автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Интеллектуализация диагностики и лечения макро- и микроангиопатий у больных сахарным диабетом на основе интеграции методов и средств поддержки принятия решений

На правах рукописи

ФЕДЯНИНА Яна Витальевна

ИНТЕЛЛЕКТУАЛИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАКРО- И МИКРОАНГИОПАТИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ НА ОСНОВЕ ИНТЕГРАЦИИ МЕТОДОВ И СРЕДСТВ ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ

Специальность 05 13 01 - Системный анализ, управление

и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2007

003071251

Работа выполнена в Воронежском государственном техническом университете

Научный руководитель доктор медицинских наук

Бабкин Андрей Петрович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук

Усков Валентин Михайлович,

кандидат медицинских наук Ряскин Владимир Иванович

Ведущая организация Курский государственный

медицинский университет

Защита состоится «25» мая 2007 г в 1600 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д212 037 02 Воронежского государственного технического университета по адресу 394026, г Воронеж, Московский просп, 14

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Воронежского государственного технического университета

Автореферат разослан «25» апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Федорков Е Д

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность темы Сахарный диабет является одной из серьезнейших медико-социальных проблем нашего времени, относящихся к приоритетным направлениям национальных систем здравоохранения практически всех стран мира Сахарным диабетом страдает от 2 до 4 % населения земного шара, еще у 11 % выявляется нарушение толерантности к глюкозе В России сахарным диабетом страдает около 8 млн человек (М И Балаболкин, 2000, И И Дедов, 2000) Однако приведенные данные не отражают истинной распространенности заболевания - наряду с каждым зарегистрированным существует 2-3 недиагностированных больных СД (И И Дедов, М В Шес-такова, 2003)

Большая медико-социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности, которые обусловлены развитием макроангиопатий (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, гангрена нижних конечностей и микроангиопатий (ретинопатия, нефропатия) (А С Аметов, 1998, И И Дедов, 2000) По данным ВОЗ (1999) более 75 % больных сахарным диабетом умирают от сосудистых катастроф

Морфологическим субстратом макроангиопатий является ускоренно развивающийся атеросклероз соответствующих сосудистых бассейнов (М И Балаболкин, 2000) В ускоренном (на 8-10 лет раньше, чем в популяции без СД) развитии атеросклероза важную роль играют наряду с традиционными факторами - дислипопротеидемия, артериальная гипертензия, курение, низкая физическая активность, ожирение, специфические для СД механизмы атерогенеза - гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, коагулогические нарушения (Т В Лукашина, 1994, ЮВ Зимин, 1998, ИЮ Демидова, 2000, АН Шишкин, 2005, Б Снщ1тпо, А Сепе11о, 1997)

Диабетические микроангиопатии также способствуют развитию атеросклероза (М И Балаболкин, Е М Клебанова, В М Креминская, 2000, Г Р Галстян, 2002)

Диабетическая нефропатия является основной причиной высокой смертности больных сахарным диабетом из-за терминальной почечной недостаточности Частота развития достигает 50 процентов у больных сахарным диабетом 1 типа и 30 процентов у больных сахарным диабетом 2 типа (Ь А Ро1ап, 2004) Диабетическая ретинопатия хотя и не приводит к смерти больных сахарным диабетом, однако является ведущей причиной их высокой

инвалидизации Вследствие ее развития ежегодно у 40000 больных сахарным диабетом развивается слепота (Ю С Астахов, 2001, И И Дедов, 2001)

По современным представлениям микро- и макроангиопатии у больных СД не являются фатальными, а предотвратимыми в случае раннего их выявления и своевременного проведения комплекса профилактических и лечебных мероприятий

Учитывая сложность патогенеза, индивидуальные особенности организма, а также меняющийся вклад каждого фактора риска в процессе прогресси-рования сосудистых поражений, выбор рационального плана профилактики и лечения заболевания представляет сложную задачу Данное обстоятельство делает крайне затруднительным прогнозирование исхода заболевания и оптимизацию лечения пациента без привлечения математических методов

Использование автоматизированной системы для поддержки принятия решения на основе алгоритмов, имитирующих «врачебную логику» или использующих формальные методы математического анализа медицинских данных, позволит в значительной степени освободить врача от рутинной деятельности, обеспечивая возможность более глубокого анализа клинической информации, что способствует повышению эффективности принимаемых решений

Таким образом, актуальность данной работы определяется потребностью в разработке подходов к повышению точности прогнозирования течения макро- и микроангиопатий и выбора лечебных мероприятий у больных сахарным диабетом на основе классификационно-прогностического моделирования и интеллектуальной поддержки деятельности врача

Работа выполнена в рамках основных научных направлений Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика и компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления»

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является рационализация подходов к прогнозированию течения сосудистых поражений и выбору тактики лечения макро- и микроангиопатий у больных сахарным диабетом на основе методов математического моделирования с последующим внедрением результатов исследования в клиническую практику

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

провести анализ особенностей диагностики и лечения атеросклероти-ческого поражения, диабетической нефроангиопатии и ретинопатии, оце-

нить эффективность применения методов системного анализа и моделирования для решения задач прогнозирования и рационализации тактики лечения,

предложить методику предварительной обработки архивной информации с целью исключения недостоверных сообщений и оптимизации признакового пространства для дальнейшего моделирования и оценить значимость вклада факторов риска в развитие макро- и микроангиопатий,

разработать регрессионные прогностические модели развития атеро-склеротического поражения различной локализации на основе оптимизированного набора факторов риска,

построить классификационные модели с использованием «деревьев решений» для оценки патологических изменений по степени выраженности процесса, а также разработать прогностические модели развития сосудистых поражений на основе оптимизированного набора факторов риска,

сформировать оптимизационные модели выбора начального плана лечения сосудистых поражений при атеросклерозе и сахарном диабете, позволяющие получить сочетание наиболее эффективных препаратов с учетом максимального воздействия в условиях введенных ограничений по стоимости лечения и индивидуальных характеристик больных,

осуществить интеграцию подсистем управления процессами диагностики, прогнозирования и лечения в рамках компьютерной системы выбора рациональной тактики лечения макро- и микроангиопатий

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовался широкий спектр клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, методы теории управления биологическими и медицинскими системами, математического моделирования, регрессионного анализа, метод «деревьев решений»

Научная новизна работы. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной

методика формирования информационной базы для моделирования атеросклеротического поражения, диабетической нефропатии и ретинопатии, алгоритмические схемы предварительной обработки архивной информации, отличающиеся способом выделения и исключения недостоверных сообщений и способствующие выбору оптимального признакового пространства, характеризующегося минимальной размерностью при достаточной информативности,

алгоритмическая процедура прогнозирования атеросклеротического поражения, основанная на использовании регрессионных моделей, позво-

ляющих прогнозировать характер течения заболевания при целенаправленном воздействии на факторы риска,

классификационные модели течения микроангиопатий у больных сахарным диабетом, основанные на использовании «деревьев решений», позволяющие оценить риск дальнейшего прогрессирования заболевания как на основе результатов первичного обследования, так и в процессе динамического наблюдения,

оптимизационные модели выбора начального плана лечения атеро-склеротического поражения, отличающиеся учетом индивидуальных особенностей больных и стоимости комплексных лечебных воздействий при достаточной эффективности лечения,

интегральная система управления диагностическим процессом, прогнозированием эффективности и выбором стратегии лечебного воздействия в рамках компьютерной системы интеллектуальной поддержки деятельности врача, отличающаяся простотой использования и учитывающая индивидуальные особенности течения макро- и микрососудистых осложнений

