автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Модели популяций низкодифференцированных клеток в терминах систем массового обслуживания с истощением

На правах рукописи 004600177

Раводин Кирилл Олегович

МОДЕЛИ ПОПУЛЯЦИЙ НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ КЛЕТОК В ТЕРМИНАХ СИСТЕМ МАССОВОГО ОБСЛУЖИВАНИЯ С

ИСТОЩЕНИЕМ

Специальность 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

1 АПР 2919

№

Ульяновск-2010

004600177

Работа выполнена на кафедре прикладной математики в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет.

Научный руководитель доктор физико-математических наук,

профессор

Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты доктор физико-математических наук,

профессор

Журавлев Виктор Михайлович

доктор физико-математических наук, профессор

Жданов Александр Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Ульяновский государственный

технический университет

Защита диссертации состоится «28» апреля 2010 года в 13— часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при Ульяновском государственном университете по адресу: г. Ульяновск, ул. Набережная реки Свияга, 106, корп.1, ауд. 703.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного университета, с авторефератом на сайте вуза http ://www.uni .ulsu.ru.

Просьба прислать отзыв на автореферат в одном экземпляре, заверенном печатью организации по адресу: 432000, г. Ульяновск, ул. Л.Толстого, д. 42, УлГУ, Управление научных исследований

Автореферат разослан «_» марта. 2010 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Волков М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из современных и востребованных областей математического и компьютерного моделирования является биология. При этом множество способов построения моделей столь же велико, как и число биологических направлений. При возникновении и развитии каждой новой области в биологических исследованиях, как правило, возникает потребность в соответствующем математическом описании. В связи с этим становится все более актуальным построение таких способов формализации, которые бы обладали значительной универсальностью и одновременно позволяли проводить современное компьютерное моделирование. Для широкого класса исследований в геронтологии, посвященных взаимодействию опухолеобразования и истощения ресурсов организма таким описанием служат процессы размножения и гибелиОпухолевые, как и стволовые клетки, являются низкодифференцированными (т.е. они подобны популяциям относительно разрозненных однородных одноклеточных, для моделирования которых и были разработаны процессы размножения и гибели). Исследованиям таких процессов посвящено большое число работ (от классических2 описаний до современных3). При этом в последние годы4 возникли развитые модели СМО в терминах случайных блужданий общего вида. Также появились работы по моделированию онкогенеза с помощью СМО. При этом трудновыполнимыми оказываются задачи описаний множественных и микроопухолей, а также процессов последовательных трансформаций стволовых клеток. Построение моделей онтогенетических процессов в стволовых клетках (и этих предпосылок опухолеобразования) находится в начале своего развития. В частности, является актуальным такое построение моделей исчерпания пула стволовых клеток с возрастом, которое бы согласовывалось с наблюдаемым истощением иммунных и регенеративных ресурсов и служило основой для индивидуальных прогнозов здоровья человека. Актуальным, поэтому становится построение таких способов моделирования, которые могли а) позволять математически исследовать и моделировать численно множественные процессы размножения и гибели в СМО с размножением заявок в очередях и истощением в обслуживании;

1 Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения, пер. с англ., т. 1, М., 1984

2 Kendall D. Birth-and-death processes, and the theory of carcinogenesis. Biometrika (1У60), 47, 1 and 2, p.13-21

3 Gsteiger S., Morgenthaler S. Heterogeneity in multistage carcinogenesis and mixture modeling. Theoretical Biology and Medical Modelling 2008, 5:13

' Bhat U.N. An Introduction to Queueing Theory: Modeling and Analysis in Applications. Birkhauser Boston, 2008

3

б) давать возможность рассмотрения нестационарных СМО с отрицательными длинами очередей (что необходимо для описания процессов перерегулирования при регенерации);

в) становиться средством для построения индивидуальных прогнозных оценок (как в истощении, так и опухолеобразовании) на основе исследований биологических процессов в специальных тестовых режимах (здесь -форсированных).

В настоящей работе сформулирован и решен ряд задач, посвященных как этим проблемам моделирования, так и связанными с ними математическими обоснованиями. В качестве предметных областей построения моделей (математических и компьютерных имитационных) рассматриваются явления спонтанного рассасывания трансформированных клеток (очагов микроопухолей) и истощение как иммунных ресурсов организма при этом, так и наблюдаемое на практике убывание с возрастом количества стволовых клеток.

Таким образом, объектом исследования являются модели множественных СМО с истощением обслуживания, размножением заявок и возможностью перерегулирования. Математическое и имитационное моделирование, а также решение задачи оценивания параметров истощения процессов обслуживания на основе анализа биологических экспериментальных данных и применяемых численных методов является предметом исследования.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка новых методов стохастического математического и имитационного моделирования популяций низкодифференцированных клеток. Для достижения поставленной цели разрабатываются две группы моделей в терминах систем массового обслуживания (с объектами, соответственно, опухолевыми и стволовыми клетками). Необходимость рассмотрения специфики низкой дифференцировки требует построения и развития математического аппарата системы процессов с множественными финитными траекториями и соответствующих методов моделирования в терминах нестационарных СМО. Общей при этом является также необходимость исследовать нестандартные для классических систем явления истощения обслуживания, размножение заявок в очередях и перерегулирование с соответствующей адаптацией моделей к экспериментальным данным.

Методы исследования. В диссертационной работе для математического и имитационного моделирования рассматриваемых биологических явлений предлагается единообразный подход, основанный на семимартингальных описаниях в терминах нестационарных СМО с истощением в обслуживании, возможности размножения заявок и их отрицательного значения при перерегулировании. При этом допускается возможность многозначных отображений с траекториями с финитными носителями. Наряду с известными и классическими методами построения стохастических моделей предлагаются специально разработанные для данных объектов, которые также включают их математический анализ и специфику численного компьютерного моделирования при построении пакета прикладных программ.

Научная новизна. Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе предложены новые модели нестационарных систем массового обслуживания с истощением, размножением заявок, перерегулированием и возможностью множественных отображений с финитными носителями траекторий. Доказаны новые теоремы и утверждения о числе очередей множественных СМО с финитными носителями и о сопоставления систем с двумя типами истощения. Разработаны соответствующие новые методы построения имитационных компьютерных численных моделей, адаптированных к экспериментальным данным.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель системы с множественными очередями.

2. Теоремы о средней длине носителя траектории и о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.

3. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

4. Модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.

5. Модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.

6. Разработанный комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО в моделях, созданных на основе численных методов имитационного стохастического моделирования и оценок параметров.

Достоверность результатов. Достоверность результатов

обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения, доказательств теорем, использованием аналитических и численных методов расчета, а также показанной при сопоставлении с экспериментальными данными адекватностью моделей.

Теоретическая и практическая значимость. Диссертация носит теоретический характер. Методы и результаты работы могут найти применение в исследованиях в математике, биологии и медицине. Практической и теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа и адекватного имитационного моделирования. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое значение.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

• Семинары в Институте демографических исследований им. Макса Планка (Германия, г. Росток 2004г.)

