автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Моделирование систем выбора компромиссных режимов свободно-радикального стресса

На правах рукописи

004603322

Бажанова Татьяна Валентиновна

МОДЕЛИРОВАНИЕ СИСТЕМ ВЫБОРА КОМПРОМИССНЫХ РЕЖИМОВ СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНОГО СТРЕССА

Специальность 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

1 0 ИЮН 2010

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

ш

Ульяновск - 2010

004603822

Работа выполнена на кафедре прикладной математики в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет.

Научный руководитель доктор физико-математических наук,

профессор

Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты доктор физико-математических наук,

профессор

Елизаров Александр Михайлович

доктор физико-математических наук, профессор

Горбунов Владимир Константинович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Ульяновский государственный

технический университет

Защита диссертации состоится «16» июня 2010 года в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при Ульяновском государственном университете по адресу.

г. Ульяновск, ул. Набережная реки Свияга, 106, корп. 1, ауд. 703.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного университета, с авторефератом на сайте вуза http://www.uni.ulsu.ru.

Просьба прислать отзыв на автореферат в одном экземпляре, заверенном печатью организации по адресу: 432000, г. Ульяновск, ул. Л.Толстого, д. 42, УлГУ, Управление научных исследований

Автореферат разослан « » мая 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Волков М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Новые области приложения математики во многом связаны с исследованиями биологических явлений математическими методами. Еще в 1925 - 1926 гг. А. Лотка и В. Вольтерра предложили математическую модель совместного существования двух биологических популяций типа "хищник - жертва". В современной биологии активно используются методы теории вероятностей и случайных процессов. Это обусловлено тем, что детерминистское описание биологических процессов организма часто оказывается невозможным. Одним из новых и актуальных инструментов в исследовании биологических процессов является использование математических и стохастических имитационных моделей', позволяющих выявить и исследовать механизмы воздействий внешних или внутренних факторов на изучаемый объект.

Многие работы посвящены изучению динамических характеристик биологических объектов методами математического моделирования, включающими в себя, в частности, стохастическое описание и компьютерную имитацию2'3,4. В них биологический объект представляется совокупностью систем, зависящих как друг от друга, так и от действия случайных внешних факторов.

В настоящей диссертационной работе в качестве объекта исследования рассматривается опухолевая ткань или человеческий организм, а в качестве воздействующего фактора — свободно-радикальный стресс5'6. Его воздействие может быть позитивным (активные формы кислорода активизируют гены пролиферации, уничтожают пораженные вирусом клетки и бактерии) и, негативным (снижение энергетического запаса организма, повреждение ДНК, развитие опухолей, ускоренное старение как следствие этого). В связи с этим возникают некоторые компромиссные уровни свободных радикалов, обуславливающие наилучшие условия существования

' Новосельцев В. H., Михальский А. И. Математическое моделирование и старение: программа научных исследований // Успехи геринтоло! ии. Т. 22, № 1.-2009.-С. 117-128.

2 Марчук Г.И., Анисимоо В.И., Романюха A.A., Яшин А.И. Геронтология in silico: становление новой дисциплины. Математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты // Бином. Лаборатория знаний, - Москва. 2007. - 535 е.;

3 Шуваен А.II., Брильков A.B. Стохастическая модель внутриклеточной динамики многокогтийных бактериальных плалмид с учетом контроля репликации // Математическая биология и биоинформатика. Т. 2, №1, 2007. - С.66-72:

1 Халявким A.B.. Яшин А.И. Нормальное старение как следствие реакции управляющих систем организма на внешние сигналы, не способствующие его полному самппо.лдержапию//Проблемы управления, 2004. вып. 4.. С.57 61.

5 Сеиернп Ф. Ф . Скулачёв В. П. Запрограммированная клеточная смерть как мишень борьбы со аарспием организма // Успехи геронтологии. Т. 22, № I. - 2009. - С. 37-18;

6 Аруч кшян А. в.. К'ошна Л. С. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль н старении // Успехи геронто, югии. Т. 22. № 1.-2009.- С. 104-116.

популяции или индивидуума. Особый интерес вызывает изучение образования точек компромисса при разнонаправленных влияниях стресса на организм, которые дали бы представление о наиболее подходящем уровне свободных радикалов для изучаемого биологического объекта с целью увеличения средней продолжительности жизни. Разработка методов нахождения таких уровней на основе стохастического имитационного моделирования является предметом исследования.

В диссертационной работе разработаны и исследуются математические и стохастические имитационные компьютерные модели явлений канцерогенеза и старения в условиях свободно-радикального стресса. В моделях учитываются процессы накопления повреждений и разрушений, процессы энергетического истощения, внешние воздействия на систему. Данное моделирование позволит улучшать методы прогнозирования, диагностики нарушений и отклонений в работе биологических процессов, а также исследовать оптимальные схемы лечения с целью увеличить среднюю продолжительность жизни.

В качестве статистического материала в прикладной части диссертационной работы рассматриваются экспериментальные данные лабораторных исследований.

Цель работы. Целью диссертационной работы является определение компромиссных уровней свободных радикалов аналитическими методами и на основе результатов стохастического и имитационного моделирования биологических систем с тремя основными типами режимов стресса. Для достижения поставленной цели исследования рассматриваются соответствующие модели. Так первая модель строится в предположении, что свободно-радикальный стресс вызван лекарственными препаратами по воле исследователя, изучающего характеристики процессом канцерогенеза для определения оптимальной дозы лекарства. Данные препараты синхронизируют опухолевые клетки в определенной фазе митотического цикла. Максимальное скопление клеток на одной из стадий деления позволило бы затем наиболее эффективно уничтожать их лучевой терапией.

Вторая модель основывается на том, что свободно-радикальный стресс обусловлен поведенческими причинами индивидуумов популяции, являясь фактором, существенно влияющим на среднюю продолжительность жизни.

Третья модель объясняет зависимость продолжительности жизни от свободно-радикального стресса, генетически определяемого уровнем

супероксиддисмутазы (СОД), установившимся в ходе природного эволюционного отбора в популяции.

Методы исследования. В диссертационной работе используются методы математического моделирования стохастических систем, теории случайных процессов и объектно-ориентированного программирования. Математические модели разрабатываются в семимартингальных терминах, численные методы строятся на основе дискретизации по времени точечных процессов. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из анализа экспериментальных данных. Определение неизвестных коэффициентов проводится с использованием модифицированных методов Монте-Карло. Для программной реализации алгоритмов применяется аппарат численного математического моделирования и пакеты прикладных программ.

Научная новизна. Основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе предложены новые модели трех систем выбора оптимальных режимов свободно-радикального стресса. Доказаны новые теоремы об оптимальных параметрах моделей компромиссных режимов свободно-радикального стресса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель компромисса при свободно-радикальном стрессе, вызванном применением регуляторов клеточного цикла при подготовке опухолевых клеток к лучевой терапии;

2. Теорема об изменении количества клеток в фазах митотического цикла под воздействием регулятора клеточного цикла;

3. Теорема об оптимальном уровне концентрации регулятора клеточного цикла;

4. Математическая модель компромисса при свободно-радикальном стрессе, вызванном поведенческими причинами индивидуумов в однородной популяции;

5. Математическая модель компромисса при свободно-радикальном стрессе, генетически определяемом уровнем СОД;

6. Разработанный комплекс программ для имитационного исследования созданных моделей и рассматриваемой статистики.

Достоверность результатов. Достоверность результатов

обеспечивается строгостью постановок задач и доказательств теорем, использованием аналитических и численных методов расчета, методов

математического моделирования и применением современных методик анализа экспериментальных данных. Подтверждением адекватности разработанных моделей является то, что прикладные результаты диссертационной работы содержат новые выводы, обосновывающие и обобщающие экспериментальные данные лабораторных исследований.

Теоретическая и практическая значимость. Диссертация носит теоретический характер. Методы, результаты и программные процедуры численного моделирования работы могут найти применение в медико-биологических исследованиях канцерогенеза и старения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на:

■ Международной молодежной научной конференции «XV Туполевские чтения» (Казань, 9-10 ноября 2007 г.);

■ Международной научной конференции «Информационно-математические технологии в экономике, технике и образовании» (Екатеринбург, 22-24 ноября 2007 г.);

■ Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека». (Ульяновск, 22-25 сентября 2009 г.);

■ Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Инновационные технологии ранней диагностики и лечения в медицинской практике» (Ульяновск, 21-23 октября 2009 г.);

■ Семинаре НИИ ММ им. Н.Г. Чеботарева Казанского (Приволжского) Федерального университета (31 марта 2010 г.).

Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым A.A. Доказательство теорем и утверждений, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, их список помещён в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы из 97 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 98 страниц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении показана актуальность темы, определены цели и задачи диссертационной работы, сформулированы научная новизна и практическая значимость проводимых исследований, перечислены положения, выносимые на защиту, дана общая характеристика работы.

В первой главе в разделе 1.1 осуществлено построение математической модели свободно-радикального стресса, вызванного действием препаратов - регуляторов клеточного цикла. Предложено решение задачи поиска компромисса между синхронизирующей эффективностью и побочным (отравляющим) эффектом данных лекарств. Сформулированы и доказаны теоремы об оптимальной дозе рассматриваемых медицинских средств.

Пусть для Т > О В7- = (О, Р, Р = (Г/ );е[0;7']' Р)" стохастический базис с обычными условиями Деллашери7, на котором заданы считающие процессы числа образования опухолевых клеток л1 = (л\ 1 , элиминированных

V Л> О

опухолевых клеток В1 - (О^ )(>о и количества перешедших в следующую

фазу клеток В =(#/)*> 0> = (Я/)/>0 (гДе 1=0,.... 4 - номер соответствующей фазы во, Сь Б, С2 или М митотического цикла). Количества образовавшихся клеток в фазах с индексами 1=1, 2, 3, обозначенные Л'/ соответственно, описываются следующей системой уравнений:

для четвертой фазы и для фазы покоя

' Деллашери К. Емкости и случайные процессы. - М.: Мир, 1975.

7

Распределения определяемых этими балансовыми уравнениями процессов задаются компенсаторами точечных процессов в их семимартингальном разложении Дуба-Мейера8:

. t . . t . t п\ ~ Я' -t, D\ = \dl ■N\ds, В', = \pl ■ Nls~xds, Bt = \p-N$ds, 0 0 0

n 1 1

Щ = /2p dBs , B] = S2 ■ I{Bl = 0)dBs

0 0

с интенсивностями p e (0;1), /? > 0, À1 > 0, dl > 0, /?' > 0 для i=0,...,4.

В модели предполагается, что не[0;°о) - приведенная доза вводимого лекарства. Параметр х характеризует степень воздействия дозы (заключающегося в снижении интенсивности перехода клеток из первой фазы во вторую):

х = (1 + и)~1.

Поскольку существует побочный эффект действия лекарственных препаратов, то с увеличением дозы возрастает степень отравления (количество повреждений) организма свободными радикалами (с коэффициентом пропорциональности а> 0). Следовательно, задача состоит в нахождении оптимальной дозы препарата - регулятора митотического цикла, которая бы максимально синхронизировала клетки в нужной фазе с минимальной степенью вреда организму. Ее аналитическое решение сформулировано в теоремах 1 и 2.

Теорема 1. Отношение среднего количества находящихся в первой фазе опухолевых клеток E{N](u)}, подверженных действию препарата -

регулятора митотического цикла, и среднего количества клеток E{n)( 1)}, не подвергшихся воздействию лекарства, определяется выражением

(1+ÎOG01 -р2 ■р'-р'-Ф1 +dl ур} +d2)(P4 +d3)(2fi+d4))-

E{N}( 1)}

• (Р] -р2-р3-р4- р2(ръ + d2)(p4 + d*)(2p + d4)-

-dl(P3 +d2)(pA + di)(2p + d4))~x Доказательство проводится семимартингальными методами для

" Липцер Р.Ш., Ширяев A.H. Статистика случайных процессов. М.: Наука, 1974. - 696 с.

8

точечных процессов.

Теорема 2. Решением оптимизационной задачи для а > О

. E{N){u)}

Ф(")= , ~аи-> шах

E{N\{ 1)} ме[0;оо)

является доза лекарства, равная

_ I А-В В

"шах ~, 9 + п I. \ а-С С

где

A = ß] -ß2 -ß3 -ß4 ~(ß2 +dl)(ß* +d2)(ß4 +dl)(2ß + d4), A<0, B = ßl-ß2-ßi-ß4-ß2(ßi+d1)(ßA+d2X2ß + d4), B< 0, A<B, C = dx(ß2 +d2)(ßA +di)(2ß + d4), C> 0.

В разделе 1.2 приведено описание алгоритмов численных методов, используемых в моделировании с учетом экспериментальных данных, обоснованы процедуры дискретизации, представлены блок-схемы соответствующих алгоритмов программного комплекса.

В разделе 1.3 приведены результаты выполненного стохастического компьютерного моделирования, представлены выводы, полученные в ходе их анализа, проверена адекватность.

Результаты компьютерного имитационного моделирования соответствуют ряду экспериментальных данных и отражают динамику распределения опухолевых клеток по фазам митотического цикла при воздействии лекарственными препаратами. При использовании оптимальной дозы в течение времени эксперимента большинство клеток скапливается в фазе Go/Gi, в которой они наиболее подвержены действию облучения или химиотерапии. После отмены препарата наблюдается возобновление (в случае отсутствия дальнейшей лучевой терапии) неконтролируемого опухолевого роста.

Вторая глава посвящена построению имитационной математической модели свободно-радикального стресса, вызванного поведенческими причинами членов популяций трех типов:

■ частота воздействия увеличивается в течение жизни;

■ частота воздействия постоянна;

* частота воздействия уменьшается в течение жизни.

В разделе 2.1 приводится два возможных математических описания свободно-радикального стресса, вызванного поведенческими причинами индивидуумов однородной популяции (например, повышением температуры). В них учитываются процессы энергетического истощения и внешние воздействия на систему в соответствии с двумя основными характерными типами свободно-радикального воздействия при старении биологических систем.

1. В первом описании предполагается, что стохастический процесс образования числа свободных радикалов X = {Хг )/>0, появление которых и

изменения концентрации обусловлены внешними воздействиями, описывается уравнением

=Л-(х( -X, )Ж + 3-Х( ■еПУ( , (1)

где Л'ф > О, Я > 0, 8> 0, № = (]¥{ )г>о - стандартный винеровский процесс.

Уравнение (2) является непрерывным аналогом процесса размножения и гибели, траектории которого совершают флуктуации вокруг функции

х(=х{(х\%;т;р; 1//\7]). Она реализует в зависимости от значения г] изменения частоты повышений концентрации свободных радикалов, х - их базовый уровень в процессе метаболизма, р - коэффициент его увеличения, цг - количество повышений за рассматриваемый временной период, со случайными величинами т~Ща,Ь].

Смертность в модели Гомперца9'10 обратно пропорциональна анаболическому потенциалу V = (У{? , который убывает пропорционально

концентрации свободных радикалов X = '■

=-а-У( -Х(Ж,а>0.

С другой стороны, активные формы кислорода активизируют гены пролиферации и уничтожают пораженные вирусами клетки. Для концентрации пораженных клеток У = справедливо линейное

приближение

5 Gomnerc R On the Nature of the Function Expressive of the Law of Human Mortality, and on a New Mode of Determining the Value of Life Contingencies II Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 1825. Vol. 115. pp. 513-585;

10 Голубев А. Г. Проблемы обсуждения вопроса о возможности подходов к построению обшей теории старения. Обобщенный закон Гомпертца-Мэйкхема // Успехи геронтологии. Т. 22, № I. - 2009. - С. 60-73.

¿Г, = рйг + гУ{ сН - (а, + а2Х( ) ■ Щ > 0)Л,

где }д >0, р>0 - интенсивность появления пораженных клеток, г>0 -

параметр размножения, а, >о, а2 >0 характеризуют интенсивности иммунного ответа на их появление в зависимости от уровня свободных радикалов. Момент гибели организма определяется как

г =шт(г,,г2), (2)

где Ту - момент, при котором выработка энергии организмом оказывается ниже критического значения V:

г, = 1пД/: / > 0, I) <у). (3)

и т2 - момент превышения критического уровня >>>0 концентрацией пораженных клеток:

г2=тф:г>0, Г( >у). (4)

2. При втором описании предполагается, что процесс образования числа поврежденных вирусами или опухолевых клеток ¥ = ()) )/>() и процесс энергетического истощения V = (V/) описываются

соответственно уравнениями

с17( = рй1 + г(У, + Х{ )<Н-(а}+а2Х()-/(Г, > 0)Л, (5)

=-а71 -У( Ш , (6)

где У0 > 0, а > 0. Здесь в (5) учитывается как негативное воздействие свободно-радикального стресса (цепная реакция окислительного действия активных форм кислорода, вызывающая еще более быстрое размножение поврежденных клеток), так и позитивный эффект (уничтожение пораженных клеток).