Практическая значимость н результаты внедрения. В результате проведенного исследования разработана система диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения атеросклероза и микроангиопатий, проведена оценка значимости факторов риска, позволившая определить набор потенциальных признаков, при целенаправленном воздействии на которые возможна стабилизация патологического процесса; построены прогностические модели развития атеросклероза и диабетической нефропатии и ретинопатии, позволяющие оценить риск их дальнейшего прогрессирования, предложены алгоритмы выбора рационального плана лечебных мероприятий, учитывающие индивидуальные особенности течения сахарного диабета и позволяющие сформировать комплекс наиболее эффективных препаратов

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность кардиологических отделений Воронежской областной клинической больницы, ГБ №3, ГКБ №10 «Электроника» г Воронежа Теоретические и практические результаты работы, реализованные автором в комплексе программных средств выбора оптимальных лечебных мероприятий, внедрены в учебный процесс на межвузовской кафедре «Системный анализ и управление в медицинских системах» и на кафедре поликлинической терапии Воронежской государственной медицинской академии им Н Н Бурденко

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, семинарах и совещаниях Всероссийской конференции «Интеллектуальные информацион-

ные системы» (Воронеж, 2003, 2007), Международной научно-практической конференции «Современное состояние и решение проблем обеспечения безопасности в чрезвычайных ситуациях, катастрофах и авариях» (Воронеж, 2007), научно-методических семинарах кафедры технологии и обеспечения гражданской обороны в чрезвычайных ситуациях Воронежского государственного технического университета (2004-2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, лично соискателю принадлежит в [1] предложены критерии оценки эффективности лечебных мероприятий при сосудистых осложнениях сахарного диабета, в [2, 3, 8] формализованы прогностические модели развития атеросклероза и микроангиопатий при сахарном диабете, в [4-6] систематизированы результаты математического описания и структуризации медицинской информации в задачах медицинской диагностики, в [7] разработаны методологические предпосылки к реализации системы поддержки принятия решений группой независимых экспертов, в [8, 9] разработана алгоритмическая схема оценки значимости факторов риска развития атеросклеротического поражения у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, в [10] сформированы алгоритмы выбора рациональной тактики лечения больных с макроангиопатиями при сахарном диабете

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 150 наименований и приложений Основная часть работы изложена на 114 страницах, содержит 23 рисунка, 18 таблиц

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы ее цели и задачи, основные научные результаты, выносимые на защиту, дана характеристика практической значимости и результатов внедрения

В первой главе проведен анализ современных представлений о патогенезе, диагностике и лечении атеросклероза и диабетических ретинопатии и нефропатии с целью выявления путей повышения эффективности прогнозирования течения сосудистых осложнений и выбора лечебных мероприятий Показано, что частота развития атеросклероза и микроангиопатий во взрослых популяциях может отличаться в несколько раз Наиболее эффективный путь к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — целена-

правленная коррекция наиболее значимых факторов-признаков у больных сахарным диабетом на основе создания прогностических моделей течения сосудистых поражений

Исследуется также эффективность применения различных методов системного анализа и математического моделирования для решения задач диагностики и рационализации тактики лечения больных с макро- и микро-ангиопатиями На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования

Во второй главе дается клиническая характеристика обследованных больных, приведены данные по обследованным больным сахарным диабетом и основные методы исследования, использованные в работе, представлены результаты формализации и статистической обработки показателей факторов риска, проведена оптимизация признакового пространства

Исследование проводилось на базе Воронежской областной клинической больницы № 1 и Городской клинической поликлиники № 4 На различных этапах проведения исследования под наблюдением находилось 308 больных сахарным диабетом с развившимися на его фоне макро- и микроан-гиопатиями

Среди больных макроангиопатии обнаружены у 147 человек, из них мужчин было 76 (51,7%) и 71 (48,3%) женщина Средний возраст больных сахарным диабетом (СД) I типа составил 35,67+1,2 года, СД II типа -56,23+0,88 года Средняя длительность заболевания среди больных СД I типа составила 11,29±0,63 года, СД II типа - 9,74+0,45 года Среди больных сахарным диабетом I типа отмечена четкая зависимость степени поражения сонных артерий (толщина "интима+медиа" — ТИМ) от длительности заболевания (табл 1)

Таблица 1

Зависимость степени поражения сонных артерий у ботьных СД I типа от пола, возраста и длительности заболевания

Нормальные Патологические изменения

Показатели значения сосудистой стенки

ТИМ 0-0,99 ТИМ 1,0-1,29 Бляшки

Число больных 123 33 28

Мужчины 63 25 17

Женщины 60 8 6

Возраст 36,40+1,28 46,74±2,41* 53,21+1,96*

Длительность заболевания 9,24+0,63 13,47±1,09* 18,29±1,95*

-достоверность различий с подгруппой больных с неизмененной сосудистой стенкой С ирогрессированием атеросклеротического поражения обнаружено увеличение частоты и длительности артериальной гипертензии, уровня артериального давления, частоты курения, увеличено значение индекса Кетле

При сравнении больных 2-х типов сахарного диабета выясняется, что у больных СД II типа отмечались более тяжелые, чем у больных СД I типа атеросклеротические изменения в сонных артериях - среднее значение ТИМ при СД II типа составило 1,34±0,06 мм, у больных СД I типа - 0, 96±0,05 мм (р < 0,01) Среди больных СД II типа (табл 2) преобладали больные с далеко зашедшим патологическим процессом в сосудистой стенке - атеросклеротические бляшки обнаружены у 54 (41,9 %), утолщение ИМТ выявлено у 37 (28,9 %)

Таблица 2

Зависимость степени поражения сонных артерий у больных СД II типа от пола, возраста и длительности заболевания

Нормаль- Патологические изменения

Показатели ные значе- сосудистой стенки

ния (ТИМ ТИМ Бляшки Бляшки

<1,0 мм) 1,0-1,3 мм 1-2-го типа 3-4-го типа

1 2 3 4 5

Число больных 38 37 39 15

Мужчины 10 10 19 5

Женщины 28 27 20 10

Возраст 52,23±1,56 55,69±1,49 58,10±1,63*| 62,67±1,89*

Длительность заболевания 5,67+0,75 9,90±0,64* 11,97±0,56* 13,75±0,91*

*- достоверные различия с больными, имеющими нормальные значения ТИМ

При ранжировании больных по степени выраженности поражения сосудистой стенки было обнаружено, что независимо от локализации у больных с более выраженным патологическим процессом отмечается увеличение как среднего числа факторов риска, приходящегося на одного пациента, так и уровня повышения того или иного фактора

Анализируя наличие и степень выраженности диабетической ретинопатии у больных СД 1 типа, выявлено, что у 19 исследуемых пациентов (10,4 %) она отсутствовала, у остальных 164 пациентов (89,6 %) имелись признаки диабетического поражения сетчатки глаза В то же время признаки диабетической нефропатии у большинства исследуемых пациентов (70,5 %) отсутствовали, а у 29,5 % имелись признаки диабетического поражения по-

чек, преимущественно начальной стадии Аналогичные закономерности выявлены и у больных СД П типа

При динамическом наблюдении за пациентами анализ динамики диабетических ретинопатии и нефропатии выявил нарастание частоты их встречаемости и степени выраженности

Предлагается использование методики формирования информационной базы для моделирования, позволившей для каждой вида сосудистого поражения оценить значимость факторов риска и отобрать наиболее значимые показатели, используемые далее для построения прогностических моделей Показано, что для каждого вида макро- и микроангиопатий имеется определенный набор потенциальных признаков-факторов, при целенаправленном изменении которых возможен переход к более благоприятному течению заболевания

В третьей главе рассматриваются процедуры прогнозирования развития макро- и микрососудистых осложнений на основе данных первичного осмотра, а также динамического наблюдения за больными Показано, что построение прогностических моделей целесообразно на основе методов регрессионного анализа и «деревьев решений» (табл 3, рис 1)

