автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Имитационное моделирование временных характеристик систем с адаптацией к возмущениям

Введение.

Глава 1. Математические модели саморегулируемых биологических систем.

§1.1 Модели саморегулируемых систем.

§1.2 Подходы к моделированию саморегулируемых систем на основе классификации поведения временных характеристик

Глава 2. Класс моделей с известной динамикой временной характеристики.

§2.1 Эффект хормезиса.

§2.2 Описание эксперимента.

§2.3 Предположения моделирования.

§2.4Математическая модель.

§2.5 Анализ математической и имитационной моделей.

Глава 3. Класс моделей со значениями временных характеристик, установившимися по известному критерию.

§3.1 Биологические ритмы.

§3.2 Описание эксперимента.

§3.3Математическая модель.

§3.4 Анализ математической и имитационной моделей.ЬЗ

Глава 4. Класс моделей с изменениями временной характеристики без учета её динамики.

§4.1 Механизмы регулирования артериального давления.

§4.2 Математическая модель.

§4.3 Анализ математической модели и оценка параметров.

§4.4 Модель адаптивной гипертонии.

Исследование поведения характеристик саморегулируемых систем в зависимости от воздействий внешней и внутренней среды является одним из важных направлений математического моделирования. Во многих случаях такого рода исследования сводятся к построению статистических оценок, либо решению задач (также статистических), связанных с гипотезами об их поведении, например, исследование систем с разладками (А.Н. Ширяев [82]). Однако в последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению характеристик систем методами математического моделирования, (см. монографию А.А. Самарского [67] и библиографию в ней), включающими в себя, в частности, стохастическое описание и компьютерную имитацию. Здесь также следует отметить специфичность таких работ в различных областях применения. Особенно быстрое развитие такого рода исследований в последние годы наблюдается в моделировании биологических объектов (см., например, А.А. Романюха [65], М.В. Абакумов [41], А.А. Бутов [3, 42], В.Н. Новосельцев [63] и др.).

Большая часть математического описания моделируемых объектов или явлений исторически осуществлялась в терминах обыкновенных дифференциальных уравнений. Как правило, такие модели не предполагали анализ временных характеристик (в том числе и оценку параметров), а были направлены лишь на исследование поведения объекта в пелом r рячттичных моделируемых ситуациях. Однако при математическом моделировании биологических явлений не всегда удается адекватно применять детерминистский подход. Следует отметить, что любой биологический объект состоит из множества саморегулируемых подсистем (связанных друг с другом), на которые влияют случайные внешние и внутренние факторы. Воздействия этих факторов на параметры гомеостатических механизмов играют существенную роль, и описать их с помощью детерминистического подхода невозможно. Следовательно, одним из инструментов в исследование временных характеристик систем регулирования является использование стохастических имитационных моделей. Зачастую не известен (или не может быть экспериментально установлен) точный механизм воздействий возмущений на параметры временные характеристики) системы гомеостаза. Однако по результатам реальных экспериментов иногда оказывается возможным классифицировать поведение временных характеристик по типам наблюдаемости и, в зависимости от проведенной классификации, применить соответствующий метод построения стохастической имитационной модели. В связи с этим актуальной является задача разработки адекватных методов стохастического имитационного моделирования гомеостатических систем с различными типами поведения временной характеристики.

Диссертационная работа посвящена разработке методов построения и анализа стохастических имитационных моделей на основе исследования поведения временных характеристик. В качестве временных характеристик выступают параметры обратных связей в системе гомеостатической регуляции живых организмов. Эти величины определяют стабильность и в различных исследованиях полагаются либо неизменными, либо меняющимися очень медленно. В данной работе рассматриваются три класса моделей, определяемых поведением временных характеристик. Первый - это модели с известной динамикой временных характеристик; второй - модели с установившимися значениями временных характеристик по известному критерию качества; третий - модели без учета динамики (установление* факта изменения временной характеристики сводится к статистической задаче о проверке гипотезы).

Построение математических моделей осуществляется в семимартингальных терминах. Выбор значений параметров основывается на известных характеристиках моделируемого объекта. Для настройки неизвестных коэффициентов используются методы оптимального оценивания. При переходе к дискретным моделям используются элементы теории разностных схем.

В диссертационной работе предложены новые методы стохастического имитационного моделирования биологических систем в зависимости от типов поведения временной характеристики. Также разработаны новые имитационные модели реальных биологических явлений в терминах стохастических дифференциальных уравнений.

