автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Алгоритмизация выбора тактики лечения сердечно-сосудистых поражений на основе оптимизационно-прогностического моделирования

На правах рукописи

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПОРАЖЕНИЙ НА ОСНОВЕ ОПТИМИЗАЦИОННО-ПРОГНОСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Специальность 05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Воронеж - 2005

Работа выполнена в Воронежском государственном техническом университете

Научный руководитель доктор технических наук, профессор

Чопоров Олег Николаевич

Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

Львович Игорь Яковлевич;

кандидат технических наук Заславский Евгений Леонидович

Ведущая организация Воронежский государственный

архитектурно-строительный университет

Защита состоится 18 ноября 2005 г. в 1400 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.037.02 Воронежского государственного технического университета по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 17 » октября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Федорков Е.Д.

100&-Ч 7тоо$

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность темы . В последнее время в медицинской практике все более широкое применение находят различные электронные справочные системы, системы интеллектуальной поддержки деятельности врача при решении задач дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора плана и тактики лечения. При наличии разнообразного арсенала лекарственных средств и разработанных показаний к их применению практически очень трудно врачу выбрать те препараты, которые будут наиболее полезны больному в конкретной ситуации. Этим качеством владеют лишь опытные врачи с большим стажем практической аналитической работы. Поэтому использование новых информационных технологий для создания медицинских советующих систем, объединяющих знания и опыт врачей-экспертов, является важной задачей.

Проблема формирования базы знаний, включающей различные алгоритмы и модели диагностики, прогнозирования и принятия оптимальных решений при выборе тактики лечения, занимает центральное место при разработке компьютерных систем интеллектуальной поддержки деятельности врача. В связи с этим требуется разработка различных подходов, позволяющих повысить качество и надежность вычислительных процедур. Это возможно при использовании единой методики структуризации архивной информации, ее предварительной обработки, проведения системного анализа полученных данных, построения прогностических и оптимизационных моделей, при этом немаловажным является разработка интегральных показателей, позволяющих комплексно оценить эффективность полученных результатов.

Организация процессов оптимального планирования осложняется спецификой представления знаний в данной предметной области: многие показатели не имеют количественной оценки, архивная информация, как претило, содержит определенный процент ложных измерений, имеет место неоднородность характеристик больных, в результате чего, в каждом отдельном случае требуется свой подход.

Методы системного анализа и математического моделирования при соответствующей проработке могут быть применены при описании практически любого класса заболеваний. Однако, особый интерес вызывают патологические состояния, приводящие наиболее часто к утрате трудоспособности, инвалидности и смерти. Именно к такому классу болезней относятся заболевания сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, тематика диссертации, связанная алгоритмизацией диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения сердечно-сосудистых поражений на основе оптимизационно-прогностического моделирования, является актуальной.

Работа выполнена в рамках НИР ГБ 2004.27 «Управление процессами диагностики и лечения на основе информационно-интеллектуальных технологий» в соответствии с одним из основных направлений Воронежского государственного технического университета «Биокибернетика, компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является разработка комплекса моделей и алгоритмических процедур, позволяющих повысить эффективность диагностики, прогнозирования и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы за счет интеллектуализации принятия решений врачом на основе оптимизационно-прогностического моделирования.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести анализ особенностей функционирования компьютерных систем автоматизации лечебно-диагностического процесса, оценить возможность применения методов системного анализа и моделирования для повышения их эффективности;

предложить технологию формирования информационной базы для моделирования, процедуры структуризации архивной информации и ее предварительной обработки с целью исключения недостоверных сообщений, восстановления целостности и оптимизации признакового пространства;

разработать алгоритмы построения моделей, обеспечивающих решение задач дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора оптимального начального плана и тактики лечения;

реализовать предложенный комплекс алгоритмических процедур при построении моделей диагностики, прогнозирования и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы;

провести оценку эффективности разработанного комплекса моделей и алгоритмов.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: основные положения теории вероятностей и математической статистики, теории управления биологическими и медицинскими системами, методы математического моделирования, кластерного и дискриминантного анализа, априорного ранжирования, оптимизации.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

алгоритмические схемы предварительной обработки архивной информации, позволяющие выявить и исключить недостоверные сообщения, восстановить пропущенные значения, выбрать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности;

процедура оценки значимости диагностических признаков, основанная на использовании энтропийных и интегральных оценок;

алгоритм построения моделей дифференциальной диагностики, основанный на методах дискриминантного и кластерного анализа, позволяющий выделить однородные группы больных, характеризующиеся различными эталонами параметров, обеспечивающими идентификацию состояния вновь поступивших объектов;

оптимизационная модель выбора начального плана лечения, с учетом значимости, совместимости и стоимости отдельных воздействий, отличающаяся алгоритмом поиска, являющимся модификацией метода «ветвей и границ»;

технология построения прогностических моделей на основе нейронных сетей, обучаемых по модифицированному алгоритму «обратного распространения ошибки».

Практическая значимость и результаты внедрения. В результате проведенного исследования предложен комплекс моделей и алгоритмов, охватывающих все этапы лечебно-диагностического процесса: диагностика, прогнозирование, выбор лечебных мероприятий; алгоритмы предварительной обработки статистической информации позволяют значительно повысить точность построенных моделей.

Разработаны модели дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения для ряда заболеваний сердечно сосудистой системы: осложнения острого инфаркта миокарда, атеросклероз различной локализации, гипертоническая болезнь, инфекционный эндокардит, микроангиопатии. Результаты апробации доказали эффективность построенных моделей и возможность их использования в клинической практике.

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность Воронежской областной клинической больницы №1.

Теоретические и практические результаты работы, реализованные автором в комплексе программных средств выбора оптимальных лечебных мероприятий, внедрены в учебный процесс на межвузовской кафедре «Системного

анализа и управления в медицинских и педагогических системах» Воронежского государственного технического университета.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: V Межрегиональной научно-практической конференции кардиологов Центрального федерального округа России «Стабильная ИБС: особые клинические ситуации тактики врача» (Воронеж, 2005); Международной научной конференции «Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования» (Воронеж, 2005); научно-методических семинарах кафедры системного анализа и управления в медицинских системах Воронежского государственного технического университета (2003-2005 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, перечень которых приведен в конце автореферата.

В работах, опубликованных в соавторстве, лично соискателю принадлежит: в [1] предложен алгоритм решения оптимизационной задачи выбора начального плана лечебных мероприятий; в [2, 4] на основе дискриминантного анализа построены модели классификации диабетических ретинопатий и неф-ропатий по стадии заболевания; в [3, 5] разработан алгоритм заполнения пробелов, позволяющий повысить качество информационной базы для моделирования; в [6] построены прогностические модели течения артериальной гипертен-зии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав и заключения. Работа содержит 124 страницы, включая 17 рисунков, 13 таблицу, приложение и список литературы из 152 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные результаты исследования, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу путей повышения эффективности диагностики и лечения сердечно-сосудистых поражений с применением новых информационных технологий. Рассматриваются достоинства и недостатки компьютеризации лечебно-диагностического процесса.

Показано, что для повышения эффективности лечебно-диагностического процесса целесообразно использование системы компьютерных технологий поддержки интеллектуальной деятельности врача. Основное назначение такой

системы не заменить врача при принятии решений, а повысить эффективность использования его интеллектуальных возможностей, улучшить качество принимаемых решений, не допустить появления врачебных ошибок. Использование системы призвано помочь лечащему врачу провести полноценное обследование больного, правильно диагностировать заболевание, осуществить прогноз тяжести течения и осложнений заболевания, выбрать оптимальную тактику лечения и др.

Представлены основные направления поддержки деятельности врача (рис. 1), приведены основные этапы врачебной деятельности и соответствующие им технологии интеллектуальной поддержки (рис. 2).

Предложена структура системы, обеспечивающей полноту и качество сбора медицинской информации о больном, поддержку выполнения врачом лечебно-диагностической работы, показано, что ее использование должно способствовать улучшению ведения медицинской документации, повышению эффективности диагностического процесса, более успешному и оптимальному в экономическом плане лечению больных. Особое внимание должно уделяться формированию базы медицинских знаний, включающей диагностические алгоритмы, модели прогнозирования и выбора тактики лечения. Приведены основные этапы разработки системы интеллектуальной поддержки деятельности врача.

