автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Рационализация лечебно-профилактических мероприятий при артериальной гипертензии у женщин в климатерическом периоде

На правах рукописи

Зеленина Ирина Николаевна

РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

05 13.01 — системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003 165013

Воронеж - 2008

003165013

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Петросян Сергей Львович Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Кузнецов Сергей Иванович

ГУЗ "Воронежская областная клиническая

больница № 1"

доктор медицинских наук, профессор

Борисов Вячеслав Алексеевич

ООО "Клинический санаторий им Горького'

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тульский государственный университет"

нии диссертационного совета Д 208 009 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко" Росздрава (ГОУ ВПО ВГМА им Н Н Бурденко Росздрава) по адресу 394000, г Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им Н Н. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан «_»_2008 г

Защита состоится «_»

2008 года в_часов на заседа-

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачук В Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Тема диссертационной работы обусловливается важностью и недостаточной изученностью особенностей заместительной гормонотерапии (ЗГТ) и артериальной гипертензии (АГ) в зависимости от эндокринных и психосоматических нарушений у женщин в климактерическом периоде (КП) АГ в настоящее время рассматривается не только как фактор риска развития атеросклероза, но и как основа для развития опасных для жизни осложнений - инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти, почечной недостаточности Около 50% общей популяции пациентов, страдающих АГ, представляют женщины в менопаузальном периоде, при этом они проводят в пери-и постменопаузе одну треть жизни (Hajjar I, Kotchen Т А , 2003, Kearney Р М et al, 2004) Женщины, находящиеся в менопаузе, чаще страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы по сравнению с мужчинами аналогичного возраста (Кулаков В И , Сметник В П, 2001), в связи с чем они нуждаются в комплексном наблюдении гинеколога-эндокринолога, кардиолога и невролога В климактерии при возникновении широкого спектра нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов (приливы жара, ночная потливость, головокружение, тревога, стойкое снижение настроения и т п ) повышению артериального давления (АД) придается большое значение не только врачами, но и пациентками Именно с развитием АГ больными связывается значительное снижение качества жизни КП и связанные с ним проблемы интердисциплинарны и требуют для их решения системного подхода

На современном этапе стандартные подходы к лечению АГ у вышеупомянутой категории больных не приносят желаемых результатов в связи с высокой частотой эндокринных и психосоматических нарушений В связи с этим значение ЗГТ для женщин с АГ трудно переоценить Эстроген-гестагенные препараты способствуют уменьшению колебаний АД и ЧСС в течение суток, что существенно облегчает подбор гипотензивных препаратов (Mercuro G et al, 2000, Li С et al, 2000, Frame D. et al, 2006) ЗГТ — один из самых эффективных методов профилактики менопаузальных расстройств, новое направление профилактической медицины (Pornel В et al, 2000, Ma J et al, 2006, Shapiro S., 2007) Несмотря на то, что польза ЗГТ в настоящее время доказана, доля женщин, получающих эстрогены в пери- и постменопаузе, невелика (Barton М. et al, 2007) Недостаточно изучены психосоматические и нейроэндокринологические аспекты применения терапии женскими половыми гормонами, а также факторы, влияющие на клиническую эффективность этого метода, что обусловливает применение для решения данной проблемы системного подхода

Таким образом, актуальность темы диссертации заключается в необходимости проведения анализа психосоматических особенностей женщин в КП, страдающих АГ, и клинической эффективности заместительной гормонотерапии на основе системного подхода с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса

Работа выполнена в соответствии с программой МЗ РФ «Управление качеством в здравоохранению) и основными научными направлениями Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика и компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления»

Цель диссертационной работы — анализ клинико-психологических особенностей женщин с синдромом АГ в КП для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий у данной категории больных

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

1) проанализировать особенности клинического течения АГ у женщин в КП в зависимости от особенностей психологического статуса, факторов риска сердечно-сосудистой патологии, эндокринных и поведенческих факторов и построить прогностические модели,

2) повысить эффективность ранней диагностики ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин с АГ в климактерии с учетом неоднородности факторов лечебно-диагностического процесса,

3) изучить возможности лечения АГ с применением ЗГТ и построить прогностические модели,

4) выявить основные факторы, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность ЗГТ у женщин с синдромом АГ

Научная новизна

1) многомерный анализ влияния психологических (тревога, депрессия), эндокринных (сахарный диабет (СД), ожирение, нарушения тиреоидного гомеостаза) и поведенческих факторов (курение, злоупотребление алкоголем) на клиническое течение АГ у женщин в климактерическом периоде, позволяющий обосновать дифференцированный подход к терапии данной группы больных,

2) прогностические модели ЗГТ у женщин в климактерии в зависимости от психосоматических и эндокринных нарушений, способствующие повышению клинической эффективности терапии АГ и качества жизни пациентов,

3) моделирование диагностического поиска при ИБС, позволяющее оптимизировать выявление коронарной патологии у женщин с АГ на ранних стадиях заболевания,

4) комплексная оценка факторов, определяющая эффективность ЗГТ у женщин в КП, позволяющая обосновать алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных данной группы

Практическая значимость

В работе получены клинические результаты исследования, подтверждающие эффективность ЗГТ у женщин с АГ в климактерии С использованием логистического регрессионного анализа построена модель, предсказывающая вероятность развития ИБС у женщин в КП На основе прогностических моделей клинического течения климактерического синдрома (КС) с применением в лечебном комплексе антигипертензивных средств и женских половых гормонов проводится прогнозирование эффективности ЗГТ у женщин с синдромом АГ с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса и исходных клинико-инструментальных и психологических характеристик пациенток

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации

Внедрение. Результаты исследования апробированы в кардиологическом отделении областной клинической больницы № 1 и Воронежском областном клиническом консультативно-диагностическом центре, в учебной и клинической практике на кафедрах акушерства и гинекологии, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им Н Н Бурденко Построенные модели и алгоритмы терапии климактерических расстройств у женщин с АГ внедрены в клинический и научно-педагогический процесс на кафедрах общей врачебной практики (семейной медицины), акушерства и гинекологии ИПМО ВГМА им. НН Бурденко.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на юбилейной IX научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ (Пенза, 2002), 2-ой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология» (Саратов, 2002), областной конференции "Современные методы диагностики, лечения и реабилитации лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (Воронеж, 2003), III

Международной научной конференции «Донозология-2007» (Санкт-Петербург, 2007), II Национальном терапевтическом конгрессе (Москва, 2007)

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 7 печатных работах, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК РФ В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем проанализированы особенности клинического течения АГ у женщин в КП [2,3], обоснована оптимальная схема ЗГТ у женщин с АГ в климактерии [4,5,6], построены прогностические модели ЗГТ в зависимости от психосоматических и эндокринных нарушений, способствующие повышению клинической эффективности терапии АГ и качества жизни пациентов [I]

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, списка литературы из 230 наименований, приложения, изложена на 133 страницах, содержит 34 таблицы и 40 рисунков

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость полученных результатов, приведены сведения об апробации и внедрении результатов диссертации

В первой главе анализируется современное состояние проблемы сердечно-сосудистой патологии у женщин в климактерии, показана роль эстрогенов в формировании атеросклеротического процесса, рассматриваются особенности формирования и прогрессирования АГ, психосоматических нарушений, лечения синдрома АГ с учетом менопаузальных изменений, актуализирована проблема ЗГТ у лиц женского пола в климактерическом периоде

Во второй главе представлена клиническая и социально-демографическая характеристика больных АГ в климактерии Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе Воронежской областной клинической больницы N1 и Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра В исследование на условиях добровольного информированного согласия было включено 112 жительниц Воронежской области, обратившихся на специализированный прием по проблемам менопаузы (в том числе и после гистер- и овариоэктомии) в возрасте от 40 до 55 лет (средний возраст 48,7±0,7 года), с длительностью нарушений от 1 года до 10 лет (в среднем 3,5±0,2 года) Пациентки моложе 45 были представлены женщинами с синдромом раннего истощения яичников и индуцированной менопаузой

В исследование не включали больных с ИБС, нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения Ш-1У функциональных классов, а так-

же пациентов, перенесших инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в течение года до включения в исследование.

Выраженность КС оценивали с помощью вычисления модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по сумме баллов нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных климактерических симптомов (Киррег-тап, 1959, модификация Е.В. Уваровой, 1983).

КС легкой степени; 18;

16,1%

КС тяжелое течение; 28; 25,0%

КС средней тяжести; 66; 58,9%

Рис. 1. Распределение женщин в зависимости от степени тяжести КС

В зависимости от степени тяжести КС все пациентки распределились следующим образом: индекс ММИ изменялся в пределах от 19 до 64 баллов, с легкой степенью было 18 (16,1%) человек (ММИ менее 35 баллов), со средней степенью тяжести - 66 (58,9%) с ММИ 35-58 баллов, с тяжелой степенью КС 28 (25,0%) с ММИ 58 баллов и больше (рис. 1). Среднее значение индекса ММИ составило 44,1 ±1,2 балла. Средние значения шкал метаболических, нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов составили 8,58±0,43; 21,2±0,79 и 14,33±0,61 балла соответственно.