• XIII Всероссийской школе-коллоквиуме по стохастическим методам и VII Всероссийском симпозиуме по прикладной и промышленной математике (Йошкар-Ола, 16-22 декабря 2006 г.)

• IX Всероссийском симпозиуме по прикладной и промышленной математике и Региональном симпозиуме «Насущные задачи прикладной математики в Ставрополье» (Кисловодск, 1-8 мая 2008 г.)

Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А.А. Доказательства теорем и утверждений, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, их список помещён в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85

наименования источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 107 страницы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении определены цели и сформулированы задачи диссертационной работы, обоснована актуальность темы, показаны научная новизна и практическая значимость проводимых исследований и дана общая характеристика работы.

В Главе 1 приводятся необходимые вспомогательные результаты. Первый параграф включает в себя предварительные описания процессов случайного блуждания, эволюционирующих в нестационарных СМО. Второй параграф посвящен описаниям систем с множественными очередями. В третьем параграфе излагаются предварительные сведения о характеристиках СМО с множественными очередями. Также в этом параграфе приводится теорема о локальном времени. Эта теорема служит для вычисления ряда соотношений интегрального вида. В частности, она является основой для определения предельного среднего времени жизни очереди - средней длины финитного носителя, а также среднего числа ненулевых очередей.

В Главе 2 построена и исследована модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, вызванных истощением иммунного надзора. В первом параграфе осуществляется постановка задачи и построение модели системы с множественными очередями. Здесь строиться математическое описание биологической системы (пролиферирующие ткани человека с системами иммунного контроля), в которой происходит постоянное образование опухолевых клеток под воздействием мутагенов или в результате ошибок при делении. Интенсивность их появления предполагается постоянной. Постоянной же предполагается скорость возможного размножения переродившихся клеток. Интенсивность уничтожения этих очагов опухолей предполагается уже в общем случае произвольной неотрицательной. Рассматривается также случай нестационарной системы.

Пусть задан стохастический базис Б=(0, Т, Б = СР£> о, Р). На базисе

В задан считающий процесс числа "рождений" опухолевых очагов (или отдельных очередей в разрозненных СМО) В = (В()(>о, являющийся

пуассоновским процессом. Моменты рождений каждой отдельной очереди

7

к к

равны р = ¡п('(г и>0,В1 =к). В работе рассматривается модель образования и рассасывания микроопухолей для здорового организма, т.е. предполагается, что очаги развиваются без метастаз, а возникают за счет мутационного канцерогенеза постоянной интенсивности ¡л (т.е. процесс

числа "рождений" й = (•#,);>() имеет компенсатор, равный В( = ц-г). Считающий процесс числа "гибели" очередей обозначен О = (£>;)г>0. При

этом, для к = 1,2,.... момент гибели 8к=рк+Хк, где Як -продолжительность «жизни» к-й очереди (длина носителя). При обозначении индикаторов "жизни" к-х очередей - процессов Ы^ с к

N[ ={1, если к - я очередь не равна 0 и 0, если к - я очередь равна 0} число

00 к

«живущих» очередей в момент / > 0 равно Ы, = В1 -£>, = . В

/с=1

к

построенной модели обслуживания д, соответствуют числу клеток опухоли, которую иммунитет должен ликвидировать, в системе присутствует, как правило, несколько, а не одна очередь. При этом возникают и исчезают они не в момент ¡=0 и ( = +®,ав случайные моменты. А именно, новая к - я

опухоль возникает в момент 0к очередной новой мутации, а погибает в

момент 8к ее полного обслуживания - т.е. первого обращения дк в ноль:

Зк =М(г -Л > рк ,ц\ =0). Такой математический объект уже не является случайным процессом в строгом смысле. Это происходит потому, что каждому моменту Г > 0 и каждому случайному исходу аеП соответствует несколько значений процессов (не имеющих детерминированные номера координат - как для случайных векторных процессов). При этом и их число -случайно. Такой математический объект нельзя рассматривать как частный случай бесконечномерного вектора, полагая "неживые" (или "не родившиеся") СМО нулевыми потому, что их средний размер тогда бы в каждый момент оказывался нулевым, что существенно искажало бы понимание и оценивание, как среднего числа опухолей, так и их средний размер в имитационной модели. У этого нового объекта, являющегося аналогом случайному процессу, отсутствует свойство простого отображения, как у векторной функции (поскольку в таком случае пришлось бы рассматривать динамические области определения в бесконечномерном пространстве с их смещением по номеру СМО к бесконечности).

А.

В построенной модели анализируются длины носителей я очередей на основе балансового уравнения

построенного с учетом того, что заявки в системе могут размножаться только до момента, когда они поступят на обслуживание (в случае опухолеобразования это означает способность клеток делиться пока не

начинается их уничтожение). Точечный процесс размножения

/

определяется компенсатором = \p~4s гДе Р~ «скорость

О

размножения» каждой отдельной клетки. Соответственно, в математической

~ , ~ к модели для каждой к-и опухоли интенсивность размножения равна р ■ </, при

/ > 0. Процесс «зарождения опухоли» А[ определен как

I

0

а точечный процесс обслуживания )г>о предполагается с бесконечным числом приборов - т.е. рассматривается здоровый организм, в котором способность иммунной системы к подавлению опухолей больше, чем интенсивность новообразования и скорость деления всех клеток в них. Это соответствует конечности времени жизни каждой отдельной опухоли - и

конечности носителей процессов очередей. Процесс )/>о определяется /

~ к Г к

компенсатором = где интенсивность обслуживания отдельной

О

заявки а - уровень иммунитета. Процесс отсчета момента исчезновения к-й очереди = /(/ > 8^) равен

1

А* = \liqL = .

О

Построенная математическая модель позволила аналитически

установить среднее время жизни Л* очага опухоли (или одиночной опухолевой клетки) в такой системе. Среднее время равно математическому ожиданию длины носителя для процессов в СМО:

Теорема 1. В случае <у> р, обеспечивающем финитность носителей, среднее время жизни опухолевого очага равно

ЕЛк = =--1п(1~£).

О Р °

Доказательство проведено на основе предельной теоремы о локальных

временах для случайных блужданий, приведенной во вводной первой главе.

В параграфе 2 осуществляется построение и анализ эквивалентных систем с множественными и единичными очередями. Рассматривается система с множественными СМО с финитными носителями траекторий и с возможностью размножения заявок в очередях, являющаяся моделью образования микроопухолей под воздействием канцерогенов. Для такой системы рассматривается новая эквивалентная (мета-) СМО, в которой заявками служат очереди первой (исходной) системы. Для нее (в нестационарном случае) определяется математическое ожидание числа заявок.

Соотношение очередей исходных систем и мета-СМО задается выражением:

оо

^ = >0). (О

к=1

Процесс N1 - это одновременно и число очередей -х в исходных СМО, и

00 .