Представленные методы стохастического моделирования и анализа временных характеристик обладают теоретической и практической значимостью. Стохастические имитационные модели могут найти свое применение при анализе медико-биологических данных (и уже применяются на кафедре общей биологии и гистологии УлГУ, [43, 72-77], а также в Ульяновском Областном Центре артериальной гипертонии, [71]). Результаты диссертационной работы могут использоваться в учебном процессе (нашли свое применение при проведении спецкурсов на механико-математическом факультете УлГУ, [45]). Диссертационные исследования проводились при поддержке грантов РФФИ: № 99-01-00185-а, № 01-01-00735-а, № 02-01-06032-мас.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 83 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 117 страниц.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе и выносимые на защиту, можно сформулировать в следующем порядке: 1) Методы построения стохастических имитационных моделей и их анализ на основе наблюдения за поведением временных характеристик систем. 2"! Стпхястичегк'яя имитационная модель эффекта хормезиса (явления увеличения продолжительности жизни в результате повреждающих воздействий низкого уровня), соответствующая классу моделей с известной динамикой временных характеристик.

3) Стохастическая имитационная модель адаптивных изменений в митотической активности клеток, соответствующая классу моделей со значениями временных характеристик, установившимися по известному критерию качества.

4) Стохастическая имитационная модель механизма гомеостатического регулирования артериального давления, соответствующая классу моделей с неизвестной динамикой временных характеристик.

Выводы и заключение

В диссертационной рабе ге исследовались три класса моделей реальных биологических систем на основе классификации временных характеристик по типам их наблюдаемости. Инструментом такого рода исследования являются имитационные модели, разработанные в семимартингальных терминах. Также исследовалась степень адекватности представленных математических и дискретных моделей реальных биологических явлений на основе вероятностных характеристик (моментов первого и второго порядков) систем стохастических дифференциальных уравнений, предполагающих апериодическое и периодическое поведение траекторий. Был сформулирован ряд утверждений и теорем о предельном установившемся поведении этих систем в непрерывном и дискретном случае. В диссертационной работе предложен метод стохастического имитационного моделирования на основе наблюдения за поведением временных характеристик систем (в качестве примеров таких систем выступают реальные биологические саморегулируемые системы).

1. Brooks A., Lithgow G.J., Johnson Т.Е. Mortality rates in genetically heterogeneous population of Caenorhabditis elegans // Science, 1994, 263, pp. 668-671.

2. Butov A.A., Volkov M.A., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology, 3 (3), 2002, p. 175-182.

3. Cutler R.G. Antioxidants and Aging // American Journal of Clinical Nutrition, 1991, 53 (1), pp. 373-379.

4. Dippery K.D. 1997. Life, the Universe and Matlab // ftp://ftp.engr.uky.edu/users/kdip/lum.ps.

5. Easton D.M. Gompertz growth in number dead confirms medflies and nematodes show excess oldster survival // Experimental Gerontology, 1997, 32, pp. 719-726.

6. Finkel Т., Holbrook J. Oxidants, oxidative stress and the biology of aging // Nature, 2000, 408, pp. 239-247.

7. Guvton A.C. // Circulatory Physiology III. Arterial Pressure and Hypertension, Philadelphia, W.B. Saunders, 1980.

8. Hahn G.M., Li G.C. Thermotolerance, Thermoresistance, and Thermosensitization. In In R.I. Morimoto, A. Tissieres & C. Georgopoulos (Eds.) // Stress Proteins in Biology and Medicine, 1990, pp. 79- 100.

9. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry // Journal of Gerontology, 1957; 2, pp. 298-300.

10. Johnson Т.Е., Lithgow G.J., Murakami S. Hypothesis: Interventions that increase the response to stress offer the potential for effective life prolongation and increased health // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 1996, 51, pp. 392-395.

11. Jolly С., Morimoto R.I. Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death // Journal of the National Cancer Institute, 2000, 92 (19), pp. 1564-1572.

12. Jones D., Candido E.P. Feeding is inhibited by sublethal concentrations of toxicants and by heat stress in the nematode Caenorhabditis elegans: relationship to the cellular stress response // Journal of Experimental Zoology, 1999, 284(2), 147-157.

13. Junkersdorf В., Bauer H., Gutzeit H.O. Electromagnetic fields enhance the stress response at elevated temperatures in the nematode Caenorhabditis elegans // Bioelectromagnetics, 2000, 21 (2), pp. 100-106.

14. Korf H.W. The pineal organ as a component of the biological clock: Phylogenetic and ontogenic considerations // Ann. N. Y. Acad. Sci., 1994, vol.719, pp. 13-42.

15. Langer Т., Neupert W. Chaperoning mitochondrial biogenesis. In: Morimoto, R., Tissieres, A., Georopoulos, C. (Eds.). Heat Shock Proteins: Structure, Function, and Regulation // Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1994, pp. 53-83.