Исходно все женщины имели АГ II стадии (у 11 женщин - 1 степени (9,8%), у 72 - 2 степени (64,3%), у 29 - 3 степени (25,9%). Диагноз АГ устанавливали на основании жалоб, анамнеза, клинико-инструментальных данных в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999), ДАГ-1 (2000). СД типа 2 был у 18 женщин (16,1%), которые по степени тяжести распределились следующим образом; у 10 пациенток был СД 2 типа средней тяжести, у 2 - тяжелое течение

заболевания, СД легкой степени — у 6 Для оценки функционального состояния щитовидной железы определяли уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного Т4 в сыворотке крови Диагноз манифестного гипотиреоза (СГ) был установлен у 17 женщин (15,2%), субклиническая гипофункция щитовидной железы (ЩЖ) - у 29 (25,9%) У 6 (5,4%) женщин был выявлен субклинический гипертиреоз Из биохимических параметров оценивали уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) Для оценки тревога применяли шкалу личностной и реактивной тревожности Спилбергера-Ханина Оценку депрессии проводили с применением методики дифференциальной диагностики депрессивных состояний Цунге в адаптации Т И Балашовой

Анализ клинической эффективности ЗГТ осуществлялся на основе кли-нико-инструментальных и лабораторных данных Для анализа клинических симптомов КС был использован опросник «Модифицированного менопаузаль-ного индекса» (Kupperman, 1959, модификация Е В Уваровой, 1983), где степень выраженности того или иного симптома определялась по 4-х бальной шкале 0 баллов - норма, 1 балл - неярко выраженная легкая степень, 2 балла -симптомы средней степени выраженности, 3 балла - выраженная степень проявления климакса Все симптомы климакса были разделены и структурированы в ММИ на 3 группы, характерных для специфики проявления климакса нейро-вегетативные, обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения Подсчет баллов по 3 группам нарушений велся отдельно для оценки эффективности воздействия ЗГТ на ту или иную группу симптомов Оценивалась и общая сумма баллов Для оценки клинической эффективности комплексной терапии у женщин с КС были использованы следующие временные отрезки 1-ый визит к врачу, на котором проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включавшее определение степени выраженности симптомов, характерных для климакса и верификацию клинического диагноза Далее визиты пациента проводились на 28-й день терапии, через 3, 6, 9 и 12 мес соответственно

Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC с применением пакета программ STATGRAPHICS® 5 1 Plus Использовались параметрические или непараметрические критерии в зависимости от типа распределения в рядах, корреляционный, дисперсионный анализ, регрессионный (пошаговая множественная регрессия) и дискриминантный анализ Достоверными считали различия при р<0,05

В третьей главе проводили корреляционный анализ ММИ, выраженности климактерических симптомов по шкалам метаболических (М), нейровегетатив-ных (14) и психоэмоциональных (Р) нарушений и данных клинико-инструментального и лабораторного исследования женщин, страдающих АГ

Таблица 1

Корреляционный анализ показателей КС и данных клинико-ииструментального и лабораторного исследования пациентов

№ Показатели ММИ, баллы М, баллы N. баллы Р, баллы Кол-во приливов

1 R Степень АГ 0,58 0.34 0.48 0,37 0.32

2 R Длительность АГ 0,27 0,29 0.61 0J7 0,28

3 R N ухудшений АГ 0,48* 0.39 0.41 0,29 0,28

4 R ОХС 0.31 0.38 0,16 0.39 0,15

5 R хс лпнп 0,33 0.42 0,15 0,18 0,09

6 R хс лпвп 0.32 0.45 0,17 0,21 0,17

7 R тг 0,15 0,12 0,09 0,16 0 09

8 R Уровень гликемии 0,24 0,19 0,11 -0,08 0,16

9 R СД типа 2 0.56 0.62 0.38 0.44 0.49

10 R Ст тяжести СД 0,12 0,09 0,13 0,09 0,12

11 R Стадия ХСН 0,34 032 0.37 0,26 0,18

12 R ФКХСН 0,18 0,11 0,00 0.29 0,14

13 R ттг 0.51 0.49 0.51 0.62 0.32

14 R Т4св 0,19 0,13 0,21 0,17 0,12

15 R Курение 0,41 0.32 0,19 0.52 0,22

16 R Злоупотребление алкоголем 0,33 0,16 0.48 0.30 0,25

Для оценки степени статистической линейной связи между количественными показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона Я Для неколичественных показателей использовался метод ранговой корреляции Спирмена Результаты анализа (коэффициенты корреляции) представлены в

табл 1, где знаком «_» выделены статистически значимые связи (р<0,05)

Степень АГ достоверно была связана с ММИ, выраженностью нейро-вегетативных, метаболических и психоэмоциональных симптомов, количеством приливов в сутки, длительность заболевания - с нейро-вегетативными и психоэмоциональными жалобами женщин в КП Число ухудшений АГ, вызвавших необходимость во вмешательстве специалиста - с ММИ, метаболическими и нейро-вегетативными симптомами

Показатели липидного обмена также имели определенные статистически значимые корреляции с клинической картиной КС Так, например, уровень ОХС коррелировал с ММИ, метаболическими и психоэмоциональными сим-

птомами, ХС ЛПНП - с ММИ, метаболическими симптомами, ХС ЛПВП - с ММИ и метаболической симптоматикой

Достоверно были связаны между собой КС и некоторые особенности углеводного обмена у женщин с синдромом АГ (наличие в качестве сопутствующего заболевания СД) СД типа 2 имел статистически значимую связь с ММИ, субшкалами методики и количеством приливов в сутки.

Стадия хронической сердечной недостаточности (ХСН) достоверно коррелировала с ММИ, метаболическими и нейровегетативными симптомами, а функциональный класс (ФК) - с психоэмоциональным компонентом ММИ, однако корреляционная связь была слабой Говоря о тиреоидном статусе женщин, страдающих АГ, нельзя не отметить достоверную корреляционную зависимость уровня ТТГ и показателей КС выраженности симптомов (ММИ), в том числе метаболических, нейро-вегетативных, психоэмоциональных, а также количества приливов в сутки.

Таблица 2

Дисперсионный анализ влияния основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей на тяжесть КС

Анализируемые параметры

Факторы отношение Уровень значимости

Степень АГ 6,17 0,0035

Длительность заболевания 4,64 0,0129

Число ухудшений АГ 4,61 0,0138

ММИ Регулярность антигипертен- 7,15 0,0009

зивной терапии 3,18 0,0161

ОХС 3,99 0,0402

имт 7,12 0,0008

ТТГ 4,89 0,0127

Курение 3,04 0,0199

Злоупотребление алкоголем 4,89 0,0093

Рис. 2. Средние значения ММИ и их 95% доверительные интервалы в зависимости от курения (1 - не курят, 2 - курили, но бросили курить, 3 - курят)

Также статистически значимые взаимосвязи получены и для поведенческих особенностей женщин с климактерическими проявлениями - курением и злоупотреблением алкоголем. Так, курение коррелировало с ММИ, метаболическими и психоэмоциональными симптомами, злоупотребление алкоголем - с ММИ, нейро-вегетативными и психоэмоциональными жалобами.

Для уточнения обнаруженных зависимостей мы провели дисперсионный анализ исследуемых параметров. Дисперсионный анализ выявил достоверное влияние следующих факторов на степень тяжести КС (табл. 2).

Достоверное влияние на тяжести КС оказывали степень повышения АД, анамнез заболевания (длительность АГ), число ухудшений заболевания (АГ), уровень ОХС, индекс массы тела (ИМТ) и уровень ТТГ, курение (рис. 2) и злоупотребление алкоголем.

Таким образом, использование первичных методов статистической обработки информации (корреляционный и дисперсионный анализ) позволило выявить основные факторы, влияющие на тяжесть КС у женщин с АГ.

В четвертой главе проведено исследование особенностей клинического течения КС у женщин с АГ. С помощью корреляционного анализа были выявлены наиболее значимые корреляционные связи между ММИ и его субшкалами, факторами риска ИБС и особенностями клинического течения заболевания.

Таблица 3

Дисперсионный анализ влияния основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей на тяжесть КС у женщин с АГ и ИБС

Анализируемые парамет ры

Факторы F- Уровень

отношение значимости

Длительность ИБС 5,42 0,0035

ОХС 4,81 0,0265

ИМТ 4,93 0,0238

ММИ Курение 6,21 0,0012

СД типа 2 5,11 0,0096

САД 3,88 0,0321

Индекс депрессии 4,16 0,0304

СТ 4,33 0,0265

ЛТ 7,12 0,0008

Дисперсионный анализ позволил выделить основные характеристики больных (табл 3), наиболее тесно связанные с клиническим течением КС Достоверное влияние на тяжесть КС оказывали длительность заболевания, уровень ОХС, ИМТ, курение, наличие в анамнезе СД типа 2, уровень систолического АД (на фоне медикаментозной терапии), а также показатели психологического статуса - индексы депрессии (ИД), ситуативной (СТ) и личностной (ЛТ) тревожности

После того как с помощью корреляционного и дисперсионного анализа выявлено наличие статистически значимых связей между переменными и оценена степень их тесноты, проведено математическое описание зависимостей клинического течения КС с использованием регрессионного анализа В результате регрессионного анализа установлены статистические зависимости средних значений ММИ от уровня ОХС, депрессии, курения, ИМТ и наличия в качестве сопутствующей патологии СД

Параметры прогностической модели представлены в табл 4 Величина R-квадрат равна 90,65%, скорректированная относительно степеней свободы величина R-квадрат равна 88,2044% Стандартная ошибка равна 4,94619, и ее можно использовать в определении границ предсказания для новых наблюдений Средняя абсолютная ошибка, представляющая собой среднюю величину остатков, составляет 3,371111 Статистика Дурбина-Уотсона (Durbm-Watson) равна 1,08647

19 29 39 49 59 69

Рис. 3. Оценка модели модифицированного менопаузального индекса (по оси абсцисс — предсказания, по оси ординат — наблюдения)

Таблица 4

Анализ дисперсий регрессионной модели МММ

Источник Сумма квадратов Ст.св. Средний квадрат Р- отношение Уровень значимости

Модель 5452,11 6 908,685 37,14 0,0000

Остатки 562,691 24 24,4648

Итого (кор-рект.) 6014,8 30 37,14

Таким образом, построенная модель (рис. 3) является статистически значимой на 99% доверительном уровне и имеет вид: МММ = -42,968 - 0,0765564 * индекс депрессии + 10,8608* курение + 0,493493 * ИМТ + 0,951252 * СД + 0,894182 * СТ + 0,882547 * ОХС. Построенная модель позволяет предсказывать выраженность КС у женщин с синдромом АГ.

С применением логистического регрессионного анализа построена модель, предсказывающая вероятность развития ИБС у женщин с АГ в климактерии с вероятностью 99,99%. В качестве дихотомической переменной избрали диагноз ИБС, категориальные переменные - диагноз СД (ХЗ), ожирение (Х4), при этом, количественные переменные - ОХС (XI) и индекс депрессии (Х2). Прогностическая модель ИБС у женщин с АГ и КС определяет вероятность развития ИБС у женщины с КС и АГ (1 - ИБС, 0 - нет ИБС).