Стохастический процесс образования числа свободных радикалов X = (Х{ и моменты смерти также определяются соотношениями (1) - (4).

Оптимизационная задача при обоих описаниях состоит в определении такою режима внешний воздействий, вызывающего свободно-радикальный стресс, при котором средняя продолжительность жизни максимальна:

Ет-> шах.

7

Решение данной задачи осуществляется методами компьютерного имитационного моделирования.

Раздел 2.2 приведено описание алгоритмов численных методов, используемых в моделировании, обоснованы процедуры дискретизации, представлены блок-схемы соответствующих алгоритмов программного комплекса.

В разделе 2.3 приведены результаты выполненного стохастического компьютерного моделирования, представлены выводы, полученные в ходе анализа имитационной модели.

Результаты компьютерного имитационного моделирования позволяют проанализировать функции дожития при разных значениях т], определяющих режим внешнего воздействия, и выбрать наиболее удачное компромиссное значение уровня свободно-радикального стресса. В случае первого описания оно достигается при 7 = 1,8 (т. е. частота повышения свободных радикалов должна увеличиваться в течение жизни индивидуумов популяции). В случае второго описания оно достигается при /7 = 1,1 (т. е. частота повышения свободных радикалов должна оставаться постоянной в течение жизни индивидуумов популяции).

Таким образом, полученные результаты отражают явления ректангуляции, «тяжелых хвостов» и параллельных сдвигов кривых дожития, характерных для биологических экспериментов с варьированием режимов стресса.

Глава 3 посвящена построению математической модели свободно-радикального стресса, генетически определяемого уровнем СОД, установившимся в ходе природного эволюционного отбора в популяции (у больных синдромом Дауна концентрация супероксиддисмутазы в организме замет но выше, чем у контрольной группы).

В разделе 3.1 дается описание математической модели данного биологического явления. В ней предполагается первое приближение зависимости уровня свободных радикалов P = (Pt)t>О от концентрации СОД:

pt =(a-SODt+b)~l,

где 30й = (80В( )/>о- концентрация супероксиддисмутазы во время I, а > О, Ь > О. При этом предполагается (в соответствии с экспериментальными данными), что ЯОО( - кусочно-постоянная функция, а именно

500,, 1е(0;9)

5Ш3,1е[20;29) где данные по времени представлены в годах.

Анаболический потенциал («жизненная сила») = индивидуума описывается уравнением

Ж, = А"г Л,

при начальном значении Ко=0о/ро и где - общая относительная

смертность (сумма относительной смертности по причинам инфекционных и других заболеваний).

Поскольку на ранних стадиях вирусных заболеваний, до момента образования антител, свободные радикалы убивают инфицированные клетки,

то чем больше концентрация супероксиддисмутазы , тем выше

смертность по инфекционным причинам. И наоборот, чем ниже концентрация , тем больше вырабатывается свободных радикалов для уничтожения вирусов, что влечет уменьшение смертности. Таким образом, смертность по причинам инфекционных заболеваний Я = )[>о можно описать следующим выражением

о *

где У? >0, Я >0, £>0 (при этом в соответствии с биологическими данными

С другой стороны, пониженная концентрация является причиной

большого количества повреждений ДНК, и, следовательно, ускоренного старения, а также повышенного риска опухолевых образований. Поэтому модель необходимо учитывает компоненты, отвечающие смертности по причинам, отличным от инфекционных заболеваний. Они включают в себя

13

новообразования, кардиологические причины, случайные инциденты и т.д. Смертность по этим причинам а - («/)/>о в совокупности задается

соотношением а( =(К1 .

Задача состоит в том, чтобы обосновать в ходе имитационного компьютерного моделирования существование найденного природой в эволюционном отборе оптимального уровня СОД (а значит, и концентрации свободных радикалов), при котором сохраняется баланс «скорость старения» — «степень подверженности инфекционным заболеваниям со смертельным исходом». Для ее решения рассматривается функция дожития С = (С()/>(), определяемая уравнением, принятым в демографии1 ',12:

<Ю( =-в( (а( +Д,

Исследование функции б/ осуществлено методом компьютерного имитационного стохастического моделирования. Для установления наиболее

о *

оптимальных параметров а, Ь, Я , Я было также проведено аналитическое исследование поведения кривых рассматриваемых смертностей в предположении, что максимально допустимая концентрация СОД - та, что наблюдается у больных даунизмом.

Раздел 3.2 посвящен описанию алгоритмов численных методов, используемых в моделировании с учетом экспериментальных данных, обоснованию процедуры дискретизации, представлению блок-схем соответствующих алгоритмов программного комплекса.

В разделе 3.3 приводятся выводы, полученные в ходе выполненного стохастического компьютерного моделирования и анализа математической модели.

В результате компьютерного имитационного моделирования построены графики функций дожития для групп популяций с различной концентрацией СОД. Они подтверждают построенную математическую модель и отражают то обстоятельство, что природа в ходе эволюции генетически определила наиболее удачный компромиссный режим свободно-радикального стресса. Так продолжительность жизни людей с синдромом Дауна ниже, чем у людей с парной 21-й хромосомой, поскольку они в раннем возрасте более подвержены инфекционным заболеваниям. Индивидуумы с пониженной концентрацией СОД имеют низкую смертность на ранних

" П. А. Ватник. Математические модели в демографии // Санкт-Петербург, 2008. - 27 е.; 12 Венецкий И. Г. Математические методы в демографии // М.-. Статистика, 1971. - 295 с.

стадиях жизни, но в период возможности деторождения их смертность резко увеличивается за счет необратимых повреждений организма, вызываемых свободным радикалами. Данный факт объясняет, почему эволюционно был выбран существующий компромиссный уровень свободно-радикального стресса у здоровых индивидуумов человеческой популяции. Т.е. кривая дожития контрольной группы близка к оптимальной: смертность по инфекционным причинам в ранних возрастах и смертность в поздних периодах жизни сбалансированы.

В заключении кратко перечислены основные новые результаты диссертационной работы и перспективы дальнейших исследований.

В приложении приведен используемый статистический материал, листинги отдельных фрагментов комплекса программ имитационных моделей, даны результаты компьютерного моделирования в виде графиков.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1. Сформулированы и доказаны теоремы об изменении количества клеток в фазах митотического цикла под воздействием лекарственного препарата -регулятора клеточного цикла и об оптимальном уровне его концентрации.

2. Разработаны математические модели развития свободно-радикального стресса для основных ситуаций выбора его компромиссных режимов;

3. Реализован комплекс программ для исследования созданных моделей и рассматриваемой статистики.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю профессору доктору физико-математических наук Александру Александровичу Бутову за постановку задач, детальное обсуждение результатов работы и всестороннюю поддержку.

Список публикаций по теме диссертации.

Публикации в изданиях, входящих в перечень ВАК:

1. Бажанова, Т. В. Размножение заявок в очереди СМО в модели опухолевого роста / А. А. Бутов, Т. В. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики. - Т. 14. Вып.1. - М.: ТВП, 2007. - С. 95.

2. Бажанова, Т. В. Имитационная стохастическая модель канцерогенеза в терминах СМО / А. А. Бутов, Т. В. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики. - Т. 14, вып.5. - М.: ТВП, 2007. - С. 855.

3. Бажанова, Т. В. Модель множественного вирусного поражения с ограниченным иммунитетом / Т. В. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики. - Т. 15, вып.6. - М.: ТВП, 2008. - С. 1035-1036.

4. Бажанова, Т. В. Стохастическая модель компромиссного влияния свободных радикалов на процесс старения / Т. В. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики. - Т. 16. вып.6. -М.: ТВП, 2009. - С. 1020-1021.

