром, 22 апр. 2011. - Муром : Изд.-полиграфический центр МИ ВлГУ, 2011. - С. 421. - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM). - ISSN 2222-5110.

9. Гаврилова, М. С. Имитационная модель регуляции систолического артериального давления. Математическая методика оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов, В. И. Рузов, В. А. Разин // Инновационные технологии в гуманитарных науках : тр. 4-й междунар. конф. - Ульяновск: УлГУ, 2010.-С. 241-243.

Ю.Гаврилова, М. С. Имитационная модель циркадианного ритма систолического артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова // Научный потенциал молодёжи — будущему России : материалы межрег. научно-практ. конф. Волгодонск, 29 апреля 2011 г. - Шахты : ФГБОУ ВПО «ЮРГУЭС», 2011. -С. 20. - ISBN 978-5-93834-679-6.

11.Гаврилова, М. С. Имитационная стохастическая модель регуляции систолического артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова // Математические идеи П. JI. Чебышева и их приложения к современным проблемам естествознания : сб. тр. междунар. молодежной конф. - М.: РГСУ, 2011. - С. 12-23. - ISBN 978-5-7139-0798-3.

12.Гаврилова, М. С. Математическая модель процесса лекарственной компенсации артериальной гипертензии [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов

// Инновационные технологии в гуманитарных науках : тр. 5-й междунар. конф. - Ульяновск: УлГУ, 2011. - С. 206-207.

13.Гаврилова, М. С. Математическая модель регуляции артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов, В. А. Разин // Инновационные технологии в гуманитарных науках : тр. 6-й междунар. конф. - Ульяновск: УлГУ, 2012. - С. 225-226.

14.Гаврилова, М. С. Математическая модель циркадианного ритма артериального давления [Электронный ресурс] / М. С. Гаврилова // Наука и образование в развитии промышленной, социальной и экономической сфер регионов России. IV Всероссийские научные Зворыкинские чтения : сб. тез. докл. IV Всероссийской межвузовской научной конференции. Муром, 3 февраля 2012. - Муром : Изд.-полиграфический центр МИ ВлГУ, 2012. - С. 709-710. -1 электрон, опт. диск (CD-ROM). - ISSN 2220-8763 (CD-ROM).

15.Гаврилова, М. С. Новый численный метод оценивания коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов // Новый университет. Серия «Технические науки». - 2013. - № 4 (14). - С. 10-16.-ISSN 2221-9552.

16.Гаврилова, М. С. О стохастической модели динамики систолического артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова // Новый университет. Серия «Технические науки». - Йошкар-Ола : Коллоквиум, 2011. - № 3 (3). -С. 47-49. - ISSN 2221-9552.

17.Гаврилова, М. С. Об одной математической модели циркадианного ритма артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова // Теория операторов, комплексный анализ и математическое моделирование : тез. докл. междунар. научн. конф. (Волгодонск, 4-8 июля 2011 г.). - Владикавказ : ЮМИ ВНЦ РАН :РСО-А,2011.-С. 118-119.-ISBN978-5-904695-06-4.

18.Гаврилова, М. С. Статистический анализ значений систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью второй стадии [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов, В. А. Разин // Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 170-летию кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, «Актуальные вопросы внутренней медицины (кардиологии, пульмонологии, гастроэнтерологии и эндокринологии)», Санкт-Петербург, 7-8 октября 2010 г. - СПб., 2010. - С. 134-135.

19.Гаврилова,М. С. Стохастическая модель процессов лекарственной компенсации гипертонической болезни [Текст] / М. С. Гаврилова,

О. С. Полудянова, А. А. Бутов // «Инноватика-2011» : тр. междунар. конф. -Ульяновск : УлГУ, 2011. - Т. 2. - С. 246-247.

20.Гаврилова, М. С. Стохастическая модель регуляции систолического артериального давления [Текст] / М. С. Гаврилова, А. А. Бутов // Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия Математика и информационные технологии. - Ульяновск : УлГУ, 2011. — Вып. 1 (3). - С. 3039.

21.Гаврилова, М. С. Стохастическая модель системы стабилизации систолического артериального давления в диагностике артериальной гипертензии и оценке эффективности терапии [Текст] / М. С. Гаврилова, В. А. Разин, Р. X. Гимаев, А. А. Бутов // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. XIX. - № 3. - С. 6-9. - ISSN 1609-2163.

Подписано в печать1(П0ЛЗ. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 120 экз. Заказ 111

Отпечатано в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Ульяновский Государственный Университет

На правах рукописи

Гаврилова Мария Сергеевна

ИМИТАЦИОННЫЕ СЕМИМАРТИНГАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ ПРОЦЕССОВ ИЗМЕНЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Специальность: 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор Бутов A.A.