Таблица 5

Параметры прогностической модели диагностики ИБС у женщин с АГ в

КП

Параметры Оценка коэффициента Стандартная ошибка Хи-квадрат Уровень значимости

Константа -32,9081 13,504

ОХС 4,09254 1,40973 8,93788 0,0248

Индекс депрессии 0,059123 0,15762 -2,84594 0,0172

сд=0 2,14849 1,65596 -1,80618 0,1366

Ожирение=1 5,10793 2,35864 14,7223 0,0024

Ожирение=2 2,10329 2,2334

1

И

S 0,6 0,4 0,2 0

4,1 5,1 6,1 7,1 8,1

Уровень общего холестерина сыворотки, ммоль/л

Рис. 4. Прогностическая модель ИБС у женщин с КС и АГ

Как следует из табл. 5, построенная модель является статистически значимой на 97,52% доверительном уровне и имеет вид: Prob (event) = exp(eta)/(l+exp (eta)), где Prob (event) - вероятность достоверного диагноза ИБС, eta= -185,63 + 27,0208* XI + 0,520108 * Х2 - 6,92216 * Х3=0 - 13,766 * Х4=0, (рис. 4).

Таким образом, как следует из табл. 5, построенная модель описывает вероятность развития ИБС с учетом 4 независимых переменных (2 количественных (ОХС и индекс депрессии) и 2 категориальных, с вероятностью 97,52%.

( !

: _..... . _ :

/

В пятой главе проводили анализ клинической эффективности ЗГТ у женщин с АГ

54 женщины с КС и АГ

рандомизация

Рис. 5. Дизайн исследования

В исследование на условиях добровольного информированного согласия включены 54 женщины, наблюдавшиеся у гинеколога-эндокринолога специализированного приема по менопаузе, страдающих АГ, и не имевших противопоказаний к назначению ЗГТ (рис 5) Назначение ЗГТ производилось гинекологом-эндокринологом В зависимости от проводимой терапии женщины были

распределены на основную группу (получали ЗГТ) (п=30) и группу сравнения (не получали ЗГТ) (п=24). Включение пациентов в ту или иную группу выполняли с использованием таблиц случайных чисел (рандомизация).

Среднее значение ММИ в основной группе составило 46,1±2,2, в группе сравнения - 45,8±2,0 балла. В основной группе было 14 пациенток со средне-тяжелым течением КС (46,7%) и 16 с тяжелым течением заболевания (53,3%). В группе сравнения больные в зависимости от степени тяжести КС распределись поровну.

Пациентки основной группы и группы сравнения получали моэксиприл (моэкс), начиная с 7,5 мг 1 раз в сутки, с титрованием дозы препарата (до 15 мг/сутки). При недостаточной эффективности к моэксиприлу добавляли инда-памид (арифон) в дозе 2,5 мг в сутки (рис. 5). Основная и группа сравнения были сопоставимы по клиническим, лабораторным, инструментальным и сони-ально-демографическим характеристикам. Динамика ММИ в процессе ЗГТ представлена на рис. 6.

49 46 43 40 37 34 31

Рис. 6. Динамика ММИ в основной группе через 28 дней (М2), 3 мес (МЗ), б мес (М4), 9 мес (М5) и 12 мес (Мб) терапии; ММИ1 - до терапии

Как видно из рис. 6, достоверное снижение ММИ выявлено в основной группе через 3 мес. проводимой терапии. Оценка ММИ через 28 дней наблюдения выявила лишь тенденцию к снижению этого показателя, которая была не достоверной. В группе сравнения изменения ММИ в процессе наблюдения были статистически не значимы (р>0,05). Достоверная положительная динамика

ММ11ММ12ММ13ММ14ММ15ММ16

по шкале психоэмоциональных жалоб в основной группе отмечалась уже на 28 день терапии, статистически значимые различия по шкалам нейро-вегетативных и психомоциональных нарушений выявлены через 3 мес. ЗГТ.

100% 80% 60% 40% 20% 0%

основная группа группа сравнения

Рис. 7. Достижение целевого уровня АД в анализируемых группах больных

В основной группе достигли целевого АД 24 пациента (80,0%), в группе сравнения - 12 (50,0%). Целевое АД через 12 месяцев проводимой терапии не было достигнуто при поведении ЗГТ в основной группе у б пациенток (20,0%), в группе сравнения - у 12 (50,0%) (рис. 7). Разница статистически значима (Х2=5,40, р=0,0201, с поправкой Йетса на непрерывность: х2=4,13, р=0,0420). Достоверное снижение на фоне проводимой терапии САД и ДАД наблюдалось в обеих группах. Однако пациентки группы сравнения имели исходно достоверно более высокий уровень САД через б и 12 мес. наблюдения.

Таблица 6

Показатели липидного обмена в зависимости в основной группе и группе

сравнения

Показатели Основная группа до ЗГТ (п=25) Основная группа после ЗГТ (п=25) Группа сравнения до наблюдения Группа сравнения через 1 год наблюдения

ОХС, ммоль/л 5,83±0,42* 5,06±0,36 5,79±0,39 5,84±0,42

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,39±0,21* 1,85±0,32 1,38±0,19 1,32±0,18

ТГ, ммоль/л 1,20±0,11 1,25±0,21 1,47±0,14 1,46±0,12

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,71±0,21* 3,16±0,19 3,74±0,22 3,62±0,13

Примечание: * - р<0,05-различия достоверны до и через 12 мес. терапии

I

24

■ Не достигнуто □ Достигнуто

Оценивая побочные эффекты антигипертензивной терапии (моэксиприл, моэксиприл+индапамид), необходимо отметить следующее Сухой кашель через 2-3 нед после начала терапии моэксиприлом возник у 2 женщин основной группы при приеме препарата в дозе 15 мг/сут и 1 женщины группы сравнения Мы снизили дозу моэксиприла до 7,5 мг/сут, что позволило пациентам продолжить лечение Снижение АД сопровождалось субъективным улучшением состояния в виде уменьшения количества "приливов", уменьшения выраженности болевого синдрома в груди, головных болей и головокружений

В основной группе достоверно снизился уровень ОХС и ХС ЛПНП, повысился уровень ХС ЛПВП (р<0,05), а уровень ТГ имел статистически не достоверную тенденцию к повышению (табл 6) Данные сдвиги благоприятно отражались на соотношении ХС ЛПВП/ХС ЛПНП, а также приводили к снижению коэффициента атерогенности

За 12 месяцев отмечено достоверное снижение индекса массы тела в основной группе с 28,9±0,7 до 27,1 ±0,4 кг/м2, сопровождавшееся статистически значимым уменьшением окружности талии (ОТ) Среднее значение ОТ через 12 мес ЗГТ в основной группе составило 87,2±1,9 см, в группе сравнения -93,8±2,2 см (р<0,05)

ЗГТ сопровождалась улучшением психического статуса женщин в течение 1 года наблюдения отмечалось достоверное снижение СТ и ЛТ по шкале Спил-бергера-Ханина (с 51,2± 1,4 до 42,2±1,4 балла и с 47,2±1,1 до 40,2±1,3 соответственно), уменьшилась выраженность депрессии (с 53,2±1,0 до 42,3±1,0 балла), наблюдалось уменьшение выраженности психоэмоциональных симптомов ММИ с 14,9±0,8 до 10,1±0,3 балла (р<0,05) При использовании ЗГТ у больных АГ уже через 28 дней появлялись первые признаки нормализации настроения, исчезновение эмоциональной лабильности и расстройств тревожного ряда, смягчение депрессивных феноменов

Таблица 7

Параметры прогностической модели ММИ у женщин с АГ

Источник Сумма квадратов Ст св Средний квадрат F- отношение Уровень значимости

Модель 2598,45 4 649,614 50,27 0,0000

Ошибка 323,045 25 12,9218

Итого (коррект.) 2912,5 29

Рис. 8. Оценка модели модифицированного менопаузального индекса после 12 мес. терапии (по оси абсцисс — предсказания, по оси ординат - наблюдения)

На основе проведенного исследования была построена прогностическая модель клинической эффективности ЗГТ, позволяющая оптимизировать терапию АГ в климактерии с учетом многофакторности лечебно-диагностического процесса у женщин в климактерии (рис. 8). В табл. 7 представлены ее параметры. Построенная модель является статистически значимой на 99% доверительном уровне и имеет вид: ММИ6 = -2,27915 - 0,119966 * злоупотребление алкоголем + 0,509535 * индекс депрессии + 4,55547 * курение + 0,873665 * ТТГ.

Используя аппарат дискриминантного анализа, мы выявили факторы, оказывающие влияние на эффективность ЗГТ у больных с АГ. Нами исследовались факторы, которые влияли на ММИ через 12 мес. наблюдения. К факторам, определяющим клиническую эффективность ЗГТ, отнесены ИД, курение, злоупотребление алкоголем, уровень ТТГ. Ниже в табличном и графическом виде показаны результаты дискриминантного анализа влияния указанных факторов на динамику ММИ после 12 мес. ЗГТ. В табл. 8 приведены характеристики дис-криминантной функции Р1, которую можно применить для решения задачи определения эффективности терапии у женщин с АГ и КС. Как следует из табл. 8, полученная функция описывает 100,00% дисперсии данных.

Таблица 8

Результаты дискриминантного анализа для параметра «Эффективность

ЗГТ»

Дискр. Собств. Процент Канон. X- х2 ст. Р

функ- значе- диспер- корреляции Уилкса св.

ции ние сии

1 5,05631 100,0 0,91372 0,16517 46,8286 4 0,0000

ЕРРЕСПУ

Рис. 9. Диаграмма рассеивания на плоскости трех из четырех факторов, определяющих эффективность ЗГТ у женщин с КС и ЛГ

После процедуры стандартизации функция И имеет следующий вид: И= -0,171711 * Алкоголь - 0,55311 * индекс депрессии + 0,532808 * Курение + 1,36145 * ТТГ.