16. Larsen P.L. Aging and resistance to oxidative damage in Caenorhabditis elegans // Proceedings of the National Academy of Science, USA, 1993, 90 (19), pp. 8905-8909.

17. Link C.D., Cypser J.R., Johnson C.J., Johnson Т.Е. Direct observation of stress response in Caenorhabditis elegans using a reporter transgene // Cell Stress Chaperones, 1999, 4 (4), pp. 235-242.

18. Lithgow G.J., White T.M., Melov S., Johnson Т.Е. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress // Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92, pp. 7540-7544.

19. Marple S.L. Digital Spectral Analysis // Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall, 1987.21 . MATLAB // Reference Guide , The Math Works Inc, 1992.

20. Michalski A.I., Johnson Т.Е., Cysper J.R., Yashin A.I. Heating stress patterns in Caenorhabditis elegans longevity and survivorship // Biogerontology, 2001, vol. 2, pp. 35-44.

21. Murakami S., Johnson Т.Е. A genetic pathway conferring life extension and resistance to UV stress in Caenorhabditis elegans II Genetics, 1996, vol. 143, pp. 1207-1218.

22. Murakami S., Johnson Т.Е. Life extension and stress resistance in Caenorhabditis elegans modulated by the tkr-1 gene // Curr. Biol., 1998, vol. 8, pp. 1091-1094.

23. Naujokat E., Kiencke U. Neuronal and hormonal cardiac control processes in a model of the human circulatory system // Journal of the International Society for Bioelectromagnetism, 2000, 2 (2), pp. 57-62.

24. Nowell M.A., De Pomerai D.I., Pritchard D.I. Caenorhabditis elegans as a biomonitor for immunological stress in nematodes // Parasite Immunology, 21 (10), 1999, pp. 495-505.

25. Orr W.C., Sohal R.S. Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster // Science, 1994, vol. 263, pp. 1128-1130.

26. Parsell D.A., Lindquist S. Heat Shock Proteins and Stress Tolerance. In R.I. Morimoto, A. Tissieres & C. Georgopoulos (Eds.) // The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones, 1994, pp. 457-493.

27. Peng J., Jones G.L., Watson K. Stress proteins as biomarkers of oxidative stress: effects of antioxidant supplements // Free Radical Biology and Medicine, 2000, 28 (11), pp. 1598-1606.

28. Proakis J.G., Manolakis D.G." Digital Signal Processing: Principles, Algorithms, and Applications // Englewood Cliffs, NJ: Prentice Hall, 1996.

29. Smith R. D. Simulation, 2000 // http://www.modelbenders.com/encyclopedia/

30. Sohal R.S., Sohal B.H., Orr W.C. Mitochondrial superoxide and hydrogen-peroxide generation protein oxidative damage, and longevity in different species of flies // Free, Radical Biology and Medicine, 1995, 19 (4), pp. 499-504.

31. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science, 1996, vol. 273, pp. 59-63.

32. Vanfleteren J. R. Oxidative stress and aging in Caenorhabditis elegans // Biochem. J., 1993, vol. 292, pp. 605-608.

33. Walker G.A., Walker D.W., Lithgow G.J. A relationship between thermotolerance and longevity in Caenorhabditis elegans // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 1998, vol. 3, pp. 6-10.

34. Wiener N. Differential Spaces И J. Math. Phus. Math. Inst. Tech., 1923, vol. 2, pp. 131-174.

35. Yanase S., Hartman P.S., Ito A., Ishii N. Oxidative stress pretreatment increases the X-radiation resistance of the nematode Caenorhabditis elegans // Mutation Research, 1999, 426 (1), pp. 31-39.

36. Арав В.И., Бутов А.А., Журавлев В.М., Санников И.А., Слесарев

37. С.М., Сыч В.Ф. Влияние эпифизэктомии и введения мелатонина на суточную динамику митотического индекса эпителия крипт тощей кишки белых крыс // Вестник ноьых медицинских технологий, том 9, № 2, 2002, с. 23-24.

38. Бутов А.А„ Николаев А.Ф. Один метод моделирования процессов изменения артериального давления // Тезисы докладов на Первом Всероссийском семинаре «Моделирование неравновесных систем-98», стр. 30.

39. Бутов А.А., Волков М.А., Санников И.А. Математические модели биологических процессов // Препринт УлГУ, 2001, 37 с.

40. Бутов А.А., Санников И.А. Математическая модель артериальной гипертонии как результата дисбаланса энергопродуктивности // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 9, выпуск 1, М.: ТВП, 2002, стр. 171-172.

41. Бутов А. А., Санников И.А. Стохастическая модель эффекта хормезиса // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 8, выпуск 1, М.: ТВП, 2001, стр. 119-120.

