автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Алгоритмизация управления гемодинамикой на основе имитационной модели суточного профиля артериального давления

ВВЕДЕНИЕ ПРОБЛЕМАТИКА АВТОМАТИЗАЦИИ УПРАВЛЕНИЯ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКОЙ В КЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

1Л. Специфика системной гемодинамики как объекта управления

1.2. Математические методы моделирования и анализа параметров системной гемодинамики

1.3. Задача управления системной гемодинамикой в условиях хронотерапии артериальной гипертензии

Цель и задачи исследования

2. ИМИТАЦИОННАЯ МОДЕЛЬ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

2.1. Формализованное описание объекта моделирования

2.2. Структура и состав имитационной модели системной гемодинамики

2.3. Моделирующий алгоритм динамики артериального давления Выводы

3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ХРОНОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

3.1. Семантическая модель принятия решений в процессе хронотерапии артериальной гипертензии

3.2. Алгоритм рационального выбора дозы и времени приема лекарственных препаратов

3.3. Средства информационного обеспечения алгоритма моделирования

Выводы

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МОДЕЛЕЙ И АЛГОРИТМОВ УПРАВЛЕНИЯ

СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКОЙ

4.1. Прикладное программное обеспечение управления системной гемодинамикой

4.1.1. Структура интегрированной компьютерной системы управления гемодинамикой

4.1.2. Программная реализация системы управления гемодинамикой в условиях хронотерапии артериальной гипертензии

4.2. Данные клинических испытаний разработанных моделей и алгоритмов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Развитие современных средств компьютерной техники и информационных технологий способствует широкому внедрению в клиническую практику сложных с содержательной точки зрения математических методов и моделей, позволяющих в условиях терапевтического вмешательства повысить качество принимаемых врачебных решений. Повышение качества решений при применении математических моделей достигается за счет получения прогноза состояния пациента при использовании тех или иных терапевтических воздействий.

Одной из актуальных проблем, стоящей перед клиническими врачами и требующей повышения качества и оперативности принимаемых решений, является проблема управления параметрами системной гемодинамики в условиях такой патологии как артериальная гипертензия. В соответствие с современными подходами лечение данного заболевания требует обеспечения точного управления параметрами систолического и диастолического артериального давления с помощью применения фармакологических гипотензивных препаратов и рассматривается как пожизненное. При этом целью процесса управления является обеспечение коррекции суточной динамики артериального давления (суточного профиля артериального давления), которое достигается назначением таких схем медикаментозного лечения, в которых учитывается не только доза гипотензивного препарата, но и точное время ее приема. Также необходимо отметить, что в современной клинической практике все более широкое распространение получает инструментальный метод исследования (суточное мониторирование артериального давления), который позволяет получать достоверную информацию о динамике артериального давления на протяжении суток. Таким образом, современные подходы к лечению артериальной гипертензии ориентированы не на контроль и управление «мгновенными» значениями 5 артериального давления, а на коррекцию суточного профиля артериального давления с помощью назначения гипотензивных препаратов с учетом дозировки и времени приема препарата.

Обеспечение информационной поддержки врачебных решений в данной области требует разработки математической модели системной гемодинамики, которая позволяла бы получать прогноз суточной динамики управляемого параметра при применении тех или иных управляющих воздействий. Анализ современного состояния проблемы построения моделей такого рода показывает, что в существующих моделях системной гемодинамики не учитываются внешние контуры управления, что является принципиально необходимым условием практического использования модели в ситуации медикаментозной терапии. Другим недостатком известных моделей является ограниченная доступность в клинической практике методов исследования для получения данных, необходимых при реализации модели.

Таким образом, разработка и реализация математических методов, предназначенных для информационной поддержки принятия врачебных решений по управлению параметрами системной гемодинамики на основе прогноза суточного профиля артериального давления в условиях медикаментозной терапии артериальной гипертензии, является актуальной научной проблемой.

Работа выполнена в соответствие с межвузовской научно-технической программой «Перспективные информационные технологии в высшей школе», а ее тематика соответствует одному из основных научных направлений Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине».

ЦЕЛЬЮ диссертационной работы является разработка и реализация математических методов, предназначенных для управления системной 6 гемодинамикой на основе прогноза суточного профиля артериального давления в условиях медикаментозного лечения артериальной гипертензии.