Рис. 9 иллюстрирует эффективность ЗГТ в зависимости от курения, злоупотребления алкоголем и индекса депрессии. Как видно та рис. 9, в левом нижнем углу трехмерной диаграммы рассеивания находятся пациентки с эффективной ЗГТ, которые имеют более низкие значения ИД, не курят и не злоупотребляют алкоголем, а объекты, символизирующие женщин с неэффективной терапией, находятся в правом верхнем углу, и характеризуются высоким ИД, курением и злоупотреблением алкоголем.

Таким образом, эффективность 12 месячного курса ЗГТ зависит от уровня ТТГ, депрессии и вредных поведенческих особенностей - курения и злоупотребления алкоголем

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1 Основными факторами, влияющими на тяжесть климактерического синдрома у женщин с АГ, являются степень повышения АД, длительность АГ, число ухудшений АГ, регулярность антигипертензивной терапии, уровень общего холестерина сыворотки, индекс массы тела, курение, злоупотребление алкоголем и уровень ТТГ

2 Женщины, страдающие АГ в климактерическом периоде, имеют повышенные уровни тревоги и депрессии, коррелирующие с тяжестью КС, что обусловливает необходимость разработки дифференцированных подходов к терапии психосоматических расстройств у данной категории больных

3 Построены прогностические модели клинического течения КС, позволяющие прогнозировать течение заболевания у женщин с АГ в зависимости от факторов риска сердечно-сосудистой патологии, психологических факторов и сопутствующих заболеваний

4 Использование логистического регрессионного анализа позволило построить модель, предсказывающие вероятность развития ИБС у женщин в климактерическим периоде

5 Проведение ЗГТ у женщин с синдромом АГ в менопаузе оптимизирует не только стандартную гипотензивную терапию, но и улучшает показатели липид-ного обмена и психологического статуса

6 Дискриминантный анализ проверил гипотезу о характере влияния курения, злоупотребления алкоголем, депрессии и ТТГ на клиническую эффективность ЗГТ, что может служить основой для решения практических задач прогнозирования эффективности лечебно-профилактических мероприятий у женщин в климактерии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При планировании ЗГТ у женщин с синдромом АГ необходимо учитывать вредные поведенческие особенности (курение злоупогребление ал-

коголем), высокий уровень ТТГ и индекс депрессии Такие пациентки нуждаются в совместном наблюдении терапевтами, эндокринологами, гинекологами-эндокринологами и психотерапевтами для решения вопроса об отказе от курения, злоупотребления алкоголем, коррекции депрессивных нарушений и нарушений тиреоидного гомеостаза

2 Необходимо скрининговое определение уровня тиреотропного гормона для исключения наличия сниженной функции щитовидной железы, т к среди женщин с КС и АГ велика доля лиц с синдромом манифестного и субклинического гипотиреоза, который может оказывать негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах'

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Петросян С Л Заместительная гормональная терапия у женщин с артериальной гипертензией в менопаузе /С Л Петросян, И Н Зеленина// Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2007 -Т 6ЫЗ -С 821-826 Статьи и материалы конферениий

2 Некоторые аспекты терапии гипертонической болезни на фоне гипоэстроге-нии / Э В Минаков, Т М Кобцева, И В Юденкова, И Н Зеленина// Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных материалы юбил. IX науч -практ конф. Пензенск. ин-та усовершенств врачей МЗ РФ с участ регионов России, Пенза, 20-21 июня 2002 г - Пенза, 2002 - С 373-375

3 Некоторые аспекты применения ЗГТ у женщин с гипертонической болезнью/

/Э В Минаков, РА Хохлов, Е А.Бирюкова, ИВ Юденкова, ИН Зеленина //Профилактическая кардиология, материалы 2-ой Всероссийской конфкрен-ции -Саратов, 2002 -С 222-223

4 Менопауза и сердечно-сосудистые заболевания влияние заместительной гормональной терапии на качество жизни / И В Юденкова, ВИТаранина, А М Устинов, И Н Зеленина // Современные методы диагностики, лечения и

реабилитации лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС материалы обл конф , Воронеж, 23 мая 2003 г - Воронеж, 2003 — С 47-49 5. Петросян С JI Артериальная гипертензия у женщин в климактерии / С Л Петросян, И Н Зеленина // Донозология-2007 материалы 3 Международ науч конф , 29-30 нояб , Санкт-Петербург - СПб , 2007 -С 210-212 6 Зеленина И Н Актуальные проблемы заместительной гормонотерапии у женщин с артериальной гипертензией/ И Н Зеленина//П Национальный конгресс терапевтов "Новый курс1 консолидация усилий по охране здоровья нации", Москва, 7-9 ноября 2007 г Сборник материалов -М ,2007 -С 79 7. Петросян С Л Анализ клинической эффективности применения заместительной гормональной терапии у женщин с артериальной гипертензией/ С Л Петросян, И Н Зеленина // Управление процессами диагностики и лечения межвузовский сборник научных трудов — Воронеж, 2007 —С 26-32

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление ДАД — диастолическое артериальное давление ИД — индекс депрессии ИМТ — избыточная масса тела ЗГТ — заместительная гормонотерапия ИБС - ишемическая болезнь сердца КС - климактерический синдром КП — климактерический период ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПВП - липопротеиды низкой плотности ЛТ — личностная тревожность

ММИ — модифицирюванный менопаузальный индекс

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин сыворотки

САД — систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СГ — синдром гипотиреоза

СКГ - субклинический гипотиреоз

СТ — ситуативная тревожность

ТГ - триглицериды

111 - тиреотропный гормон гипофиза

Подписано в печать 20 02 08 Формат 60x84 '/16 Уел печ л Тираж 70 экз Заказ 376

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издагельско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул Пушкинская, 3

Введение

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИИ С СИНДРОМОМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

1.1. Артериальная гипертензия: общие вопросы

1.2. Сердечно-сосудистая патология у женщин в климактерии

1.3. Особенности клинического течения артериальной гипертензии в пери- и постменопаузе

1.4. Особенности терапии артериальной гипертензии у женщин в менопаузальном периоде

1.5. Особенности заместительной гормональной терапии в климактерическом периоде

1.6. Психосоматические аспекты климактерического синдрома

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ И СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

2.1. Клинико-инструментальная характеристика женщин-в климактерическом периоде

2.2. Социально-демографическая характеристика женщин в климактерическом периоде

2.3. Методика' оценки эффективности заместительной гормонотерапии у женщин в климактерическом периоде

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

3.1. Особенности течения климактерического синдрома у женщин с артериальной гипертензией

3.2. Характеристика артериальной гипертензии у женщин с климактерическими синдромом

3.3. Характеристика липидного обмена у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

3.4. Поведенческие особенности женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

3.5. Индекс массы тела у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

3.6. Нарушения углеводного обмена у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

3.7. Нарушения тиреоидного гомеостаза у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

3.8. Анализ психологических особенностей у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

ГЛАВА 4. ИБС У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В КЛИМАКТЕРИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

4.1. Общая характеристика женщин в климактерическом периоде, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с ИБС

4.2. Прогнозирование развития ИБС у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде

ГЛАВА 5. РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

5.1. Общая характеристика групп сравнения

5.2. Клиническая эффективность заместительной гормональной терапии у женщин с артериальной гипертензией

Актуальность проблемы. Тема диссертационной работы обусловливается важностью и недостаточной изученностью особенностей заместительной гормонотерапии (ЗГТ) и артериальной гипертензии (АГ) в зависимости от эндокринных и психосоматических нарушений у женщин в климактерическом периоде. АГ в настоящее время рассматривается не только как фактор риска развития атеросклероза, но и как основа для развития опасных для жизни осложнений — инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти, почечной недостаточности. Около 50% общей популяции пациентов, страдающих АГ, представляют женщины в менопаузальном периоде, при этом они проводят в пери- и постменопаузе одну треть жизни (Hajjar I., Kotchen Т.А., 2003; Kearney P.M. et al., 2004). Женщины, находящиеся в менопаузе, чаще страдают заболеваниями сердечнососудистой системы по сравнению с мужчинами аналогичного возраста (Кулаков В.И., Сметник В.П., 2001), в связи с чем они нуждаются в комплексном, наблюдении гинеколога-эндокринолога, кардиолога и невролога. В климактерии при возникновении широкого спектра нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов (приливы жара, ночная потливость, головокружение, тревога, стойкое снижение настроения и т.п.) повышению АД придается большое значение не только врачами, но и пациентками. Именно с развитием АГ больными связывается значительное снижение качества жизни. Климактерический период и связанные с ним проблемы интердисциплинарны и требуют для их решения системного подхода.

На современном этапе стандартные подходы к лечению АГ у вышеупомянутой категории больных не приносят желаемых результатов, в связи с высокой частотой эндокринных и психосоматических нарушений. В связи с этим значение ЗГТ для-женщин с АГ трудно переоценить. Эстроген-гестагенные препараты способствуют уменьшению колебаний АД и ЧСС в течение суток, что существенно облегчает подбор гипотензивных препаратов

Mercuro G. et al., 2000; Li C. et al., 2000; Franic D. et al., 2006). ЗГТ - один из самых эффективных методов профилактики менопаузальных расстройств, новое направление профилактической медицины (Pornel В. et al., 2000; Ma J. et al., 2006; Shapiro S., 2007). Несмотря на то, что польза ЗГТ в настоящее время доказана, доля женщин, получающих эстрогены в пери- и постменопаузе, невелика (Barton М. et al., 2007). Недостаточно изучены психосоматические и нейроэндокринологические аспекты применения терапии женскими половыми гормонами, а также факторы, влияющие • на клиническую эффективность этого метода, что обусловливает применение для решения данной проблемы системного подхода.

Таким образом, актуальность темы диссертации заключается в необходимости проведения анализа психосоматических особенностей женщин в климактерическом периоде, страдающих АГ, и-клинической эффективности заместительной гормонотерапии' на основе системного подхода с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса.

Работа выполнена в соответствии с программой МЗ РФ «Управление качеством в здравоохранении» и основными научными направлениями Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика и компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель диссертационной работы — анализ клинико-психологических особенностей женщин, с синдромом АГ в климактерическом периоде для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий у данной категории больных.