Публикации в прочих изданиях:

1. Бажанова, Т. В. Модель опухолевого роста на основе СМО с размножением заявок в очереди / А. А. Бутов, Т. В. Бажанова // Моделирование. Теория, методы и средства. - Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006. - С. 29-30.

2. Бажанова, Т. В. СМО с размножением заявок в очереди в модели опухолевого роста / Т. В. Бажанова // Труды молодых ученых УлГУ. -Ульяновск: УлГУ, 2006. - С. 4-5.

3. Бажанова, Т. В. Оценки частичного правдоподобия параметров модели многостадийного канцерогенеза / Т. В. Бажанова, Савинов Ю. Г.// Ученые записки УлГУ. Серия «Математика и информационные технологии». - Вып. 1 - Ульяновск: УлГУ, 2007. - С. 18-22.

4. Бажанова, Т. В. Семимартингальная модель многостадийного канцерогенеза / Т. В. Бажанова // Труды молодых ученых УлГУ. -Ульяновск: УлГУ, 2007. - С. 142-143.

5. Бажанова, Т. В. Модель многостадийного канцерогенеза / Т. В. Бажанова // XV Туполевские чтения. Т. 3. - Казань: КГТУ, 2007. - С. 34.

6. Бажанова, Т. В. Имитационная стохастическая модель многостадийного канцерогенеза в терминах СМО / Т. В. Бажанова // Материалы международной научной конференции «Информационно-математические технологии в экономике, технике и образовании». -Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 2007. - С. 139-140.

7. Бажанова, Т. В. Математическая модель влияния концентрации свободных радикалов на продолжительность жизни и старение / Т. В. Бажанова // Ученые записки УлГУ. Серия «Математика и информационные технологии». - Вып. 2 - Ульяновск: УлГУ, 2009. - С. 42-47.

8. Бажаиова, Т. В. Старение организма в имитационной стохастической модели влияния активной формы кислорода (АФК) / Т. В. Бажанова // Материалы Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Инновационные технологии ранней диагностики и лечения в медицинской практике». - Ульяновск: УлГУ, 2009. - С. 6365.

9. Бажанова, Т. В. Модель вирусного поражения с учетом ограничений иммунного ответа / А. А. Бутов, Т. В. Бажанова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека». - Ульяновск: УлГУ, 2009. - С. 25-26.

10.Бажанова, Т. В. Описание системы с финитными носителями в терминах классической СМО с бесконечным числом приборов / К. О. Раводин, М. М. Соловьев, Т. В. Бажанова // Ученые записки УлГУ. Серия «Математика и информационные технологии». - Вып. 1(2) -Ульяновск: УлГУ, 2009. - С. 243-245.

Подписано в печать 11.05.10. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 45/32^

Отпечатано с ориг инал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного укивсрсихЕхл 432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Введение.

Глава 1. Модель системы выбора компромиссного режима свободно-радикального стресса, вызванного применением регуляторов митотического цикла при подготовке опухолевых клеток к лучевой терапии.

1.1. Описание математической модели компромиссного режима.

1.2. Описание имитационной модели компромиссного режима.

1.3. Анализ результатов компьютерного моделирования.

Глава 2. Модель системы выбора компромиссного режима свободно-радикального стресса, вызванного поведенческими причинами индивидуумов в однородной популяции.

2.1. Описание математической модели компромиссного режима.

2.2. Описание имитационной модели компромиссного режима.

2.3. Анализ результатов имитационного моделирования.

Глава 3. Модель системы выбора компромиссного режима свободно-радикального стресса, генетически обусловленного уровнем супероксиддисмутазы в ходе эволюционного отбора.

3.1. Описание математической модели выбора компромиссного режима.

3.2. Описание имитационной модели выбора компромиссного режима.

3.3. Анализ результатов имитационного моделирования.

Новые области приложения математики во многом связаны с исследованиями биологических явлений математическими методами. Еще в 1925 - 1926 гг. А. Лотка и В. Вольтерра предложили математическую модель совместного существования двух биологических популяций типа "хищник - жертва". С тех пор математическая биология значительно продвинулась вперед.

В современной биологии активно используются методы не только дифференциальных уравнений, но и теории вероятностей и случайных процессов. Это обусловлено тем, что детерминистское описание биологических процессов организма часто оказывается невозможным.

С помощью компьютерного моделирования как нового метода научных исследований можно исследовать реальные процессы и системы. Одним из новых и актуальных инструментов в исследовании биологических процессов методами математики и компьютерного моделирования является использование математических и стохастических имитационных моделей [24, 36, 37, 42], позволяющих выявить и исследовать механизмы воздействий внешних или внутренних факторов на изучаемый объект.

Многие работы посвящены изучению динамических характеристик биологических объектов методами математического моделирования, включающими в себя, в частности, стохастическое описание и компьютерную имитацию [35, 48, 50]. В них биологический объект представляется совокупностью систем, зависящих как друг от друга, так и от действия случайных внешних факторов.

В основе настоящей диссертационной работы лежит исследование влияния концентрации свободных радикалов на среднюю продолжительность жизни на основе трех основных причин, вызвавших оксидативный стресс: действия экспериментатора-исследователя; неосознанное поведение индивидуумов однородной популяции; генетически обусловленный природой естественный эволюционный отбор.

Изучение влияния свободно-радикального стресса, помимо фундаментального теоретического значения, вносит существенный вклад в решение ряда практических вопросов - выявления групп людей с повышенным риском возникновения различных патологий, разработки научно обоснованных методов продления жизни и др.

В настоящей диссертационной работе в качестве объекта исследования рассматривается опухолевая ткань или человеческий организм, а в качестве воздействующего фактора — свободно-радикальный стресс [4, 45]. Его воздействие может быть позитивным (активные формы кислорода активизируют гены пролиферации, уничтожают пораженные вирусом клетки и бактерии) и негативным (снижение энергетического запаса организма, повреждение ДНК, развитие опухолей, ускоренное старение как следствие этого). В связи с этим возникают некоторые компромиссные уровни свободных радикалов, обуславливающие наилучшие условия существования популяции или индивидуума. Особый интерес вызывает изучение образования точек компромисса при разнонаправленных влияниях стресса на организм, которые дали бы представление о наиболее подходящем уровне свободных радикалов для изучаемого биологического объекта с целью увеличения средней продолжительности жизни. Разработка методов нахождения таких уровней на основе стохастического имитационного моделирования является предметом исследования.

В диссертационной работе разработаны и исследуются математические и стохастические имитационные компьютерные модели явлений канцерогенеза и старения в условиях свободно-радикального стресса. В моделях учитываются процессы накопления повреждений и разрушений, процессы энергетического истощения, внешние воздействия на систему. Данное моделирование позволит улучшать методы прогнозирования, диагностики нарушений и отклонений в работе биологических процессов, а также исследовать оптимальные схемы лечения с целью увеличить среднюю продолжительность жизни.

В качестве статистического материала в прикладной части диссертационной работы рассматриваются экспериментальные данные лабораторных исследований.

Целью диссертационной работы является определение компромиссных уровней свободных радикалов аналитическими методами и на основе результатов стохастического и имитационного моделирования биологических систем с тремя основными типами режимов стресса. Для достижения поставленной цели исследования рассматриваются соответствующие модели.

Так первая модель строится в предположении, что свободно-радикальный стресс вызван лекарственными препаратами по воле исследователя, изучающего характеристики процессов канцерогенеза для определения оптимальной дозы лекарства. Данные препараты синхронизируют опухолевые клетки в определенной фазе митотического цикла. Максимальное скопление клеток на одной из стадий деления позволило бы затем наиболее эффективно уничтожать их лучевой терапией.

Вторая модель основывается на том, что свободно-радикальный стресс обусловлен поведенческими причинами индивидуумов популяции, являясь фактором, существенно влияющим на среднюю продолжительность жизни.

Третья модель объясняет зависимость продолжительности жизни от свободно-радикального стресса, генетически определяемого уровнем супероксиддисмутазы (СОД), установившимся в ходе природного эволюционного отбора в популяции.