Исходя из данной цели в работе определены следующие задачи исследования: анализ системной гемодинамики с позиций теории управления и выявление специфики данной функциональной системы как объекта управления; разработка формализованного описания системной гемодинамики на основе современных представлений о причинно-следственных связях между параметрами данной системы; разработка на основе формализованного описания объекта управления имитационной модели системной гемодинамики, позволяющей прогнозировать динамику изменения управляемых параметров при применении внешних управляющих воздействий; построение алгоритмического описания процесса управления системной гемодинамикой на основе разработанной имитационной модели в условиях медикаментозной терапии артериальной гипертензии; программная реализация разработанных моделей и алгоритмов для создания программного продукта, являющего инструментальным средством поддержки врачебных решений в условиях клинической практики. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В работе использованы методы теории управления, имитационного моделирования, дискретной математики, теории множеств, искусственного интеллекта, компьютерной информационной технологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: способ формализованного описания системной гемодинамики, отличающийся представлением объекта моделирования в виде системы 7 баростата, включающего две локальные подсистемы - прессорную и депрессорную; объектно-ориентированная имитационная модель системной гемодинамики, обеспечивающая прогнозирование динамики суточного профиля артериального давления в условиях медикаментозных управляющих воздействий; процедура настройки имитационной модели на индивидуальные характеристики локальной системы регулирования параметров системной гемодинамики, позволяющая учитывать реактивность внутренних контуров управления; формализованное описание процесса хронотерапии артериальной гипертензии, отличающееся осуществлением выбора терапевтических управляющих воздействий с учетом дозы и времени приема гипотензивных препаратов; структура прикладного программного обеспечения, дающая возможность учесть специфику принятия врачебных решений в процессе хронотерапии артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Структура имитационной модели системной гемодинамики, разработанной в ходе выполнения диссертационного исследования, является модульной и принципиально открытой для дополнений, что делает ее ценной для проведения теоретических исследований в области управления системной гемодинамикой.

Программная реализация комплекса разработанных алгоритмов в структуре прикладного программного обеспечения позволяет использовать полученный программный продукт в клинической практике для повышения качества врачебных решений в условиях медикаментозной хронотерапии артериальной гипертензии. 8

РЕАЛИЗАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Основные результаты диссертационной работы реализованы в программном продукте BPDesigner, который внедрен в клиническую практику в кардиологическом отделении областной клинической больницы г. Воронежа и используется в процессе лечения больных артериальной гипертензией в рамках программно-целевого исследования «Разработка методов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе современных информационных технологий» Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Предполагаемая экономическая эффективность внедрения результатов диссертационного исследования определяется повышением качества и оперативности принимаемых в процессе терапии решений и соответствующего повышения качества лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

Всероссийское совещание-семинар «Высокие технологии в проектировании технических устройств и автоматизированных систем» (Воронеж, 1993 г.);

Всероссийское совещание-семинар «Математическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине» (Воронеж, 1994 г.);

Международная студенческая школа-семинар «Новые информационные технологии» (Москва - Судак, 1995);

II Республиканская электронная научная конференция «Современные проблемы информатизации» (Воронеж, 1997 г.);

Всероссийское совещание-семинар «Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине» (Воронеж, 1997 г.);

I съезд кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 1997 г.); 9

III Республиканская электронная научная конференция «Современные проблемы информатизации» (Воронеж, 1998 г.);

III Международная научно-техническая конференция «Физика и радиоэлектроника в медицине и биотехнологии» (Владимир, 1998 г.);

IV Республиканская электронная научная конференция «Современные проблемы информатизации» (Воронеж, 1999 г.); конференция «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 1999), а также ежегодных научно-практических конференциях ВГТУ и ВГМА.

ПУБЛИКАЦИИ. Результаты исследований нашли свое отражение в 15 опубликованных в печати научных работах.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 124 наименований, двух приложений. Основная часть изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 30 рисунков и 2 таблицы.

Выводы

1. Процесс принятия решений о выборе гипотензивной терапии в условиях медикаментозного лечения артериальной гипертензии можно представить как процесс управления суточным профилем артериального давления в участием ЛПР (врача), в котором в качестве управляющих воздействий используется прием гипотензивных препаратов, причем схема лечения включает вид гипотензивного препарата, дозы и время их приема, что характеризует режим хронотерапии артериальной гипертензии.

2. Целью процесса управления является достижение некоторого целевого суточного профиля артериального давления, который определяется ЛПР исходя из целей терапевтического вмешательства, и в общем случае может не совпадать с приведением значений систолического и диастолического давления в диапазоны условно нормальных значений.

3. Качество управления динамикой артериального давления может быть оценено в двух аспектах: с позиций теории управления - как близость суточного профиля артериального давления, полученного в результате применения управляющих воздействий, целевому, и с позиций оценки качества лечения, принятых в клинической практике, - по критериям,

103 характеризующим качество 24-часового контроля на уровнем артериального давления с помощью гипотензивных препаратов.

4. Использование в процессе выбора схемы гипотензивного лечения имитационной модели системной гемодинамики позволяет воспроизводить эффекты воздействия определенных схем назначения гипотензивных препаратов на суточный профиль артериального давления, что дает возможность выбрать рациональную схему гипотензивного лечения, наиболее удовлетворяющую целям процесса управления.

5. Процедура генерации альтернативных схем гипотензивной терапии может осуществляться в двух режимах: интерактивном (с участием ЛПР) и автоматизированном, в котором начальный выбор гипотензивного препарата и схемы его назначения осуществляется при помощи алгоритма, основанного на формализованном описании логической процедуры, моделирующей причинно-следственные связи между возможными эффектами гипотензивного препарата и параметрами состояния пациента.