Для достижения поставленной' цели необходимо решить следующие задачи:

1) проанализировать особенности клинического течения АГ у женщин в климактерическом периоде в зависимости от особенностей психологического статуса, факторов риска сердечно-сосудистой патологии, эндокринных и поведенческих факторов и построить прогностические модели;

2) повысить эффективность ранней диагностики ИБС у женщин с АГ в климактерии с учетом неоднородности факторов лечебно-диагностического процесса;

3) изучить возможности лечения АГ с применением заместительной гормональной терапии и построить прогностические модели;

4) выявить основные факторы, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность ЗГТ у женщин с синдромом АГ.

Научная новизна

1) многомерный анализ влияния психологических (тревога, депрессия), эндокринных (сахарный диабет, ожирение, нарушения тиреоидного гомеостаза) и поведенческих факторов (курение, злоупотребление алкоголем) на клиническое течение АГ у женщин в климактерическом периоде, позволяющий обосновать дифференцированный подход к терапии данной группы больных;

2) прогностические модели ЗГТ у женщин в климактерии в зависимости от психосоматических и эндокринных нарушений, способствующие повышению клинической эффективности терапии АГ и качества жизни пациентов;

3) моделирование диагностического поиска при ИБС, позволяющее оптимизировать выявление коронарной патологии у женщин с АГ на ранних стадиях заболевания;

4) комплексная оценка факторов, определяющая эффективность ЗГТ у женщин в климактерическом периоде, позволяющая обосновать алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных данной группы.

Практическая значимость

В работе получены клинические результаты исследования, подтверждающие эффективность ЗГТ у женщин с АГ в климактерии. С использованием логистического регрессионного анализа построена модель, предсказывающая вероятность развития ИБС у женщин в климактерическим периоде. На основе прогностических моделей клинического течения климактерического синдрома с применением в лечебном комплексе антигипертензивных средств и женских половых гормонов проводится прогнозирование эффективности ЗГТ у женщин с синдромом АГ с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса и исходных клинико-инструментальных и психологических характеристик пациенток.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На, тяжесть климактерического синдрома у женщин с ЗГТ" влияют степень повышения АД, длительность заболевания, число ухудшений АГ, регулярность антигипертензивной терапии, уровень общего холестерина сыворотки, индекс массы тела, курение, злоупотребление алкоголем и уровень ТТГ, что необходимо учитывать при планировании лечебно-профилактических мероприятий у данной-категории больных.

2. Предложенные модели клинического течения КС у женщин с АГ позволяют прогнозировать не только течение заболевания в зависимости от факторов риска сердечно-сосудистой патологии; психологических факторов и эндокринных нарушений, но и вероятность развития ишемической болезни сердца.

3. Проведение ЗГТ у женщин с синдромом АГ в. менопаузе позволяет оптимизировать стандартную гипотензивную терапию, улучшить показатели липидного обмена (снизить уровень общего холестерина)- и психологического статуса (снизить уровень тревоги и депрессии).

Внедрение. Результаты исследования апробированы в кардиологическом отделении областной клинической больницы № 1 и Воронежском областном клиническом консультативно-диагностическом центре, в учебной и клинической практике на кафедре акушерства и гинекологии, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им. Н.Н. Бурденко. Построенные модели и алгоритмы терапии климактерических расстройств у женщин с АГ внедрены в клинический и научно-педагогический процесс на кафедрах общей врачебной практики (семейной медицины), акушерства и гинекологии ИПМО ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на юбилейной IX научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ (Пенза, 2002), областной конференции "Современные методы диагностики, лечения, и реабилитации лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (Воронеж, 2003), III Международной научной конференции «Донозология-2007» (Санкт-Петербург, 2007), II Национальном терапевтическом конгрессе (Москва, 2007).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 7 печатных работах, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, списка литературы из 230 наименований, приложения, изложена на 133 страницах, содержит 34 таблицы и 40 рисунков.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

3. Основными факторами, влияющими на тяжесть климактерического синдрома у женщин с АГ, являются степень повышения АД, длительность АГ, число ухудшений АГ, регулярность антигипертензивной терапии, уровень общего холестерина сыворотки, индекс массы тела, курение, злоупотребление алкоголем и уровень ТТГ.

4. Женщины, страдающие АГ в климактерическом периоде, имеют повышенные уровни тревоги и депрессии, коррелирующие с тяжестью КС, что обусловливает необходимость разработки дифференцированных подходов к терапии психосоматических расстройств у данной категории больных.

5. Построены прогностические модели клинического течения КС, позволяющие прогнозировать течение заболевания у женщин с АГ в зависимости от факторов риска сердечно-сосудистой патологии, психологических факторов и сопутствующих заболеваний.

6. Использование логистического регрессионного анализа позволило построить модель, предсказывающие вероятность развития ИБС у женщин в климактерическим периоде.

7. Проведение ЗГТ у женщин с синдромом АГ в менопаузе оптимизирует не только стандартную гипотензивную терапию, но и улучшает показатели липидного обмена и психологического статуса.

8. Дискриминантный анализ проверил гипотезу о характере влияния курения, злоупотребления алкоголем, депрессии и ТТГ на клиническую эффективность ЗГТ, что может служить основой для решения практических задач прогнозирования эффективности лечебно-профилактических мероприятий у женщин в климактерии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании ЗГТ у женщин с синдромом АГ необходимо учитывать вредные поведенческие особенности (курение злоупотребление алкоголем), высокий уровень ТТГ и индекс депрессии. Такие пациентки нуждаются в совместном наблюдении терапевтами, эндокринологами, гинекологами-эндокринологами и психотерапевтами для решения вопроса об отказе от курения, злоупотребления алкоголем, коррекции депрессивных нарушений и нарушений тиреоидного гомеостаза.

2. Необходимо скрининговое определение уровня тиреотропного гормона для исключения наличия сниженной функции щитовидной железы, т.к. среди женщин с КС и АГ велика доля лиц с синдромом манифестного и субклинического гипотиреоза, который может оказывать негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы.

Ill

1. Алиханова З.М, Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариэктомии // Акушерство и гинекология. - 1996. -№1. - С. 11-14.

2. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе. Круглый стол // Кардиология. 2003. - № 4. - С. 88-95.

3. Артериальная гипертония у пожилых / Л. Лазебник, И. Комисаренко, О. Милюкова и др. // Врач. 2000. - № 7. - С. 25-27.

4. Балан В.Е., Тювина Н.А., Балабанова В.В. Психиатрический аспект климактерического синдрома. Клиника и лечение // Акуш. и гинекол. — 1991.- № 3. С. 19-21.

5. Балан В.Е. Эпидемиология климактерического периода // Акуш. и гинекол. 1995. - № 3. - С. 5-9.

6. Балан В.Е., Вихляева Е.М., Зайдиееа Я.З. и соавт. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия). М., 1996. - 64 с.

7. Баранова Е.И. Гипертоническая болезнь у женщин в постменопузе; особенности клинических проявлений, патогенеза и лечения: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 1998. — 40 с.

8. Баранова Е.И. Роль бета-адреноблокаторов с сосудорасширяющими свойствами в лечении сердечно-сосудистой патологии у женщин // Е.И. Баранова, О.О. Большакова, Н.П. Маслова и соавт. / Кардиология СНГ. -2005.-Т. З.-С. 102-106.

9. Баранова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром в постменопаузе / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Артериальн. гипертензия. -2005.-№2.-С. 111-116.

10. Барт Б.Я., Бороненков Г.М., Беневская В.Ф. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе: современные возможности медикаментозной терапии в поликлинических условиях // Российский кард. журн. 2001. - № 5.- С. 65-70.

11. Беркетова Т.Ю. Течение менопаузы и особенности проведения заместительной гормональной терапии у женщин с гипотиреозом, тиреотоксикозом и гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Автореф. . канд. мед. наук, 1999.

12. Беркетова Т.Ю., Хорошева Г.А., Кулыгина М.А. Заместительная гормональная терапия в пери- и постменопаузе: комплаентность пациента // Лечащий врач. — 2002. — № 5.

13. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром // РМЖ. 2001. -Т.9, №2. - С.67-71.

14. Брагина А.Е. Роль дифференцированной заместительной гормональной терапии в лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 2000: - 24 с.

15. Бритов А.Н., Быстрова^ М.М. Заместительная гормональная терапия в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Consilium medicum. -Экстравыпуск. 2002. - С. 7-10.

16. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. - Т.9, №2. - С.56-61.

17. Быстрова М.М. Заместительная гормонотерапия у женщин с артериальной гипертонией в пери- и постменопаузе: гемодинамические эффекты / М.М. Быстрова, А.Н. Бритов, В.М. Горбунов и др. // Терапевтический архив. 2001. - № 10.-С.33-38.

18. Вейн A.M. Заболевания вегетативной нервной системы. — М: «Медицина» 1991. 655 с.

19. Вихляева Е.М; Руководство по эндокринологической гинекологии. — М.: «Медицинское информационное агентство», 1997. 630с.

20. Воронцова А.В., Звычайный М.А., Ханафиев Г.Х., Мазур А.Е. Влияние долгосрочной заместительной гормональной терапии на состояние молочных желез у женщин с дефицитом половых стероидов // Климактерий. — 2001. — N3.-C. 68-73

21. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы. — М., 2001.-24 с.

22. Григорян О.Р. Влияние препарата «Фемостон 1/5» на композиционный состав тела у женщин с сахарным диабетом 2 типа в период постменопаузы // Ожирение и метаболизм. 2004. - № 2. - С. 30-35.

23. Давидян Л.Ю. Клинико-патогенетические варианты климактерического синдрома и оценка эффективности дифференцированной терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ульяновск, 1999.

24. Дзяк Г.В., Крыжановская Н.К. Дисметаболический постменопаузальный синдром // Журнал Академии медицинских наук Украины. — 2000. — № 3. — С. 485-495.

25. Дзяк Г.В. Суточный амбулаторный мониторинг артериального давления у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник, Н.К. Крыжановская // Врачебное дело. 2001. — №1.-С. 29-33.

26. Жуковский Г.С., Константинов ВВарламова Т.А., Капустина А.В. Артериальная- гипертензия: эпидемиологическая ситуация в России и других странах//РМЖ.- 1997.-№ 5.-С. 551-558.