Полученная с помощью «деревьев решений» информация об основных факторах риска, их неблагоприятных изменениях и предполагаемая вероятность прогрессирующего течения каждой микроангиопатии позволили сформировать алгоритм выбора лечения микрососудистых поражений с учетом типа сахарного диабета и особенностей клинической картины конкретного больного (рис 2)

Таблица 3

Прогностические модели, описывающие взаимосвязь значения ТИМСР с факторами риска при СД II типа

Модель Средняя ошибка Д2 Л /2 Р

Линейная модель

ТИМСР = -83,456 + 3,65972*ДЛСД + 1,61231*СРДСФА + 0,953686* АДС 16,7674 0,6245 3 41 22,73 >99,99

Неполная квадратичная модель

ТИМСР = 290,035 - 14,2275*СРДСФА -1,86672*АДС + 0,0367402 *ДЛ С Д*УРГЛ +0,117753 *СРДСФА* АДС 14,8035 0,7218 4 40 25,96 >99,99

• ЕСЛИ

о Глкжозэ-11ч-вып < 4,8 ТОГДА Ретиноп = Пр о Глюкоза-11ч-вып >= 4,8 ■ Обший-ХС < 4,45

■ Глюкоза-11ч-вып < 7,6 ТОГДА Ретиноп = Пр

• Глюкоза-11ч-вып >= 7,6

• ИМ! < 28,542

■ ДозаПростИнс < 11 ТОГДА Ретиноп = Пр

■ Возраст < 23

• Глюкоза-11ч-

пост < 12,9 ТОГДА Ретиноп = Пр « Глюкоза-11ч-

пост >= 12,9 ТОГДА Ретиноп = Ст

■ Возраст >=23 ТОГДА Ретиноп = Ст

■ ДозаПростИнс >=11

. ИМТ >= 28г542 ТОГДА Ретиноп = Ст - Обший-ХС >= 4,45

■ БелокМочи < 280

■ ОбЩИЙ-ХС < 7,45

■ Глюкоза-11ч-вып < 9,25 ТОГДА Ретиноп = Ст

■ Глюкоза-11ч-вып >= 9Г25 ТОГДА Ретиноп = Пр

■ Обший-ХС >= 7,45 ТОГДА Ретиноп = Пр

■ БелокМочи >= 280 ТОГДА Ретиноп = Пр

Условные обозначения Ретиноп =Ст - стабильное течение ретшюпатии, Ретиноп =Пр - прогрессирование ретинопатии, Общий-ХС - холестерин крови, ИМТ — индекс массы тела, Глюкоза-И ч-пост - капиллярная глюкоза крови в 11 ч при поступлении, Глюкоза-11ч-вып - капиллярная глюкоза крови в 11 ч при выписке, ДозаПрост Инс -суточная доза простого инсулина

Минимальное количество нераспознанных примеров в узле, при котором создавался новый - 5

Уровень доверия, испотьзуемый при отсечении узлов дерева - 40% Распознано примеров в обучающем множестве - 91,5% Распознано примеров в тестовом множестве - 80%

Рис 1 «Дерево решений» прогнозирования течения диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 1 типа

Выбор рационального плана лечебных мероприятий макроангиопатий предлагается осуществлять на основе оптимизационной модели, позволяющей получить комбинацию наиболее эффективных препаратов с учетом их совместимости и ограничения по общей стоимости лечения Оценка эффективности лечения осуществляется с использованием прогностических моделей, позволяющих учесть индивидуальную неоднородность больных и прогнозировать возможное изменение показателя, отражающего степень выраженности патологического процесса на конец лечения

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая нефропатия

Корре липид обм! —---— кция ного гна

Дислипидемия

Гиполипидемическая диета

Коррекция углеводного обмена

Коррекция артериального давления

АД>130/85

СДI тип

СД II тип СД П тип

N масса избыточная

тела масса тела

ИАПФ

ТФХГ, ЫТГ

статины

| ФХС, | ТГ

статины, фибраты

ЫХС, ттг

фибраты, никотиновая кислота

подбор сульфанила-

доз миды бшуаниды

инсулина

АД>130/85

Рис 2 Алгоритм выбора тактики лечения микроангиопатий

Рис 2 Продолжение

На основе формализованных алгоритмов выбора рациональной тактики лечения больных с макро- и микроангиопатиями при сахарном диабете представлены результаты численных расчетов

Предложенные алгоритмы носят формализованный характер, доступный для машинной обработки, и могут использоваться в создании компьютерной системы интеллектуальной поддержки деятельности лечащего врача

Кроме того, при выработке тактики лечебного воздействия необходимо учитывать вероятность неблагоприятного (прогрессирующего) течения микрососудистого поражения и в группе с высоким риском прогрессирования осуществлять более интенсивное терапевтическое воздействие на патологический процесс, проводить более частый контроль клинического состояния пациентов и эффективности проводимой терапии Также при проведении лечения следует учитывать взаимосвязь в прогрессировании поздних сосудистых осложнений (диабетические микро-, макроангиопатии, полинейропа-тия) и проводить одновременное комплексное воздействие на все перечисленные осложнения сахарного диабета

В четвертой главе изложены принципы интеграции методов и средств интеллектуальной поддержки решений врача при диагностике и лечении макро- и микроангиопатий в рамках компьютерной системы оптимального планирования лечения больных с макро- и микроангиопатиями при сахарном диабете (рис 3)

Разработанный программный комплекс выполняет следующие задачи

- сбор и хранение анамнестических и клинико-лабораторных признаков, описывающих состояние пациента в конкретный момент обследования, получаемая гипогликемизирующая и другая терапия,

- автоматизация выбора оптимального перечня признаков, описывающих состояние пациента,

- скрининговый расчет наиболее вероятного дальнейшего течения макро- и микрососудистых поражений по данным первичного обследования,

- прогнозирование изменения состояния больного на основе анализа динамики факторов риска по данным имеющихся результатов обследования,

- выбор и корректировка плана лечения с учетом особенностей течения заболевания

Приводятся клинические примеры результатов прогнозирования течения различных сосудистых поражений С помощью системы интеллектуальной поддержки деятельности врача рекомендуется наиболее рациональная терапия

?? Б«а данных

Г«

ЛЛЛЧМЪНОСГЬ СД Рост

&к

Цпит-1*.|*зсть п*КДОнл*екаА бшкзд \ Длительность ИБС Дят-влыюсть тедяюютДОгмн

т«6 иякроми^ тирании СЬ-пхц^-ьйч насямпмшвта т СЛ

Г*ЮГП» вЬадЧеОО« йОСТй»*«

Диабетические яс«я МкФаскты м«ирца ОННК в лг*>»*мо У Е<*ИИ лртгриАгьнсго

щ

По»:* г»

Г*

Дата обследований П*052001

ТитСД л!