104

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРАЮИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МОДЕЛЕЙ И АЛГОРИТМОВ УПРАВЛЕНИЯ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКОЙ

В главе рассматриваются вопросы программной реализации разработанного комплекса моделей и алгоритмов с целью создания программного продукта, предназначенного для информационной поддержки принятия врачебных решений о выборе схемы гипотензивной хронотерапии артериальной гипертензии.

Рассмотрена структура интегрированной компьютерной системы управления гемодинамикой, которая обеспечивает совместное функционирование вычислительных алгоритмов и средств информационного обеспечения, а также взаимодействие пользователя (ЛПР) с программной системой.

Описана программная реализация системы управления гемодинамикой, обеспечивающая интерактивный режим начального выбора схемы гипотензивного лечения.

В заключительном разделе обсуждаются результаты клинических испытаний разработанной имитационной модели системной гемодинамики. Па основе анализа результатов сделан вывод о достаточной степени адекватности предложенной модели, что дает основание признать возможность ее практического использования в процессе принятия решений о выборе рациональной схемы гипотензивной терапии артериальной гипертензии.

105

4.1. Прикладное программное обеспечение управления системной гемодинамикой

4.1.1. Структура интегрированной компьютерной системы управления гемодинамикой

Внедрение в клиническую практику рассмотренных в разделах 2 и 3 моделей и алгоритмов управления системной гемодинамикой в условиях медикаментозной терапии артериальной гипертензии требует программной реализации разработанного комплекса алгоритмов. Целью программной реализации является создание программного продукта, представляющего собой интегрированную компьютерную систему управления гемодинамикой /13/ и предназначенного для обеспечения информационной поддержки принятия врачебных решений в ходе выбора рациональной схемы гипотензивного лечения.

Структура интегрированной компьютерной системы управления гемодинамикой должна отражать структуру комплекса разработанных алгоритмов, а также структуру средств информационного обеспечения (см. разд. 3.3) и может быть изображена в виде схемы, приведенной на рис. 26.

В состав вычислительных модулей системы /17/ входят следующие компоненты:

• модуль имитационного моделирования динамики артериального давления;

• модуль настройки имитационной модели;

• модуль генерации альтернативных схем назначения гипотензивных препаратов.

106

Рис. 26. Структура интегрированной системы управления гемодинамикой

Модуль имитационного моделирования реализует моделирующий алгоритм динамики артериального давления и, соответственно, выполняет функции воспроизведения суточного профиля артериального давления при заданных управляющих воздействиях. Данный модель взаимодействует с базой данных, хранящей описания гипотензивных препаратов.

Модуль настройки имитационной модели реализует процедуру настройки параметров имитационной модели системной гемодинамики на индивидуальные характеристики гемодинамики конкретного пациента.

107

Данный модуль взаимодействует с базой данных результатов суточного мониторирования артериального давления, а также с модулем имитационного моделирования.

Модуль генерации альтернативных схем назначения гипотензивных препаратов используется в автоматизированном режиме выбора рациональной схемы лечения и реализует логическую процедуру начального выбора схемы лечения, основанную на использовании правил логического вывода и описаний эффектов гипотензивных препаратов, хранящихся в базе знаний. Данный модуль в процессе функционирования взаимодействует с базой знаний, а также с базой данных параметров состояния пациента.

Модули хранения информации реализую комплекс средств информационного обеспечения функционирования вычислительных модулей. В состав модулей хранения информации входят следующие компоненты: база данных результатов суточного мониторирования артериального давления: база данных описаний гипотензивных препаратов; база данных параметров состояния пациента; база знаний, хранящая информацию о эффектах гипотензивных препаратов по отношению к параметрам состояния пациента, а также правила логического вывода, описывающие процедуру рационального выбора гипотензивного препарата.

Для управления описанными базами данных предусматривается наличие интегрированной системы управления базами данных.

Модуль пользовательского интерфейса предназначен для обеспечения взаимодействия ЛПР с вычислительными модулями и модулями хранения информации. Данный модуль реализует следующие функции: ввод исходных данных для процесса имитационного моделирования;

108 обеспечение взаимодействия пользователя с интегрированной системой управления базами данных; обеспечение взаимодействия пользователя с базой знаний; отображение результатов имитационного моделирования. Таким образом, предлагаемая структура компьютерной системы управления гемодинамикой в условиях медикаментозной терапии артериальной гипертензии обеспечивает программную реализацию разработанного комплекса моделей и алгоритмов, учитывающую функциональные взаимодействия между отдельными компонентами системы, а также между компьютерной системой и пользователем.

4.1.2. Программная реализация системы управления гемодинамикой в условиях хронотерапии артериальной гипертензии

С целью проведения клинических испытаний разработанных моделей и алгоритмов, а также их внедрения в клиническую практику произведена программная реализация компьютерной системы управления гемодинамикой в условиях хронотерапии артериальной гипертензии, обеспечивающей интерактивный режим начального выбора схемы назначения гипотензивных препаратов.