длина очереди заявок во второй системе: Л^ = £ Для второй

к-1

системы справедливо простое балансовое уравнение (при Л^ =0):

Ы,=В,-О,, (2)

где В(- считающий процесс поступления мета-заявок (рождений новых

очередей исходной системы). С ее помощью установлено среднее число опухолевых очагов в нестационарном случае для исходной системы и описан переходный процесс. Результат сформулирован в виде следующей теоремы:

Теорема 2. В системе с финитными носителями траекторий множественных СМО математическое ожидание количества очередей ЕЫ[ в момент времени (> 0 равно

ЕЙ, = - (и / р) 1п(1 - р / <7 )(1 - ехр Ы !Ы\-а! ст)}).

Здесь ¡л - интенсивность поступления заявок.

Из этой теоремы вытекает очевидное следствие, которое определяет установившееся математическое ожидание количества микроопухолей:

Следствие. При I —> со среднее число среднее число очередей системы имеет предел lim ent = - (ju / р) • ln(l - р / <т).

(->00

В третьем параграфе исследуются системы с истощением ресурсов обслуживания (не являющиеся стационарными). Здесь происходит построение модели, которая в общем случае может служить для описания таких явлений, как «износ» сложных (в том числе составных) систем массового обслуживания заявок. В диссертационной работе исследуются два типа объектов, подверженных истощению ресурсов обслуживания. В первом имеет место снижение уровня иммунитета со временем (той его части, которая отвечает за неспецифический противоопухолевый надзор). Во втором (используемом для моделей Главы 3) моделируется уменьшение скорости восполнения клеток крови, как при их естественном вымирании, так и при кровопотерях доноров.

В параграфе построена математическая модель на основе балансового уравнения общего вида

q, = At + B,-St,

при стационарном поступлении заявок At-Ä t + pf (с Л - интенсивностью и

pf- мартингалом и средним EAt = А г ) процессы размножения Bt и обслуживания St имеют компенсаторы

Bt= )cs ■f{qs) ds И )ks • g{qs)ds, 0 0 где Cs - скорость размножения для каждой заявки, а Ks - обслуживания в момент s > 0. Но при этом в размножении и обслуживании участвуют не qs заявок, а f(qs) и g(qs) соответственно. Важным частным случаем,

рассматриваемом в Главе 3, является f{qs)~ n0nm.~4s и ё(Я$)=Ч$ + S-Для чистого размножения и чистой гибели f(qs)=g(qs)~<]s рассмотрена семимартингальная модель новой системы, в которой учтены явления старения (в форме истощения). Это реализуется за счет зависимости скорости обслуживания в ресурсе к, от времени (онтогенетический случай) или от числа поступивших в систему заявок (чистое истощение). В первом случае

И

зависимость К, от времени осуществляется по классической схеме Гомперца с1К(=-{1 К( Ж: К, = К0-ехр{-^}.

Во втором случае К1 зависит от числа всех поступивших в систему заявок А( (стохастическая модификация, аналогичная предположениям об истощении «жизненного ресурса», но не временном, а из-за нагрузки) й К1 = - а К(_ с1Аг: К( = К$(\-а)А', что соответствует выражению для компенсатора К(:

1 г

К( = К^-а Л(1$ = Ко-а А |а'5 ¿з .

О о

На основе этого выражения в параграфе осуществляется подсчет средней скорости истощения ресурса обслуживания. Он используется как для анализа моделей опухолей, так и для моделей истощения множества стволовых клеток:

Теорема 3. Среднее значение ресурса обслуживания К( в стохастической системе с чистым истощением, зависящее от числа поступивших заявок, меняется во времени так же, как и в случае системы с онтогенетическим экспоненциальным истощением. При этом для коэффициентов двух систем в случае равенства при всех t>Q математических ожиданий длин очередей выполняется ц = аХ.

Таким образом, устанавливается, что скорость чистого истощения пропорциональна интенсивности поступающих заявок Л и скорости падения ресурса а.

В Главе 3 диссертационной работы разрабатываются и анализируются модели СМО с истощением в обслуживании. В качестве объекта моделирования исследуется известное убывание с возрастом количества стволовых клеток, а также увеличение числа опухолевых клеток (как первые, так и вторые, являясь низкодифференцированными, осуществляют деление близкими способами). Первый параграф содержит предварительное описание объекта моделирования. Стволовые клетки осуществляют деление «ассиметрично». Т.е. существует три типа деления:

(A) клетка делится на стволовую и дифференцированную;

(B) стволовая клетка делится на две стволовых;

(C) клетка делится на две, дающих начало восстанавливаемой ткани.

Организм с возрастом (онтогенетически) тормозит деление всех клеток, активируя работу гена Р16 (что соответствует убыванию функции С5 предыдущего параграфа). Из-за этого число стволовых клеток запрограммировано падает. Эти процессы проходят с различной скоростью в различных тканях. Измерение числа имеющихся стволовых клеток у живого человека на современном уровне технологии невозможно. Процессы истощения их пула в каждой ткани компенсируются (в квазистационарном режиме) увеличением доли типа (А) при делении, что приводит к видимости «благополучия» при анализе самой дифференцированной ткани. Поэтому актуальны задачи по оценке процессов истощения в размножении (низкодифференцированных) стволовых клеток при таких условиях, когда организм не успевает или не может эту компенсацию осуществить - в стрессовых ситуациях, при некомпенсированной нагрузке, т.е. на основе «экспериментов» в форсированных режимах. В настоящей работе таким режимом, позволяющим выявить ресурсы регенерации клеток крови у здоровых людей и не разрушающим здоровье, является донорство — т.е. кровопотери известного объема. В диссертации торможение деления моделируется как истощение обслуживания СМО, где очередью заявок является дефицит в клетках восстанавливаемой ткани. Обслуживание -ликвидация или уменьшение дефицита - заключается в восполнении клеток по пути деления (А) или (С).

Во втором параграфе осуществляется постановка задачи и построение формальной математической модели истощения пула стволовых клеток кроветворения. Модель учитывает старение и онтогенетическое истощение. Взаимосвязь этих процессов, а также их связь с образованием опухолей (неконтролируемым размножением низкодифференцированных клеток с поврежденной ДНК) потребовала построения математических описаний для предварительного анализа и возможного применения для формирования индивидуальных рекомендаций. Модель включает три подсистемы:

(а) предварительную математическую подмодель исчерпания пула стволовых клеток на основе обобщенных вербальных биологических описаний,

(б) математическое описание популяций клеток крови индивидуума в терминах процессов размножения и гибели и нестационарных СМО,

(в) подмодель ускоряющегося опухолеобразования с учетом онтогенетических механизмов торможения деления и истощения пула клеток иммунной системы в результате общего выбытия стволовых клеток.

Первичное описание процессов истощения пула стволовых клеток (а) включает модельное уравнение для концентрации стволовых клеток .V = (5', ),>о - являющейся непрерывным аналогом процесса размножения и

гибели: ¿13,= - сг, ■ Б¡Ж + с начальным значением 50 >0. Для

5 и для его математического ожидания 5" процесс сг( интенсивности истощения стволовых клеток является кусочно-постоянным со скачком в момент Топт завершения формирования организма. Для нормированных концентраций строится модель, позволяющая определять моменты достижения индивидуумами критических уровней концентраций 8крит \

^крит. = ¡п^: ? > о, < Бкрит).