27. Зайдиева Я.З. Применение Фемостона у женщин с компенсированным гипотиреозом в постменопаузе / Я;3. Зайдиева, О.Е. Озерова, С.Г. Ушкалова и др. // РМЖ. 2003. - Т. 11, № 6. - С. 355-357.

28. Зайдиева Я.З. Новые тенденции гормональной терапии климактерических расстройств в постменопаузе низкодозированные режимы / Я. 3; Зайдиева // Фарматека: Международный медицинский журнал. -2004,№ 15 .-С. 11-17.

29. Затикян Е.П., Клименченко Н.И., Сметник В.П. Влияние заместительной гормонотерапии на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе // Пробл. репродукции. 1996. - № 3. - С. 59-63.

30. Здоровье женщин и менопауза / Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -528 с.

31. Здоровье женщины в перименопаузе: от контрацепции к заместительной гормональной терапии / Н.М. Пасман, А.В; Дударева, Г.Н. Полева и др. // Вестник НГУ. 2005. - Т. 3, вып. 2. - С. 78 - 80.

32. Изможерова Н.В. Артериальная гипертензия в перименопаузе: тактика амбулаторного ведения // Здравоохранение Урала. — 2002. — №11. — С.27-31.

33. Изможерова Н.В. Кардиоваскулярный* риск у женщин в климактерическом периоде. Автореф. дис. докт. мед. наук. — Екатеринбург, 2007. 48 с.

34. Инструментальные методы исследования, в кардиологии / Под ред. Г.И. Сидоренко. Мн.: БелНИИ кардиологии, 1994. - 272 с.

35. Караченцев А.Н. Выбор оптимального гестагена для комбинированной заместительной гормонотерапии в пери- и постменопаузе / А. Н. Караченцев, Г. А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. — 2006. — Т. 52, № 2. — С. 716.

36. Климактерический синдром / В.П. Сметник, Н.М. Ткаченко; Г.А. Глезер, Н.П. Москаленко // М.: Медицина, 1988. 288 с.

37. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н, Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором; АПФ' моэксиприлом // Клинфармаколитер. 1997. - № 4. - С. 69-74.

38. Кобрин В.И., Порман Е.Е. Механизмы действия эстрогенов на сердечнососудистую систему // Вестник аритмологии. 2000. — №19. — С. 72-83.

39. Коваленко В.М. Серцево-судинш захворювання у жшок: пщводна частина айсбергу // Нова медицина. 2005. - № 4 . - С. 12-13.

40. Корнетов Н.А. Депрессивные расстройства при соматических заболеваниях / Пер. с англ. — Киев: Сфера, 2002.

41. Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. — М., Медицинское информационное агентство, 2001. С. 404—495.

42. Кустаров В.Н. Психосоматические соотношения у женщин перименопаузального возраста / В.Н. Кустаров; В.Н. Кустаров, И.И. Черниченко, В. А. Губин // Российский психиатрический журнал. 2005. -№'4.-G. 12-17.

43. Левин Я.И. Нарушения сна. В кн.: Справочник по диагностике и лечению заболеваний у пожилых / Под ред. Л.И. Дворецкого, Л.Б. Лазебника. Москва, 2000. С. 182 -212.

44. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Возрастные аспекты гипотензивного действия антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1999. - № 11. - С. 18-21.

45. Литвинович Е.Ф. Моэксиприл для лечения артериальной гипертонии у женщин в постменопаузальном периоде / Е.Ф. Литвинович // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: Научно-практический рецензируемый медицинский журнал. 2006. - Т.5, № 2 . - С. 28-32.

46. Макаров О.В. Функциональное состояние яичников и метаболические изменения у женщин репродуктивного возраста после гистерэктомии // РМЖ.- 1998.-№6.-С26-29.

47. Мануйлова И.А. Клиника, патогенез и лечение посткастрационного синдрома.-М., 1980.

48. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юренева С.В. и др. Особенности формирования и течения артериальной гипертензии у женщин после тотальной овариэктомии // РМЖ. — 2004. Т. 12, № 6. - С. 352-356.

49. Мельниченко F.A., Катхурия Ю.В., Чазова Т.Е. и др. Особенности течения климактерического периода у женщин с заболеваниями эндокринной системы // Ж. акуш. и женск. бол. 1999. - № 1. - С. 1—7.

50. Мельниченко Г.А., Чазова Т.Е., Катхурия Ю.Б. Применение фемостона у женщин с сахарным диабетом в пери- и постменопаузе // Врач. —2000. — № 1.- С. 2-4.

51. Минушкина Л. О., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике // Фарматека. 2002. - №7/8. - С.42-47.

52. Михайлов А.А. Индивидуальное лечение неосложненной артериальной гипертонии при наличии сочетанной патологии // РМЖ. 2003. - Т. 11, № 8. - С.441-445.

53. Недогода С.В. Особенности лечения артериальной гипертензии у женщин // Лекарственный вестник. 2006. - № 8. - С. 15-20.

54. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии: Учеб. для последиплом. проф. образования врачей / Л. И. Ольбинская. — М.: Медицина, 1998. 305с.

55. Ольбинская Л.И., Харитонова С.А. Эналаприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе // Медицина. 2004. - № 2. - С. 75-78.

56. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., Сюмакова С.А. Артериальная гипертензия у женщин в постменопаузе и ее лечение эналаприлом // Consilium Medicum. 2006. - Т. 8, №5.

57. Опыт применения редергина у больных артериальной гипертонией-климактерического периода / Е.В. Ярных, С.И. Чиковани, С.Е. Устинова, В.П. Масенко // Терапевтический архив. 2000. - № 11. - С. 47-50.

58. Особенности функционального состояния дофаминергической системы у женщин с артериальной гипертонией климактерического периода / С.Е. Устинова, Е.В. Ярных, В.П. Масенко, Г.Г. Арабидзе // Терапевтический архив. 2000. -№ 1. - С. 35-40.

59. Перименопауза: от контрацепции к заместительной гормональной терапии / Н. М. Пасман, А. В. Дударева, Г. Н. Полева и др. // Вестник НГУ -2004. Т. 2, вып. 4. - С. 63-64.

60. Погосова Г.В. Депрессия новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти // Кардиология. — 2002. — № 4. — С. 86-91.

61. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе.// Кардиология. 2002. - №11. - С.32-35.

62. Подзолков В.И., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Индапамид ретард в лечении артериальной гипертензии у женщин после гистерэктомии с сохранением яичников // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 6. - С.40-43.

63. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе // Климактерий. — 2004.-№4.-С. 3-14.

64. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция // Клиническая фармакология и терапия. 1994. — № 3. - С. 70-74.

65. Прилепская В.Н., Царева Н.В. Менопауза: возможности заместительной гормонотерапии // РМЖ. 1998. - Т. 6, № 8. - Р. 501-504.

66. Применение бетаксолола у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе / М.М. Быстрова, А.Н. Бритов, В.М. Горбунов и др. // Терапевтический архив. 1999. - № 6. - С. 67-69.

67. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации // РМЖ. 2000. -Т.8, № 8. - С. 318-346.

68. Репина М.А. Выпадение функции яичников и заместительное гормональное лечение // Журнал акушерства и женских болезней. — 1999. -№ 1. С. 72-76.

69. Руководство по климактерию / Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. -М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 685 с.

70. Серебренникова К.Г., Чумакова Н.В. Заместительная гормональная терапия: преимущества и риск // Consilium Medicum. 2003. - Т. 5, № 4.

71. Сметник В.П., Тумилович Н.Г. Посткастрационный синдром. Климактерические расстройства //Неоперативная гинекология. 1995. - №1-С. 172-191.

72. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: Медицинское информационное агенство, 1997. 590 с.

73. Сметник В.П, Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система // Тер. архив. 1999. - Т. 71, №10. - С. 61-65.

74. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М, 2001. -685 с.

75. Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента моэксиприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в период после менопаузы // Кардиология. 1997. — № 6. - Р. 87 - 92.

76. Сметник В.П. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.// Consilium medicum. экстравыпуск, 2002. — С.3-6.

77. Сметник В. П., Новикова О. В. Приверженность женщин заместительной гормонотерапии //Проблемы репродукции. 2002. - № 1. - С. 58-61.

78. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи) // Психиатрия и психофармакотер. 2000. -№ 2. — С. 36.

79. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? // РМЖ. 2001. - Т. 9.-С. 383-386.

80. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в репродуктивной системе женщины // Акуш. и гин. -1989. — № 4. — С. 6—11.

81. Степанова Л.В., Колпащикова Г.И., Обоскалова Т.А. и др. Эффективность образовательных семинаров «Здоровье женщины в перименопаузе» //Климактерий. 2001. - № 3. - С. 80.

82. Тагильцева Н.В. Терапевтические аспекты климактерического синдрома у женщин с абдоминальным типом ожирения: Автореф. дис. канд. мед. наук. ~ Екатеринбург, 2007. 25 с.

83. Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. Эндокринная гинекология. — К.; Запов1т. -2003.-300 с.

84. Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г. Принципы терапии климактерических расстройств // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. — Т. 4, №4. -С. 84—89

85. Усольцева Е.Н. Качество жизни женщин, при различной длительности постменопаузы / Е.Н. Усольцева, О.В. Сафронов, Е.В. Брюхина // Российский конгресс по гинекологической эндокринологии и менопаузе: тез. докл. -Москва, 2004. С. 90.

86. Фанченко • Н.Д. Возрастная, эндокринология репродуктивной системы: Автореф. дис.д-ра биол. наук. — М., 1988. 29 с.

87. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы ре- активной и личностной тревожности Ч.Д. Спилберга. — Ленинград, 1976. 40 с.

88. Шестакова И.Г., Сметник В.П. Эффективность различных режимов ЗГТ при менопаузальном метаболическом синдроме. Тез. первого российского конгресса по менопаузе // Климактерий. — 2001. № 3. - С. 18.

89. Adams M.P., Kaplan J.R., Manuck S.B. et al. Inhibition of coronary artery atheroselerosis by 17-beta egtradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an eflect of added progesterone // Arteriosclerosis. 1990. - Vol. 10. - P. 1051-1057.