42. Бутов А.А., Санников И.А., Волков М.А. Стохастическая модель эффекта хормезиса // Труды Ульяновского научного центра «Ноосферные знания и технологии», том 3, выпуск 1, 2001, стр. 124126.

43. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование // М.: Наука, 1976.

44. Гихман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. -М.: Наука, 1977.

45. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления // Кардиология, 6, 1997, стр.96-104.

46. Дильман В.Н. // Четыре модели медицины, Ленинград: «Медицина», 1987.

47. Жакод Ж., Ширяев А.Н. Предельные теоремы для случайных процессов, т. 1, 2. -М.: Физматлит, 1994.

48. Клочков В.А. Использование скоростного анализа суточного профиля артериального давления для диагностики и леченияартериальной гипертензии // Кардиология, 4, 1999, стр. 26-29.

49. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. М.: «Триада-Х», 2000, 336 с.

50. Кузнецова Е.А., Негашева М.А., Анохин В.Н., Волов Н.А., Ли Е.Д., Бычкова О.П. Математическая модель диагностики ишемической болезни сердца методом множественного дискриминантного анализа //Российский кардиологический журнал, 5 (31), 2001, стр. 60-65.

51. Кулинич Г.Л. Об оценке параметра сноса стохастического диффузионного уравнения // ТВП, 1975, том 20, выпуск 2, стр. 393397.

52. Кутоянц Ю.А. Оценивание параметров случайных процессов. -Ереван, 1980.

53. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. М.: Наука, 1974.

54. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Теория мартингалов. М.: Наука, 1986.

55. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека // Клиническая медицина, 1998, № 10, стр. 15-22.

56. Марчук Г.И., Белых Л.Н. Математические модели в иммунологии и медицине // Сб. статей 1982-1985 гг., 1986, 310 стр.

57. Новосельцев В.Н. Моделирование естественных технологий организма для исследования процессов управления его жизнедеятельностью. АиТ. 1992, № 12. с. 96-105.

58. Прохоров Ю.В. Теория вероятностей и ее применение, 1956, т.1., в.2, с. 177-238.

59. Романюха А.А., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование, том 13, № 8, 2001, с. 65-84.

60. Рубин А.Б. Биофизика: В 2 томах, М.: 2000.

61. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. М.: Наука. Физматлит, 1997, 320 с.

62. Санников И.А. Математическая модель процесса изменения артериального давления человека // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей,выпуск 1 (10), Ульяновск: УлГУ, 2000, стр. 70-73.

63. Санников И.А. Методы анализа показателей артериального давления // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, выпуск 1(8), Ульяновск: УлГУ, 2000, стр. 114-116.

64. Санников И.А. Стохастическая модель изменения периода митотической активности клеток // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 8, выпуск 2, М.: ТВП, 2001, стр. 680.

65. Санников И.А., Бутов А.А., Рузов В.И., Гимаев Р.Х. Математическая модель фазовой стабилизации артериального давления у больных артериальной гипертонией И Вестник аритмологии, №27, Санкт-Петербург: Инкарт, 2002, стр. 71.

66. Слесарев С.М., Арав В.В., Сыч В.Ф., Журавлев В.М., Бутов А.А., Санников И.А. О роли эпифиза в регуляции суточного ритма пролиферации // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных, Пенза, 2002, Том 2, с. 293-295.

67. Сыч В.Ф., Арав В.И., Слесарев С.М., Бутов А.А., Санников И.А. Влияние эпифиза на биоритм пролиферации эпителия крипт тощей кишки // Морфология, том 121, № 2-3, 2002, стр. 153.

68. Сыч В.Ф., Арав В.И., Слесарев С.М., Бутов А.А., Санников И.А. Роль биологически активных пептидов эпифиза в формировании суточного ритма пролиферации эпителия крипт тощей кишки //

69. Морфологические ведомости, № 1-2, М.: 2002, с. 41-43.

70. Тараскин А.Ф. Некоторые предельные теоремы для стохастических интегралов. Сб. "Теория случайных процессов", Киев: Наукова думка, 1973, выпуск 1, стр. 119-133.

71. Тараскин А.Ф. Об асимптотической нормальности стохастических интегралов и оценках коэффициентов переноса диффузионного процесса. Сб. "Математическая физика", Киев: Наукова думка, 1970, выпуск 8, стр. 149-163.

72. Халберг Ф. Временная координация физиологических функций. Биологические часы. М.: Мир, 1964, с. 475- 509.

73. Ципкин ЯЗ. Основы теории автоматического управления. М.: Наука, 1977.

74. Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. М.: Наука, 1976, 272 с.

75. Щиров А.П. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Биосистемы в экстремальных условиях: под ред. Шакина В.В., 1996, ВЦ РАН, стр. 57-71.