Ульяновск-2013

Оглавление

Введение..........................................................................................................................4

Глава 1. Математические модели системы кровообращения и процессов изменения артериального давления........................................................................22

§1.1 История математического моделирования системы кровообращения и

процессов изменения артериального давления...................................................22

§ 1.2 Классификация математических моделей системы кровообращения и

процессов изменения артериального давления...................................................24

§ 1.3 Подходы к моделированию процессов изменения артериального

давления..................................................................................................................27

Глава 2. Математическое моделирование процесса лекарственной

компенсации гипертонической болезни.................................................................34

§ 2.1 Лекарственная регуляция артериального давления у больных

гипертонической болезнью...................................................................................34

§ 2.2 Описание эксперимента...............................................................................36

§ 2.3 Математическая модель процесса лекарственной компенсации

гипертонической болезни.....................................................................................37

§ 2.4 Математическая модель оптимального эпизодического мониторинга

артериального давления........................................................................................40

Глава 3. Математическое моделирование нормального суточного профиля

артериального давления............................................................................................52

§ 3.1 Механизмы циркадианной регуляции артериального давления..............52

§ 3.2 История возникновения и развития метода суточного мониторирования артериального давления........................................................................................55

I

§ 3.3 Математические модели суточного профиля артериального

давления..................................................................................................................57

§ 3.4 Статистический анализ экспериментальных данных................................62

§ 3.5 Математическая модель нормального суточного профиля артериального давления..................................................................................................................68

§ 3.6 Новый метод численного оценивания коэффициента диффузии в

уравнении Ланжевена............................................................................................78

Глава 4. Численные методы и комплекс программ.............................................86

§ 4.1 Методы численного решения стохастических дифференциальных

уравнений................................................................................................................86

§ 4.2 Компьютерное имитационное моделирование процесса лекарственной

компенсации гипертонической болезни..............................................................88

§ 4.3 Компьютерное имитационное моделирование нормального суточного

профиля артериального давления......................................................................105

Выводы и заключение..............................................................................................125

Литература..................................................................................................................127

Приложение 1.............................................................................................................141

Приложение 2.............................................................................................................156

Введение

В настоящее время математическое и компьютерное имитационное моделирование широко используется в биологии и медицине как актуальный и эффективный метод решения прикладных задач, для которых классические методы трудно применимы, малоэффективны или требуют высоких затрат ресурсов.

Математическое моделирование представляет собой метод исследования реальных объектов, процессов и систем, основанный на построении их математических моделей [4]. Математической моделью называется совокупность математических соотношений (уравнений, неравенств), описывающих основные закономерности, присущие реальному объекту, процессу или системе [77]. Построению и анализу математических моделей в биологии и медицине традиционно уделяется большое внимание ([5], [37], [75] и др.). Особый интерес для научных исследований представляют математические модели большого круга кровообращения замкнутой сердечно-сосудистой системы человека ([47], [59]— [61] и др.). Математическое имитационное моделирование осуществляется методами программных компьютерных реализаций. Эти методы применяются на практике для расширения возможностей исследования биологических объектов, процессов и систем.

В диссертационной работе в качестве объекта исследования рассматриваются процессы изменения артериального давления (АД) в большом круге кровообращения человека, моделируемые в семимартингальных терминах. Предметом исследования выступают математические и компьютерные имитационные модели этих процессов. Разработанные модели позволяют определять оптимальную интенсивность наблюдений при эпизодическом мониторинге АД, а также исследовать структуру нормального суточного профиля АД (СПАД) у практически здоровых лиц и у больных гипертонической болезнью (ГБ).

В большинстве работ математическое описание процессов изменения АД осуществляется в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ) и дифференциальных уравнений в частных производных ([59], [65], [89], [99] и др.). Однако при моделировании динамики АД важно учитывать, что система кровообращения (СК) человека имеет сложную стохастическую структуру, на которую в каждый момент времени влияют случайные внутренние и внешние факторы. Следовательно, при изучении процессов изменения АД актуальным является стохастический подход ([40], [87] и др.).