90. Albaladejo P., Bouaziz H., Duriez M. et al. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents the increase in aortic collagen in rats // Hypertension. — 1994. -Vol. 23.-P. 74-82.

91. Amman K., Rump L.C., Simonavicience A. et al. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomised rats // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol.1. - P. 1469-1478.

92. Andersson K., Pedersen А. Т., Mattsson L. A., Milsom I. Swedish gynecologists' and general practitioners' views on the climacteric period: knowledge, attitudes and management strategies // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1998.-Vol. 77.-P. 909-916.

93. Andronico G., Agueli M.P., Mule G. et al. Menopause and blood pressure variability //Am. J. Hypertens. 1998. - Vol.11 - P. 59.

94. Armah В., Hofferber E., Stenzel W. General pharmacology of novel centrally acting antihypertensive agent moxonidine // Arzneim Forsch. 1998. — Vol. 39, №10.-P. 1426-1434.

95. Artigao R. Postmenopausal arterial hypertension and cardiovascular risk // Rev. Esp. Cardiol. 1998. - Vol. 51 (Suppl.4). - P. 36-43.

96. August P., Oparil S. Hypertension in1 Women // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999.-Vol.84, №6.-P. 1862-1866.

97. Baron A.D. Hemodynamic actions of insulin // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. -P. 187-202.

98. Barton M., Meyer M.R., Haas E. Hormone replacement therapy and atherosclerosis in postmenopausal women: does aging limit therapeutic benefits? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2007. - Vol. 27, № 8. - P. 1669-1672

99. Barbour M.M. Hormone Replacement Therapy Should Not Be Used as Secondary Prevention of Coronary Heart Disease // Pharmacotherapy. 2000. — Vol. 20, № 9. - P. 1021-1027.

100. Barrett-Connor E., Laakso M. Ischemic heart disease risk in postmenopausal* women. Effects of estrogen use on glucose and insulin levels // Arteriosclerosis. -1990.-Vol. 10.-P. 531-534.

101. Bibbins-Domingo K., Lin F., Vittinghoff E. et al. Predictors of heart failure among women with coronary disease // Circulation. — 2004. Vol.110, №11. -P. 1424-1430.

102. Brogden R.N., Wiseman L.R. Moexipril. A review of its use in the management of essential hypertension.// Drugs. 1998. - Vol.55, №6. — P.845-860.

103. Burt V.L., Whelton P., Roccella E.J. et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. 1988-1991 // Hypertension. 1995. - Vol.- 25. - P. 305-313.

104. Calhoun D.F., Oparil S. The sexual dimorphism of high blood pressure // Cardiol Rev. 1998. - Vol.6, №6. - P. 356-363.

105. Cacciabaudo J.M., Sealey J.E. Hormone replacement therapy and hypertension: Relationship to the renin angiotensin system // In book: Hypertension in postmenopausal women, 1994. - P. 53 - 64.

106. CauIin-GIaser Т., Farrell W.J., Pfau S.E. et al. Modulation of circulating cellular adhesion molecules in postmenopausal women with coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31. - № 7. - P. 1555-1560.

107. Celia M., Oakley C.M. Overview. In: Hypertension in Postmenopausal Women. Eds. H. F. Messerli, F.C. Aepfelbach. New York: Marsel Dekker, 1996. -P. 1—11.

108. Clanachan A.S., Fraser H. Половые различия в структуре, функции и метаболизме миокарда // Сердце и метаболизм. 2002. - № 7. - С. 3-6.

109. Cohen Е., Wheat М.Е., Swiderski D.M., Charney P. Hypertension in women. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. Eds. J.H. Laragh, B.M. Brenner. Second Ed. Raven Press, 1995. P. 159-169.

110. Colditz G.A., Hankinson S.E., Hunter D.J. et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 1995.-Vol. 332.-P. 1589-1593.

111. Craziottin A. HRT: from motivation to compliance. In Paoletti R., Crosignani P. G., Kenemans P. et al. (eds). Women's health and menopause Risk reduction strategies. Dordrecht, The Netherlands, Kluwer Academic Publishers. 1997. - P. 263-273.

112. Cushman M., Meilahn E., Psaty B. et al. Hormone replacement therapy, inflomation and hemostasis in elderly women //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999.-Vol. 19.-P. 893-899.

113. Cushman M., Legault С. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins: PEPI study // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 717-722.

114. Dahlof В., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies // Am. J. Hypertens.- 1992. — Vol. №5. ~P.95-110.

115. Das U.N. Metabolic syndrome X: an inflammatory condition? // Curr. Hypertens. Rep. 2004. - Vol. 6. - P. 66-73.

116. Duprez D., De Buyzere M., De Backer T. et al. Impacted microcirculation in moderate essential hypertension // J. Hypertens. — 1990. Vol. 9 (Suppl.6). - P. 128-129.

117. Dumfries C.I. Prevention of coronary disease in women //Scottish Med. J. — 1993-Vol.38.-P. 103-106.

118. Edling O., Bao G., Feelisch M. et al. Moexipril, a new angio-tensin-converting enzyme (ACE) inhibitor: pharmacological characterization and comparison with enalapril // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. - Vol. 275. — P. 854- 863.

119. Engeli S., Feldpausch M., Gorzelniak K. et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women // Diabetes. — 2003. — Vol. 52.-P. 942-947.

120. Epstein E.E., Fischer-Elber K., Al-Otaiba Z. Women, aging, and alcohol use disorders // J. Women Aging. 2007. - Vol. 19, № 1. - P. 31 -48.

121. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

122. Ezzati M., Hoorn S.V., Rodgers A. et al. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors // Lancet. — 2003. -Vol. 362.-P. 271-80

123. Farrell E. HRT and the perception of risk a literature review. IV European congress on menopause. Vienna - Austria. Ed Birkhauser M. H., Rosebaum H. 1998.-P. 205-208.

124. Fisman E.Z., Tenenbaum A., Pines A. Systemic hypertension in postmenopausal women: a clinical approach. Curr Hypertens Rep 2002;4:6:464-470.

125. Fothergill L. Of the management proper at the cessation of the menses // Medical Observations and Inquiries. 1776. - Vol. 5. — P.1 160-186.

126. Franic D., Verdenik I., Meden-Vrtovec H., Svab I. Continuation of hormone replacement therapy in Slovenia: a- prospective, randomized, controlled trial—1-year follow-up 11 Maturitas. 2006. - Vol. 54, № 2. - P. 110-118.

127. Friedman J.E., Ishizuka Т., Liu S. et al. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats // Blood Pressure. 1998. - Vol.10 (Suppl. 3). - P.32-39.

128. Gardanne C.P.L. De la menopause, ou de l'age critique des femmes. Ed Mequignon-Marvis. Paris, 1821. Seconde edition.

129. Genazzani A. R., Gambacciani M. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. International menopause society expert workshop // J Climacteric. 2000. - Vol. 3. - P: 233-240.

130. Godsland I.F., Walton C., Stevenson J.C. Impact of menopause on metabolism. Diamond M.P., Naftolin F., eds. Metabolism in the Female Life Cycle. Ares Serono Symposia: Rome, 1993. P. 171-189.

131. Judelson D. Coronary heart disease in women: risk faktors and prevention // J Am Med Worn Assoc. 1994. - Vol. 49. - P. 186-191.

132. Hajjar I., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000 // JAMA. 2003. - Vol: 290, №2.-P. 199-206.

133. Haynes R.B., Yao X., Degani A. et al. Interventions for enhancing medication adherence / In: The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006; Issue 2. Oxford: John Wiley & Sons, Ltd.

134. Harlow B.L., Cramer D.W., Annis K.M. Association of medically treated depression and age at natural menopause // Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol. 141, № 12.-P. 1170-1176.

135. Harrison-Bernard L.M., Raij L. Postmenopausal hypertension // Curr. Hypertens. Rep. 2000. - Vol. 2, № 2. - P. 202-207.

136. Hypertension & diabetes. Vol.1 / ed. by C.E. Mogensen. London: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - 88 p.

137. Kaaja R., Manhem K., Tuomilehto J. Treatment of postmenopausal hypertension with moxonidine, a selective imidazoline receptor agonist // Int. J. Clin. Pract. Suppl. 2004. - Vol. 139. - P.26-32.

138. Kannel W.B., Wilson P.W., Nam B.H„ D'Agostino R.B. Risk stratification of obesity as a coronary risk factor // Am.' J. Cardiol. 2002. - Vol. 90, № 7. - P. 697-701.

139. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch Intern Med. — 1989. Vol. 149. - P. 1514-1520.

140. Kearney P:M.5 Whelton M., Reynolds К. et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review // J. Hypertens. 2004. - Vol. 22. - P. 11-19.

141. Koch В., Stimpel M., Andersson O. Do hypertensive women respond differently to low dosages of moexipril and hydrochlorothiozide? // Hypertension. 1995.-Vol. 25.-P. 120.

142. Ley C., Less В., Stevenson J. Sex- and menopause-associated * changes in body fat distribution // Am. J Clin. Nutr. 1992. - Vol. 55. - P. 950-954.

143. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. - Vol. 360. -P. 19031913.

144. Li C., Samsioe G., Lidfelt J., Nerbrand C., Agardh C.D: Important factors for use of hormone replacement therapy: a population-based study of Swedish women. The Women's Health in Lund Area (WH3LA) Study // Menopause. 2000. - Vol. 7.-P. 273-281

145. Losordo D.W. Estrogen receptors and cardiovascular disease. In: Messeril F.U.ed Hypertension in postmenopausal women. New York: Marsel Dekker Inc., 1996.-P. 13-42.

146. Lumb P.J., McMahon Z., Chik G., Wierzbicki A.S. Effect of moxonidine on lipid subfractions in patients with hypertension.// Int. J. Clin. Pract. — 2004. — Vol.58, №5. P. 465-468.

147. Ma X-L., Weyrich A., Krantz S., Lefer A. Diminished basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes neutrophil adherence to coronary endothelium // Circ. Res. 1993. - Vol. 72. - P. 403-412.

148. Ma L., Yu Z., Xiao S. et al. Supersensitivity to• serotonin- and histamine-induced arterial contraction following ovariectomy // Eur J Pharmacol. — 1998. — Vol. 395.-P. 191-200.