Датые ¿иою«.*мес*ого анаянм кроен

Г№ге««еаиЛ прэдангь при гюстук»*« Г лоном с В ч Г,».ом с 11 ч

Глебом в 17 ч Гпогом с 21 ч

Ди*пс/м*с*ле *ртсрн*чл« давление

----------- .. Д^у^еЗ^

160 Н«тпвш№10иепнй Г Народа«« Г

Налт*ч илп'иаимй

90

Фи^траиив

Дш пшлпнго

Габявтмэоеанная иг** 1»г,к*пир1юе«в тар««

Тип ТСП !Ивт

С^с«тдом Т£П I °

т

M^«^^тмийlHl!JO^г

Рис. 3- Окно для ввода исходных данных о пациенте

Полученные результаты подтверждают возможность практического использования предложенных прогностических моделей и алгоритмов лечения в деятельности врача, так как комплексы лечебных воздействий, рекомендованные компьютерной системой интеллектуальной поддержки деятельности врача, позволяют учесть индивидуальные особенности течения заболевания и дают возможность стабилизировать течение патологического процесса.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведен перечень исследуемых показателей, результаты статистической обработки значений факторов риска, база данных по используемым лечебным воздействиям, акты внедрения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1 Проведен системный анализ путей повышения эффективности управления процессами диагностики и лечения макро- и микрососудистых поражений на основе методов поддержки принятия решений

2 У больных с атеросклерозом выявлена четкая зависимость поражения сонных артерий от длительности диабета, среднего уровня гликозилиро-ванного гемоглобина, активации образования свободных радикалов и снижения антирадикальной защиты, при этом средняя величина ТИМ у мужчин аналогичного возраста была значимо больше, чем у женщин

3 Выявлено, что у большинства обследованных больных сахарным диабетом I и II типа отмечаются признаки диабетического поражения сетчатки глаза, преимущественно начальной стадии, в то время как признаки диабетической нефропатии у большинства обследованных пациентов отсутствуют, при анализе наличия и динамики микрососудистых осложнений выявлено нарастание частоты встречаемости и степени выраженности ретинопатии и нефропатии

4 Для каждого вида ангиопатий выделен ведущий показатель и отобраны наиболее значимые показатели, используемые далее для построения прогностических и оптимизационных моделей, показано, что для каждой локализации имеется определенный набор потенциальных признаков-факторов, при изменении которых возможен переход к более благоприятному течению макро- и микроангиопатий

5, Разработаны прогностические модели развития макро- и микроангиопатий на основе методов регрессионного анализа и «деревьев решений», верификация полученных прогностических моделей показала высокий процент совпадения теоретически ожидаемого прогноза и реального значения варианта течения исследуемых заболеваний

6 Сформирована оптимизационная модель выбора рационального плана лечебных мероприятий при макрососудистых поражениях, позволяющая получить комбинацию наиболее эффективных препаратов с учетом их совместимости и ограничения по общей стоимости лечения

7 Разработаны формализованные алгоритмы выбора тактики лечения микроангиопатий, позволяющие с учетом типа сахарного диабета, индивидуальных особенностей больного, вида микроангиопатии и вероятности ее про-грессирования осуществить выбор текущих целей лечения, вида и доз лечебного воздействия

8 Предложена интеграция разработанных моделей и алгоритмов в рамках программного комплекса прогнозирования и выбора рациональной тактики лечения макро- и микроангиопатий, позволившая для каждой ангиопа-тии с учетом типа сахарного диабета осуществлять прогнозирование варианта дальнейшего течения заболевания, производить выбор оптимального плана лечебных мероприятий, учитывающий индивидуальные особенности течения заболевания

9 Представлены результаты оценки эффективности и результаты апробации и внедрения интегрированной системы методов и средств интеллектуальной поддержки решений врача при диагностике и лечении макро- и микроангиопатий в виде клинических примеров, подтвердивших адекватность разработанных моделей

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1 Федянина Я В , Андрюнькина Е В , Плетнев А В Многокритериальные модели оценки эффективности лечебных мероприятий // Вестник Воронеж гос техн ун-та Сер Системы и средства безопасности в чрезвычайных ситуациях, 2004 Вып 10 1 С 102-104

2 Федянина Я В , Бабкин А П Прогностическое моделирование развития атеросклероза у больных сахарным диабетом на основе оптимизированного набора факторов риска // Вестник Воронежского государственного технического университета 2006 Т 3 № 1 С 123-125

3 Федянина Я В , Бабкин А П , Черноусенко А Г Прогнозирование вариантов течения микроангиопатий при сахарном диабете на основе «деревьев решений» // Вестник Воронежского государственного технического университета 2006 Т 3 № 1 С 114-117

Статьи и материалы конференций

4 Федянина Я В , Разинкин К А Формализация математического описания графических данных мониторного контроля состояния пациента // Компьютеризация в медицине межвуз сб науч тр Воронеж ВГТУ, 2002 С 55-65

5 Федянина Я В , Паринов А В , Разинкин К А Лингвистическая структуризация медицинской информации в рамках нечеткой классификации и распознавания патологических процессов // Интеллектуальные информационные системы труды всерос конф Воронеж, 2003 Ч 1 С 12

6 Федянина Я В , Андрюнькина Е В , Плетнев А В Обзор методов добычи данных в медицинских исследованиях и анализ их эффективности в задачах медицинской диагностики // Системы жизнеобеспечения и управления в ЧС межвуз сб науч тр Воронеж ВГТУ, 2004 Ч 1 С 84-87

7 Федянина Я В , Плетнев А В Разработка системы поддержки принятия решения группой независимых экспертов // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании межвуз сб науч тр Воронеж ВГТУ, 2005 С 48-50

8 Федянина Я В , Бабкин А П Использование интегрального показателя для оценки тяжести течения диабетической нефропатии // Интеллектуальные информационные системы труды всерос конф Воронеж, 2007 Ч 1 С

9 Федянина Я В , Бабкин А П Оценка значимости факторов риска развития атеросклеротического поражения у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Интеллектуальные информационные системы труды всерос конф Воронеж, 2007 Ч 1 С 274

10 Федянина Я В , Бабкин А П , Черноусенко А Г Алгоритмизация выбора рациональной тактики лечения больных с микроангиопатиями при сахарном диабете // Современное состояние и решение проблем обеспечения безопасности в чрезвычайных ситуациях, катастрофах и авариях труды меж-дунар науч -практ конф Воронеж, 2007 С 32-36

Подписано в печать 24 04 2007 Формат 60x84/16 Бумага для множительных аппаратов Уел печ л 1,0 Тираж 85 экз Заказ №ЗОЗ

ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп , 14

280

ВВЕДЕНИЕ.

1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ ПРОЦЕССАМИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МАКРО

И МИКРОСОСУДИСТЫХ ПОРАЖЕНИЙ НА ОСНОВЕ МЕТОДОВ ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ.

1.1. Анализ современных клинико-диагностических технологий ведения больных с макро- и микроангиопатиями.

1.2. Использование системного анализа и методов моделирования для повышения эффективности диагностики и рационализации тактики лечения больных с макро- и микроангиопатиями.

1.3. Цель и задачи исследования.

2. ФОРМИРОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ИНФОРМАЦИОННОЙ БАЗЫ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ЗНАЧИМОСТИ ФАКТОРОВ РИСКА

И ОПТИМИЗАЦИИ ПРИЗНАКОВОГО ПРОСТРАНСТВА.

2.1. Клиническая характеристика больных с макро- и микроангиопатиями при сахарном диабете.

2.2. Формализация факторов риска развития макрои микроангиопатий.

2.3. Выбор оптимального признакового пространства на основе анализа значимости факторов риска.

Выводы второй главы.

3. АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МАКРО- И МИКРОАНГИОПАТИЯМИ

ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ.

3.1. Моделирование течения атеросклероза на основе регрессионных моделей.

3.2. Разработка процедур прогнозирования вариантов течения микроангиопатий при сахарном диабете на основе деревьев решений».

3.3. Алгоритмизация выбора рациональной тактики лечения больных с макро- и микроангиопатиями при сахарном диабете.

Выводы третьей главы.

4. РЕАЛИЗАЦИЯ ПРОЦЕДУР МОДЕЛИРОВАНИЯ И РАЦИОНАЛЬНОГО ВЫБОРА В РАМКАХ ИНТЕГРИРОВАННОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ СИСТЕМЫ.

4.1. Интеграция методов и средств интеллектуальной поддержки решений врача при диагностике и лечении макро- и микроангиопатий.

4.2. Ситуационное моделирование лечения макро-и микроангиопатий на основе интегрированной компьютерной системы.

Выводы четвертой главы.