6АЗЫ МЕДИЦИНСКИХ ЗНАНИЙ

- Сжатом* экслвртеых программ

- Г«нер«тор медицине т «истее

• Активные медицинские справочники и словари

Рис. 1. Основные направления поддержки деятельности врача

Больной

г Врач

—^

ЭТАПЫ ВРАЧЕБНОЙ РАБОТЫ

Компьютерные технологии поддержки деятельности врача

Первичное врачебное обследование больного

Синдромное лечение и план обследования больного

! Постановка предварительного | диагноза, анализ ошибок " догоспитального периода

Анализ данных врачебного наблюдения, У лабораторного и инструментального обследования

Ранний прогноз, коррекция синдром ного лечения

Патогенегическое лечение и план контрольного обследования

Заключительный анализ данных проведенного обследования, анализ ошибок госпитального периода

Пл.

Дифференциальный диагноз, постановка окончательного диагноза

¡Промежуточный прогноз, ♦{ коррекция патогенетического лечения и плана обследования

Рекомендации по лечению и обследованию бального на амбулаторно-поликлиничесхом этапе

Рис. 2. Схема использования системы компьютерных технологий интеллектуальной поддержки на этапах врачебной работы

Рассматривается вопрос использования методов системного анализа и моделирования для повышения эффективности решения задач прогнозирования, диагностики и рационализации лечения сердечно-сосудистой патологии. Представлен обзор математических методов, использование которых целесообразно и эффективно на отдельных этапах исследовательского процесса (рис. 3).

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Во второй главе рассмотрена технология формирования оптимальной информационной базы для моделирования.

Показано, что повышение качества информационной базы возможно на основе использования алгоритмов предварительной обработки информации: фильтрации информации, заполнения пробелов, исключения параметрической избыточности.

На первом этапе формируется структура информационной базы. Экспертами устанавливается перечень показателей, описывающих состояние больного при данной патологии - данные анамнеза, лабораторных и клинических исследований. При этом, если сбор информации сопряжен с большими затратами

б

Формирование перечня анализируемых показателей

Преобразование качественных характеристик в числовые оценки

Фильтрация информации

Восстановление пропусков

Исключение параметрической избыточности

Статистический анализ

Описательная статистика

Анализ взаимосвязей

Оценка значимости признаков

Анализ временных рядов

Моделирование

Построение классификационных моделей (дискриминантный и кластерный анализ)

Построение прогностических моделей с использованием регрессионного анализа

Нейросетевое моделирование

Оптимизация

Выбор начального плана лечебных мероприятий при ограничении на затраты

I

Анализ эффективности разработанных алгоритмов и моделей

Рис. 3. Структурная схема процесса исследования при разработке базы знаний для системы интеллектуальной поддержки деятельности врача

или требуется использование инвазивных методов исследования, целесообразно сократить перечень исследуемых показателей, отобрав самые значимые. Определение значимости показателей производится на основе экспертных оценок с использованием метода априорного ранжирования.

Этап формирования исходной базы данных является наиболее трудоемким, так как связан с обработкой больших объемов архивной, нормативно-справочной документации, проведением экспериментальных исследований. Необходимое количество объектов базы данных зависит от количества учитываемых параметров и требуемой точности.

Для дальнейшей обработки информация, содержащая фиксированные смысловые (лингвистические) значения сообщений должна быть преобразована в численную на основе предложенного алгоритма, основанного на лингвистических переменных и экспертном оценивании.

В процессе формирования базы данных, особенно при работе с архивной информацией, возникают «пробелы», обусловленные неполнотой представленных данных, при этом отсутствие даже одного показателя влечет за сбой невозможность использования при моделировании всей информации о больном. Для устранения данной проблемы разработан алгоритм заполнения пробелов (рис. 4).

Под «компетентностью» /-той строки по отношению к /'-той строке понимается величина обратно пропорциональная расстоянию между этими

строками /.,, = . .. 1 . «Компетентность» ¿-того столбца по отношению к

]£(«.~<ьУ » 1

у-тому столбцу пропорциональна модулю коэффициента корреляции между ними:

¿7* (1) где г1к - модуль коэффициента корреляции междуу'-ым и А>ым столбцами;

{,* - коэффициент комплектности, равный числу объектов, у которых известны каку-е так и к-е свойства.

Компетентный столбец не должен иметь пробела в /-ой строке.

В процессе предсказания значения пробела с использованием зависимостей между у'-тым и всеми остальными (А-тыми) столбцами с помощью уравнений линейной регрессии вырабатываются «подсказки» Ьк =а + ЬХк.

Формирование компетентной таблицы лля текущего элемента

Определение «подсказки» для текущего элемен-

Вычисление значения искомого элемента

Формирование таблицы с восстановленными пробелами

Рис. 4. Схема алгоритма заполнения пробелов

Если в подматрице было <?+/ столбец, то ц подсказок усредняются с весом, пропорциональным компетентности соответствующего столбца. В итоге получается прогнозная величина Ь,, порожденная избыточностью, содержащейся в столбцах:

I

Процедура заполнения пробела с использованием зависимости между х-той строкой и всеми 5 другими (/-тыми) строками (1,2,..1...з) аналогична вышеописанной и делается по формуле

Общий прогноз b \j значения пропущенного элемента Ьи получается усреднением Ь, и bj.

Для определения ожидаемой ошибки предсказания вычисляется дисперсия (dis) величин подсказок 6* и bt, получаемых от всех к столбцов и I строк компетентной подматрицы. Большая дисперсия указывает на отсутствие устойчивой закономерной связи между элементом (ij) и другими элементами подматрицы.

Помимо «пропусков» достаточно серьезным фактором, влияющим на качество моделирования, является наличие недостоверных данных. Для минимизации вероятности использования искаженной и недостоверной информации предлагается алгоритм фильтрации, заключается в отборе из исходного множества информационных сообщений с оценкой достоверности w„ выше некоторой значимой величины w0. При этом предлагается три способа решения задачи в зависимости от априорных данных о степени «засоренности» выборки (рис. 5).

Для сокращения параметрической избыточности предлагается использовать алгоритм «дискретных корреляционных плеяд», суть которого заключается в формировании плеяд параметров со значимым признаком сходства и последующей заменой этих плеяд на единственный (головной) параметр, обладающий наибольшим весом по отношению к прочим.

(2)

5>А

ь,

(3)

Формирование исходной выборки

N.

Оисч= иёл, где

Задание допустимых границ Х'т1а, Х'т »

Иг,

Формирование множества в п> = и Е п, где V пД: Х'пт <Х'„<Х'^

мало

Определение обобщенного сообщения

8о->Х°=(дГ^ЛГ„2,

Vi лг; = £ лг _ по™; / N06

Вычисление значений вектора расстояний

8={81,...,5п,...,Бмгр} ОТ

сообщений д„до^

Нормировка параметров

У' У1

Vxr I л л т

п,к Х_погт„=-

Хт„ X щ

Определение степени "засоренности" выборки

средне

Вычисление значений вектора суммарных расстояний

от каждого сообщения до прочих

сильно

Проведение №р-2 итерационных цикла с разбиением выборки на С=2,(Мгр-1)

классов

Определение суммарного числа включения А„ сообщений в классы с объемом Ус>2

Определение степени достоверности сообщений

где вш^Ш^п

VII

Установка величины

Определение

степени достоверности

^п^п/^гр-г) ♦

Установка величины

Формирование множества О отфильтрованных сообщений'

по правилу Уп:

(&1 w„<w0

1о и„>=^0

Рис. 5. Схема алгоритма информационной фильтрации

Выбор наиболее информативных показателей осуществляется на основе энтропийных оценок или вычислении суммы коэффициентов взаимной информации, либо иных показателей связи. В случае, когда нет отдельного показателя, адекватно описывающего состояние больного, а по нескольким показателям оценка затруднена, разрабатывается интегральный показатель, являющийся сверткой нескольких невзаимосвязанных составляющих с учетом их значимости.

В третьей главе пре дставлены алгоритмические процедуры дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора рационального лечения.