149. Ma J., Drieling R., Stafford R.S. US women desire greater professional guidance on hormone and alternative therapies for menopause symptom management // Menopause. -2006. Vol. 13, № 3. - P. 506-516.

150. Maartens L.W., Leusink G.L., Knottnerves- J.A., Pop V.J. HRT in perimenopause: what do we treat? // Maturitas. 2000. - Vol. 34, № 2. - P. 113118.

151. Mancia G., Giannatasio C., Omboni S. Ambulatory blood pressure monitoring and antihypertensive treatment // Eur. Heart J. 1992. - Vol. 13 (Suppl.6). — P. 43 -47.

152. Manolio T.A., Kronmal R.A., Burke G.L. et al. Short-term predictors of incident stroke in older adults. The Cardiovascular Health study // Stroke. 1996. ~ Vol.27, №9. - P. 1479-1486.

153. Middeke M., Schrader J. Nocturnal blood pressure in normotensive subjects and those with white coat, primary, and secondary hypertension. //Br. Med. J. — 1994. Vol. 308. - P. 630 - 632.

154. Mellahn E.N., Kuller L.H., Matthews K.A., Kiss J.E. Hemostasis factors according to menopausal status and use of hormone-replacement therapy // Ann. Epidemiol. 1992. - Vol. 2. - P. 445-445.

155. Mendelsohn M., Karas R. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1801-1811.

156. Mercuro G., Zoncus S, Rosano G. M.C. Mechanism of activity of ovarian hormones // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 2 (suppl G). - G7-G14.

157. Mikkelsen T.F, Graff-Iversen S., Sundby J., Bjertness E. Early menopause, association with tobacco smoking, coffee consumption and other lifestyle factors: a cross-sectional study // BMC Public Health. 2007. - Vol. 7, № 7. - P. 149

158. Modern M.G., Molinari R., Muia N.J. et al. Double-blind randomised placebo-controlled study of transdermal oestrogen replacement therapy on hypertensive postmenopausal women // Am. J. Hypertens. 2000. — Vol. 12. - P. 1000-1008.

159. Morris A.D., Petrie J.R., Connell J.M.C. Insulin and hypertension // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - P. 633-642.

160. Mukaddam-Daher S., Gutkowska J. Imidazoline receptors in the heart: a novel target and a novel mechanism of action that involves atrial natriuretic peptides // Braz. J. Med. Biol. Res. 2004. - Vol. 37, №8. - P.1239-1245.

161. Nabulsi A.A., Folsom A.R., White A. et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1069-1075.

162. Paul S., Dean R.A., Tracy R.P. et al. Effects of raloxifene and hormone replacement therapy on homocysteine and. C-reactive protein levels in postmenopausal women. (Abstr) // Circulation. 1998. - Vol. 98. - № 17. - P. 1-7.

163. Pickering T.G. The clinical significance of diurnal blood pressure variations. Dipper and nondippers //Circulation. 1990. - Vol. 81. - P. 700-702.

164. Pinthong D., Songsermsakul P., Rattanachamnong P., Kendall D.A. The effects of imidazoline agents on the aggregation of human platelets // J. Pharm. Pharmacol. 2004. - Vol.56, №2. - P.213-220.

165. Poehlman E.T., Tchernof A. Traversing the menopause: changes in energy expenditure and body composition // Coronary Artery Dis. — 1998. — Vol. 9. P. 799- 803.

166. Poehlman E.T., Toth M.J., Gardner A.W. Changes in energy balance and body composition at menopause: a controlled longitudinal study // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 673-675.

167. Pornel В., Chevalier О., Netelenbos J.C. Continuos combined oral 17b-estradiol/dydrogesterone improves the serum lipid profile of postmenopausal women // Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 91. - P. 113-118.

168. Posner B.M., Cupples LA., Miller D.R. et al. Diet, menopause and serum cholesterol levelsin women: the Framinham Study // Am. Heart J. 1993. - Vol. 125. -P.483-489.

169. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons-with isolated «systolic hypertension: Funal results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program» (SHEP) // JAMA. 1991. - Vol. 265. - P. 3255-3264:

170. Proudler A.J., Ahmed A.I.H., Crook D. et al. Hormone replacement therapy and serum angiotensin converting enzume (ACE) activity in postmenopausal women: a possible cardioprotective mechanism // Lancet. — 1995. Vol. 346. - P. 89-90.

171. Rahn K.H., Barenbrock M., Hausborg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis of hypertension // J. Hypertens. 1999. - Vol.17. (Suppl. 3). - P. 11-14.

172. Reckelhoff J.F. Gender differences in the regulation of blood pressure // Hypertension. -2001.-Vol. 37.-P. 1199-1208.

173. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women — principal results from the Women's Health initiative randomized controlled trial // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P.321.

174. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. (Review) // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 801-809.

175. Safar M.E., Levy B.I. The response of large arteries to antihypertensive therapy: I basic concepts. In O'Rourke M, Safar ME, Dzau VJ (eds.): Arterial vasodilation, mechanisms and therapy. Edvard Arnold pub, London, 1993. P. 149-156.

176. Shapiro S. Hormone therapy and cardiovascular risk // JAMA. 2007. - Vol. 297.-P. 1467-1477.

177. Schneider H.P.G. Cross-national study of women's use of hormone replacement therapy (HRT) in Europe // Int. J. Fertil. Womens Med. 1997. - Vol. 42. - Suppl 2. - P. 365-375.

178. Silber D.H. Heart Failure in Women // Current Women's Health Reports. -2003.-Vol. 3.-P.104-109

179. Somsioe G., Kuhl H., Vermeulen A. et al. Sex steroids and the cardiovascular system: the proceedings of the 1-st Interdisciplinary Workshop, Tubingen, Germany. October 1996; The Parthenon Publishing Group, Carnforth, Lanes, UK.1998. P. 97-201.

180. Sowers M., Luborsky J., Perdue C. et al. Thyroid stimulating hormone (TSH) concentrations and menopausal status in women at the mid-life: SWAN // Clin. Endocrinol. 2003. - Vol. 58, № 3. - P. 340-347.

181. Spector T.D. Use of estrogen replacement therapy in high-risk groups in United Kingdom // Br. Med. J. -1989. Vol. 299. - P. 1434-1435.

182. Staessen J., Bulpitt C.J., Fagard K. et al. The influence of menopause on blood pressure // J. Human. Hypertension. -1989. Vol. 3. - P. 427-433.

183. Staessen J., Ginocchio G., Thijs L., Fagard R. Conventional and ambulatory blood pressure and menopause in a prospective population study // J. Hum. Hupertens.- 1997.-Vol. 11. -P.507-514.

184. Stanford J.L., Colditz G.A. Controversies in science; Hormone-replacement therapy. The benefits of hormone-replacement therapy do not outweigh the increased risk of breast cancer // J. NIH Research. 1996. - Vol. 8. - P. 40-^-1.

185. Stangl V-., Baumann G., Stangl K. Coronary atherogenic risk factors in women // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23. - P.1738-1752.

186. Stevenson J., Crook D., Godsland I. Influence of age and menopause on serum lipids and lipoproteins in healthy women //Atherosclerosis. — 1993. — Vol. 98.-P. 83-90.

187. Stimpel M., Koch B. Antihypertensive treatment with moexipril plus HCTZ vs metoprolol plus HCTZ in patients with mild-to-moderate hypertension // J. Hum. Hypertens.- 1997.-Vol. 11.-P. 133-137.

188. Stimpel M., Zanchetti A.,Walter de Gruyter, Hypertension after Menopause Berlin-New York, 1997. P.5-7.

189. Talbott E., Guzick D., Clerici A. et al. Coronary heart disease risk factors in women with-polycystic ovary syndrome // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1995.-Vol. 215.-P. 821-826.

190. Taylor R.D., Corconre A.C., Page I. Menopausal hypertension: a critical study // Ami J. Med. Sci. 1947. - Vol. 213. - P.475-476:

191. The therapeutic challenge in postmenopausal hypertension / ed. by A. Pines. -Berlin, New York: de Greuter, 2000. 52 p.

192. Umeda M. Hormone replacment therapy increases plasma level of angiotensin II in postmenopausal women // Am. J. Hypertens. 2001'. - Vol. 14, № 3. — P. 206-211.

193. Van Beresteyn. E.C., van Hof M.A., De Waard I I. Contributions of ovarian-failure and aging to blood pressure in normotensive perimenopausal women: a mixed longitudinal study// Am. J. Epidemiol. 1989. - Vol. 129. - P. 947-955.

194. Van der Mooren M.J. The influence of postmenopausal oestradioljLdidrogesteron therapy on blood pressure. 8 International Congress on the Menopause. Sidney, Australia, 1996. - P. 99-100.

195. Vorobjov S., Hovi S.L., Veerus P. et al. Treatment adherence in the Estonian; postmenopausal hormone therapy (EPHT) trial // Maturitas. 2005. - Vol. 2. - P. 286-295.

196. Walton C., Godsland I.F., Proudler A. et al. The effects of the menopause on insulin sensitivity, secretion and elimination in nonobese, healthy women // Eur. Л Clin. Invest. 1993. - Vol. 23; - P. 466-473.

197. Wakatsuki A., Ikenoue N., Sagara Y. Effects of estrogen on susceptibility to oxidation of low-density and high-density lipoprotein in postmenopausal women // Maturitas. 1998. - Vol. 28: - P. 229-234.

198. Wilhelmsen L., Bengtsson C., Elmfeldt D. et al. Multiple risk, prediction of myocardial infarction in women as compared with men // Brit. Heart; J; 1977. -Vol. 39.-P. 1179-1185.

199. Williamson DiF., Pamuk E., Thun M. et al. Prospective study of intentional weight loss and mortality in never-smoking overweight US white women aged 4064 years // Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol: 141. - P.l 128-1141.

200. Wilson P., Garrison R., Castelli W. Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking and cardiovascular morbidity in women over 50: the Framingham Study //N. Engl. J. Med. 1985. - Vol. 313.-P. 1038-1043.

201. Wren B.G. The effect of oestrogen-ori the female cardiovascular system I I Med. J. Aust. 1992. - Vol. 157. - P. 204-208.