Актуальность темы. Сахарный диабет является одной из серьезнейших медико-социальных проблем нашего времени, относящихся к приоритетным направлениям национальных систем здравоохранения практически всех стран мира. Сахарным диабетом страдает от 2 до 5 % населения земного шара. В промышленно развитых странах у 11 % населения выявляется нарушение толерантности к глюкозе и ежегодно у 1-5 % из них развивается сахарный диабет 2-го типа. В России сахарным диабетом страдает около 8 млн. человек. Каждые 10-15 лет в мире число больных сахарным диабетом в среднем возрастает в 2 раза [27, 48, 135]. К сожалению, действительность такова, что на одного обратившегося за помощью больного сахарным диабетом приходится 2-3 человека, не знающих о своей болезни, при этом не менее 40% из них уже страдают сердечно-сосудистыми осложнениями сахарного диабета - ИБС, ретинопатией, нефропатией и др.

В последнее время смертность от острых осложнений сахарного диабета (диабетических ком) не превышает 1 %, поэтому основную угрозу представляют поздние осложнения сахарного диабета, такие как макроангиопатия, микроангиопатия (нефропатия, ретинопатия) и нейропатия [30, 45, 84, 86].

Среди больных сахарным диабетом макрососудистые осложнения, включающие ИБС, мозговой инсульт и поражение периферических сосудов являются ведущей причиной инвалидизации и смертности - две трети больных умирают от сердечно-сосудистых осложнений.

Развитие и прогрессирование атеросклероза обусловлено многочисленными факторами риска. За последние десятилетия сформирована стратегия в борьбе с факторами риска, получившая название «стратегии высокого риска», предусматривающая выявление лиц с высоким риском ИБС и последующей коррекции имеющихся факторов риска [88]. Диабетическая нефропатия является основной причиной высокой смертности больных сахарным диабетом из-за терминальной почечной недостаточности. Частота развития достигает 50 процентов у больных сахарным диабетом 1 типа и 30 процентов у больных сахарным диабетом 2 типа [84, 130]. Диабетическая ретинопатия хотя и не приводит к смертности больных сахарным диабетом, однако является ведущей причиной их высокой инвалидизации. Вследствие ее развития ежегодно у 40000 больных сахарным диабетом развивается слепота [14,46].

Основными патогенетическими факторами прогрессирования сосудистых поражений при диабете являются гипергликемия, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, генетические факторы, повышенная масса тела и другие [46, 51, 72, 84, 128, 134].

Учитывая сложность патогенеза, индивидуальные особенности организма, а также меняющийся вклад каждого фактора риска в процессе прогрессирования сосудистых поражений выбор рационального плана профилактики и лечения заболевания представляет сложную задачу. Данное обстоятельство делает крайне затруднительным прогнозирование исхода заболевания и оптимизацию лечения пациента без привлечения математических методов.

Использование автоматизированной системы для поддержки принятия решения на основе алгоритмов, имитирующих «врачебную логику» или использующих формальные методы математического анализа медицинских данных, позволит в значительной степени освободить врача от рутинной деятельности, обеспечивая возможность более глубокого анализа клинической информации, что способствует повышению эффективности принимаемых решений [6, 18, 33, 73].

Таким образом, актуальность данной работы определяется потребностью в разработке подходов к повышению точности прогнозирования течения макро- и микроангиопатий и выбора лечебных мероприятий у больных сахарным диабетом на основе классификационно-прогностического моделирования и интеллектуальной поддержки деятельности врача.

Работа выполнена в рамках основных научных направлений Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика и компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления».

Целью работы является рационализация подходов к прогнозированию течения сосудистых поражений и выбору тактики лечения макро- и микроангиопатий у больных сахарным диабетом на основе методов математического моделирования с последующим внедрением результатов исследования в клиническую практику.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- провести анализ особенностей диагностики и лечения атеросклероти-ческого поражения, диабетической нефроангиопатии и ретинопатии, оценить эффективность применения методов системного анализа и моделирования для решения задач прогнозирования и рационализации тактики лечения;

- предложить методику предварительной обработки архивной информации с целью исключения недостоверных сообщений и оптимизации признакового пространства для дальнейшего моделирования и оценить значимость вклада факторов риска в развитие макро- и микроангиопатий;

- разработать регрессионные прогностические модели развития атеро-склеротического поражения различной локализации на основе оптимизированного набора факторов риска;

- построить классификационные модели с использованием «деревьев решений» для оценки патологических изменений по степени выраженности процесса, а также разработать прогностические модели развития сосудистых поражений на основе оптимизированного набора факторов риска;

- сформировать оптимизационные модели выбора начального плана лечения сосудистых поражений при атеросклерозе и сахарном диабете, позволяющие получить сочетание наиболее эффективных препаратов с учетом максимального воздействия в условиях введенных ограничений по стоимости лечения и индивидуальных характеристик больных;

- осуществить интеграцию подсистем управления процессами диагностики, прогнозирования и лечения в рамках компьютерной системы выбора рациональной тактики лечения макро- и микроангиопатий.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовался широкий спектр клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования, методы теории управления биологическими и медицинскими системами, математического моделирования, регрессионного анализа, метод «деревьев решений».

Новизна исследований: В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

- методика формирования информационной базы для моделирования атеросклеротического поражения, диабетической нефропатии и ретинопатии, алгоритмические схемы предварительной обработки архивной информации, отличающиеся способом выделения и исключения недостоверных сообщений и способствующие выбору оптимального признакового пространства, характеризующегося минимальной размерностью при достаточной информативности;

- алгоритмическая процедура прогнозирования атеросклеротического поражения, основанная на использовании регрессионных моделей, позволяющих прогнозировать характер течения заболевания при целенаправленном воздействии на факторы риска;

- классификационные модели течения микроангиопатий у больных сахарным диабетом, основанные на использовании «деревьев решений», позволяющие оценить риск дальнейшего прогрессирования заболевания как на основе результатов первичного обследования, так и в процессе динамического наблюдения;

- оптимизационные модели выбора начального плана лечения атеро-склеротического поражения, отличающиеся учетом индивидуальных особенностей больных и стоимости комплексных лечебных воздействий при достаточной эффективности лечения;

- интегральная система управления диагностическим процессом, прогнозированием эффективности и выбором стратегии лечебного воздействия в рамках компьютерной системы интеллектуальной поддержки деятельности врача, отличающаяся простотой использования и учитывающая индивидуальные особенности течения макро- и микрососудистых осложнений.

Практическая значимость и реализация результатов работы.

В результате проведенных исследований разработана система диагностики, прогнозирования и выбора тактики лечения атеросклероза и микроангиопатий; проведена оценка значимости факторов риска, позволившая определить набор потенциальных признаков, при целенаправленном воздействии на которые возможна стабилизация патологического процесса; построены прогностические модели развития атеросклероза и диабетической нефропа-тии и ретинопатии, позволяющие оценить риск их дальнейшего прогрессиро-вания; предложены алгоритмы выбора рационального плана лечебных мероприятий, учитывающие индивидуальные особенности течения сахарного диабета и позволяющие сформировать комплекс наиболее эффективных препаратов.

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность кардиологических отделений Воронежской областной клинической больницы, ГБ №3, ГКБ №10 «Электроника» г. Воронежа. Теоретические и практические результаты работы, реализованные автором в комплексе программных средств выбора оптимальных лечебных мероприятий, внедрены в учебный процесс на межвузовской кафедре «Системного анализа и управления в медицинских системах» и на кафедре поликлинической терапии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, семинарах и совещаниях: Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2003, 2007); Международной научно-практической конференции «Современное состояние и решение проблем обеспечения безопасности в чрезвычайных ситуациях, катастрофах и авариях» (Воронеж, 2007); научно-методических семинарах кафедры технологии и обеспечения гражданской обороны в чрезвычайных ситуациях Воронежского государственного технического университета (2004-2006).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав и заключения. Работа содержит 114 страниц, включая 23 рисунка, 18 таблиц, приложение и список литературы из 150 наименований.