Большинство авторов разрабатывают вероятностные модели биологических объектов на основе методов многомерной статистики и теории марковских процессов. Однако эти методы не являются адекватными и эффективными для процессов изменения АД в силу их нестационарности и немарковости. Статистические методы, как правило, сводятся к вычислению вероятностных характеристик случайных процессов и дают лишь поверхностное представление о динамике АД. Эти методы применяются в диссертационной работе для анализа экспериментальных данных. Следует отметить, что существуют статистические модели для анализа динамики биологических временных рядов (например, модели скользящего среднего в работе [86]). Такого рода модели используются для описания стационарных процессов. В статье [86] процессы изменения АД исследуются в течение 90 секунд. В этом случае их можно считать стационарными. Однако в настоящей работе АД изучается на временных интервалах длиной несколько часов и недель. На этих промежутках времени колебания АД существенно отличаются от стационарных. Следовательно, статистические модели неэффективны в настоящем исследовании. Что касается теории марковских процессов, то она не вполне адекватна в данной работе, так как изучаемый биологический объект заведомо не является марковским. В каждый момент времени уровень АД зависит от значений АД, веса (и других показателей), полученных в предыдущие моменты времени. В настоящей диссертации математические модели разрабатываются на основе траекторных (семимартингальных) методов. Эти методы позволяют описывать

нестационарные процессы, немарковские процессы и процессы со скачкообразными изменениями траекторий, что дает возможность расширить область объектов исследования. С помощью семимартингального подхода достигается высокая степень адекватности созданных в диссертационной работе моделей экспериментальным данным. В семимартингальном описании (а также полученных благодаря этому результатах) заключается специфика и новизна построенных стохастических имитационных моделей.

У пациентов без сердечно-сосудистых патологий уровень АД колеблется в определенном диапазоне. Границы этого диапазона были установлены в ходе анализа результатов общепопуляционных исследований [63]. В качестве нормального уровня АД для пациентов старше 18 лет рассматриваются значения 110-139/70-89 мм рт. ст. Однако при нарушении нормальной регуляции АД его уровень может выйти за пределы этого диапазона. Артериальная гипертензия (АГ) — это синдром хронического повышения уровня систолического АД (САД) от 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) от 90 мм рт. ст. у лиц, не принимающих антигипертензивные препараты [85]. Артериальная гипотензия (Аг) — это синдром стойкого понижения уровня САД ниже 100 мм рт. ст., ДАД— ниже 60 мм рт. ст. [41]. И повышенное, и пониженное АД оказывают неблагоприятное воздействие на здоровье человека, однако в настоящей работе рассматривается только АГ. Это связано с тем, что распространенность АГ в России и в мире значительно выше, чем Аг. У гипертензивных больных намного выше риск осложнений, инвалидности и смертности, в отличие от гипотоников. Следует отметить, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний — инфаркта миокарда и мозгового инсульта, определяющих высокую смертность в России [63]. На сегодняшний день накоплен огромный статистический материал по вопросам диагностики, лечения и профилактики АГ и ее осложнений, в то время как Аг изучена недостаточно хорошо. До сих пор не известны факторы риска и патогенез Аг, не систематизированы клинические проявления, свойственные различным гипотензивным состояниям, не определены принципы подбора терапии

и т. д. [80]. Кроме того, существуют разногласия при определении уровней АД, с которых начинается Аг [83]. Сведения о распространенности Аг весьма противоречивы. По данным различных авторов распространенность Аг в мире колеблется в широком диапазоне от 0,6% до 29% среди взрослого населения [69]. В России не ведется официальная статистика по данному вопросу. В связи с вышесказанным, построенные в настоящей работе модели основаны на данных пациентов с АГ.

Как правило, под АГ понимается гипертензия большого круга кровообращения. В диссертации не рассматривается гипертензия малого круга кровообращения (ГМКК). Данный синдром представляет собой патологическое повышение кровяного давления в легочных сосудах, а также формирующееся в связи с этим патологическое состояние, которое характеризуется нарушением кровотока и газообмена в легких, гипертрофией и нарушением насосной функции правого желудочка сердца [34]. Для того чтобы диагностировать ГМКК, проводится прямое измерение АД в легочном стволе путем его катетеризации. В отличие от ГМКК, АГ большого круга кровообращения определяется неинвазивно, с помощью тонометра. Следует отметить, что по АГ большого круга кровообращения накоплено значительно больше статистических данных, по сравнению с ГМКК. Кроме того, по АГ построено существенно больше математических и компьютерных имитационных моделей, чем по ГМКК. Информация о распространенности ГМКК в России и в мире весьма противоречива. Это связано с существованием множества различных форм данного синдрома. В России отсутствует официальная статистика по ГМКК.