Дифференциальную диагностику заболеваний сердечно сосудистой системы предлагается осуществлять с использованием классифицирующих функций и формализованных моделей заболеваний, построенных на основе методов дискриминантного и кластерного анализа.

В первом случае классификация проводится с помощью линейной комбинации дискриминантных переменных («классифицирующая функция»), которая максимизирует различия между классами, но минимизирует дисперсию внутри классов:

К =b,0 +bJ*Xl+bj2*X2+... + +bjI*X„ (4)

где hj - значение функции для класса j;

bj, - коэффициенты, определяемые следующим образом:

bfi = (N - j) * ¿aa * bJ0 = -0,5* * (5)

k=l *=I

где bj, - коэффициент для переменной i в выражении, соответствующему классу ./7

ал - элемент матрицы, обратной к внутригрупповой матрице сумм попарных произведений W.

Искомое решающее (диагностическое) правило формулируется следующим образом: из дифференцируемых заболеваний вероятнее то, которому соответствует наибольшая классифицирующая функция.

Более удобным способом классификации является измерение расстояний между объектом и каждым из центроидов классов, чтобы затем отнести объект в ближайший класс. Однако в тех случаях, когда переменные коррелированы, измерены в разных единицах и имеют различные стандартные отклонения, бывает трудно определить понятие «расстояния». Для устранения этих трудностей предлагается использовать обобщенную меру расстояния Махаланобиса:

D\X | Gy) = (N - j) * ¿¿а, * (X, - Xry*{Xk - (6)

i-¡ *-t

где й2(Х | О^ - квадрат расстояния от точки X (данный объект) до центроида класса/

После вычисления Г? для каждого класса (заболевания) классифицируем объект (больного) в группу с наименьшим О2. Это заболевание, чей типичный профиль по дискриминантным переменным больше похож на профиль для этого больного.

При выборе оптимального плана лечения необходимо решить следующие задачи: оценить эффективность различных схем лечения с учетом неоднород-ностей больных, подобрать оптимальный набор лечебных воздействий из имеющихся альтернатив. Выбор оптимальной комбинации препаратов осуществляется на основе разработанной модели, позволяющей получить набор наиболее эффективных лечебных воздействий с учетом совместимости препаратов и ограничения по общей стоимости лечения.

Целевой функцией является получение максимального эффекта от комплекса лечебных мероприятий:

я

Еа,^-*™*- С)

м

где х1 (/ = 1, л) - альтернативная переменная, принимающая значение единица при использовании у'-го лечебного воздействия и ноль в противном случае; а, - коэффициентов «ценности» лечебного воздействия При этом должны выполняться ограничения на затраты

¿ад«, (8)

>1

где г,- — затраты на использование ]-го воздействия ; 2- общие затраты на лечение.

Несовместимость лечебных мероприятий учитывается на основе следующих ограничений:

где Т - количество возможных пар несовместимых воздействий.

Для взаимозаменяемых препаратов, принадлежащих одной группе, вводятся ограничения

в = 0°)

»<«&

где А - количество групп, содержащих несколько препаратов-аналогов;

Яа - множество взаимозаменяемых препаратов, принадлежащих а-й группе.

В случае, когда из каждой группы препаратов-аналогов в полученное решение обязательно должен войти какой-либо препарат, вводятся дополнительные ограничения

Для решения оптимизационной модели предлагается модификация метода «ветвей и границ», учитывающая особенности сформированных ограничений.

Для прогнозирования изменения состояния здоровья больного наилучшим образом подходят нейросетевые модели, позволяющие учесть индивидуальные особенности каждого больного. Обучение нейронной сети осуществляется на основе модифицированного алгоритма «обратного распространения ошибки», в котором величина шага на каждой итерации определяется инерционным соотношением

где Му - вес от нейрона / или от элемента входного сигнала / к нейрону] в момент времени /, х,'- выход нейрона / или /-ый элемент входного сигнала, г-шаг обучения,

gj - значение ошибки для нейрона j. а - коэффициент инерции, 0<а<1.

Данная модификация позволяет значительно сократить скорость обучения.

Для сравнения эффективности различных схем лечения с учетом динамики изменения одного или нескольких показателей используется критерий эффективности, основанный на предположении, что важность изменения контролируемых показателей к = 1,К изменяется по экспоненциальному закону, начиная с момента начала наблюдения

(П)

+ 0= И/Д')+ + «(жД')- М>,, (' - о).

(12)

(13)

(14)

1-1

К- количество контролируемых показателей;

д ¡1 = Г/) - день измерения показателя;

X, (/ = 1, / - 1) - коэффициенты, характеризующие важность изменения показателей в желаемом направлении между г'-м и (1+1)-м измерением;

Л - важность нормализации показателя на конец наблюдения, по сравнению с началом (в %).

Выражение (13) используется, если важно снижение к-го показателя, в противном случае используется выражение (14).

В четвертой главе приводятся результаты практического использования разработанных моделей и алгоритмов при решении задач дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора лечения ряда заболеваний сердечнососудистой системы.

Построена классификационная модель дифференциальной диагностики осложнений острого инфаркта миокарда (разрыв миокарда, фибрилляция желудочков, кардиогенный шок, отек легких, острая аневризма левого желудочка), основанная на минимальном наборе факторов риска.

Построены прогностические модели развития атеросклероза различной локализации (на фоне инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета, коронарных артерий, нижних конечностей, сонных артерий).

Результаты тестирования построенных прогностических моделей представлены в таблице.

Результаты верификации прогностических моделей развития атеросклероза различной локализации

Наименование локализации атеросклероза Объем выборки Средняя ошибка Максимальная ошибка

Диабет I 12 7,34 10,00

Диабет II 10 7,55 10,00

Атеросклероз коронарных артерий 19 10,43 45,98

Атеросклероз нижних конечностей 13 7,06 34,99

Атеросклероз сонных артерий 10 6,48 9,95

С помощью разработанных моделей помимо выбора оптимальной схемы лечения при заданном ограничении на стоимость курса, возможен выбор самой эффективной для конкретного пациента схемы лечения (при снятии ограничений на затраты) и наименее дорогого курса лечебных мероприятий.

Проведен анализ значимости факторов риска и построены прогностические модели развития артериальной гипертензии, учитывающие индивидуальные характеристики больных и назначаемые схемы лечения. На основе постро-

енных моделей возможен выбор наиболее эффективной комбинации препаратов из имеющихся альтернатив.

Построены прогностические модели развития инфекционного эндокардита, позволяющие заблаговременно определять принадлежность пациента к группе повышенного риска и принять своевременное лечение об изменении тактики лечения или оперативном вмешательстве.

Разработаны классификационные модели определения стадии развития диабетической нефропатии и ретинопатии, основанные на процедуре дисперсионного анализа. Апробация построенные моделей показала их эффективность и возможность использования в клинической практике.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведены перечни исследуемых показателей, нейросе-тевые и оптимизационные модели, список и характеристики препаратов, вошедших в оптимизационные модели, акты внедрения результатов диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Проведен анализ возможностей применения новых информационных технологий для автоматизации лечебно-диагностического процесса, в результате которого определена типовая структура системы интеллектуально поддержки деятельности врача и роль математического моделирования и оптимизации при формировании базы знаний.

2. Предложены алгоритмы фильтрации информации и восстановления пробелов, позволяющие повысить качество информационной базы для моделирования за счет ее предварительной обработки.

3. На основе метода «дискретных корреляционных плеяд», энтропийных и интегральных оценок, предложена процедура рационального выбора множества экзогенных и эндогенных параметров для моделирования.

4. Разработан алгоритм построения моделей для дифференциальной диагностики и классификации заболеваний, основанный на положениях дискрими-нантного и кластерного анализа.

5. Сформирована оптимизационная модель выбора начального плана лечения с учетом значимости, совместимости и стоимости отдельных воздействий; предложен метод ее решения, основанный на модификации алгоритма «ветвей и границ».

6. Предложена технология построения прогностических моделей на основе нейронных сетей, обучаемых по модифицированному алгоритму «обратного распространения ошибки».

7. Разработан набор интегральных оценок эффективности лечебных мероприятий, позволяющих проводить оценку как по одному критерию, так и по нескольким с учетом значимости отдельных показателей и скорости их нормализации.