Выводы четвертой главы

1. Интеграция разработанных моделей и алгоритмов, осуществленная в рамках программного комплекса прогнозирования и выбора рациональной тактики лечения макро- и микроангиопатий, позволила для каждого типа ан-гиопатии с учетом типа сахарного диабета осуществлять прогнозирование варианта дальнейшего течения заболевания по данным первичного осмотра и в процессе динамического наблюдения, производить выбор оптимального плана лечебных мероприятий, учитывающего индивидуальные особенности течения заболевания.

2. Различные виды лечебных воздействий, рекомендованные с помощью интеллектуальной компьютерной поддержки с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания, дают возможность стабилизировать течение патологического процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема диагностики и лечения макро- и микроангиопатии, развивающихся на фоне сахарного диабета является актуальной медико-социальной проблемой, морфологическим субстратом для которых являются как атеросклеротическое поражение стенки коронарных сосудов, приводящие к инфаркту миокарда и ишемическому инсульту, так и диабетическим ретино- и нефропатиям, занимающие одно из первых мест по частоте распространенности и связанными с ней социально-экономическими потерями общества.

Данное обстоятельство ставит перед врачами задачу постоянного поиска эффективных средств и методов, касающихся ранней диагностики, выбора оптимального подхода к профилактике и лечению диабетических осложнений. Для ее решения представляется целесообразным привлечение математических методов анализа и обработки информации, так как сложность патогенеза, необходимость учета индивидуальных особенностей организма и постоянно меняющегося вклада каждого фактора риска в процессе прогрессирования и лечения затрудняют выбор стратегии медикаментозного и иного воздействия на данные заболевания.

В ходе работы получены следующие результаты:

1. Проведен системный анализ путей повышения эффективности управления процессами диагностики и лечения макро- и микрососудистых поражений на основе методов поддержки принятия решений.

2. У больных с атеросклерозом выявлена четкая зависимость поражения сонных артерий от длительности диабета, среднего уровня гликозилиро-ванного гемоглобина, активации образования свободных радикалов и снижения антирадикальной защиты, при этом средняя величина ТИМ у мужчин аналогичного возраста была значимо больше, чем у женщин.

3. Выявлено, что у большинства обследованных больных сахарным диабетом 1 и 2 типа отмечаются признаки диабетического поражения сетчатки глаза, преимущественно начальной стадии; в то время как признаки диабетической нефропатии у большинства обследованных пациентов отсутствуют; при анализе наличия и динамики микрососудистых осложнений выявлено нарастание частоты встречаемости и степени выраженности ретинопатии и нефропатии.

4. Для каждого вида ангиопатий выделен ведущий показатель и отобраны наиболее значимые показатели, используемые далее для построения прогностических и оптимизационных моделей; показано, что для каждой локализации имеется определенный набор потенциальных признаков-факторов, при изменении которых возможен переход к более благоприятному течению макро- и микроангиопатий.

5. Разработаны прогностические модели развития макро- и микроангиопатий на основе методов регрессионного анализа и «деревьев решений»; верификация полученных прогностических моделей показала высокий процент совпадения теоретически ожидаемого прогноза и реального значения варианта течения исследуемых заболеваний.

6. Сформирована оптимизационная модель выбора рационального плана лечебных при макрососудистых поражениях, позволяющая получить комбинацию наиболее эффективных препаратов с учетом их совместимости и ограничения по общей стоимости лечения.

7. Разработаны формализованные алгоритмы выбора тактики лечения микроангиопатий, позволяющие с учетом типа сахарного диабета, индивидуальных особенностей больного, вида микроангиопатии и вероятности ее про-грессирования осуществить выбор текущих целей лечения, вида и дозы лечебного воздействия.

8. Предложена интеграция разработанных моделей и алгоритмов в рамках программного комплекса прогнозирования и выбора рациональной тактики лечения макро- и микроангиопатий, позволившего для каждой ангиопа-тии с учетом типа сахарного диабета осуществлять прогнозирование варианта дальнейшего течения заболевания, производить выбор оптимального плана лечебных мероприятий, учитывающий индивидуальные особенности течения заболевания.

9. Представлены результаты оценки эффективности и результаты апробации и внедрения интегрированной системы методов и средств интеллектуальной поддержки решений врача при диагностике и лечении макро- и микроангиопатий в виде клинических примеров, подтвердивших адекватность разработанных моделей.

1. Автандилов Г.Г. Динамика атеросклеротического процесса. М.: Медицина. 1970. 238 С.

2. Айвазян С.А. и др. Прикладная статистика: Основы моделирования и первичная обработка данных. М.: Статистика, 1983. 487 с.

3. Айвазян С.А., Бежаева З.И., Староверов О.В. Классификация многомерных наблюдений. М.: Статистика, 1974. 147 с.

4. Айвазян С.А., Мхитарян B.C. Прикладная статистика и основы эконометрики. Учебник для вузов. М.: ЮНИТИ, 1998. 1022 с.

5. Александров В.В., Алексеев А.И., Горский Н.Д. Анализ данных на ЭВМ (на примере системы СИТО). М.: Финансы и статистика, 1990. 192 с.

6. Александров В.В., Горский Н.Д. Алгоритмы и программы структурного метода обработки данных. Л.: Наука, 1983. 209 с.

7. Алексеев О.Г. Комплексное применение методов дискретной оптимизации. М.: Наука. Гл. ред. физ.- мат. лит., 1987. 248 с.

8. Аметов А.С. Патогенез инсулинонезависимого сахарного диабета// Тез.докл.1 Российского диабетологического конгресса. Москва, 1998.С. 18-19.

9. Антономов Ю.Г. Моделирование биологических систем. Киев, 1977.

10. Ю.Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Зыкова В.П., Васильева Е.Ю. Значениесулодексида низкомолекулярного гепарина - во вторичной профилактике ишсмической болезни сердца// Кардиология, 1995. №11. С. 24-29.

11. П.Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. Лекция VIII . Фармакологические пробы// Кардиология, 1996, Т.36.№4. с.94-102.

12. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислипидемий // Методическое пособие для врачей. Москва, 1996. 44 С.

13. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / A.M. Шилов и др. / Российские медицинские вести. 2004. - №1. - С. 17-22.

14. Астахов Ю.С. Диабетологические центры новый этап в создании специализированной помощи больным с диабетической ретинопатией / Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев // Клиническая офтальмология. - 2001. -Т. 2, № 4. - С. 3-15.

15. Бабкин А.П., Исаков П.Н., Львович Я.Е., Чопоров О.Н. Моделирование развития атеросклероза на основе нейротехнологий // Тр. Всероссийской конференции « Интеллектуальные информационные системы» Воронеж, 2000. Ч. 1.С. 106-107.

16. Бабкин А.П., Минаков Э.В. Изучение влияния факторов риска ИБС на атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных сахарным диабетом // Палиативная медицина и реабилитация. Москва, 1998. № 2-3 С.146.

17. Бабкин А.П., Мокротоварова О.Ю., Чопоров О.Н. Разработка алгоритмов и моделей управления процессом лечения больных атеросклерозом // Сб. тез. докл. Всерос. конф. «Интеллектуальные информационные системы», Воронеж, 1999. С. 175.

18. Бабкин А.П., Чопоров О.Н. Моделрование развития атеросклероза у больных сахарным диабетом // Сб. тез. докл. VI всероссийского съезда кардиологов, Москва, 1999. С. 172.

19. Бабкин А.П., Чопоров О.Н. Прогнозирование развития коронарного атеросклероза и выбор оптимальных воздействий на патологический процесс // Тр. Всерос. конф. «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах», Воронеж, 2001. С. 167.