Для программной реализации использована среда визуального программирования Delphi 4.3, ориентированная на создание приложений, работающих под управлением ОС Windows 95, что отвечает современным требованиям к разработке программного обеспечения /42/.

Результатом программной реализации явилось создание программного продукта BPDesigner (Blood Pressure Designer), функционирующего на IBM

109

PC-совместимых персональных компьютерах по управлением ОС Windows 95.

Вычислительные модули системы реализованы в модуле BPProcessor. Исходный текст данного модуля приведен в приложении 1.

Модуль пользовательского интерфейса реализован в соответствие с современными подходами к проектированию средств взаимодействия «человек - компьютер» /51/ и обеспечивает следующие функции.

1. Ввод начальных значений систолического и диастолического артериального давления. Данная функция реализована при помощи визуальных компонентов TEdit и TUpDown;

2. Взаимодействие пользователя с процедурой настройки имитационной модели и отображение результатов работы данной процедуры. Данная функция реализована при помощи визуальных компонентов TTrackBar;

3. Ввод информации об уровне физической (эмоциональной) активности пациента. Данная функция реализована при помощи набора визуальных компонентов TTrackBar, отображенного на рис. 27; уровень Физической и эмоциональной активности высокий "Г "Г "Г - Г -Г - Г "Г - Г "Г "Г ~Г"Г "Г "Г "Г "Г "Г "Г "Г "Г "Г "Г " Г "Г средний . .

НИЗКИЙ "V—I I "—I I 1 "v-J 1 1 1 I 1 J I ! -V—J -\J -vJ -w -ч—i -Cj I

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 13 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 G 7 8

Рис. 27. Элемент интерфейса пользователя для ввода данных об уровне активности пациента в течение суток

4. Ввод информации о применяемой схеме лечения (вид гипотензивного препарата, доза и время приема). Для обеспечения ввода данной информации с учетом возможности многократного приема препарата

Исходный текст модуля пользовательского интерфейса (МатРогт) приведен в приложении 2.

4.2. Данные клинических испытаний разработанных моделей и алгоритмов

С целью анализа адекватности разработанной имитационной модели системной гемодинамики, а также исследования возможностей практического использования разработанных моделей и алгоритмов в клинических условиях проведены клинические испытания компьютерной системы BPDesigner.

Испытания осуществлялись по следующей методике. В качестве исходных данных для имитационного моделирования использовались данные суточного мониторирования артериального давления группы пациентов кардиологического отделения областной клинической больницы. Суточное мониторирование артериального давления проводилось по стандартной методике /121/ с помощью прибора ТМ-2421/ТМ-2021 фирмы A&D Company, Limited (Япония).

Использовалась следующая структура исходных данных: среднечасовые значения суточных профилей систолического и диастолического артериального давления (СД и ДД); данные об уровне физической (эмоциональной) активности пациента, определяемые по дневнику самоконтроля; данные о дозе и времени приема гипотензивных препаратов. В результате проведения имитационного эксперимента с использованием процедуры настройки модели и воспроизведения модельных суточных профилей систолического и диастолического артериального давления формировались выходные данные, представляющие собой модельные среднечасовые значения систолического и диастолического давления (СДМ и ДДМ).

На основании полученных данных производился анализ адекватности имитационной модели по критериям близости модельных значений

113 управляемых параметров фактическим. Оценка адекватности модели проводилась исходя из следующего принципа: точность воспроизведения имитационной моделью значений управляемых параметров должна быть соотносима с точностью их приборной регистрации.

Точность мониторов артериального давления регламентируется стандартом ААМ1ЛАЫ81 (США) /74/. Согласно данному стандарту средняя ошибка измерения уровня артериального давления не должна превышать 5 мм рт.ст. Таким образом, в качестве критерия адекватности модели используется среднее значение отклонений модельных значений систолического и диастолического артериального давления от фактических значений.

Пример протокола испытаний приведен в табл. 2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выполнении диссертационного исследования получены следующие основные результаты, имеющие научное и практическое значение.

1. Проведен анализ системной гемодинамики с позиций теории управления; определена специфика данной функциональной подсистемы регулирования физиологических параметров как объекта моделирования.

2. Проведен анализ подходов к математическому описанию системной гемодинамики и на его основе сформулированы основные требования к математической модели системной гемодинамики, предназначенной для практического использования в процессе хронотерапии артериальной гипертензии.

3. Разработано формализованное описание системной гемодинамики, основанное на концепции баростата - локальной подсистемы регулирования физиологических параметров, целью которой является стабилизация или программное управление уровнем артериального давления.

4. На основе данного формализованного описания разработана структура имитационной модели гемодинамики, предназначенной для воспроизведения значений управляемых параметров (систолического и диастолического артериального давления) при наличии внешних управляющих воздействий (приема гипотензивных препаратов).

5. Предложена имитационная модель суточной динамики артериального давления (суточного профиля артериального давления), учитывающий функционирование внутренних контуров управления системной гемодинамики, а также применение внешних управляющих воздействий, описываемых дозами и временем приема фармакологических гипотензивных препаратов, что характеризует условия хронотерапии артериальной гипертензии.