8. На основе предложенных алгоритмов произведена обработка информационных баз и построены модели для диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы: осложнений инфаркта миокарда, гипертонической болезни, атеросклероза различной локализации, инфекционного эндокардита, а также диабетической нефропатии и ретинопатии.

9. Проведена апробация построенных моделей, доказавшая их высокую эффективность и возможность использования в клинической практике.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Оптимизация выбора начального плана лечения атеросклероза различной локализации / В.Г. Мединцев, А.П. Бабкин, Я.Е. Львович, О.Н. Чопоров И Прикладные задачи моделирования и оптимизации: Межвуз. сб. науч тр. Воронеж: ВГТУ, 2002. С. 134-140.

2. Использование дискриминантного анализа для оценки выраженности диабетической ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / В.Г. Мединцев, А.П. Бабкин, A.B. Черноусенко, О.Н. Чопоров // Стабильная ИБС: особые клинические ситуации тактики врача: Материалы V межрегион, науч.-практ. конф. Кардиологов Центрального Федерального округа России. Воронеж, 2005. С. 8-9.

3. Мединцев В.Г., Чопоров О.Н. Методика предварительной обработки информационных баз данных для моделирования систем // Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования: Материалы Междунар. научн. конф. Воронеж, 2005. С. 65-69.

4. Разработка процедур оценки выраженности диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом на основе дискриминантного анализа / В.Г.Мединцев, А.П. Бабкин, A.B. Черноусенко, О.Н. Чопоров // Вестник Воронеж. гос.техн. ун-та, 2005. Т1. №7. С. 97-99.

5. Мединцев В.Г. Алгоритм заполнения пробелов информационной базы при медико-биологических исследованиях // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании: Межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2005. С. 67-70.

6. Мединцев В.Г., Львович Е.Я. Прогнозирование течения и выбор эффективного лечения артериальной^рипретензии // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образ^ваши: Межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2005. С. 88-91.

Подписано в печать 14.10.2005. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ.л. 1,0. Тираж 85 экз. Заказ^Ж

Воронежский государственный технический университет 394026, Воронеж, Московский просп., 14

í

I

»19508

РИБ Русский фонд

2006^4 17008

ВВЕДЕНИЕ.

1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

И ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПОРАЖЕНИЙ

С ПРИМЕНЕНИЕМ НОВЫХ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

1.1. Применение новых информационных технологий для автоматизации лечебных медицинских учреждений.

1.2. Использование методов системного анализа и моделирования для повышения эффективности решения задач прогнозирования, диагностики, и рационализации лечения сердечно-сосудистой патологии.

1.3 Цель и задачи исследования.

2. ТЕХНОЛОГИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ОПТИМАЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИОННОЙ БАЗЫ ДЛЯ КЛАССИФИКАЦИОННО-ПРОГНОСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ.

2.1. Повышение качества информационной базы для моделирования на основе алгоритмов предварительной обработки информации

2.2. Формирование оптимального признакового пространства.

2.3. Рациональный выбор моделируемых величин на основе энтропийных и интегральных оценок.

Выводы второй главы.

3. АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ПРОЦЕДУР ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ.

3.1. Диагностика на основе методов дискриминантного и кластерного анализа.

3.2. Формализация оптимизационной модели выбора начального плана лечения.

3.3. Использование нейросетевого моделирования для прогнозирования течения патологического процесса.

3.4. Разработка критерия для оценки эффективности лечебных мероприятий.

Выводы третьей главы. 4. РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИОННО-ПРОГНОСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ.

4.1. Дифференциальная диагностика и лечение осложнений инфаркта миокарда.

4.2. Моделирование развития и выбор оптимальной схемы лечения сосудистых поражений при атеросклерозе различных локализаций и сахарном диабете.

4.3. Прогнозирование течения и выбор эффективного лечения артериальной гипертензии.

4.4. Рационализация лечения больных с инфекционным эндокардитом.

4.5. Прогнозирование динамики и выбор тактики лечения сосудистых поражений при ретинопатии и нефропатии.

Актуальность темы. В последнее время в медицинской практике все более широкое применение находят различные электронные справочные системы, системы интеллектуальной поддержки деятельности врача при реше-^ нии задач дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора плана и тактики лечения. При наличии разнообразного арсенала лекарственных средств и разработанных показаний к их применению практически очень трудно врачу выбрать те препараты, которые будут наиболее полезны больному в конкретной ситуации. Этим качеством владеют лишь опытные врачи с большим стажем практической аналитической работы. Поэтому использование новых информационных технологий для создания медицинских советующих систем, объединяющих знания и опыт врачей-экспертов, является важной задачей. к Проблема формирования базы знаний, включающей различные алгоритмы и модели диагностики, прогнозирования и принятия оптимальных решений при выборе тактики лечения, занимает центральное место при разработке компьютерных систем интеллектуальной поддержки деятельности врача. В связи с этим требуется разработка различных подходов, позволяющих повысить качество и надежность вычислительных процедур. Это возможно при использовании единой методики структуризации архивной информации, ее предварительной обработки, проведения системного анализа полученных ^ данных, построения прогностических и оптимизационных моделей, при этом немаловажным является разработка интегральных показателей, позволяющих комплексно оценить эффективность полученных результатов.

Организация процессов оптимального планирования осложняется спецификой представления знаний в данной предметной области: многие показатели не имеют количественной оценки, архивная информация, как правило, содержит определенный процент ложных измерений, имеет место неоднородность характеристик больных, в результате чего, в каждом отдельном случае требуется свой подход.

Методы системного анализа и математического моделирования при соответствующей проработке могут быть применены при описании практически любого класса заболеваний. Однако, особый интерес вызывают патоло-* гические состояния, приводящие наиболее часто к утрате трудоспособности, инвалидности и смерти. Именно к такому классу болезней относятся заболевания сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, тематика диссертации, связанная алгоритмизацией диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения сердечно-сосудистых поражений на основе оптимизационно-прогностического моделирования, является актуальной.

Работа выполнена в рамках НИР ГБ 2004.27 «Управление процессами диагностики и лечения на основе информационно-интеллектуальных техно* логий» в соответствии с одним из основных направлений Воронежского государственного технического университета «Биокибернетика, компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления».

Целью работы является разработка комплекса моделей и алгоритмических процедур, позволяющих повысить эффективность диагностики, прогнозирования и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы за счет интеллектуализации принятия решений врачом на основе оптимизационно-прогностического моделирования.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: провести анализ особенностей функционирования компьютерных систем автоматизации лечебно-диагностического процесса, оценить возможность применения методов системного анализа и моделирования для повышения их эффективности; предложить технологию формирования информационной базы для моделирования, процедуры структуризации архивной информации и ее предварительной обработки с целью исключения недостоверных сообщений, восстановления целостности и оптимизации признакового пространства; разработать алгоритмы построения моделей, обеспечивающих решение задач дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора оптимального начального плана и тактики лечения; реализовать предложенный комплекс алгоритмических процедур при построении моделей диагностики, прогнозирования и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы; провести оценку эффективности разработанного комплекса моделей и алгоритмов.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: основные положения теории вероятностей и математической статисти-♦ ки, теории управления биологическими и медицинскими системами, методы математического моделирования, кластерного и дискриминантного анализа, априорного ранжирования, оптимизации.

Новизна исследований: В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной: алгоритмические схемы предварительной обработки архивной информации, позволяющие выявить и исключить недостоверные сообщения, восстановить пропущенные значения, выбрать оптимальное признаковое про-р странство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности; процедура оценки значимости диагностических признаков, основанная на использовании энтропийных и интегральных оценок; алгоритм построения моделей дифференциальной диагностики, основанный на методах дискриминантного и кластерного анализа, позволяющий выделить однородные группы больных, характеризующиеся различными эталонами параметров, обеспечивающими идентификацию состояния вновь поступивших объектов; оптимизационная модель выбора начального плана лечения, с учетом значимости, совместимости и стоимости отдельных воздействий, отличающаяся алгоритмом поиска, являющимся модификацией метода «ветвей и границ»; технология построения прогностических моделей на основе нейронных сетей, обучаемых по модифицированному алгоритму «обратного распространения ошибки».