20. Бала Ю.М., Бабкин А.П. Использование дополнительно усиленной ЭКГ для повышения чувствительности нагрузочных проб при ИБС // Тез. докл. XII Международного конгресса по электрокардиологии. Минск, 1985. С.171-172

21. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. - 672 с.

22. Балаболкин М.И. Особенности лечения инсулинонезависимого сахарного диабета / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Тер. Архив. 1996.-С. 5-11.

23. Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология. 2000. -№10.-С. 96.

24. Балаболкин М.И. Эндокринология : учебник / М.И. Балаболкин -М., 1998.-582 с.

25. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология, 2000. Т.40. №10. С. 74-88.

26. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1980. 336 с.

27. Беллман Р. Математические модели в медицине. М.: Мир, 1987.

28. Бенисович З.И., Идельсон Л.И. // Вопросы медицинской химии. 1973. № 19. Вып. 6. С. 596-600

29. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И. Роль инсулинорезистент-ности и гиперинсулинемии в развитии гиперлипидемии, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца // Тез. докл/ I Российского диабетоло-гического конгресса. Москва, 1998. С.49.

30. Бобырева Л.Е. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии // Проблемы эндокринологии, 1996. №6. С. 14-20.

31. Бондарь И.А. Изменения метаболизма коллагена при диабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климентов // Проблемы эндокринологии. -2005.- Т.51, №2. С. 23-27.

32. Бондарь И.А. Роль дисфункции клубочковых клеток в развитии диабетической нефропатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. 2006.- Т.52, №4. - С. 45-49.

33. Боровиков В.П. Популярное введение в программу STATISTIC А / В.П. Боровников . Компьютер Пресс, 1998.- 254 с.

34. Влияние частичного илеошунтирования на показатели атерогенно-сти плазмы крови у больных атеросклерозом / Денисенко А.Д., Седлецкий Ю.И., Мирчук К.К. и др. // Кардиология. 1995. №11. С.35-38.

35. Выявление стенозов сонных артерий с помощью магнитной резонансной ангиографии / Синицын В.Е. Пустовитова Т.С., Сумароков А.Б. и др. // Кардиология, 1995. № 5. С.50-54.

36. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопато-генез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // Русский медицинский журнал. -2002.-№27, Т. 10.-С. 23-31.

37. Горелик A.JI. Скрипкин В.А. Методы распознавания: Учеб. пособие. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 1984. 209 с.

38. Грацианский Н.А. Гормональная заместительная терапия у женщин в период постменопаузы и сердечно-сосудистые заболевания В кн: Тр. VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство". М., 1999 С. 208-223.

39. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестако-ва. М., Универсум Паблишинг, 2000. - 240 с.

40. Дедов И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. -М.: Медицина, 2001. 176 с.

41. Дедов И.И. Сахарный диабет: руководство для врачей / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М., 2003. - 455 с.

42. Дедов И.И. Эндокринология: учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 2000. - 632 с.

43. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М.: из-во Берег, 1998.

44. Дедуктор аналитическая платформа / http://www.basegroup.ru/ de-ductor/.

45. Демидова И.Ю. Сахарный диабет типа 2 (патогенез и лечение)/ И.Ю. Демидова, И.В. Глинкина, А.Н. Перфилова // Consilium Medicum. -2000.-Т. 2, №5.-С. 34-41.

46. Демидова И.Ю., Игнатова Н.Г., Рейдис И.М. Метформин (сиофор): механизм действия и клиническое применение // Реферативный сборник.

47. Новости науки и техники. Клиническая эндокринология. Москва, 1998. №1. С.3-27.

48. Диагностика и лечение больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Малиновский Н.Н., Решетников Е.А., Кобцева Л.Ф., Попова Н.Е. // Хирургия, 1991. № 1. С. 6-9.

49. Дроздов С.А. Использование никотиновой кислоты и пентоксифи-лина для лечения и профилактики прогрессирования окклюзионных атеро-склеротических артериопатий // Кардиология, 1998. № .9 С. 16-19.

50. Ефимов А.С., Скробонская Н. А. Клиническая диабетология. К.: Здоров'я, 1998.-320 с.

51. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах // Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. ВГТУ, МУВТ. Воронеж, 1994. 145 с.

52. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома//Кардиология, 1998. №6. С. 71-81.

53. Значение пробы с дипиридамолом в диагностике ишемической болезни сердца / Сидоренко Б.А., Хафизов P.M., Матвеева JI.C., Некрутман Э.А. // Кардиология, 1981. №10. С. 89-93.

54. Кант В.И. Математические модели и моделирование в здравоохранении. М.: Медицина, 1987.

55. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / Руководство для врачей. Изд. 3-е, переработанное и дополненной. Санкт-Петербург: Питер. 1999. 512 с.

56. Коротких И.Н., Родионов О.В., Фролов М.В. Технология реабилитационных мероприятий: Учеб. пособие. Воронеж, 1993.

57. Креминская В.М., Мкртумян A.M., Балаболкин М.И. Сахарный диабет. № 3, 1999. С 43-45.

58. Кунцевич Г.И. Шутихина И.В. Влитяние терапии верапамилом и алликором на эволюцию атеросклероза в сонных артериях по данным ультразвукового исследования в В-режиме.// Ультразвуковая диагностика, 1998. № 4. С.39-43.

59. Лабораторная диагностика состояния антикоагуляционной функции сосудистой стенки/ Балуда В. П., Соколов Е. И., Балуда М.В. и др. // Лабораторное дело, 1988. № 7. С. 32- 35

60. Лорьер Ж.-Л. Системы искусственного интеллекта: Пер. с франц. -М.: Мир, 1991. 521 с.

61. Лукашина Т.В. Факторы риска диабетической ретинопатии у больных инсулинзависимым и инсулиннезависимым типами сахарного диабета : автореф. дис. канд. мед. наук / Т.В. Лукашина. М., 1984. - 20 с.

62. Львович Я.Е., Фролов М.В. Моделирование биотехнических и медицинских систем / Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. ВГТУ, МУВТ. Воронеж, 1994. 194 с.

63. Магнитно-резонансная томография в оценке ремоделирования левого желудочка у больных сердечной недостаточности/ Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. и др. // Кардиология, 1996. Т.36. № 4. С.15-22.

64. Малышев П.П., Сусеков А.В. Лечение семейной гиперхолестерине-мии: современные аспекты // Кардиология, 1997. № 1. С. 82- 85.

65. Мамедов М.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала // Кардиология, 2000. Т.40. № 2. С.83-89.

66. Манвелов Л.С., Смирнов В.Е. Курение и нарушение мозгового кровообращения // Лечащий врач, 1998. № 6 . С. 16-22).

67. Матчин Ю.Г. Савченко А.П., Беленков Ю.Н. Внутрисосудистый ультразвук при стентировании коронарных артерий // Кардиология, 2000. Т.40. № 10. С.56-62.

68. Мышкис А.Д. Элементы теории математических моделей. М.: Физ-матлит, 1994. 192 с.

69. Мясников А.Л. Гипертоничская болезнь и атеросклероз. М.: "Медицина", 1965. 615 с.

70. Особенности эволюции атеросклероза за 25-летний период у мужчин с различными темпами развития атеросклероза в пяти европейских городах / Жданов B.C., Стернби Н.Г., Галахов И.Е. и др. // Кардиология, 2001. Т.41. № 7. С. 4-8.

71. Передовая "К нашим читателям"// Кардиология, 2001. Т. 41. № 1.1. С.4-5.

72. Перова Н.В., Метельская В.А.,Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология, 2001. Т.41. №З.С.4-9.

73. Прогностическая оценка эпидемиологических характеристик / Шальнова С.А., Деев А.Д., Шестов Д.Б. и др. // Кардиология, 1997. № 9. С. 49-54.