6. Построена семантическая модель принятия врачебных решений о выборе рациональной схемы назначения гипотензивных препаратов. Процесс принятия решений рассмотрен как процесс медикаментозного управления суточным профилем артериального давления. Проанализированы цели процесса управления и сделан вывод о том, что целевой профиль артериального давления определяется ЛПР (врачом) индивидуально для каждого пациента в соответствие с поставленной целью лечения. Сформулированы критерии оценки качества управления и качества лечения.

7. Предложен способ интеграции имитационной модели системной гемодинамики в процесс принятия решений о назначении гипотензивной терапии, который предполагает проведение имитационного эксперимента для воспроизведения эффекта воздействия той или иной схемы приема гипотензивных препаратов на суточный профиль артериального давления и выбор на основании данных моделирования рациональной схемы назначения препарата, которая обеспечивает целевой профиль артериального давления.

9. Разработан алгоритм рационального выбора схемы гипотензивного лечения, которая описывается видом гипотензивного препарата, а также дозами и временем их приема. Данный алгоритм предусматривает два режима взаимодействия ЛПР с моделирующими компонентами: интерактивный, при котором начальный выбор схемы лечения осуществляется ЛПР, и автоматизированный, который предполагает генерацию альтернативных начальных схем.

8. Предложено формализованное описание процедуры генерации альтернативных начальных схем назначения гипотензивных препаратов, основанное на использовании математического аппарата исчисления предикатов (предложения Хорна) и отражающее логику принятия решений о выборе гипотензивного препарата на уровне причинно-следственных связей между эффектами препарата и параметрами состояния пациента.

118

1. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Маслова Н.П., Темиров A.A., Шабров A.B. Регуляция артериального давления в норме и при патологии.-Л.: Наука, 1983. - 160 с.

2. Амосов Н.М., Палец Б.Л., Агапов Б.Г. и др. Теоретические исследования физиологических систем. Математическое моделирование. Киев: Наукова думка, 1977. - 245 с.

3. Антомонов Ю.Г. Моделирование биологических систем. Справочник. -Киев, 1977.

4. Асланян Н.Л. О хронобиологическом подходе к диагностике и терапии некоторых заболеваний сердечно-сосудистой системы // Тер. арх. 1986. - № 1. — с. 45-47.

5. Бабаев A.A., Рогоза А.Н., Панфилов В.В., Атьков О.Ю. Барорецепторная регуляция кровообращения у здоровых лиц и больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1990. - Т. 30., № 1. -с. 26-30.

6. Бакаев A.A., Гриценко В.И., Козлов Н.Д. Методы организации и обработки баз знаний. Киев: Наукова думка, 1993.

7. Бахшалиев А.Б., Гаджиев Р.Ф., Катышкина Н.И. и др. Влияние каптоприла на гемодинамику и толерантность к физической нагрузке у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1988. - Т. 28, № 4. - с. 58-61.

8. Беллман Р. Математические модели в медицине. М.: Мир, 1987.

9. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей: в 4 т. Т. 1. / Алмазов И.И., Аронов Д.М., Атьков О.Ю.; Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1992. - 496 с.

10. Борьба с артериальной гипертонией. Доклад Комитета экспертов ВОЗ: Пер. с англ. М.: Государственный центр профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации, 1997.119

11. Бурковский A.B. Алгоритмизация процедуры оптимального управления гемодинамикой // Высокие технологии в проектировании технических устройств и автоматизированных систем. Тезисы докладов Всероссийского совещания-семинара. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1993.

12. Бурковский A.B. Структура комплекса вычислительных модулей интегрированной системы управления гемодинамикой // Высокие технологии в технике, медицине и образовании. Межвузовский сборник научных трудов, Воронеж: ВГТУ, 1997.

13. Бурковский A.B., Минаков Э.В. Структура имитационной модели системной гемодинамики // Современные проблемы информатизации. Тезисы докладов IV Республиканской электронной научной конференции. -Воронеж: МУКТ, Изд-во ВГПУ, 1999.

14. Вебер В.Р., Гаевский Ю.Г. Показатели вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в период становления гипертонической болезни // Кардиология. 1983. - № 4. - с. 30-33.

15. Глезер Г.А. Динамика кровообращения при артериальной гипертензии. -М.: Медицина, 1970.

16. Глезер Г.А., Глезер М.Г. Артериальная гипертония. М.: Авиценна, ЮНИТИ, 1996.-216 с.

17. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. - 400 с.

18. Гогин Е.Е. Прессорные механизмы в патогенезе гипертонической болезни // Артериальная гипертензия и почки (современные проблемы). -СПб, 1993. с.14-16.

19. Горбунов М.В. Значение исследований различных видов вариабельности артериального давления у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. 1997. - № 1.-е. 66-69.

20. Гродинз Ф. Теория регулирования и биологические системы: Пер. с англ. М, 1966.-254 с.

21. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. JL: Медицина, 1990.

22. Гуревич М.И, Берштейн С.А. Основы гемодинамики. Киев: Наукова думка, 1979.