Практическая значимость работы. В результате проведенного исследования предложен комплекс моделей и алгоритмов, охватывающих все этапы лечебно-диагностического процесса: диагностика, прогнозирование, выбор лечебных мероприятий; алгоритмы предварительной обработки статистической информации позволяют значительно повысить точность построенных моделей.

Разработаны модели дифференциальной диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения для ряда заболеваний сердечно сосудистой системы: осложнения острого инфаркта миокарда, атеросклероз различной локализации, гипертоническая болезнь, инфекционный эндокардит, микроангио-патии. Результаты апробации доказали эффективность построенных моделей и возможность их использования в клинической практике.

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность Воронежской областной клинической больницы №1.

Теоретические и практические результаты работы, реализованные автором в комплексе программных средств выбора оптимальных лечебных мероприятий, внедрены в учебный процесс на межвузовской кафедре «Системного анализа и управления в медицинских и педагогических системах» Воронежского государственного технического университета.

Результаты внедрения подтверждаются соответствующими актами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: V Межрегиональной научно-практической конференции кардиологов Центрального федерального округа России «Стабильная ИБС: особые клинические ситуации тактики врача» (Воронеж, 2005); международной научной конференции «Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования» (Воронеж, 2005); научно-методических семинарах кафедры системного анализа и управления в медицинских системах Воронежского государственного технического университета (2003-2005 гг.).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав и заключения. Работа содержит 124 страницы, включая 17 рисунков, 13 таблицу, приложение и список литературы из 152 наименований.

результаты исследования глазного дна.

Больные при лечении в стационаре получали различные препараты и их комбинации, однако, все варианты лечения можно разбить на 4 группы:

1) диуретик и Р-адреноблокатор;

2) диуретик и ингибитор АПФ (или антагонист рецепторов к A-II);

3) блокатор кальциевых каналов (БКК) из группы дигидропиридинов и Р-блокатор.

4) БКК и ингибитор АПФ.

Исходная база содержала более 24% пропусков, для заполнения которых был использован предложенный алгоритм заполнения пробелов, и дальнейшем работа велась с исправленной базой данных.

В результате использования алгоритма оптимизации признакового пространства для построения прогностических моделей были отобраны 6 ведущих характеристик:

1) АД (систолическое и диастолическое) до начала лечения;

2) пол;

3) возраст;

4) индекс Кетле;

5) частота сердечных сокращений;

6) угол а.

С использованием пошаговой регрессии строились прогностические модели, описывающие зависимость систолического (У{) (диастолического (У2)) артериального давления после лечения от выделенных шести ведущих характеристик. При этом, модели строились отдельно для АДС и АДД, для каждой из четырех схем лечения (всего 8 моделей).

При лечении диуретиком и (З-адреноблокатором получены следующие прогностические модели:

У1С = 19,8622 + 0,6564*Х1 + 9,1645*Х2 + 0,4619*Х3 + + 1,6458*Х4 + 0,5941 *Х5 + 2,7426*Хб

У1Д = 14,2252 + О, 5649*Х, + 7,6541 *Х2 + 0,3912*Х3 + + 1,2544*Х4 + 0,4437*Х5 + 2,4289*Х6 где У 1С- уровень АДС после лечения с использованием 1-й схемы;

Ущ — уровень АДД после лечения с использованием 1-й схемы;

X] - АД (систолическое и диастолическое) до начала лечения; Х2 — пол;

Х3 -возраст; Х4 -индекс Кетле; Х5 - частота сердечных сокращений;

Хб — угол а.

На основе построенных моделей возможен выбор наиболее эффективной комбинации препаратов из имеющихся альтернатив. Для вновь поступившего больного, с учетом его индивидуальных показателей, осуществляется прогноз изменения АД на конец лечения при использовании различных терапевтических схем. Выбирается та схема лечения, которая, согласно прогностическим моделям, даст наибольший эффект.

Таким образом, основой построения системы интеллектуальной поддержки врача при стационарном лечении артериальной гипертензии, являются построенные прогностические модели.

4.4. Рационализация лечения больных с инфекционным эндокардитом

Инфекционный эндокардит (ИЭ) до сих пор представляет собой актуальную и злободневную проблему современной медицины в связи со стойко сохраняющейся тенденцией роста заболеваемости им в большинстве стран мира. Материалы большинства исследований ИЭ в нашей стране и за рубежом свидетельствуют об увеличении частоты инфекционных поражений эндокарда. За последние 20 лет заболеваемость ИЭ увеличилась в три раза и составляет в среднем 4,2 на 100 ООО населения [ ]. По данным Воронежской областной клинической больницы № 1 количество госпитализаций больных с ИЭ ежегодно растет, и в 2003 году, по сравнению с 1996 годом, увеличилось в 2,5 раза.

Также сохраняется высокая летальность, как при консервативной терапии - 25-50%, так и при хирургическом лечении - 5-30% (в зависимости от сроков выполнения операции), несмотря на использование мощных антибактериальных препаратов и достигнутых успехов хирургического лечения.

В структуре летальности больных ИЭ доминирующую роль играет прогрессирующая сердечная недостаточность, прогностическая роль которой на течение ИЭ хорошо изучена. Предрасполагающими факторами развития ИЭ являются ревматические поражения клапанов сердца (около 15%), пролапс митрального клапана (10%) и хронические заболевания сердца (20%). У больных с нозокомиальными инфекциями развитие ИЭ связано с бактериемией вследствие контаминации сосудистых катетеров, шунтов для гемодиализа, послеоперационной раневой инфекции, манипуляций на мочевыводя-щих путях, имплантации водителей ритма и других причин.

В то же время, считается, что внесердечные проявления имеют меньшее прогностическое значение. Однако своевременное распознавание и успешное лечение внесердечных осложнений имеет важное значение и нередко требует мультидисциплинарного ведения больных.

Учитывая недостаточную изученность внесердечных проявлений и влияния полиорганной патологии на течение инфекционного эндокардита, актуальным является изучение влияния внесердечных поражений на течение инфекционного эндокардита.

В связи с этим, задачей исследования явилось построение прогностических моделей, позволяющих оценить влияние внесердечных поражений на течение и исход инфекционного эндокардита.

Материалом для решения поставленной задачи послужили результаты обследования 160 больных с инфекционным эндокардитом, проходивших лечение в ревматологическом отделении ГУЗ ВОКБ № 1 в период с 1996 по 2003 гг. Из 160 больных было отобрано 92 неоперированних больных с подо-стрым инфекционным эндокардитом.

Для установления влияния различных факторов на прогноз и оценки силы их влияния пациенты были разделены на две группы:

Группа 1 - пациенты с летальным исходом (32 человека). Женщины составили -18,7% (6) , мужчины-81,3% (26). Средний возраст составил 40,3 +2,9лет.

Группа 2 - пациенты без летального исхода (60 человек). Женщины составили - 26,6%(16), мужчины - 73,4%(44). Средний возраст составил 41,1+3,2 лет.

Комплексное клинико-лабораторное обследование включало общеклиническое обследование, лабораторное (общий анализ крови, необходимые биохимические показатели, посев крови на гемокультуру), исследовалось состояние иммунной системы, проводилось электрокардиографическое исследование, рентгенография грудной клетки, эхокардиографическое обследование (Эхо-КГ) по стандартным методикам.

Анализ значимости исследуемых характеристик производился по критерию Стьюдента (табл. 4.10). На основе проведенного анализа, с использованием алгоритма оптимизации признакового пространства, для построения прогностической модели были отобраны 12 характеристик: Xj - Эритроциты^; Х2 - ЛейкоцитыК; Хз - П-ядерные; Х4 - ЛимфоцитыК; Х5 - АсАТ; Хб- Гексозы; Х7 - Слабость; Х8 - Аорта (мм); Х9 - Регургитация в ЛП; Х!0 -Площадь МО (см2); Хц- ПЖ (мм); Xj2- Регургитация в ПП.

При построении прогностической модели течения ИЭ у больных в качестве зависимой переменной был выбран показатель, указывающий выжил пациент (логическое значение 1) или не выжил (логическое значение 0).