В диссертационной работе используются методы математического моделирования стохастических систем, теории случайных процессов и объектно-ориентированного программирования. Математические модели разрабатываются в семимартингальных терминах, численные методы строятся на основе дискретизации по времени точечных процессов. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из анализа экспериментальных данных. Определение неизвестных коэффициентов проводится с использованием модифицированных методов Монте-Карло. Для программной реализации алгоритмов применяется аппарат численного математического моделирования и пакеты прикладных программ Maple 9.0, AGrapher.

Основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе предложены новые модели трех систем выбора оптимальных режимов свободно-радикального стресса. Доказаны новые теоремы об оптимальных параметрах моделей компромиссных режимов свободно-радикального стресса.

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и доказательств теорем, использованием аналитических и численных методов расчета, методов математического моделирования и применением современных методик анализа экспериментальных данных. Подтверждением адекватности разработанных моделей является то, что прикладные результаты диссертационной работы содержат новые выводы, обосновывающие и обобщающие экспериментальные данные лабораторных исследований.

Диссертация носит теоретический характер. Методы, результаты и программные процедуры численного моделирования работы могут найти применение в медико-биологических исследованиях канцерогенеза и старения.

В первой главе в разделе 1.1 осуществлено построение математической модели свободно-радикального стресса, вызванного действием препаратов - регуляторов клеточного цикла. Предложено решение задачи поиска компромисса между синхронизирующей эффективностью и побочным (отравляющим) эффектом данных лекарств. Сформулированы и доказаны теоремы об оптимальной дозе рассматриваемых медицинских средств.

Пусть для Т> О = стохастический базис с обычными условиями Деллашери [30], на котором заданы считающие процессы числа образования опухолевых клеток элиминированных опухолевых клеток

У и количества перешедших в следующую фазу клеток

В =(Bt)t>Q, В1 =(Blt)t>о (где i=0,., 4 - номер соответствующей фазы Go, Gi, S, G2 или M митотического цикла). Количества образовавшихся клеток в фазах с индексами i=l, 2, 3, обозначенные

Nf соответственно, описываются следующей системой уравнений:

Ni = xl + B}-D}-Bi+1, для четвертой фазы

N?=4+B?-D?-Bt, и для фазы покоя

N^Bf-Df.

Распределения определяемых этими балансовыми уравнениями процессов задаются компенсаторами точечных процессов в их семимартингальном разложении Дуба-Мейера [33]:

• * . t . . „t тс} =Лг -t, D\ = Jdl •N\ds, B\ = \pl • Nlf{ds, Bf = Jj3-N]ds,

0 0 0 n * ~ ~ 1

Щ = J2p dBs , B) = J2 ■ = 0 0 с интенсивностями p e (0;1), /?>0, Л1 >0, dl >0, J3l > 0 для

В модели предполагается, что и е. [0; оо) — приведенная доза вводимого лекарства. Параметр х характеризует степень воздействия дозы (заключающегося в снижении интенсивности перехода клеток из первой фазы во вторую): = (1 + и)-1.

Поскольку существует побочный эффект действия лекарственных препаратов, то с увеличением дозы возрастает степень отравления (количество повреждений) организма свободными радикалами (с коэффициентом пропорциональности а>0). Следовательно, задача состоит в нахождении оптимальной дозы препарата - регулятора митотического цикла, которая бы максимально синхронизировала клетки в нужной фазе с минимальной степенью вреда организму. Ее аналитическое решение сформулировано в теоремах 1 и 2.

Теорема 1. Отношение среднего количества находящихся в первой фазе опухолевых клеток Е{и}{и)}, подверженных действию препарата - регулятора митотического цикла, и среднего количества клеток £'{7^/(1)}, не подвергшихся воздействию лекарства, определяется выражением

Ш±Ш = (1+и)(р1 ./?2-/?зУ-(/?2 +с12)(р4+с13)(2/3+с14))

Е{Н}{ 1)}

• С/?1 -р2 -р3 -рА -Р2(Р3 +а2)(/зА +с13)(2р + с14)

-а1(1 + и)(03 + й2)фА +с13)(20 + с14))-1.

Доказательство проводится семимартингальными методами для точечных процессов.

Теорема 2. Решением оптимизационной задачи для а> О

Ф(и) = , -аи-» шах ме[0;оо) является доза лекарства, равная

I А-В В Ма-С2 С где

А = Р1 • Р2 • /Зъ ■ /Зл -{/З2 + с11)(ръ + с12)(Рл + с1ъ)(2Р + (!*), А < О, В = р1.р2-р3-р4- Р2(Р3 + с12)(Ра + сР)(2р + В<0, А< В, С = с11(Р3+С12)(Р4+С13)(2Р + С14), С> О.

В разделе 1.2 приведено описание алгоритмов численных методов, используемых в моделировании с учетом экспериментальных данных, обоснованы процедуры дискретизации, представлены блок-схемы соответствующих алгоритмов программного комплекса.

В разделе 1.3 приведены результаты выполненного стохастического компьютерного моделирования, представлены выводы, полученные в ходе их анализа, проверена адекватность.

Результаты компьютерного имитационного моделирования соответствуют ряду экспериментальных данных и отражают динамику распределения опухолевых клеток по фазам митотического цикла при воздействии лекарственными препаратами. При использовании оптимальной дозы в течение времени эксперимента большинство клеток скапливается в фазе ОоЛль в которой они наиболее подвержены действию облучения или химиотерапии. После отмены препарата наблюдается возобновление (в случае отсутствия дальнейшей лучевой терапии) неконтролируемого опухолевого роста.

Вторая глава посвящена построению имитационной математической модели свободно-радикального стресса, вызванного поведенческими причинами членов популяций трех типов: частота воздействия увеличивается в течение жизни; частота воздействия постоянна; частота воздействия уменьшается в течение жизни.

В разделе 2.1 приводится два возможных математических описания свободно-радикального стресса, вызванного поведенческими причинами индивидуумов однородной популяции (например, повышением температуры). В них учитываются процессы энергетического истощения и внешние воздействия на систему в соответствии с двумя основными характерными типами свободно-радикального воздействия при старении биологических систем.

1. В первом описании предполагается, что стохастический процесс образования числа свободных радикалов X = появление которых и изменения концентрации обусловлены внешними воздействиями, описывается уравнением

ЛХ( =Л-(х{ -Х{)Ж + д-Х{ -Щ , (1) где Хф >О, Я>0, ¿>>0, ¡V = - стандартный винеровский процесс. Уравнение (1) является непрерывным аналогом процесса размножения и гибели, траектории которого совершают флуктуации вокруг функции х^ =х,(х;£;г;р; ц/\г\). Она реализует в зависимости от значения г] изменения частоты повышений концентрации свободных радикалов, х - их базовый уровень в процессе метаболизма, р- коэффициент его увеличения, ц/ - количество повышений за рассматриваемый временной период, со случайными величинами £ ~ , т ~ Ща, 6].

Смертность в модели Гомперца [29, 68] обратно пропорциональна анаболическому потенциалу У = который убывает пропорционально концентрации свободных радикалов где а > О.

С другой стороны, активные формы кислорода активизируют гены пролиферации и уничтожают пораженные вирусами клетки. Для концентрации пораженных клеток У - справедливо линейное приближение с1У( = /хй + гУ( Ж - (ах + а2Х1; ) • /(^ > 0)<#, где 70 > 0, р > О - интенсивность появления пораженных клеток, г > 0 - параметр размножения, ах > О и а2>0 характеризуют интенсивности иммунного ответа на их появление в зависимости от уровня свободных радикалов.

Момент гибели организма определяется как т =шт(г1,г2), (2) где тх - момент, при котором выработка энергии организмом оказывается ниже критического значения V > 0: тх -тД/:1>0, <у). (3) и т2 - момент превышения критического уровня у > 0 концентрацией пораженных клеток: г2 = inf(i :t> 0, Yt >y).

4)

2. При втором описании предполагается, что процесс образования числа поврежденных вирусами или опухолевых клеток Y = (Yf)f>о и процесс энергетического истощения V=(Vf) описываются соответственно уравнениями dYt = pdt + r(Yt + Xt )dt - (aj + a2Xt)- I(Yt > 0 )dt, (5) dVt =-aVt -Yf dt , (6) где 70 > 0, a > 0. Здесь в (5) учитывается как негативное воздействие свободно-радикального стресса (цепная реакция окислительного действия активных форм кислорода, вызывающая еще более быстрое размножение поврежденных клеток), так и позитивный эффект (уничтожение пораженных клеток).