Настоящая конструкция позволила как описание для дальнейшего исследования тестовых форсированных режимов, так и непосредственное имитационное моделирование.

Описание (б) процессов размножения и гибели клеток крови проведено в семимартингальных терминах на основе нестационарных СМО. На стохастическом базисе В задан пуассоновский процесс 7Г = (л'г);>0 с компенсатором л1 = X■ I (Д>0), определяющий число сдач крови -

/

точечный процесс n = (Л'г, ),>0 по правилу //,= [ ПД^х- < у1)с1л:5,

где "э" - эритроциты, "т" - тромбоциты, "л" - лейкоциты, "р" -ретикулоциты, контролируемые перед сдачей. Возникает дефицит, в модели рассматриваемый как очереди заявок, а их обслуживание - восполнение соответствующих клеток. Значения дефицита при сдаче приняты равными

Кэ=1,8-1012, ут=1,2-109, vя = 2,4-109, ур =2,4-Ю9 заявок, а оптимальные значения количеств клеток - попт.~ 24,75-1012, п™пт =16,5-109, плопт = 33-Ю9, пР„т = 33-Ю10. Динамика каждой из /-й популяций клеток крови (при / е {" э"," от"," л"," р"}) описывается формулой

<?;=<7о + к* + -я/,

где qQ - начальный дефицит /-й популяции клеток крови, v' - число клеток в 0,4л крови отбираемых у донора в момент сдачи (в момент скачка ЛА/г=1),

/?г=(/?/),>0 - процесс размножения заявок, О1 = (£>/)/>о - считающий процесс обслуживания заявок. Размножение заявок представляет собой

14

естественную гибель клеток. Обслуживание заключается в ликвидации дефицита за счет поступления их в русло крови из органов кроветворения. Для эритроцитов (т.е. для "э") отличительной особенностью в данной модели является наличие дополнительного обслуживания. Оно осуществляется за счет того, что ретикулоциты в течение двух дней, созревая, превращаются в эритроциты. Следовательно, формула динамики числа эритроцитов включает

дополнительное обслуживания , совпадающее с числом выбывающих при созревании ретикулоцитов:

Я/ = Яо + у3'М1 + К* - -

Точечные процессы N, Я' и £>' имеют в своем семимартингальном разложении Дуба-Мейера компенсаторы

# = 4 Г№ * Щ = )Р1-(>Сп.

о ¡="э","т","л","р" о

О

Истощение обслуживания заключается в уменьшении «скорости» восполнения соответствующих клеток, что в модели представлено

динамикой соответствующих показателей сг' = (О/ ),>о:

а' ' а1, = сто - ¡к' ■ -

о ^ о

где а - индивидуальная скорость старения в популяционном распределении Гомперца, к', а'5, Л - стандартные показатели исчерпания при кровопотере.

Как было установлено, для здоровых мужчин, являющихся донорами крови, характерно временное ускоренное истощение ресурсов деления отдельных типов клеток. Это позволило выявить индивидуальные особенности падения их обобщенного иммунного статуса, согласованного с процессом истощения пула стволовых клеток и обуславливающего затухание процессов уничтожения опухолевых клеток. Данное описание послужило основой как для анализа истощения по результатам тестов при форсированных режимах, так и для подмодели ускоряющегося опухолеобразования.

О гтлттк/лпагги I т» \ Пллпп тттттлгт т1лг»татл,пп»ч/а ч Ш1'лпптг\чглт'лля

хЗ Ш/^ШУД^^!« У Црииидп 1^/Л П^л^диииш^ у

опухолеобразования с учетом онтогенетических механизмов торможения

деления и истощения пула клеток иммунной системы в результате общего выбытия стволовых клеток на основе формул Теорем 2 и 3 в предположениях квазистационарного режима.

В третьем параграфе проводится анализ индивидуальных процессов истощения обслуживания СМО на основе определения МНК коэффициентов

в* снижения уровней значимых форм крови при форсированных режимах на основе экспериментальных данных. Определена оценка общего популяционного коэффициента h линейного приближения индивидуальных интенсивностей истощения пула стволовых клеток h =

опт. !Sкрит) 1 А 1 ----2_j "п-— для п испытуемых с номерами к и

ОТкрит. ~ ronm.) п к=\9"(топт - t )

уровнями истощения вк при оптимальных и критических средних концентрациях стволовых клеток sonm и skpum (и средними временами

достижения их топт и ткрит ). На основе модельных вычислений приводится

оценка индивидуальных прогнозируемых моментов для достижения

-к , пт./$крит) „

критического уровня ткр = ronm Н--г—--Проводится

М

сопоставление со значениями полученных величин с критическими моментами для опухолеобразования.

Четвертая глава посвящена описанию алгоритмов и программного комплекса, построенного на основе используемых в работе численных методов для случайных процессов, а также необходимых при моделировании и исследовании экспериментальных данных.

В главе приводится описание методов выбора параметров при имитационном моделировании. Реализован переход к дискретной модели, и процедуры дискретизации обоснованы. Программный комплекс представлен в виде блок-схем. Приведен анализ результатов моделирования и проанализирована адекватность моделей.

В разделе Выводы и заключения кратко перечислены основные новые результаты диссертационной работы.

В Приложении приведен используемый статистический материал, описан комплекс программ для построения и исследования математических

моделей, даны результаты имитационного моделирования в виде графиков и таблиц.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1. Разработана математическая модель системы с множественными очередями.

2. Сформулирована и доказана теорема о средней длине носителя траектории.

3. Сформулирована и доказана теорема о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.

4. Сформулирована и доказана теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

5. Разработана модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.

6. Разработана модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.

7. Разработан и реализован комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО на основе численных методов стохастического имитационного моделирования и оценок параметров.

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю профессору доктору физико-математических наук Александру Александровичу Бутову за постановку задач, детальное обсуждение результатов работы и всестороннюю поддержку.

Список публикаций по теме диссертации.

Публикации в изданиях, входящих в перечень ВАК:

1. Бутов A.A., Раводин К.О. Семимартингальная модель изменений иммунного отклика в элиминации трансформированных клеток при лечении // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, вып. 4. М.: ОПиПМ. - 2005. - с.922 - 923.

2. Зорин М.В., Раводин К.О. Имитационная семимартингальная модель процесса разладки при элиминации трансформированных клеток /У

Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3. М.: ОПиПМ. - 2006. - с.493 - 494.

3. Зорин М.В., Раводин К.О., Санников И.А. Задача о загруженности приборов при смешанном обслуживании заявок двух типов // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 6. М.: ОПиПМ.-2006.-с. 1026.

4. Бутов A.A., Раводин К.О. Средняя длина финитного носителя очереди в системе массового обслуживания с размножающимися заявками // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: 01ТПМ, 2008г.- с.1049-1050.

5. Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Раводин К.О. Система массового обслуживания с размножающимися заявками и «истощением» обслуживания // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г. - с.1048.

6. Волков М.А., Раводин К.О. Анализ динамики численности популяции в терминах СМО с финитными носителями процессов очередей // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г. - с.1056-1057.