23. Елисеева Ю.Е, Павлихина JI.B, Орехович В.Н. Биохимические механизмы регуляции артериального давления // Клин. мед. 1987. -№ 5.-е. 9-19.

24. Заславская P.M. Хронобиологические аспекты клинической фармакологии и терапии // Хронобиология и хрономедицина. М.: Медицина, 1989. - с. 199-213.121

25. Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. М.: Медицина, 1991. - 320 с.

26. Заславская P.M., Варшицкий М.Г., Вилковыский Ф.А. и др. Хронофармакодинамика гипотензивных препаратов // Клин. мед. -1989.-№ 1. — с. 63-67.

27. Заславская P.M., Варшицкий М.Г., Тейблюм М.М. Хронотерапия больных гипертонической болезнью анаприлином // Сов. мед. 1986. - № 6. -с. 9-11.

28. Заславская P.M., Варшицкий М.Г., Тейблюм М.М. Хронотерапия клофелином больных гипертонической болезнью // Клин, медицина. 1986. -№ 1. - с. 45-49.

29. Заславская P.M., Олевский И.Х., Дуда С.Г. Некоторые вопросы хронофармакологии и хронотерапии на современном этапе // Тер. арх. 1985. -№ 12. - с.89-93.

30. Зацепина С.А, Львович Я.Е. Фролов В.Н. Теория управления: Учеб. пособие. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1989. - 200 с.

31. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах / Под ред. академика АЕН В.Н. Фролова: учеб. пособие. Воронеж, гос. техн. ун-т, Международный университет высоких технологий. Воронеж, 1994. 145 с.

32. Зимин Ю.В. Методические руководства по лечению артериальной гипертонии: возможен ли консенсус в этом вопросе? // Кардиология. 1996. -№ Ю.-с. 99-103.

33. Золотая Р.Д., Заславская P.M. О прогнозировании эффективности гипотензивной терапии // Фармакология и токсикология. 1985. - № 3. - с. 66-69.

34. Ильюткин Г.Н., Кушаковский М.С. Изменения гемодинамики у больных в процессе гипотензивной терапии с автоматическим управлением // Артериальные гипертензии. Л.: ГИДУВ, 1980. - с. 48-55.

35. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы (Справочник) / Под ред. Т.С. Виноградовой. М.: Медицина, 1986. -416 с.

36. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 2. Лекарственные средства, действующие на сердечно-сосудистую систему. Под ред. М.Д. Машковского. М.: «фармединфо», 1997.

37. Искусственный интеллект: В 3 кн. Кн.1. Системы общения и экспертные системы: Справочник / Под ред. Э.В. Попова. М.: Радио и связь, 1990. -464 с.

38. Канту М. Delphi 2 для Windows 95 / NT. Полный курс. В 2-х томах. Пер. с англ. М.: Малип., 1997. - 400 с.

39. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения: Пер. с англ. М.: Мир, 1981.-624 с.

40. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Кладиев A.A., Моисеев B.C. Суточное мониторирование АД в клинической практике // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - 5(4). - с. 63-65.

41. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин A.JI. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Под ред. B.C. Моисеева. М., 1997. - 32 с.

42. Комаров Ф.И. Хрономедицина на современном этапе // Сов. мед. 1983. - № 6. - с. 3-6.

43. Комаров Ф.И., Брюховецкий А.Г., Бувальцев В.И. Биоритмологические аспекты диагностики и лечения гипертонической болезни // Воен. мед. журнал. 1987. -№ 1.-е. 24-29.

44. Комаров Ф.И., Брюховецкий А.Г., Бувальцев В.И., Герасимов Г.М. Циркадные ритмы АД и состояние гормональной регуляции при гипертонической болезни // Актуальные вопросы клинической биоритмологии. 1988. - с. 29-36.123

45. Комаров Ф.И., Загускин C.JL, Рапопорт С.И. Хронобиологическое направление в медицине // Тер. арх. 1994. - № 8. - с. 3-9.

46. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Еремина JI.B. Некоторые актуальные вопросы хрономедицины // Тер. арх. 1982. - № 12. - с. 34-37.

47. Коутс Р., Влейминк И. Интерфейс «человек-компьютер»: Пер. с англ. -М.: Мир, 1990. -501 с.

48. Кудрин А.Н. Проблемы хронофармакологии // Фармация. 1987. - № 6. -с. 51-57.

49. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Герасименко О.И. и соавт. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронических диффузных заболеваниях почек // Тер. арх. 1995. - № 5. - с. 20-23.

50. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). СПб.: СОТИС, 1995. - 320 с.

51. Лишук В.А. Математическая теория кровообращения. М.: Медицина, 1991.-256 с.

52. Лорьер Ж.-Л. Системы искусственного интеллекта: Пер. с франц. М.: Мир, 1991.

53. Лукутина Л.В. Суточные ритмы показателей кровообращения у больных артериальными гипертониями // Кардиология. 1988. - Т. 28, № 1. - с. 52-56.