Отметим, что АГ является не самостоятельным заболеванием, а симптомом других заболеваний. ГБ (первичная, или эссенциальная АГ) — это хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с известными, в современных условиях часто устраняемыми причинами [63]. ГБ составляет более 95% всех случаев АГ [64]. Остальные 1-5% случаев приходятся на симптоматические (вторичные, или неэссенциальные) АГ (САГ), которые являются симптомами других заболеваний (заболевания сердца, почек и

т. д.). В этом случае для нормализации АД нужно вылечить основное заболевание. Для диагностики ГБ требуется исключить все известные причины повышения АД. В диссертационной работе исследуются данные пациентов с ГБ. Вторичные АГ не рассматриваются в силу того, что они не поддаются эффективному лекарственному лечению, а лечатся оперативно. Кроме того, по САГ накоплено значительно меньше статистического материала, чем по ГБ.

В настоящее время ГБ относится к наиболее распространенным сердечнососудистым заболеваниям и является серьезной медицинской и социальной проблемой ([3], [63] и др.). По данным Всемирной организации здравоохранения в мире в 2006 г. число больных ГБ составило 1 млрд. человек [45]. К 2025 г. ожидается увеличение числа гипертензивных больных до 413 млн. человек в развитых странах и до 1,5 млрд. человек в развивающихся странах. В России ГБ страдает около 40% взрослого населения (39,2% мужчин и 41,1% женщин) [62], при этом осведомленность больных о наличии у них данного заболевания составляет приблизительно 78% [63]. Среди больных ГБ около половины принимают антигипертензивные препараты (59,4%), при этом эффективно лечится лишь треть из них (21,5%) [45]. Распространенность ГБ в России среди лиц пожилого возраста достигает 80% [74]. Одной из основных причин инвалидности и смертности трудоспособного населения страны являются осложнения, вызванные ГБ (ишемические и геморрагические инсульты, инфаркт миокарда, хроническая сердечная и почечная недостаточности и др.). В связи с широкой распространенностью ГБ и ее осложнений, актуальным является поиск новых методов исследования и лечения данного заболевания, что влечет за собой необходимость применения и разработки современного математического аппарата. Отсюда следует актуальность построенных в диссертационной работе математических и компьютерных имитационных моделей.

Целью диссертационной работы является разработка математических и компьютерных имитационных моделей процессов изменения АД, в том числе, статистический анализ экспериментальных данных, разработка численных

методов для программной реализации математических моделей, воплощение вычислительных алгоритмов в виде комплекса программ на языке высокого уровня Borland Delphi 7.0 (Borland Software Corp., USA) и анализ полученных результатов. Для достижения поставленной цели были разработаны две модели. Первая модель посвящена исследованию процесса лекарственной компенсации ГБ. Во второй модели описывается нормальный СПАД у практически здоровых лиц и у больных ГБ.

В ходе разработки математических моделей и комплекса программ были решены следующие задачи:

1. Определение оптимальной интенсивности наблюдений при эпизодическом мониторинге АД.

2. Оценивание неизвестного коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена при эпизодических наблюдениях.

Для решения поставленных задач применялись разработанные автором методы с использованием математического и компьютерного имитационного моделирования.

В диссертационной работе применяются методы математического моделирования стохастических процессов, методы теории случайных процессов и численные методы.

Статистический анализ экспериментальных данных осуществляется с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 8.0 (StatSoft Inc., USA) и программного обеспечения BPLab v. 3.0 (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород).

Математические модели разрабатываются в семимартингальных терминах. Известные параметры определяются на основе экспериментальных данных. Неизвестные параметры вычисляются методом наименьших квадратов (МНК) и методами стохастического оценивания. При доказательстве основных теоретических результатов используются математические приемы из работ Р. Ш. Липцера и А. Н. Ширяева [51], [52], А. А. Бутова [7], [8].

Компьютерные имитационные модели разрабатываются на основе метода Эйлера-Маруямы. Для создания комплекса программ используются методы объектно-ориентированного программирования на языке высокого уровня Borland Delphi 7.0. Апробация моделей проводится путём сравнения результатов компьютерного имитационного моделирования с экспериментальными данными.

Основные результаты диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе построены новые математические и компьютерные имитационные модели процессов изменения АД. Доказана новая теорема об оптимальной интенсивности точечного процесса в задаче минимизации целевого функционала (для модели процесса лекарственной компенсации ГБ). Разработан и сформулирован в виде теоремы новый метод численного оценивания коэффициента диффузии в уравнении Ланжевена по эпизодическим наблюдениям.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Стохастическая и компьютерная имитационная модели процесса лекарственной компенсации гипертонической болезни.

2. Теорема об оптимальной интенсивности точечного процесса в задаче минимизации целевого функционала для процесса лекарственной компенсации гипертонической болезни.

3. Стохастическая и компьютерная имитационная модели нормального суточного профиля артериального