автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Повышение эффективности инсулинотерапии больных сахарным диабетов 1 типа методами многомерного статистического анализа и активного планироваия эксперимента

На правах рукописи ШАМСУТДИНОВ Сергей Хайдарович

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА МЕТОДАМИ МНОГОМЕРНОГО СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И АКТИВНОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление

и обработка информации (технические и медицинские системы)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Воронеж- 2009

003485022

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор медицинских наук

Усков Валентин Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Борисов Вячеслав Алексеевич;

кандидат медицинских наук Ряскин Владимир Иванович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им, H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 4 » декабря 2009 г. в 1530 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.037.02 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Автореферат разослан « 3 » ноября 2009 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных заболеваний, составляющим в структуре общей заболеваемости населения 4-5 %. В 1992 году ВОЗ выделила его как эпидемию неинфекционного заболевания, приводящего к ранней инвалидности и высокой смертности. В 2006 году ООН приняла Декларацию об эпидемии сахарного диабета и необходимости целенаправленной борьбы с ней.

Несмотря на то, что сахарный диабет не излечивается полностью, важнейшая задача системы здравоохранения состоит в том, чтобы дать пациенту возможность вести полноценный образ жизни и иметь при этом хорошую клиническую компенсацию заболевания, то есть дать почувствовать себя здоровым. Основные решения по лечению (управлению) заболеванием принимаются самим пациентом и его семьей при поддержке медицинского персонала. Индивидуальный подход к больному диабетом совершенно необходим. Он помогает избежать осложнений и кризисных ситуаций.

Управление диабетом состоит из обучения, планирования питания, физических нагрузок, введения инсулина и/или приема таблеток и из обязательного контроля (самоконтроля). В соответствии с планом питания подбирается индивидуальная доза инсулина или таблетированных препаратов. Но оценить соответствие плана питания и дозы сахаропонижающих препаратов возможно лишь при проведении контроля.

Широкое использование современных методов самоконтроля сахарного диабета затруднено наличием плохо исследованных вопросов. Во-первых, это решение некоторых теоретических проблем, таких как обработка больших массивов данных и оценка точности прогностических моделей. Во-вторых, это задача создания удобного и эффективного инструментария (алгоритмов, методик, программного обеспечения) для практического использования врачами и пациентами. И, в-третьих, это разработка методологии применения методов системного и статистического анализа для обработки результатов самоконтроля. Три эти вопроса и были главной целью представленного исследования, они же и определяют актуальность исследования для современной эндокринологии.

В данной работе обобщены результаты исследований, выполненных в рамках основных научных направлений ГОУ ВПО «Воро-

нежский государственный технический университет» «Биомедки-бернетика и компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования являются разработка методики оценки эффективности инсулинотерапии больных сахарным диабетом и методическое обеспечение процессов контроля (самоконтроля) при оптимизации лечебных эффектов.

Для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие задачи:

исследовать и проанализировать особенности математического и информационного обеспечения процессов самоконтроля и вопросы оптимизации инсулинотерапии у больных сахарным диабетом I типа, дать характеристику методам оценки качества и эффективности инсулинотерапии на основе систематического мониторинга;

оценить эффективность оптимизации суточных дозировок инсулина больным сахарным диабетом I типа;

разработать систему мониторинга эффективности инсулинотерапии на основе статистических контрольных карт;

реализовать разработанные алгоритмы и модели в рамках компьютерной системы поддержки принятия решений и провести апробацию в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались клинические методы, основные положения теории системного анализа, управления и обработки информации в медицинских системах, многомерного статистического анализа, математического и компьютерного моделирования, экспертного оценивания.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечены представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Научная новизна результатов исследования. В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

методика мониторинга эффективности и качества инсулиноте-рапии больных сахарным диабетом I типа на основе методов статистического контроля процессов;

методика оптимизации суточных дозировок инсулина, позволяющая повысить эффективность проводимой терапии с использованием методов активного планирования эксперимента;

информационно-автоматизированная система поддержки принятия решений при выборе тактики лечения, основанная на количественных результатах самоконтроля при инсулинотерапии;

алгоритм процедуры оценки содержания глюкозы крови, позволяющий сократить количество ежедневных измерений содержания глюкозы в крови без потери клинической информативности с использованием метода канонического корреляционного анализа зависимости между суточными дозировками инсулинов короткого и продлённого действия и гликемией;

регрессионная модель гликемии, позволяющая минимизировать суточные дозы инсулина.