Публикации в других изданиях:

1. Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Раводин К.О. Баланс между отбором и мутациями в популяции // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(15), 2005, с.128-132.

2. Бурмистрова В.Г., Бутов A.A., Раводин К.О. Гетерогенность популяции в условиях неустойчивой окружающей среды // Материалы международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов». - УлГУ, 2005, с. 29-30.

3. Бутов A.A., Раводин К.О. Средние загруженности систем массового обслуживания с множественными финитными очередями // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(2), 2009, с.246-248.

4. Бажанова Т.В., Раводин К.О., Соловьев М.М. Описание системы в терминах классической СМО с бесконечным числом приборов // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(2), 2009, с.243-245.

5. Раводин К.О. Две модели с истощением ресурсов, обусловленным эпизодическими воздействиями низкого уровня: канцерогенез (при мутагенных воздействиях) и возрастная анемия (при потерях крови) // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. - Вып. 1(2), 2009, с.214-229.

Подписано в печать 18.03.10 Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. п.л. 1. Тираж 100 экз.

Заказ ШИЛЛ^Э

Отпечатано в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432000, г. Ульяновск, ул. Л.Толстого, 42

Введение

Оглавление

Глава 1. Необходимые вспомогательные результаты.

§ 1. Описание процессов случайного блуждания в нестационарных СМО.

§ 2. Описание систем с множественными очередями.

§ 3. Характеристики СМО с множественными очередями.

Глава 2. СМО с множественными очередями, размножением заявок и истощением обслуживания.

§ 1. Постановка задачи. Математическая модель системы с множественными очередями.

§ 2. Анализ эквивалентных систем с множественными и единичными очередями. Теорема о числе очередей.

§ 3. Системы с истощением ресурсов обслуживания. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

Глава 3. Модель истощения стволовых клеток крови.

§ 1. Предварительное описание объекта моделирования.

§ 2. Постановка задачи и построение формальной математической модели.

§ 3. Анализ индивидуальных процессов истощения обслуживания в СМО при форсированных режимах.

Глава 4. Результаты и способы численного описания и компьютерного моделирования систем с истощением ресурсов.

Исследованиям систем массового обслуживания (СМО) посвящено большое число работ. Так, являются классическими их описания и классификация, приведенные в [37, 45]. В последние годы появились принципиально новые области применения теории массового обслуживания (ТМО) - прежде всего, при построении математических моделей для медико-биологических исследований (см., например, [5-7, 34, 84] и ссылки в них). Следует заметить, что при классическом описании систем в ТМО предполагается рассмотрение одно- или многомерных процессов длин очередей заявок, которые обслуживаются в системе по какому-то заданному правилу.

В диссертационной работе рассматриваются системы массового обслуживания с размножением заявок в очередях и истощением в системах обслуживания.

Одной из современных и востребованных областей математического и компьютерного моделирования является биология. При этом множество способов построения моделей столь же велико, как и число биологических направлений. При возникновении и развитии каждой новой области в биологических исследованиях, как правило, возникает потребность в соответствующем математическом описании. В связи с этим становится все более актуальным построение таких способов формализации, которые бы обладали значительной универсальностью и одновременно позволяли проводить современное компьютерное моделирование. Для широкого класса исследований в геронтологии, посвященных взаимодействию опухолеобразования и истощения ресурсов организма таким описанием служат процессы размножения и гибели. Опухолевые, как и стволовые клетки, являются низкодифференцированными (т.е. они подобны популяциям относительно разрозненных однородных одноклеточных, для моделирования которых и были разработаны процессы размножения и гибели). По исследованиям таких процессов существует большое число работ (от классических описаний до современных). При этом в последние годы возникли развитые модели СМО в терминах случайных блужданий общего вида, (см. [18, 47, 70-71]). Также появились работы по моделированию онкогенеза с помощью СМО, (см. [27, 28, 75, 76, 81, 84]). При этом трудновыполнимыми оказываются задачи описаний множественных и микроопухолей, а также процессов последовательных трансформаций стволовых клеток. Построение моделей онтогенетических процессов в стволовых клетках (и соответствующих предпосылок опухолеобразования) находится в начале своего развития. В частности, является актуальным такое построение моделей исчерпания пула стволовых клеток с возрастом, которое бы согласовывалось с наблюдаемым истощением иммунных и регенеративных ресурсов и служило основой для индивидуальных прогнозов здоровья человека. Актуальным, поэтому становится построение таких способов моделирования, которые могли: а) позволять математически исследовать и моделировать численно множественные процессы размножения и гибели в СМО с размножением заявок в очередях и истощением в обслуживании; б) давать возможность рассмотрения нестационарных СМО с отрицательными длинами очередей (что необходимо для описания процессов перерегулирования при регенерации); в) становиться средством для построения индивидуальных прогнозных оценок (как в истощении, так и опухолеобразовании) на основе исследований биологических процессов в специальных тестовых режимах (здесь -форсированных).

В настоящей работе сформулирован и решен ряд задач, посвященных как этим проблемам моделирования, так и связанными с ними математическими обоснованиями. В качестве предметных областей построения моделей (математических и компьютерных имитационных) рассматриваются явления спонтанного рассасывания трансформированных клеток (очагов микроопухолей) и истощение как иммунных ресурсов организма при этом, так и наблюдаемое на практике убывание с возрастом количества стволовых клеток.

Разработаны и исследованы две группы моделей, представленные здесь описаниями I и II.

I. При построении моделей первой группы их образом служил процесс образования и рассасывания микроопухолей в живом организме. При этом предполагалось, что размножение заявок в очередях будет происходить без ограничений. Очереди инициируются одиночными заявками, из которых они и развиваются. Эти заявки (опухолевые клетки) обслуживаются (удаляются) вплоть до возможного исчезновения каждой очереди. Таким образом, заявкой в системе служила опухолевая клетка. Приход ее в систему — это череда мутаций и трансформирования, приводящая к малигнизации (т.е. способности бесконтрольно и неограниченно делиться). Параллельно может существовать множество очередей. Более того, как показано во многих биологических исследованиях (см. [38, 65, 66, 69] и литературу в них) ежедневно у здорового человека в результате мутаций возникает до 100 «очагов» - здесь заявок, т.е. разрозненных одиночных опухолевых клеток. До их уничтожения - здесь обслуживания — в среднем проходит до 10 дней. Следовательно, одновременно у здорового человека существует порядка 1000 очагов опухолей - здесь параллельно существующих очередей. Истощение в системе происходит в интенсивности обслуживания. В диссертационной работе в рамках первой группы моделей рассмотрены два типа истощения: а) из-за внешних или внутренних причин, не связанное с самим процессом обслуживания; б) из-за обслуживания как раз этих очередей.

Очевидно, в реальном объекте присутствуют оба типа истощения. Однако, их удобно рассматривать порознь, построив соответствующие описания. Заметим, что истощение типа (б) определяется общим числом всех 6 I t 5 г обслуженных заявок во всех очередях. Тем не менее, учесть это в моделях 4 трудно, если не невозможно. При построении соответствующей модели был предложен следующий «выход»: в среднем в каждый момент времени из-за независимости эволюции очередей среднее число заявок в системе равно среднему числу очередей, умноженному на средний размер очереди. При этом среднее число очередей, появившихся до каждого момента времени t> О (где 0 - момент начала анализа системы) равно среднему числу поступивших в систему заявок.