Стохастический процесс образования числа свободных радикалов X - и моменты смерти также определяются соотношениями (1) - (4).

Оптимизационная задача при обоих описаниях состоит в определении такого режима внешний воздействий, вызывающего свободно-радикальный стресс, при котором средняя продолжительность жизни максимальна:

Ет-»max. Л

Решение данной задачи осуществляется методами компьютерного имитационного моделирования.

Раздел 2.2 приведено описание алгоритмов численных методов, используемых в моделировании, обоснованы процедуры дискретизации, представлены блок-схемы соответствующих алгоритмов программного комплекса.

В разделе 2.3 приведены результаты выполненного стохастического компьютерного моделирования, представлены выводы, полученные в ходе анализа имитационной модели.

Результаты компьютерного имитационного моделирования позволяют проанализировать функции дожития при разных значениях 77, определяющих режим внешнего воздействия, и выбрать наиболее удачное компромиссное значение уровня свободно-радикального стресса. В случае первого описания оно достигается при 77 = 1,8 (т. е. частота повышения свободных радикалов должна увеличиваться в течение жизни индивидуумов популяции). В случае второго описания оно достигается при 77 = 1,1 (т. е. частота повышения свободных радикалов должна оставаться постоянной в течение жизни индивидуумов популяции).

Таким образом, полученные результаты отражают явления ректангуляции, «тяжелых хвостов» и параллельных сдвигов кривых дожития, характерных для биологических экспериментов с варьированием режимов стресса.

Глава 3 посвящена построению математической модели свободно-радикального стресса, генетически определяемого уровнем СОД, установившимся в ходе природного эволюционного отбора в популяции (у больных синдромом Дауна концентрация супероксиддисмутазы в организме заметно выше, чем у контрольной группы).

В разделе 3.1 дается описание математической модели данного биологического явления. В ней предполагается первое приближение зависимости уровня свободных радикалов P = {Pt)t>Q от концентрации СОД:

Pt =(a.SODt+b)-\ где SOD = (SODt )t>0~ концентрация супероксиддисмутазы во время t, а > 0, Ъ > 0. При этом предполагается (в соответствии с экспериментальными данными), что SODt - кусочно-постоянная функция, а именно

SQD^teCOjlO) SODt =<SOD2, te[10;20) SOD 3,te[20;29) где данные по времени представлены в годах.

Анаболический потенциал («жизненная сила» по Гомперцу [29,

68]) К = (Kt )t>$ индивидуума описывается уравнением dKt = —pt Kt dt, при начальном значении К0 = /30 /¿и0 и где juf - общая относительная смертность (сумма относительной смертности по причинам инфекционных и других заболеваний).

Поскольку на ранних стадиях вирусных заболеваний, до момента образования антител, свободные радикалы убивают инфицированные клетки, то чем больше концентрация супероксиддисмутазы SODt , тем выше смертность по инфекционным причинам. И наоборот, чем ниже концентрация SODt , тем больше вырабатывается свободных радикалов для уничтожения вирусов, что влечет уменьшение смертности. Таким образом, смертность по причинам инфекционных заболеваний Я = можно описать следующим выражением о * где Л >0, Я > 0, £ > О (при этом в соответствии с биологическими данными Е% «Я®).

С другой стороны, пониженная концентрация является причиной большого количества повреждений ДНК, и, следовательно, ускоренного старения, а также повышенного риска опухолевых образований. Поэтому модель необходимо учитывает компоненты, отвечающие смертности по причинам, отличным от инфекционных заболеваний. Они включают в себя новообразования, кардиологические причины, случайные инциденты и т.д. Смертность по этим причинам а = в совокупности задается соотношением а^ = ) *.

Задача состоит в том, чтобы обосновать в ходе имитационного компьютерного моделирования существование найденного природой в эволюционном отборе оптимального уровня СОД (а значит, и концентрации свободных радикалов), при котором сохраняется баланс «скорость старения» — «степень подверженности инфекционным заболеваниям со смертельным исходом». Для ее решения рассматривается функция дожития (7 = определяемая уравнением, принятым в демографии [26, 27]:

Исследование функции осуществлено методом компьютерного имитационного стохастического моделирования. Для установления наиболее оптимальных параметров а, Ь, Я0, В* было также проведено аналитическое исследование поведения кривых рассматриваемых смертностей в предположении, что максимально допустимая концентрация СОД — та, что наблюдается у больных даунизмом.

Раздел 3.2 посвящен описанию алгоритмов численных методов, используемых в моделировании с учетом экспериментальных данных, обоснованию процедуры дискретизации, представлению блок-схем соответствующих алгоритмов программного комплекса.

В разделе 3,3 приводятся выводы, полученные в ходе выполненного стохастического компьютерного моделирования и анализа математической модели.

В результате компьютерного имитационного моделирования построены графики функций дожития для групп популяций с различной концентрацией СОД. Они подтверждают построенную математическую модель и отражают то обстоятельство, что природа в ходе эволюции генетически определила наиболее удачный компромиссный режим свободно-радикального стресса. Так продолжительность жизни людей с синдромом Дауна ниже, чем у людей с парной 21-й хромосомой, поскольку они в раннем возрасте более подвержены инфекционным заболеваниям. Индивидуумы с пониженной концентрацией СОД имеют низкую смертность на ранних стадиях жизни, но в период возможности деторождения их смертность резко увеличивается за счет необратимых повреждений организма, вызываемых свободным радикалами. Данный факт объясняет, почему эволюционно был выбран существующий компромиссный уровень свободно-радикального стресса у здоровых индивидуумов человеческой популяции. Т.е. кривая дожития контрольной группы близка к оптимальной: смертность по инфекционным причинам в ранних возрастах и смертность в поздних периодах жизни сбалансированы.

В заключении кратко перечислены основные новые результаты диссертационной работы и перспективы дальнейших исследований.

В приложении приведен используемый статистический материал, листинги отдельных фрагментов комплекса программ имитационных моделей, даны результаты компьютерного моделирования в виде графиков.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1. Сформулированы и доказаны теоремы об изменении количества клеток в фазах митотического цикла под воздействием лекарственного препарата - регулятора клеточного цикла и об оптимальном уровне его концентрации.

2. Разработаны математические модели развития свободно-радикального стресса для основных ситуаций выбора его компромиссных режимов;

3. Реализован комплекс программ для исследования созданных моделей и рассматриваемой статистики.

Проведенная работа не исчерпывает все аспекты проблем в данной конкретной предметной области биологических явлений (свободно-радикальный стресс).

Полученные в работе результаты могут быть обобщены на более широкий класс биологических систем и явлений. В частности, вопросы анализа компромиссных режимов свободно-радикальных стрессов на основе описаний в семимартингальных терминах могут получить свое дальнейшее развитие при изучении управляемых процессов, процессов с разладками и др. Также необходимо отметить, что вопросы идентификации функциональных зависимостей и параметров целевых функций могут выходить за рамки определения коэффициентов в их линейном приближении.

Полученные результаты могут быть полезны и применимы не только при исследовании биологических систем, но и для явлений другой природы и уровня сложности, в частности, при изучении проблем компьютерной безопасности. Примером тому может служить анализ распространения вирусных программ и сбоев в больших компьютерных сетях, в которых может происходить неконтролируемый рост областей, подверженных действию компьютерного вируса.

Заключение и выводы

В диссертационной работе исследовались три класса математических моделей систем выбора режимов свободно-радикального стресса на основе классификации причин, его вызвавших. Инструментом для исследования служили имитационные модели, разработанные в соответствии с математическим описанием в семимартингальных терминах, которые реализовывались как комплекс компьютерных программ. В работе также осуществлялась проверка адекватности предлагаемых математических и имитационных компьютерных моделей реальным статистическим данным, относящимся к конкретным предметным областям биологических явлений.

При математическом и имитационном моделировании различных рассматриваемых в работе биологических процессов применялся единообразный подход, основанный на семимартингальном описании точечных процессов.

1. Анисимов, В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В. Н. Анисимов // Наука, 2003 г., Санкт-Петербург.

2. Анисимов, В. Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) / В. Н. Анисимов // Успехи геронтологии, вып. 4, 2000, с. 275-277.