54. Мазур H.A. Лечение больных артериальной гипертонией и пути его оптимизации (из результатов длительного и контролируемого лечения) // Кардиология. 1990. - Т. 30, № 7. - с. 5-7.

55. Мазур H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М.: Медицина, 1988. - 302 с.

56. Маслова Н.П., Баранова Е.И., Бадищева М.И. и др. Показатели прессорной, депрессорной систем и центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью // Врач. дело. 1985. - № 11. -с. 37-40.124

57. Маслова Н.П., Баранова Е.И., Барабанова Н.Г., Бродская И.С., Лучкова Э.А. Современные аспекты лечения гипертонической болезни // Тер. арх. 1990.- № 2. - с. 155-156.

58. Меньшиков В.В. Гуморальные механизмы регуляции функций организма в норме и патологии. — М.: Медицина, 1970. 177 с.

59. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1987. - 367 с.

60. Минаков Э.В., Шкодкина E.H., Бурковский A.B. Формализация процесса дифференциальной диагностики артериальной гипертензии // I съезд кардиологов Юга России (г. Ростов-на-Дону, 16-18 октября 1997 г.). Тез. докл., Ростов-на-Дону, 1997.

61. Моисеев C.B. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента // Клин. фарм. и терапия. 1993. -№ 4. - с. 12-15.

62. Моисеев C.B. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ремоделирование левого желудочка // Клин. фарм. и терапия. 1994. -№ 3. - с.9-10.

63. Моисеева Н.И., Никитина Л.И. Хронотерапия как метод оптимизации лечебных воздействий // Сов. мед. 1985. - № 10. - с. 110-112.

64. Морган Т. 24-часовой контроль уровня артериального давления. Значение, способы определения, применения показателя «провал:пик». М., 1998.

65. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. М.: Наука, 1978.125

66. Ольбинская JI.И. Артериальные гипертензии. Учебник для последипломного профессионального образования врачей. М.: Медицина, 1998.-305 с.

67. Ольбинская Л.И. Лечение мягкой и умеренной артериальной гипертонии эналаприлом.

68. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М., 1998. - 99 с.

69. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий. (Руководство для врачей). М., 1997. - 35 с.

70. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Хронофармакология и артериальная гипертензия // ТОП Медицина. - 1995. - № 4. - с. 9-11.

71. Орловский С.А. Проблемы принятия решений при нечеткой исходной информации. М.: Наука, 1981. - 208 с.

72. Осуга С. Обработка знаний: Пер. с япон., М.: Мир, 1989. - 293 с.

73. Панфилов Ю.А., Крючков H.H., Лапин М.Л. Хронотерапия больных гипертонической болезнью // Клин. мед. 1988. - № 5. - с. 47-51.

74. Писаренко С.Г., Кривенюк В.В., Мойбенко A.A. и др. Внутренняя напряженность и сократительная способность миокарда // Механика композитных материалов. 1982. - № 4. - с. 690-694.

75. Повжитков М.М. Рефлекторная регуляция гемодинамики. -Киев: Наукова думка, 1975. 200 с.

76. Попов Э.В. Экспертные системы: решение неформализованных задач в диалоге с ЭВМ. М.: Наука, Гл. ред. физ. - мат. лит., 1987. - 187 с.126

77. Поспелов Г. С. Искусственный интеллект основа новой информационной технологии, - М.: Наука, 1988 - 120 с.

78. Поспелов Г.С, Поспелов Д.А. Искусственный интеллект прикладные системы. - М.: Знание, 1985. - 48 с.

79. Поспелов Д.А. Логико-лингвистические модели в системах управления. М.: Энергоиздат, 1981. - 232 с.

80. Поспелов Д.А. Моделирование рассуждений. Опыт анализа мыслительных актов. М.: Радио и связь, 1989. - 184 с.

81. Поспелов Д.А. Ситуационное управление: теория и практика. М.: Наука. - Гл. ред. физ.-мат. лит, 1986. - 288 с.

82. Преображенский Д.В, Сидоренко Б.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: классификация, клиническая фармакология и терапевтическое применение // Сборник науч. тр. РГМУ. 1994. - вып. 2. - с. 52-55.

83. Приобретение знаний: Пер. с япон. / Под ред. С. Осуги, Ю. Саэки. М.: Мир, 1990.

84. Рашмер Р.Ф. Динамика сердечно-сосудистой системы: Пер. с англ. М, 1981.

85. Савицкий H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики. Л.: Медицина, 1974.-311 с.

86. Системы управления базами данных и знаний: Справ, изд. / А.Н. Наумов, A.M. Вендеров, В.К. Иванов и др.: Под ред. А.Н. Наумова. М.: Финансы и статистика, 1991.

87. Скоробогатый A.M. Биоритмологический подход к планированию хронотерапии некоторых заболеваний // Врачебное дело. 1989. - № 7. - с. 91-92.