В первом приближении, можно считать, что истощение развивается пропорционально числу поступивших в систему заявок. Во втором приближении нужно учитывать количества заявок в каждой из очередей и, следовательно, изменения среднего размера очереди. Этот средний размер из-за истощения увеличивается, поскольку обслуживание происходит «медленнее».

II. При построении моделей второй группы образом служили количества эритроцитов при регулярных кровопотерях у доноров. Также проанализированы процессы изменений чисел тромбоцитов, лейкоцитов и ретикулоцитов (последние необходимо рассматриваются, поскольку они являются теми предшественниками эритроцитов, которые находятся в русле крови). При этом после кровопотери количества рассматриваемых клеток в крови резко уменьшаются. После чего наступает период увеличения их числа до восполнения оптимальных значений показателей. Сразу заметим, что восполнение происходят в реальном объекте для ряда клеток с перерегулированием. Интенсивность размножения, таким образом, пропорциональна дефициту с одной стороны и способности к кроветворению, падающей не только с возрастом, но и в результате истощения, вызванного кровопотерями. Таким образом, истощение наступает в системе размножения стволовых клеток крови, являющихся общими предшественниками для эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и др. Моменты кровопотерь предполагаются регулярными (в имитационного модели - это моменты скачков пуассоновского процесса с постоянной интенсивностью). И кровопотери рассматриваются в эксперименте и модели постоянного объема (400 мл, что эквивалентно соответствующим числам анализируемых эритроцитов, а также ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов).

Для моделирования этого явления в принципе возможно два подхода:

1-й подход: прямой способ - описание процесса размножения (возникновения) и гибели числа находящихся в русле крови эритроцитов (и других клеток крови). Заявками при этом следует считать числа эритроцитов и др.

2-й подход: способ обратного моделирования - реализованный в настоящей работе. При рассматриваемом способе обратного моделирования заявками считаются нехватки, недостачи, дефицит числа эритроцитов (и аналогично для других клеток крови). Их обслуживание - восполнение дефицита за счет появления из стволовых клеток. Таким образом, мы добиваемся здесь единообразного подхода в этом (описании интенсивности обслуживания) с моделями группы I. В модели также присутствуют оба вида истощения в модели группы I (а) и (б). Особенностью такой модели является следующее: в отличие от моделей группы I, заявки (дефициты клеток) в систему поступают в моменты скачков пуассоновского процесса (т.е. моменты сдачи крови донором), в результате образуется массовый дефицит. Следовательно, в системе возникает дополнительное число заявок на обслуживание большого числа - предполагается, что фиксированного, так как сдача крови происходит одного и того же объема. Однако есть еще независимый дополнительный вход в систему — постоянная кровопотеря, вызванная естественной гибелью эритроцитов и других клеток крови. Т.е. размножением заявок (как и в моделях группы I) служит выбытие эритроцитов из-за их конечного времени жизни (примерно 120 дней). 8

Отличие в том, что здесь размножение заявок имеет интенсивность пропорциональную не существующему дефициту, а существующему числу эритроцитов, т.е. разнице между оптимальным числом эритроцитов и их дефицитом. Другими словами - пропорциональную разнице между оптимумом и длиной очереди. Таким образом, в противоположность от модели группы I имеет место «обратная» зависимость в скорости размножения. Обслуживание (как и в модели типа I) пропорционально дефициту, т.е. очереди с учетом истощения. Это было первое приближение при моделировании.

Второе приближение учитывает наблюдаемое на практике перерегулирование в системе — эпизодическое наличие очереди с отрицательной длиной, т.е. заявки, могут быть отрицательными. Заметим, что, по существу, это - уже не просто СМО, а случайное блуждание в функциональной случайной среде, так как интенсивности переходов блуждания с уровня на уровень, зависит не от номера уровня, а и от «истории» - т.е. процесс немарковский (впервые такого типа объекты изучены в работах [19, 20, 77-79]). Заметим, что уровнем притяжения здесь является ноль (т.е. нулевой дефицит естественно определен как оптимальное состояние). При донорстве перерегулирование проявляется в том, что при восполнении кровопотери через месяц после очередной сдачи крови число эритроцитов может быть заметно выше нормы, а затем оптимизируется. Это перерегулирование в модели во втором приближении реализовано тем, что обслуживание пропорционально не длине очереди, а длине очереди плюс константа. Константа выбирается такой, чтобы в норме без кровопотерь в среднем не было дефицита, который возникал бы из-за естественной постоянной гибели эритроцитов (обусловленной конечной продолжительностью их жизни).

Модели групп I и II реализуют описание систем с истощением. Их необычными чертами является в первом случае финитность носителей множественных очередей (представляющих собой количества клеток в микроопухолях), а во втором случае наличие отрицательных очередей (где размеры очередей - дефициты соответствующих клеток крови). Что касается размножения заявок в очередях, то, присутствуя в обеих группах моделей, оно в первом случае пропорционально числу заявок в очереди qt, а во втором случае наоборот - пропорционально (попт — qt).

Для исследования очередей с финитными носителями необходимо было разработать специфический математический аппарат. В качестве его основы рассмотрены процессы с финитными носителями, впервые построенные и исследованные в работах [29, 80]. Однако, там они были диффузионными процессами, а для настоящих исследований и построений моделей потребовалось разработать аналог на базе точечных процессов и соответствующих описаний множественных СМО с траекториями с финитными носителями.

Таким образом, объектом исследования являются модели множественных СМО с истощением обслуживания, размножением заявок и возможностью перерегулирования. Математическое и имитационное моделирование, а также решение задачи оценивания параметров истощения процессов обслуживания на основе анализа биологических экспериментальных данных и применяемых численных методов является предметом исследования.

Целью диссертационной работы является разработка новых методов стохастического математического и имитационного моделирования популяций низкодифференцированных клеток. Для достижения поставленной цели разрабатываются две группы моделей в терминах систем массового обслуживания (с объектами, соответственно, опухолевыми и стволовыми клетками). Необходимость рассмотрения специфики низкой дифференцировки требует построения и развития математического аппарата системы процессов с множественными финитными траекториями и соответствующих методов моделирования в терминах нестационарных СМО. Общей при этом является также необходимость исследовать нестандартные для классических систем явления истощения обслуживания, размножение заявок в очередях и перерегулирование с соответствующей адаптацией моделей к экспериментальным данным.

В диссертационной работе для математического и имитационного моделирования рассматриваемых биологических явлений предлагается единообразный подход, основанный на семимартингальных описаниях в терминах нестационарных СМО с истощением в обслуживании, возможности размножения заявок и их отрицательного значения при перерегулировании. При этом допускается возможность многозначных отображений с траекториями с финитными носителями. Наряду с известными и классическими методами построения стохастических моделей предлагаются специально разработанные для данных объектов, которые также включают их математический анализ и специфику численного компьютерного моделирования при построении пакета прикладных программ.

Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе предложены новые модели нестационарных систем массового обслуживания с истощением, размножением заявок, перерегулированием и возможностью множественных отображений с финитными носителями траекторий. Доказаны новые теоремы и утверждения о числе очередей множественных СМО с финитными носителями и о сопоставления систем с двумя типами истощения. Разработаны соответствующие новые методы построения имитационных компьютерных численных моделей, адаптированных к экспериментальным данным.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель системы с множественными очередями.

2. Теоремы о средней длине носителя траектории и о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.

3. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

4. Модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.

5. Модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.

6. Разработанный комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО в моделях, созданных на основе численных методов имитационного стохастического моделирования и оценок параметров.

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения, доказательств теорем, использованием аналитических и численных методов расчета, а также показанной при сопоставлении с экспериментальными данными адекватностью моделей.

Диссертация носит теоретический характер. Методы и результаты работы могут найти применение в исследованиях в математике, биологии и медицине. Практической и теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа и адекватного имитационного моделирования. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое значение.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85 наименования источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 107 страницы.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе и выносимые на защиту:

1. Разработана математическая модель системы с множественными очередями.

2. Сформулирована и доказана теорема о средней длине носителя траектории.

3. Сформулирована и доказана теорема о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.

4. Сформулирована и доказана теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

5. Разработана модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.

6. Разработана модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.

7. Разработан и реализован комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО на основе численных методов стохастического имитационного моделирования и оценок параметров.

Выводы и заключение.

В диссертационной работе разрабатывались и исследовались модели сложных биологических объектов, составляющих класс клеток с низким уровнем дифференцировки, определяющих основные процессы развития, старения и смертности: стволовых клеток и клеток опухолей. Особенности их размножения и гибели позволили сформулировать класс задач по моделированию их на основе общих принципов. Также удалось единообразно представить и описать математически основные законы их размножения и гибели в терминах предельных теорем.

В диссертационной работе сформулированы и исследованы задачи, относящиеся к новому типу — исследованию СМО с множественными траекториями, истощением процессов обслуживания, размножением заявок в очередях и возможностями перерегулирования при обслуживании.

Адекватность моделей достигнута за счет строгости постановок задач и доказательств теорем, использованием и развитием современных аналитических методов исследования стохастических систем. Также адекватность обусловлена результатами прикладного использования принципов современного стохастического имитационного моделирования для анализа биологических концепций и экспериментов.

1. Абелев Г.И. Что такое опухоль // Соросовский Образовательный Журнал, 1997, №10, с.85-90.

2. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии / Соловьев М.В. — СПб: Эскулап, 1999. 130 е.: ил.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

4. Афанасьев Ю.И. Гистология: Учебник. 5-е изд., перераб. и доп. / Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. - М.: Медицина, 1999. - 744 с.

5. Бажанова Т.В. Имитационная стохастическая модель многостадийного канцерогенеза в терминах СМО // Международная научная конференция «Информационно-математические технологии в экономике, технике и образовании», г. Екатеринбург, 2007,cl39-140.

6. Бажанова Т.В. Описание системы в терминах классической СМО с бесконечным числом приборов / Раводин К.О., Соловьев М.М. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(2), 2009, с.243-245.

7. Башлай А.Г. Сравнительный анализ иммуносерологических технологий фенотипирования эритроцитов при массовом обследовании доноров. Т. 53 №1. Гематология и трансфузиология / Кузнецова JI.H., Данилова Е.М., Кравчук О.А. . М.: Медицина, 2008. - с. 3-5.

8. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.:«Мир», 1970, 327с.

9. Березов Т.Т. Биологическая химия: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. / Коровкин Б.Ф. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.

10. Биллингсли П. Сходимость вероятностных мер: Пер. с англ. Главная редакция физико-математической литературы издательства «Наука», М., 1977, 352 с.

11. Биология старения. JL: Наука, 1982. - 616 с.

12. Блохин Н.Н. Советская Онкология. М.: Медицина 1982.

13. Боровков А. А. Асимптотические методы в теории массового обслуживания. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1980 г., 384 с.

14. Боровков А. А. Вероятностные процессы в теории массового обслуживания. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1972 г., 368 с.

15. Бурмистрова В.Г. Баланс между отбором и мутациями в популяции / Бутов А.А., Раводин К.О. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(15), 2005, с.128-132.

16. Бурмистрова В.Г. Система массового обслуживания с размножающимися заявками и «истощением» обслуживания / Бутов А.А., Раводин К.О. // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г. с. 1048.

17. Бутов А.А. Диффузионная аппроксимация с отражением для модели массового обслуживания с автономным прибором / Липцер Р.Ш. // "Статистика и управление случайными процессами"- сб. тр. МИАН, М.: Наука, 1989.

18. Бутов А.А. Предельная теорема для процесса размножения и гибели в случайной среде функционального типа // УМН. 1990. - т.45 №3. - с. 183-184.

19. Бутов А.А. Некоторые оценки для одномерного процесса размножения и гибели в случайной среде // Теория вероятностей и ее применение. — 1991.-t.36, №3. с. 561-565.

20. Бутов А.А. Функциональная предельная теорема для симметричного блуждания в случайной среде // Успехи математических наук, Москва, т.43, в.2(260), 1988, с. 133-134.

21. Бутов А.А. Некоторые задачи статистики случайных сред при наблюдаемых процессах размножения и гибели //Сб. трудов МИР АН, Москва, т.202, 1993, с. 22-31.

22. Бутов А.А. Стохастическая модель спонтанного рассасывания опухолей / Савинов Ю.Г. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 11, в. 2, М.:ТВП, 2004 г., с. 306.

23. Бутов А.А. Семимартингальное описание первичного иммунного отклика при элиминации трансформированных клеток / Волков М.А. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, в. 4, М.:ТВП, 2005 г., с. 921-922.

24. Бутов А.А. Семимартингальная модель изменений иммунного отклика в элиминации трансформированных клеток при лечении / Раводин К.О. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, вып. 4. М.: ОПиПМ. 2005. - с.922 - 923.

25. Бутов А.А. Модель опухолевого роста на основе СМО с размножением заявок в очереди / Бажанова Т.В. // Материалы VI Международной научно-практической конференции: Моделирование. Теория, методы и средства, Часть 4, Новочеркасск, ЮРГТУ, 2006, с. 29-30.

26. Бутов А.А. Стохастическая модель возникновения и развития опухоли в условиях разладки параметров / Волков М.А., Волков А.А. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, в. 3, М/.ТВП, 2006 г., с. 477-478.

27. Бутов А.А. Размножение заявок в очереди СМО в модели опухолевого роста / Бажанова Т.В. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 14, в. 1, М.-.ОППМ, 2007 г., с.95.

28. Бутов А.А. Средняя длина финитного носителя очереди в системе массового обслуживания с размножающимися заявками / Раводин К.О.

29. Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г.- с. 1049-1050.

30. Бутов А.А. Средние загруженности систем массового обслуживания с множественными финитными очередями / Раводин К.О. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(2), 2009, с.246-248.