Так как результирующий показатель Y содержит только дихотомические (бинарные) признаки ("0" или "1"), для построения прогностической модели использовано логистическое регрессионное уравнение:

Y = exp(eta)/(l + exp(eta)). eta = -79,4985 + 15,577*Х1 + 1,92673*Х2- 1,73022*Х3 -0,372552*Х4 -0,146886*Х5 + 0,0198147*Х6 + 0,331739*Х7 +0,579979*Х8 - 6,76325*Х9 -0,0719139*Хю + 0,356654*Хц + 1,39523*Х12

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема разработки алгоритмов и моделей, призванных оказать содействие врачу при решении задач дифференциальной диагностики, прогнозирования течения заболеваний и выбора тактики лечебных мероприятий не теряет своей актуальности.

Несмотря на особенности, характерные для различных классов болезней, можно выделить общую методику их исследования, включающую этап формирования информационной базы, основанный на использовании алгоритмов фильтрации информации, заполнения пробелов и исключения параметрической избыточности; оценку информативности и значимости отдельных показателей, анализ взаимосвязей; формирование интегральных показателей состояния здоровья; построение классификационно-прогностических моделей на основе методов регрессионного, дискриминантного, кластерного анализа, нейросетевого моделирования; выбор оптимального плана лечения и управление им; анализ эффективности избранной тактики лечения.

Из всего многообразия болезней особую роль занимают заболевания сердечно-сосудистой системы, так как именно они чаще всего становятся причиной инвалидизации и смерти.

Помочь практическому врачу в решении проблем, связанных с диагностикой, прогнозированием и выбором тактики лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы призваны разработанные алгоритмы, классификационно-прогностические и оптимизационные модели.

В ходе работы получены следующие результаты:

1. Проведен анализ возможностей применения новых информационных технологий для автоматизации лечебно-диагностического процесса, в результате которого определена типовая структура системы интеллектуально поддержки деятельности врача и роль математического моделирования и оптимизации при формировании базы знаний.

2. Предложены алгоритмы фильтрации информации и восстановления пробелов, позволяющие повысить качество информационной базы для моделирования за счет ее предварительной обработки.

3. На основе метода «дискретных корреляционных плеяд», энтропийных и интегральных оценок, предложена процедура рационального выбора множества экзогенных и эндогенных параметров для моделирования.

4. Разработан алгоритм построения моделей для дифференциальной диагностики и классификации заболеваний, основанный на положениях дис-криминантного и кластерного анализа.

5. Сформирована оптимизационная модель выбора начального плана лечения с учетом значимости, совместимости и стоимости отдельных воздействий; предложен метод ее решения, основанный на модификации алгоритма «ветвей и границ».

6. Предложена технология построения прогностических моделей на основе нейронных сетей, обучаемых по модифицированному алгоритму «обратного распространения ошибки».

7. Разработан набор интегральных оценок эффективности лечебных мероприятий, позволяющих проводить оценку как по одному критерию, так и по нескольким с учетом значимости отдельных показателей и скорости их нормализации.

8. На основе предложенных алгоритмов произведена обработка информационных баз и построены модели для диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы: осложнений инфаркта миокарда, гипертонической болезни, атеросклероза различной локализации, инфекционного эндокардита, а также диабетической нефропатии и ретинопатии.

9. Проведена апробация построенных моделей, доказавшая их высокую эффективность и возможность использования в клинической практике.

1. Айвазян С.А., Бежаева З.И., Староверов О.В. Классификация многомерных наблюдений. - М.: Статистика, 1974. - 147 с.

2. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: Исследование зависимостей: Справ, изд./ Под ред. С.А. Айвазяна. М.: Финансы и статистика, 1985. 487с.

3. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: Основы моделирования и первичная обработка данных: Справ, изд./ Под ред. С.А. Айвазяна. М.: Финансы и статистика, 1983. 487 с.

4. Айвазян С.А., Мхитарян B.C. Прикладная статистика и основы эконометрики. М.: ЮНИТИ, 1998. 1022 с.

5. Алгоритмизация выбора оптимальной тактики лечения сосудистых поражений / А.П. Бабкин, Я.Е. Львович, Э.В. Минаков, О.Н. Чопоров. Воронеж, Изд-во «Новый взгляд», 2002. 224 с.

6. Алгоритмическое обеспечение задач исследования и оптимизации сложных процессов / А.И. Каплинский, Я.Е. Львович, A.A. Ступаченко и др. Воронеж: ВГТУД997.

7. Александров В.В., Горский Н.Д. Алгоритмы и программы структурного метода обработки данных. Л.: Наука, 1983. - 209 с.

8. Алексеев О. Г. Комплексное применение методов дискретной оптимизации. М.: Наука, 1987.

9. Антономов Ю.Г. Моделирование биологических систем. Справочник. Киев, 1977.

10. Ю.Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония//Москва: «Ремедиум», 1999. 140 с.

11. П.Аронов Д.М. Взаимосвязь показателей холестеринтранспорнтной системы крови с клиническими проявлениями и выраженностью коронарного атеросклероза / Аронов Д.М., Жидко Н.И., Перова Н.В. и др. // Кардиология, 1995. № 11. С. 35-45.

12. Ахметов А. Патогенез инсулинонезависимого сахарного диабета // Диабетография. Международное медицинское издание. 1995. Вып.1. С. 2-5.

13. Ахутин В.М., Немирко А.П., Манило JI.A. Оптимизация принятия решений в АСУ здравоохранения.

14. Бабкин А.П., Исаков П.Н., Чопоров О.Н. Моделирование развития атеросклероза на основе нейросетей // Окружающая среда и здоровье человека: Сб. научн. и практ. работ, Воронеж Старый Оскол, 2000. С.226-231.

15. Бабкин А.П., Исаков П.Н., Чопоров О.Н. Моделирование развития атеросклероза на основе нейротехнологий // Межвуз. сб. науч. тр. «Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании», Ч.З. Воронеж, 2000. С. 65-70.

16. Бабкин А.П., Исаков П.Н., Чопоров О.Н. Прогнозирование развития атеросклероза различных локализаций на основе нейросетевых технологий // Терапия-2000: Матер, межрег. науч.-практ. конф. с междунар. участием. Воронеж, 2000. С. 10-13.

17. Бабкин А.П., Мокротоварова О.Ю., Чопоров О.Н. Разработка алгоритмов и моделей управления процессом лечения больных атеросклерозом // Сб. тез. докл. Всерос. конф. «Интеллектуальные информационные системы», Воронеж, 1999. С. 175.

18. Бабкин А.П., Чопоров О.Н. Моделирование развития атеросклероза у больных сахарным диабетом // Сб. тез. докл. VI всероссийского съезда кардиологов, Москва, 1999. С. 172.

19. Бабкин А.П., Чопоров О.Н. Прогнозирование развития коронарного атеросклероза и выбор оптимальных воздействий на патологический процесс // Тр. Всерос. конф. «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах», Воронеж, 2001. С. 167.

20. Бакаев A.A., Гриценко В.И., Козлов Д.Н. Методы организации и обработки баз знаний. Киев. Наукова думка, 1993.

21. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Особенности лечения инсули-нонезависимого сахарного диабета // Тер. архив, 1996. С. 5-11.

22. Беллман Р. Математические модели в медицине. М.: Мир, 1987.

23. Биологическая и медицинская кибернетика. Справочник / О.П. Минцер, Б.Н. Угаров и пр. Киев: Наукова думка, 1986.

24. Бирман Э.Л. Атеросклероз и другие формы артериосклероза. Внутренние болезни / под редакцией Т.Р.Харрисона. Книга 5. Болезни сердечнососудистой системы. Москва: Медицина, 1995. 448 с.

25. Браверман Э.М., Мучник И.Б. Структурные методы обработки эмпирических данных. М.: Наука, 1983.

26. Бритов А.Н. Современные проблемы профилактики сердечнососудистых заболеваний // Кардиология, 1996. № 3. С. 18-22.

27. Бухштабер В.М., Зеленюк Е.А., Зубенко A.A. Конструирование интерактивных систем анализа данных. М.: Финансы и статистика, 1989.

28. Васильков Ю.В., Василькова H.H. Компьютерные технологий вычислений в математическом моделировании: Учеб. пособие. М.: Финансы и статистика, 1999. 256 с.