88. Технология системного моделирования / Е.Ф. Абрамчук, A.A. Вавилов, C.B. Емельянов и др. / Под общ. ред. C.B. Емельянова и др. М,: Машиностроение, Берлин: Техник, 1988.127

89. Токбаева К.К., Заславская P.M., Халберг Ф. Хронобиологический подход к коррекции нарушений временной организации гемодинамики клофелином у больных гипертонической болезнью II стадии // Клин, медицина. 1996. - № 8. - с. 52-54.

90. Тхостова Э.Б., Прошин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД // Кардиология. 1997. - № 10. -с. 30-33.

91. Тхостова Э.Б., Сидорский A.JI. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии // Сборник науч. тр. РГМУ. 1994. - вып. 2. - с. 55-57

92. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1977.

93. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М., 1984.

94. Шеннон Д.И. Имитационное моделирование: Искусство и наука. -М.: Мир, 1980.-418 с.

95. Шкодкина E.H., Бурковский A.B. Использование аппарата нечеткой логики при выборе гипотензивной терапии // International Journal on Immunorehabilitation. 1998. - № 8. - с. 127.

96. Штеренталь И.Ш., Золотова B.B. Мержиевский В.М. Периферические механизмы регуляции артериального давления. Новосибирск: Наука, 1988. -176 с.

97. Штеренталь И.Ш., Николаев К.Ю., Мержиевская В.М. Особенности реакций прессорных и депрессорных регуляторных систем на повышенный прием поваренной соли при пограничной артериальной гипертензии // Кардиология. 1991. - № 10. - с. 47-50.

98. Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. СПб., 1992. -304 с.128

99. Beneken J.E.W. A mathematical approach to cardiovascular function. The uncontrolled human system // Institute of Medical Physics Report. Utrecht, 1965. -194 p.

100. Defares Y.J., Osborn J.J., Hirishi H.H. Theoretical synthesis of the cardiovascular system. Study I: The controlled system // Acta Physiol. Pharmacol.- 1963. Vol. 12, №3. - P. 189-265.

101. Giaconi S. Seasonal influences on blood pressure in high normal to mild hypertensive range. Hypertension. - 1989. - № 3. - P. 22-27.

102. Guyton A.C., Coleman T.G., Manning B.D. Hall G.E. Some problems and solutions for modeling overall cardiovascular regulation//Math. Biosc. 1984. -Vol. 72, №4.-P. 141-155.

103. Huxley A.V. Muscle structure and theories of contraction // Progr. Biophys. -1957.-Vol. 7.-P. 255-318.

104. Hypertension Guidelines Committee: Hypertension, Diagnosis, Treatment and Maintenance: Guidelines Endorsed by the High Blood Pressure Research Council of Australia. Adelaide: Royal Australian College of General Practitioners, 1991.

105. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V.). Arch Intern Med, 1993.

106. Kaplan N.M. Guidelines for the treatment of hypertension: an American view. Ibid 1995.

107. Malic M., Cochrane T., Camm A.J. Computer simulation of cardiac rhythm and artificial pacemakers using a ten-element heart model // Comput. Biomed. Res.- 1986. Vol. 19, № 3. - P. 237-253.

108. Myers M.G., Carruthers S.G., Leenen F.H.H., Haynes R.B. Recomendations from the Canadian Hypertension Society Consensus Conference on the pharmacologic treatment of hypertension. Can Med Ass J, 1989.129

109. National Advisory Committee on Care Health and Disability Support Services: The Management of Raised Blood Pressure in New Zeland: National Advisory Committee on Care Health and Disability Support Services, 1992.

110. Parati G., Castiglioni P., Di Rienzo M. et al. Sequential spectral analysis of 24-hour blood pressure and pulse interval in humans//Hypertension. 1990. -№ 16.-P. 414-421.

111. Phillips W.M. Modeling of flows in the circulatory system//Advanc. Cardiovasc. Phys. 1983. - Vol. 5. - P. 26-48.

112. Schnall P.L., Pickering T.G., Karasek R.A. The Relationship of job characteristics, social support and psychological traits to ambulatory blood pressure-initial results of a case-control study. Circulation. - 1987. - № 4. - P. 396-401.

113. Shepherd J.T. Reflex control of the human cardiovascular system//Rev. Physoil. Biochem. 1986. - Vol. 105. - P. 1-99.

114. Sundberg S., Kohvakka A., Gordin A. Rapid renewal of circadian blood pressure in shift workers. J. Hypertens. - 1988. - № 6. - P. 393-396.

115. TM-2421/TM-2021. Instruction Manual. A&D Company, Limited, 1988.

116. White W.B. Circadian variations of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular chronotherapeutics // Blood Pressure Monitoring. -1997.-№2.-P. 47-51.

117. Wong A.Y.K., Muise S., Rae R. Dynamics of Isovolumic Contraction of the left Ventricle: Simulation and Application//Adv. cardiovasc. Phys. Karger; Basel, 1983.-Vol. 5.-Pt. l.-P. 120-136.

118. Zanchetti A. Guidelines for the management of hypertension: the World Health Organization/International Society of Hypertension view. Ibid 1995.