74. Профилактика коронарной болезни сердца в клинической практике. Рекомендации Рабочей Группы Европейского Общества Кардиологов, Европейского Общества Атеросклероза и Европейского общества по Гипертонической болезни //Кардиология, 1995. №9. С. 100-104.

75. Ранняя диагностика экстракраниального атеросклероза с помощью дуплексного сканирования и биохимических исследований / Бондарцов

76. Л.В., Ласкаржевская М.А., Минаков Э.В. и др. // Материалы I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза. Москва, 1999. С. 120.

77. Распространенность ИБС, ее связь с основными факторами риска среди мужчин организованного и неорганизованного населения по данным кардиологического скрининга / Чирейкин Л.В., Шестов Д.Б., Тожиев М.С. и др. // Кардиология, 1998. № 4. С.20-23.

78. Ромашевский Б.В. Лечение ДЛП у больных сахарным диабетом. М.: Мир Медицины. № 9, 1999. - С. 42-45.

79. Сидоренко Б.А., Сергиенко В.Б., Токарева Е.А. Применение сцин-тиографии миокарда с Т1-201 в сочетании с дипиридамоловой пробой у больных ишемической болезнью сердца// Кардиология? 1985. №12. С. 26-30.

80. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / Иванова О. В., Балахонова Т. В., Соболева Г.Н. и др. // Кардиология, 1997. №7. С.41—46.

81. Старое В.Н. Бабкин А.П. Использование принципов теории систем в исследованиях атеросклероза // Машиностроитель, 2000. № 7. С.45-47.

82. Старов В.Н., Бабкин А.П. Принципы и особенности управления биосистемой // Машиностроитель, 2000. № 8. С.56-61.

83. Старостина Е.Г. Сахарный диабет: цели лечения / Е.Г. Старостина // Новый медицинский журнал. 1995.- №1- С. 19-23.

84. Сыркин A.JI. Инфаркт миокарда. М., Медицина 1991. 303 с.

85. Творогова Н.Г., Титов В.Н., Кухарчук В.В. Диагностика наследственных гиперлипопротеидемий // Кардиология, 1998. № 7. С.81-88.

86. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Анализ данных на компьютере / Под ред. В.Э. Фигурнова. М.: ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. 384 с.

87. Уолкер Дж., Кин X., Вайберти Дж. Сосудистые осложнения при сахарном диабете // Диабетография. Международное медицинское издание, 1995. Вып. 1.С.10-12.

88. Уотермен Д. Руководство по экспертным системам: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989. 388 с.

89. Факторы, влияющие на прогрессирование диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа после перевода на инсулиноте-рапию / Ю.С. Астахов и др. // Клиническая офтальмология. 2005. - Т.6,3.- С. 110-114.

90. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1977.

91. Фролов В.Н. Моделирование и оптимизация сложных систем (избранные главы). ВГТУ, Воронеж, 1997.

92. Ш.Фролов М.В., Чопоров О.Н. Программно-методический комплекс выбора оптимального плана лечения // Тез. докл. Всерос. совещания-семинара "Математическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине. Воронеж, 1994. С.55.

93. Хомуло П.С. Эмоцуиональное напряжение и атеросклероз. Ленинград, Медицина, 1982. 152 с.

94. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Т.З. М.: Медицина, 1992. С. 286-327.

95. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Распространенность, информи-рованность, лечение и контроль артериальной гипертонии среди насе-ления России // Материалы I Всероссийской конференции по проблемам атеросклерозва. Москва, 1999. С. 104.

96. Шишкин А.Н. Факторы роста и гломерулосклероз при диабетической нефропатии / А.Н. Шишкин // Нефрология. 2005. - Т.9, №4. - С. 10041007.

97. Яфасов К.М., Дубянская Н.В. Дислипидемия при сахарном диабете П типа : патогенез и лечение // Кардиология, 2001. Т.41. №9. С.74-77.

98. American Diabetes Association: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus (Position Statement) // Diabetes care. 2002. - №25 (1). -P.33-49.

99. Amstring W.F. Exersice echocardiography: realy wiling and able // J.Am. Coll. Cardiol. 1988. V.ll. P. 1359-1361

100. Aronow W.S., Ahn C., Shoenfeld M.R. Rise factors for extracranial internal or common carotid arterial disease in elderly patients. Am J Cardiol 1993;71:1479- 1481.

101. Associations of hypertension and complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus / Mehler PS et al. // Hypertens 1997. - №10 P. 152-161.

102. Baynes J.W. Roll of oxidative stress in development of complication in diabetes / Diabetes. 1991. V. 40. P. 405- 412

103. Brown M.S. and Goldstein J.L. "A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis". Science, 1986, 232,34-47.

104. Buington RP, Furberg CD. Crouse JR, Espeland MA, Bond M "Pravastatin, lipids and atherosclerosis in carotid arteries (PLAC-1I)". Am.J.Cardiol., 1995, 76, 54C-59C.

105. Buington RP., Cyen J., Furberg C.D., Pitt B. Effect of amlodipine jn cardiovascular events and procedures.J. Am. Coll. Cardiol 1999, V.31, Suppl. A. Abstr. 314A. (PREVENT)

106. Crouse J.R., Toole J.P., McKinney W.M. et al. Risk factors for extracranial carotid artery atherosclerosis. Stroke 1987;18:990-996.

107. European Diabetes Polisy Group. A desktop guide to diabetes mellitus // Diabetes Med. 1999. - №16. - P. 716-730.

108. Folan L.A. Diabetic nephropathy: implications for renal and cardiovascular outcomes. / L.A. Folan, K.R. Tuttle // Minerva Med.- 2004. -Vol. 95, N 5. -P. 85-94.

109. Friedewald W.T., Levy R.I, Fredrichson D.S.Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem., 1972.- v. 18.-p.499-502

110. Furberg CD, Pin B, Byington R, Park J-S, McGovem ME for the PLACI and PLACII Investigators "Reduction in coronary events during treatment with pravastatin. Am. J. Cardiol., 1995, 76, P. 60-63 .

111. Giugliano D. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications / D. Giugliano, A. Ceriello, G. Paolisso //N. Engl. J. Med.- 1988. Vol.318.-P. 1315-1321.

112. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Сахарный диабет, гипертензия и сердечно-сосудистая патология: какова роль окислительного стресса // Диабетография. Международное медицинское издание, 1997. Вып. 10. С.21-22.

113. Global burden of diabete, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections / H. King et al. // Diabetes care. 1998. - №21. - P. 14141431.

114. Goldman L. Cost-effectiveness perspectives in coronary heart disease. Am Heart J 1990; 19:733-740.

115. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of the coronary risk. Results from the PROCAM study in the healthy men. Arterioscler Thrombos 1994;14:54-59.

116. Kannel W.B., Abbott R.D. Incidence and prognosis of unrecognized myocardial infarction. An update on the Framingham study. N. Engl. J. Med. 1984 v. 311? p. 1144- 1147.

117. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. JAMA, 1987; 258: 1183-1186.

118. Prati P., Vanuzzo D., Cavaroli M. et al. Carotid and femoral atherosclerosis in a general population. Circulation 1993;88:1 446-452.

119. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasonically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991 1:1245- 1249.

120. Salonen R., Salonen J.T. Carotid atherosclerosis in relation to systolic and diastolic blood pressure: Kuopio ischemic heart disease rise factor study. Ann Med 1991;23:23-27.

121. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.

122. Turner R.C., Millns H., Neil H.A., Stratton I.M., Manley S.E. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) // BMJ. 1998. -Vol.316 (7134).-P. 823 -828.

123. WHO Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus / /Diab Care 1999. -Vol 23 (suppl 1). -P S4-S19.

124. WHO Technical Report Series 862. Hypertension Control. Report of a WHO Expert Committee. World Health Organization. Geneva 1996.)