29. Ганелина И.Е., Шальнев В.И., Дерягина Г.Г. Диагностика и лечение инфаркта миокарда. Тбилиси, 1987.

30. Гасников В.К. Методика изучения степени достижения целей здравоохранения на основе системного анализа и экспертных оценок (методические рекомендации). Ижевск, 1998. 19 с.

31. Гасников В.К. Основы научного управления и информатизации в здравоохранении. Учеб пособ. / Под ред. Савельева В.Н., Мартыненко В.Ф. Ижевск: Изд-во "Вектор", 1997. 169 с.

32. Гасников В.К. Совершенствование управления здравоохранением региона на основе развития методологических подходов и информационных технологий: Автореф. дис. . д-ра мед.наук/ Москва, 2001. 48 с.

33. Генкин A.A. Новая информационная технологий анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС). СПб.:Политехника, 1999. 191 с.

34. Гланц Ст. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ; Под ред. Н.Е. Бузинкашвили и Д.В. Самойлова. М.:Практика, 1999.

35. Глинский В.В., Ионин В.Г. Статистический анализ. Учебное пособие. Издание 2-е, переработанное и дополненное. М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. 264 с.

36. Горелик A.JI. Скрипкин В.А. Методы распознавания: Учеб. пособие. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1984. - 209 с.

37. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.: Медицина, 1978. - 294 с.

38. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. JL: Медицина, 1990.

39. Динамическое прогнозирование и распознавание ситуаций на основе аппарата нечеткой логики и конечно-автоматной модели представления временных последовательностей/ Деветков В.В., Румбешт В.В. // Вестн. МГТУ, Сер. Приборостр. 1995. - N1 - с. 74-84,128.

40. Дуда Р., Харт Р. Распознавание образов и анализ сцен. М.: Мир, 1975. - 448 с.

41. Ематлетдинова Л.Ю., Куценко Т.И., Автоматизированные информационные системы управления в учреждениях здравоохранения. Воронеж: изд-во ВГТУ, 1999.218 с.

42. Енюков И.С. Методы, алгоритмы, программы многомерного статистического анализа. М.: Финансы и статистика, 1986.

43. Ефимова М.Р., Петрова Е.В., Румянцев В.Н. Общая теория статистики: Учебник. М.: ИНФРА-М, 1996. 416с.

44. Жамбю М. Иерархический кластер-анализ и соответствия/Пер. с фр. М.: Финансы и статистика. 1988.

45. Задачи классификации и их программное обеспечение / B.C. Казанцев. М.: Наука, 1990.

46. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов В.Н. Теория управления: Учеб. пособие. Воронеж: изд-во ВГУ, 1989.

47. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах/ Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. ВГТУ, МУВТ.- Воронеж, 1994. 145 с.

48. Иванов А.Г. Выживаемость больных с острым инфарктом миокар-да//Здоровье Рос.Фед. 1991. №3. С.26.

49. Камышев A.A., Кузнецов С.И., Чопоров О.Н. Разработка процедур формализации моделей заболеваний// Компьютеризация в медицине: Межвузовский сборник научн. трудов. Воронеж, 1996. С. 158-163.

50. Кант В.И. Математические модели и моделирование в здравоохранении. М.: Медицина, 1987.

51. Каплинский А.И., Чернышова Г.Д., Хлявич O.A. Вероятностная алгоритмизация задач с булевыми переменными на основе адаптивного варианта метода ветвей и границ// Воронежский гос. университет, 1984.

52. Клир Дж. Системология. Автоматизация решения системных задач / Пер. с англ; Под ред. А.Н. Горлина. М.: Радио и связь, 1990.

53. Кореневский H.A. Построение автоматизированных компьютерных медицинских систем. Курск, Изд-во КГТУ, 1996 г.

54. Кузнецов С.И. Инвариантное моделирование в медицине на базе кластерного анлиза. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1997.

55. Лаврентьев A.A., Разинкин К.А. Системный анализ, прогнозирование и рациональный выбор лечения кардиохирургических больных в послеоперационном периоде. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 2000. 160 с.

56. Ларичев О.И., Мечитов А.И., Мошкович Е.М., Фуремс Е.М. Выявление экспертных знаний. М., Наука, 1989.

57. Ластед Л. Введение в проблему принятия решений в медицине. Пер. с англ. М.: Мир, 1971. - 282 с.

58. Лорьер Ж.-Д. Системы искусственного интеллекта: Пер. с франц. -М.: Мир, 1991.-521 с.

59. Львович И.Я. Оптимизация принятия решений в САПР на основе интеграции вариационного моделирования и рационального выбора: Дис. доктора тех. наук: 05.13.12, Науч. консульт. В.Н. Фролов Воронеж: ВГТУ, 1999.

60. Львович Я.Е. Моделирование развития атеросклероза на основе нейротехнологий / Львович Я.Е., Бабкин А.П., Чопоров О.Н., Исаков П.Н. // Тр. Всерос. конф. «Интеллектуальные информационные системы», 41, Воронеж, 2000. С. 106-107.

61. Львович Я.Е., Фролов В. Н. Системное проектирование технологических процессов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1980.

62. Львович Я.Е., Фролов В.Н. Теоретические основы конструирования, технологии и надежности РЭА: Учеб. пособие для вузов. М.: Радио и связь, 1986.- 192 с.

63. Львович Я.Е., Фролов В.Н. Теория управления: Учеб. пособ. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1980.

64. Львович Я.Е., Фролов М.В. Моделирование биотехнических и медицинских систем / Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1994.

65. Мажара Ю.П., Олесин А.И. Прогнозирование и лечение жизнеугро-жающих осложнений острого инфаркта миокарда на догоспитальном этапе и в клинике: Метод.рекомендации. Л.:ЛНИИСП, 1991.

66. Маколкин М.Д. Экспериментальные статистические методы построения алгоритмов прогноза инфарктов миокарда//Мед.техника. 1988. №6. С. 16-22.

67. Мейер Б., Бодуэн К. Методы программирования: В 2-х томах.Т.1. Пер. с франц. Ю.А.Первина. Под ред. и с предисловием А.П.Ершова.-М.:Мир, 1992. -456 с.:ил.

68. Мостеллер Ф., Тьюки Дж. Анализ данных, регрессия. М.: Финансы и статистика, 1982. - 305 с.

69. Мушик Э., Мюллер П. Методы принятия технических решений: Пер. с нем. М.: Мир, 1990. 208 с.

70. Мышкис А.Д. Элементы теории математических моделей. М.: Физматлит, 1994. - 192 с.

71. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. М.: Наука, 1978.

72. Попов Э.В. Экспертные системы: Решение неформализованных задач в диалоге с ЭВМ.- М.: Наука. Гл.ред.физ.-мат.лит., 1987. 187 с.

73. Поспелов Д.А. Моделирование рассуждений. Опыт анализа мыслительных актов. М.: Радио и связь, 1989. - 184 с.

74. Поспелов Д.А. Ситуационное управление: теория и практика. М.: Гл. ред. физ.-мат. лит., 1986. - 288 с.

75. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности/ Под ред. С.А. Айвазяна. М.: Финансы и статистика, 1989. - 431 с.

76. Прикладной статистический анализ данных // Алексахин C.B., Бал-дин A.B., Криницин В.В. и др. / Под ред. Криницина B.B. М.: «Издательство ПРИОР», 1998.

77. Приобретение знаний: Пер. с япон. /Под ред. С. Досуги, Ю. Сазки. -М.: Мир, 1990.-215 с.

78. Провоторов В.М., Кузнецов С.И., Чопоров О.Н. Оценка эффективности лечения больных инфарктом миокарда с применением низкоэнергетического лазера "УЗОР"// Лазеры в науке, технике, медицине: Тез. докл. VII

79. Международной научн.-тех. конференции, г. Сергиев Посад, 1996. С. 150152.

80. Разинкин К.А., Чопоров О.Н. Выбор оптимального плана лечения больных на основе классификационных и прогностических моделей // Сб. тез. докл. Всерос. совещ.-сем. «Высокие технологии в региональной информатике», часть 2, Воронеж, 1998, С. 13.

81. Родионов О.В., Фролов М.В., Чопоров О.Н. Интеграция компьютерной медицинской системы и баз знаний//Проблемы создания национальной академической системы баз данных и баз знаний: Тез. докл. Всероссийского совещания. Уфа, 1995. С. 78-79.