3. Арутюнян, А. В. Механизмы свободнорадикального окисления и его роль в старении / А. В.Арутюнян А. В., Л. С. Козина// Успехи Геронтологии, т. 22, № 1, 2009, с. 104-116.

4. Афанасьев, Ю. И. Гистология: учебник для медицинских вузов / Ю. И. Афанасьев, Н. А. Юрина // М.: Медицина, 1999. 744 с.

5. Бажанова, Т. В. Имитационная стохастическая модель канцерогенеза в терминах СМО / Т. В. Бажанова, А. А. Бутов // Обозрение прикладной и промышленной математики том 14, вып.5, М.: ТВП, М., 2007, с. 855.

6. Бажанова, Т. В. Имитационная стохастическая модель многостадийного канцерогенеза в терминах СМО / Т. В.

7. Бажанова // Материалы международной научной конференции «Информационно-математические технологии в экономике, технике и образовании», Екатеринбург, 2007, с. 139-140.

8. Бажанова, Т. В. Математическая модель влияния концентрации свободных радикалов на продолжительность жизни и старение / Т. В. Бажанова // Ученые записки УлГУ. Серия «Математика и информационные технологии», вып. 2, Ульяновск, УлГУ, 2009, с.42-47.

9. Бажанова, Т. В. Модель вирусного поражения с учетом ограничений иммунного ответа / Т. В. Бажанова, А. А. Бутов // Всероссийская конференция с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека». Ульяновск, 2009, с. 25-26.

10. Бажанова, Т. В. Модель многостадийного канцерогенеза / Т. В. Бажанова // Сборник тезисов «XV Туполевские чтения», Казань, 2007, с.3-4

11. Бажанова, Т. В. Модель множественного вирусного поражения с ограниченным иммунитетом / Т. В. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики том 15, вып.6, М.: ТВП, М., 2008, с. 1035-1036.

12. Бажанова, Т. В. Модель опухолевого роста на основе СМО с размножением заявок в очереди / Т. В. Бажанова, А. А. Бутов // Моделирование. Теория, методы и средства, г. Новочеркасск, ЮРГТУ, 2006, с. 29-30.

13. Бажанова, Т. В. Оценки частичного правдоподобия параметров модели многостадийного канцерогенеза / Т. В. Бажанова, Ю. Г. Савинов // Ученые записки УлГУ. Серия «Математика и информационные технологии», 2007, Вып. 1, с. 18-22.

14. Бажанова, Т. В. Размножение заявок в очереди СМО в модели опухолевого роста / А. А. Бутов, Т. В. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики — том 14, вып.1, М.: ТВП, М., 2007, с.95.

15. Бажанова, Т. В. Семимартингальная модель многостадийного канцерогенеза / Т. В. Бажанова // Записки молодых ученых УлГУ, 2007, с. 142-143.

16. Бажанова, Т. В. СМО с размножением заявок в очереди в модели опухолевого роста / Т. В. Бажанова // Записки молодых ученых УлГУ, 2006. с.4-5.

17. Бажанова, Т. В. Стохастическая модель компромиссного влияния свободных радикалов на процесс старения / Т. В.

18. Бажанова // Обозрение прикладной и промышленной математики том 16, вып.6, М.: ТВП, М., 2009, с.1020-1021.

19. Бейли, Н. Математика в биологии и медицине. / Н. Бейли // М.: Мир, 1970,327 с.

20. Бойчук, Н. В. Гистология. Учебник для вузов / Н. В. Бойчук, Р. Р. Исламов, С. Л. Кузнецов, Э. Г. Улумбеков, Ю. А. Челышев // ГЭОТАР-МЕД, 2001. 672 с.

21. Булинский, А. В. Теория случайных процессов. / А. В. Булинский, А. Н. Ширяев // М.: Физмалит — 2005.

22. Бурмистрова, В. Г. Задача оптимизации выработки энергии при старении / В. Г. Бурмистрова, А. А. Бутов, И. А. Санников // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. 2005 Вып. 1(15), с. 123-127.

23. Бутов, А. А. Математические модели биологических процессов / А. А. Бутов, М. А. Волков, И. А. Санников // Препринт УлГУ, 2001. 37 с.

24. Васильев, Ю. М. Социальное поведение нормальных клеток / Ю. М. Васильев // Соровский образовательный журнал. 1997. №4.-С. 17-22.

25. Ватник, П. А. Математические модели в демографии / П. А. Ватник // Санкт-Петербург, 2008. 27 с.

26. Венецкий, И. Г. Математические методы в демографии / И. Г. Венецкий // М.: Статистика, 1971. 295 с.

27. Гихман, И. И. Введение в теорию случайных процессов. / И. И. Гихман, А. В.Скороход // М.: Наука, 1977. 568 с.

28. Голубев, А. Г. Проблемы обсуждения вопроса о возможностиподходов к построению общей теории старения. Обобщенный закон Гомпертца-Мэйкхема / А. Г. Голубев // Успехи геронтологии, т. 22, № 1, 2009, с. 60-73.

29. Деллашери, К. Емкости и случайные процессы / К. Деллашери // М.: Мир, 1975.

30. Жакод Ж. Предельные теоремы для случайных процессов / Ж. Жакод, А.Н. Ширяев // М.: Физматлит, т. 1, 1994, 544 с.

31. Зуев, С. М. Определение параметров моделей иммунного ответа по данным наблюдений: сб. Математические модели в иммунологии и медицине / С. М. Зуев // М.: Мир, 1985.

32. Липцер, Р. Ш. Статистика случайных процессов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев // М.: Наука, 1974. 696 с.

33. Липцер, Р. Ш.Теория мартингалов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев // М.: Наука, 1986.- 512 с.

34. Марчук, Г. И. Геронтология in silico: становление новой дисциплины. Математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты / Г. И. Марчук, В. Н. Анисимов, А. А. Романюха, А. И. Яшин // Бином. Лаборатория знаний, Москва, 2007. 535 с.

35. Марчук, Г. И. Математические модели в иммунологии и медицине / Г. И. Марчук, Л. Н. Белых // Сб. статей 1982-1985 гг., 1986,310 с.

36. Новосельцев, В. Н. Математическое моделирование и старение: программа научных исследований / В. Н. Новосельцев, А. И. Михальский // Успехи геронтологии, т. 22, № 1,2009, с. 117-128.

37. Оловников, А. М. Редусомное старение: комментарии / А. М. Оловников // Успехи геронтологии, 2003, вып. 12, с.28-45.

38. Прохоров, Ю. В. Теория вероятностей и ее применение / Ю. В. Прохоров //М., 1956, т. 1-2, с. 367.

39. Прохоров, Ю.В. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия / Главный редактор Прохоров Ю.В. // М.: Большая Российская энциклопедия, 1999.

40. Распределения продолжительности жизни и таблицы смертности Электронный ресурс. : Режим доступа: http://yanko.lib.ru/books/biolog/naglbiochem/212.htm

41. Ризниченко, Г. Ю. Математические модели в биофизике и экологии / Г. Ю. Ризниченко // Москва Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2003. - 184 с.

42. Савинов, Ю. Г. Математическая модель компромисса между антиоксидантной защитой и уровнем иммунного ответа / Ю. Г. Савинов // Ученые записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики, 2002. Вып. 1(11), с. 42-45.

43. Самарский, А. А. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. / А. А. Самарский, А. П. Михайлов // М.: Наука. Физматлит, 1997. 320 с.

44. Северин, Ф. Ф. Запрограммированная клеточная смерть как мишень борьбы со старением организма / Ф. Ф. Северин, В. П. Скулачёв // Успехи геронтологии, т. 22, № 1, 2009, с. 37-48.

45. Сингер, М. Гены и геномы / М. Сингер, П. Берг // М.: Мир, 1998, т.1-2,-391 с.

46. Скулачев, В.П. Эволюция, митохондрии и кислород / В.П.

47. Скулачев // Соросовский образовательный журнал, 1999, №9, с. 4-10.

48. Халявкин, А. В. Нормальное старение как следствие реакции управляющих систем организма на внешние сигналы, не способствующие его полному самоподдержанию / А. В. Халявкин, А. И. Яшин // Проблемы управления, 2004, вып. 4. с.57-61.

49. Ширяев, А. Н. Вероятность. Том 1, 2. / А. Н. Ширяев // Москва: МЦНМО, 2004, 520 с.