31. Волков М.А. Анализ динамики численности популяции в терминах СМО с финитными носителями процессов очередей / Раводин К.О. // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г. с.1056-1057.

32. Галицкий В.А. Эпигенетическая природа старения // Цитология. 2009. -т.51,№5.-с. 388-397.

33. Гематология. Новейший справочник / К.М. Абдулкадыров. М.: Эксмо; СПб.: Сова, - 2004. - 928 с.

34. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую //Соросовский Образовательный Журнал, 1999, №4, с. 17-22.

35. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей //Соросовский Образовательный Журнал, 2000, №11, с.2-7.

36. Гихман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. -М.: Наука 1977.

37. Гнеденко Б.В. Введение в теорию массового обслуживания. 2-е изд., перераб. и доп. / Коваленко И.Н. - М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит. -1987.-336 с.

38. Григоров JI.H., Полякова М.С., Чернавский Д.С. // Молекуляр. биология. 1967, т. 1,с. 410-418.

39. Дильман В.Н. Четыре модели медицины. Л.: "Медицина" 1987.

40. Жакод Ж. Предельные теоремы для случайных процессов / Ширяев А.Н. т. 1 - 2. - М.: Физматлит - 1994.

41. Зорин М.В. Имитационная семимартингальная модель процесса разладки при элиминации трансформированных клеток / Раводин К.О.

42. Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3. М.: ОПиПМ. 2006. - с.493 - 494.

43. Зорин М.В. Задача о загруженности приборов при смешанном обслуживании заявок двух типов / Раводин К.О., Санников И.А. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 6. М.: ОПиПМ. 2006. - с. 1026.

44. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: «Наука», 1978, 308с.

45. Карлин С, Основы теории случайных процессов: Пер. с англ. М.: Мир, 1971.-536 с.

46. Клейнрок JI. Теория массового обслуживания. Пер. с англ.- М.: Машиностроение, 1979. 432 с.

47. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. М.: «Триада-Х», 2000, 336 с.

48. Козлов С.М. Метод усреднения и блуждания в неоднородных средах / УМН. 1985. - т. 40, вып. 2. - с. 61-120.

49. Конова Т.А., Морозова А.Д. Онкология и терминальная помощь. Серия «Медицина для вас» Ростов н/Д: Феникс - 2005.

50. Крылов Н.В. Введение в стохастическое исчисление. Итоги науки и техники - серия Современные проблемы математики -т. 45 - ВИНИТИ - 1989-с. 9-42.

51. Липцер Р.Ш. Статистика случайных процессов. / Ширяев А.Н.-М.: Наука, 1974.

52. Липцер Р.Ш. Теория мартингалов. / Ширяев А.Н. М.: Наука, 1986.

53. Липцер Р.Ш. Мартингалы и предельные теоремы для случайных процессов. / Ширяев А.Н. серия Современные проблемы математики -т. 45- ВИНИТИ- 1989-с. 159-251.

54. Марри Р. Биохимия человека. Т. 1. Пер. с англ. / Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. М.: Мир, 1993.-384 с.

55. Марри Р. Биохимия человека. Т.2. Пер. с англ. / Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. М.: Мир, 1993. - 415 с.

56. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии и медицине / Белых Л.Н. // Сб. статей 1982 1985 гг. - 1986. - 310 с.

57. Математическое моделирование в иммунологии и медицине. -Новосибирск: Наука, 1982.

58. Математические модели в иммунологии и медицине. Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.-310 с.

59. Мусина Ю.Ж. Методы моделирования процессов образования и развития опухолей. // материалы VI Международной научно-практической конференции "Моделирование. Теория, методы и средства", часть 4, Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006г, стр. 24-29.

60. Петерсон Б.Е. Онкология. М.: Медицина 1980.

61. Прохоров Ю.В. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия. М.: Большая Российская энциклопедия - 1999.

62. Розанов Ю.А. Стационарные случайные процессы. М., Физматгиз, 1963 г., с. 284.

63. Сапин М.Р. Иммунная система человека / Этинген JI.E. М.: Медицина, 304 с.

64. Самарский А.А. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. / Михайлов А.П. М.: Наука. Физматлит - 1997 - 320 с.

65. Сингер М. Гены и геномы. Т.1. Пер. с англ. / Берг П. М.: Мир, 1998. -373 с.

66. Сингер М. Гены и геномы. Т.2. Пер. с англ. / Берг П. М.: Мир, 1998. -391 с.

67. Спицер Ф. Принципы случайного блуждания. Пер. с англ. М.: Мир, 1969.-472 с.

68. Тараскин А.Ф. Некоторые предельные теоремы для стохастических интегралов. — Сб. "Теория случайных процессов" Киев: Наукова думка - 1973 - вып. 1 - стр. 119-133.

69. Фогель Ф. Генетика человека: В 3-х т. Т.2: Пер. с англ. / Мотульски А. М.: Мир, 1990.-378 с.

70. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения, пер. с англ., т. 2, М., 1984.

71. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения, пер. с англ., т. 1, М., 1984.

72. Ширяев А.Н. Вероятность 1. - Москва: МЦНМО, 2004, 520 с.

73. Щиров А.П. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Биосистемы в экстремальных условиях: под ред. Шакина В.В. М.: ВЦ РАН, 1996, с. 57-71.

74. Ярочкин B.C. Острая кровопотеря. Патогенез и лечение. М.: Мед. информ. агентство, 2004. - 366 с.

75. Ames B.N. Endogenous DNA damage as related to cancer and aging // Mutation Research, 214 (1989), p. 41-46.

76. Bhat U.N. An Introduction to Queueing Theory: Modeling and Analysis in Applications. Birkhauser Boston, 2008.

77. Butov A.A. On the multiplicity of the observable process in the general Kalman scheme // Stochastics. 1982. - v.5, p. 175-192.

78. Butov A.A. Functional limit theorems for the process of birth and death. -pr. 6th EYSM, Prague. 1989. -p.35-45.

79. Butov A.A. Random walks in random environments of the general type // Stochastics and stochastics reports. — 1994. v. 48, p. 145-160.

80. Butov A.A. On the semimartingale presentation problem for the processes possessing correlation function with finite support // Фундаментальныепроблемы математики и механики: Сб.статей.-Вып. 1(6), Ульяновск: УлГУ, 1999.

81. Gsteiger S. Heterogeneity in multistage carcinogenesis and mixture modeling. / Morgenthaler S. // Theoretical Biology and Medical Modelling 2008,5:13.

82. Kawazu K. On the birth and death process in symmetric random environment / Kesten H. // J. Statist. Phys. 1984. - V.37, №516. - p.561-576.

83. Kendall D. Birth-and-death processes, and the theory of carcinogenesis. Biometrika (1960), 47, 1 and 2, p. 13-21.

84. Loh YH, Agarwal S, ParklH, etal. Generation of induced pluripotent stem cells from human blood. Blood. 2009; 113:5476—79.

85. Tomatis L. The identification of human carcinogens and primary prevention of cancer // Mutation Research, 462 (2000), 407-421.