82. Ролдугин Г.Н., Чопоров О.Н. Оптимизация управленческого учета и ресурсоэффективности медицинского обслуживания населения лечебно-профилактическими учреждениями. Воронеж: ВГТУ, 2003. 175 с.

83. Статистические методы для ЭВМ/ Под ред. К.Энслейна, Э.Релстона, Г.С.Уилфа: Пер. с англ./Под ред М.Б.Малютова.-М.:Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит.,1986.-464с.

84. Столяр В.Л., Москвичев А.Л., Винокуров Д.К. Современное состояние и перспективы развития медицинских информационных систем // Анналы хирургии, 1997, №2. С. 29-34.

85. Структурные методы обработки эмпирических данных. Бравер-ман Э.М., Мучник И.Б. М.: Наука, Гл. ред. физ.-мат. лит., 1983.

86. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1991.

87. Тавровский В.М. Лечебно-диагностический процесс. Теория. Алгоритмы. Автоматизация. Тюмень, 1997.

88. Тарасик В.П. Математическое моделирование технических систем: Учебник для вузов. Мн.: ДизайнПРО, 1997. 640 с.

89. Таунсенд К., Фохт Д. Проектирование и программная реализация экспертных систем на персональных ЭВМ: Пер. с англ. /Предисл. Г.С. Оси-пова. М.: Финансы и статистика, 1990. - 320 с.

90. Терехина А.Ю. Анализ данных методами многомерного шкалирования. М.: Наука, 1978.

91. Технология системного моделирования / Е.Ф. Аврамчук, A.A. Вавилов, C.B. Емельянов и др. / Под общ. ред. C.B. Емельянова М.: Машиностроение, 1988.

92. Тогунов И.А. Концептуальное обоснование применения метода систематического подхода к оценке качества медицинской помощи // Проблемы социальной гигиены и история медицины, 1998, №3. С. 45-47.

93. Тюрин Ю.Н., Макаров A.A. Анализ данных на компьютере/Под ред. В.Э. Фигурнова. М.: ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. - 384 с.

94. Уотерман Р.Д., Ленат Д., Хейсе-Рот Ф. Построение экспертных систем: Пер. с англ. М.: Мир, 1987. - 491 с.

95. Уссермен Ф. Нейрокомпьютерная техника. М.: Мир, 1992.

96. Федор ков Е.Д. Моделирование и оптимизация дуальных динамических объектов в медицине. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1997.

97. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1997.

98. Фролов В.Н. Моделирование и оптимизация сложных систем (избранные главы). Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1997. 151 с.

99. Фролов В.Н., Львович Я.Е., Подвальный С.Л. Проблемы оптимизации выбора в прикладных задачах. Воронеж: Изд-во ВГУ, 198 с.

100. Фролов М.В., Чопоров О.Н. Программно-методический комплекс выбора оптимального плана лечения // Тез. докл. Всерос. совещаниясеминара "Математическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине", Воронеж, 1994, С.55.

101. Фукунага К. Введение в статистическую теорию распознавания образов: Пер. с англ. М.: Наука, 1979. - 295 с.

102. Чопоров О.Н., Бухонова О.В. Базы и банки данных: Учеб. пособие. Воронеж, Изд-во ВГТУ, 2000. 146 с.

103. Чопоров О.Н. Разработка критерия для сравнения эффективности использования различных схем лечения // Межвуз. сб. научн. тр. "Высокие технологии в технике, медицине и образовании", Ч. 2. Воронеж, 1997, С. 212-215.

104. Шиган E.H. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях. М.: Медицина, 1987.

105. Шиган E.H. Системный анализ в здравоохранении. М.: ЦОЛИУВ,1982.

106. Шорников Б.С. Классификация и диагностика в биологическом эксперименте. М., Наука, 1979.

107. Шрейдер Ю. Сознание и его имитация // Новый мир, 1989, N 11, с. 244-255.

108. Шураков В.В., Дайтбегов и др. Автоматизированное рабочее место для статистической обработки данных. 1990. - 189 с.

109. Щепин В.О. Структурные преобразования в здравоохранении. М., 1997. 221 с.

110. Щербаткин Д.Д., Эльчиян P.A., Емелин И.В. Использование автоматизированных больничных информационных систем за рубежом. Обзорная, информация: медицина и здравоохранение. Серия: обзоры по важнейшим проблемам медицины. ВНИИМИ М., N 5, 1988, с. 1-48.

111. Abelin Th. // Wed Heth Stat. Rep. 1986.- v.39.- n.4.- p.353 - 364.

112. Baxt W.G. Application of artifical neural networks to clinical medicine//Lancet, 1995 Okt 28-346 (8983). P.1135-1138.

113. Clayton P.O. Hripcsak G. Decision support in healthcare Illnt. J. Bio-Med.Compnt. -1995. V. 39.-P.59-66.

114. Cox D.R.- Regression models and life-tables // J.Royal Stat.Soc. -1972. -V.34.-P. 187-202.

115. Dargani R., Fowler J., Moreau D.R., Buffone G.J. // MEDINFO 95: Proceedings. Clevelend, 1995.-v. p.219 Medical Records institute. What is an Electronic Patent Record? // Internet; May 27, 1996.

116. Emrich L.J.,Priore R.L.,Murphy G.P.Brady M.F. Prognostic factors in patians with advanced stage prostate cancer // Cancer Research.-1985.-V.45, № 10. -P.5173-5179.

117. Engle R.L. Attempts to use computers as diagnostic aids in medical decision making: a thirty year experience // Perspect. Biol.Med. -1992. -V.35. № 2. - P.207-219.

118. Fisher R.A. On the mathematical foundation of theoretical statistics // Philos. Trans. Roy. Soc. A. 1922.- V.222. - P.309-368.

119. Genkin A.A. The intellegent medical systems as tool of biological cognition // The V International conference and Discussion Scientific Club "New information technologies in medicine and ecology.-IT+ME'98 . May 26 June 4, -Gurzuf.-1998. -P. 142-146.

120. Ivandic M., Hermann W., Guder W.G . Development and evalution of urine protein expert system // Clin.I Chem. 1996.-V.42. - P. 1214 - 1222.

121. Kannel W. Contributions of Framingham study to the conquest of coronary artery disease// Amer. J. Cardiol. 1983. V. 62. N 16. P. 1109-1112.

122. Knowledge Acquisition tools for expert systems / ed.J.H.Boose and B.R.Gaines. London San Diego N.Y. Berkley Boston Tokyo Toronto Academic Press.-1988.-V.1;V.2.

123. Michel A., Dieffenbach m., Reisacher. et al // MEDINFO 95: Proceedings. Clevelend 1995, p.450.

124. Molino G., Molino F., Furia D., Bar F., Battista S. Coppello N. Computer -Aided Diagnosis in Jaundice: Comparation of Knowledge-based and Probabilistic Approaches // Meth. Inform. Med- 1996. -V. 35. P.41-51.

125. P. Armitage and G. Berry. Statistical Methods in Medical Research.-1987.- Blackwell, Oxford.

126. S. Greeland. Quantative methods in the review of epidemiologic literature. //Epidemiologic Review.- 1984.-v.60.- p. 1018-1022.

127. Safran C. Using routinely collected data for clinical resarch // Stat.Med-1991 .-V. 10.-P.559-564.

128. Santucci G., Bach E.F., Barber B., Lamberts H., etc. Rational for Community Strategy in the Field of Information and Communications Technologies Applied to Health Care //Meth. inform. Med.-1990.-v-v.29.- p.84-91.

129. Shortliffe E.H. Clinical decision-support systems // Medical Informatics: computer application in health care. —Addison-Wesley. 1990. - P.466-502.

130. Van Bemmel J.H. Medical Informatics, Art or Science? // Meth. Inform. Med. 1996.-V.35.-P. 157-172.

131. Van Bemmel J.H.Formalization of medical knowledge the diagnostic strategies and expert systems // Van Bemmel JH, Gremy F, Zvarova J, eds. Medical Decision Making: Diagnostic Strategies And Expert System. - Elsevier Science Publishers BV, 1985.