50. Шуваев, А. Н. Стохастическая модель внутриклеточной динамики многокопийных бактериальных плазмид с учетом контроля репликации / А. Н. Шуваев, А. В. Брильков // Математическая биология и биоинформатика, т. 2, №1, 2007, с.66-72.

51. Эмануэль, Н. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов / Н. М. Эмануэль // М.: Наука, 1977. 416 с.

52. Эмануэль, Н. М. Роль среды в радикально-цепных реакциях окисления органических соединений / Н. М. Эмануэль, Г. Е. Заиков, 3. К. Майзус // М.: Наука, 1973.- 280 с.

53. Alan Н. Bittles. The four ages of Down syndrome / Alan H. Bittles, Carol Bower, Rafat Hussain, Emma J. Glasson // European Journal of Public Health, 2006. Vol. 17, No. 2, pp. 221-225.

54. Alarcon T. A mathematical model of the effects of hypoxia on the cell-cycle of normal and cancer cells / Alarcon Т., Byrne H. M., Maini P.K. // Journal of Theoretical Biology, 2004. No. 229, pp. 395-411;

55. Anisimov, V. N. Carcinogenesis and Aging / V. N. Anisimov // Vol. 1, 2. Boca Raton: CRC Press, 1987, pp. 148-165.

56. Aphidicolin Электронный ресурс. : Режим доступа: http://en.wikipedia.org/wiki/Aphidicolin

57. Attila Csikasz-Nagy. Analysis of a Generic Model of Eukaryotic Cell-Cycle Regulatio / Attila Csikasz-Nagy, Dorjsuren Battogtokh, Katherine C. Chen, Bela Novak, John J. Tyson. // Biophysical Journal, 2006. Vol.90, pp.4361-4379.

58. Cell cycle, Learn about Cell cycle at free health dictionary Электронный ресурс. : Cell cycle. Режим доступа: http://www.themedicineprogram.com/category/showsubcategories /Cellcycle

59. Chen К. С. Integrative analysis of cell cycle control in budding yeast / Chen К. C., Calzone L., Csikasz-Nagy A., Cross F. R., Novak В., Tyson J.J. // Mol. Biol. Cell, 2004. No. 15, pp.3 8413862.

60. Ciliberto A. Mathematical model of the morphogenesis checkpoint in budding yeast / Ciliberto A., Novak В., Tyson J.J. // J. Cell Biol., 2003. No. 163, pp.1243-1254.

61. Colchicine Электронный ресурс. : — Режим доступа: http://en.wikipedia.org/wiki/Colchicine

62. Faraday D.B.F. A mathematical model of the cell cycle of a hybridoma cell line / Faraday D.B.F., Hayterb P., Kirkbya N.F. // Biochemical Engineering Journal, 2001. Vol. 7, No. 4, pp.3-17.

63. Fendick Kerryw. Verifying Cell Loss Requirements In HighSpeed Communication Networks / Fendick Kerryw, Whitt Ward // Journal of Applied Mathematics and Stochastic Analysis, 1998. Vol. 11, No. 3, pp. 319-338.

64. Frederick R. Cross. Testing a Mathematical Model of the Yeast Cell Cycle / Frederick R. Cross, Vincent Archambault, Mary Miller, Martha Klovstad // Molecular Biology of the Cell, 2002. Vol. 13,52-70.

65. Gomperc B. On the Nature of the Function Expressive of the Law of Human Mortality, and on a New Mode of Determining the Value of Life Contingencies / B. Gomperc // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. 1825. Vol. 115, pp.513.585.

66. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry / Harman D. // Journal of Gerontology, 1957, No 2. pp. 298-300.

67. Harman D. Chromosomal Aberrations in Liver Cells of Mice Fed Free Radical Reaction Inhibitors / Harman D., Howard J. Curtis, PhD, John Tilley // Journal of Gerontology, 1970, Vol 25, No. 1, pp.17—19.

68. Harman D. Free Radical Theory of Aging: Effect of the Amount and Degree of Unsaturation of Dietary Fat on Mortality Rate2 / Harman D.//Journal of Gerontology, 1971. Vol.26, No. 4, pp. 451-457.

69. Harman D. Role of Antioxidant Nutrients in Aging: Overview / Harman D.// Age. 1995. Vol. 18, № 2, pp. 51-62.

70. Hayes C. Ten-year survival of Down syndrome births / C. Hayes, Z. Johnson, L. Thornton, J. Fogarty, R. Lyons, M. O'Connor, V. Delany, K. Buckley // International Journal of Epidemiology, 1997. Vol. 26, pp. 822-829.

71. Hazard ratio Электронный ресурс. : Режим доступа: http://en.wikipedia.org/wiki/Hazardratio

72. Hendrik FuS. Mathematical models of cell cycle regulation / Hendrik FuS, Werner Dubitzky, C. Stephen Downes, Mary Jo Kurth. // Briefings In Bioinformatics, 2005. Vol 6. No 2. pp. 163-177.

73. Katsuro Tomita. In Vivo Cell Cycle Synchronization of the Murine Sarcoma 180 Tumor following Alternating Periods of Hydroxyurea Blockade and Release / Katsuro Tomita, John E. Plager. // Cancer Research. 1979. Vol. 39, pp. 4407-4411.

74. Michael Karas. T Cell Receptor-induced Activation and Apoptosis In Cycling Human T Cells Occur throughout the Cell Cycle / Michael Karas, Tal Z. Zaks, Liu JL, Derek LeRoith // Molecular Biology of the Cell. 1999. Vol.10, pp. 4441-4450.

75. Nobutaka Kiyokawa. Cell cycle-dependent regulation and transformation / Nobutaka Kiyokawa, Duen-Hwa Yan, Mary Elizabeth Brown, Mien-Chie Hung // Proc. Natl. Acad. Sci. USA (Cell Biology). 1995. Vol. 92, pp. 1092-1096.

76. Nocodazole Электронный ресурс. : — Режим доступа: http://we.vub.ac.be/~cege/volders/ENG/compounds/nocodazole.ht m

77. Parkin D. M. Cancer burden in the year 2000. The global picture / Parkin D. M., Bray F. L, Devesa S. S. // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37, pp. 4-66.

78. Patricia A. Baird. Causes of Death to Age 30 in Down Syndrome /

79. Patricia A. Baird, T and Adele D. Sadovnick // Am. J. Hum. Genet., 1988. Vol. 43, pp.239-248.

80. Pedrali-Noy G. Synchronization of Hela cell cultures by inhibition of DNA polymerase a with aphidicolin / G. Pedrali-Noy, S.Spadari, A. Miller-Faures, A. O. A. Miller, J. Kruppa, G. Koch. // Nucleic Acids Research. 1980.Vol. 8 No. 2, pp.377-387.

81. Prather R. S. Cell Cycle Analysis of Cultured Porcine Mammary Cells / R. S. Prather, A. C. Boquest, B. N. Day. // Cloning. 1999. Vol. 1, No. l,pp. 17-24.

82. Seliciclib Электронный ресурс. : Режим доступа: http://en.wikipedia.org/wiki/Seliciclib

83. Steven М. Day. Mortality and causes of death in persons with Down syndrome in California / Steven M Day, David J Strauss, Robert M Shavelle, Robert J Reynolds. // Developmental Medicine & Child Neurology, 2005. Vol. 47, pp. 171-176.

84. Sveiczer A. Modeling the fission yeast cell cycle: quantized cycle times in weel-cdc25 mutant cells. / Sveiczer A., Csikasz-Nagy A., Gyorffy В., Tyson J.J., Novak В // Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2000. No. 97, pp. 7865-7870.

85. Tetsuya Tani. Direct Exposure of Chromosomes to Nonactivated Ovum Cytoplasm Is Effective for Bovane Somatic Cell Nucleus

86. Reprogramming / Tetsuya Tani, Yoko Kato, Yukio Tsunoda // Biology Of Reproduction, 2001. Vol. 64, pp. 324-330.

87. Thymidine Электронный ресурс. : Режим доступа: http://en.wikipedia.org/wiki/Thymidine

88. Totter J. R. Spontaneous cancer and its possible relationship to oxygen metabolism / Totter J. R. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. Vol. 77. P. 1763-1767.