Практическая значимость и результаты внедрения. Предложены структура и программная реализация системы поддержки клинико-диагностических решений врача, интегрирующая модели повышения эффективности и выбора тактики самоконтроля при инсулинотерапии на основе методов математической статистики, системного анализа и многомерного статистического моделирования.

Проведена клиническая апробация предложенного подхода, подтвердившая эффективность выбора тактики самоконтроля на основе разработанных прогностических моделей.

Основные теоретические и практические результаты реализованы и внедрены в виде программного комплекса в клиническую практику общетерапевтического отделения Воронежской городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1; эндокринологического отделения Воронежской городской клинической больницы № 10 "Электроника"; кардиологического и общетерапевтического отделений Воронежской городской клинической больницы № 3; эндокринологического отделения Воронежской областной клинической больницы; терапевтического отделения стационара Медико-санитарной части ФСБ РФ по Воронежской области.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: IV Международной научно-практической конференции «Обеспечение экологической безопасности в чрезвычайных ситуациях» (Воронеж, 2008); Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2008), III Всероссийской конференции молодых учёных (Воронеж, 2009), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы инновационных систем информатизации и безопасности» (Воронеж, 2009); научно-практическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» (Воронеж, 2007-2009); научно-методическом семинаре кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» ГОУ ВПО "Воронежский государственный технический университет" (Воронеж, 20072009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведённых в конце автореферата, лично соискателем исследованы и проанализированы особенности математического и информационного обеспечения процессов самоконтроля и вопросы оптимизации инсулиноте-рапии у больных сахарным диабетом I типа [2, 5, 7, 12, 15]; проведена оценка эффективности оптимизации суточных дозировок инсулина больным сахарным диабетом I типа [1, 2, 14, 15, 16, 17]; разработана система мониторинга эффективности инсулинотерапии на основе статистических контрольных карт [1, 5, 8, 11, 13, 14, 15, 17]; реализованы разработанные алгоритмы и модели в рамках компьютерной системы поддержки принятия решений и проведена апробация в клинических условиях [1,4, 9, 10].

Структура и объём работы. Диссертация состоит из четырёх глав, заключения, приложения и списка литературы из 199 наименований. Основная часть работы изложена на 122 страницах, содержит 13 рисунков и 12 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цели и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные результаты исследования, выноси-

мые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов.

В первой главе представлены результаты обзора литературы по проблеме сахарного диабета I типа, его осложнениям, методам самоконтроля при инсулинотерапии, методам математического моделирования и формализации информации о динамике лечения.

Во второй главе описаны материалы и методы исследования.

Объект исследования - пациент с верификацией болезни инсу-линзависимый сахарный диабет и показанием динамического контроля содержания глюкозы в крови в течение длительного времени.

Предмет исследования — информационные потоки в системе мониторинга качества и эффективности инсулинотерапии.

Задача исследования - найти алгоритм, позволяющий оптимизировать информационные потоки для каждого конкретного объекта исследования.

Для формирования выборки использованы собственные данные автора, включающие 39 больных сахарным диабетом I типа (16 мужчин (41%) и 23 женщины (59%)). Средний возраст составил 24,8±7,1 лет. Средний стаж заболевания составил 12±2 года. Все больные получали генно-инженерные человеческие инсулины в ба-зис-болюсном режиме. Анализируемые данные представлены в виде «дневников самоконтроля» и включают информацию о назначенных дозировках инсулина и значениях показателей глюкозы в крови с фиксацией времени самоконтроля. Все больные в выборке использовали для самоконтроля индивидуальные портативные глюкометры различного типа. Уровень среднесуточной гликемии по данным суточного гликемического профиля составил от 5,5 до 28,1 ммоль/л, среднее значение 13,3±4,8 ммоль/л.

Третья глава посвящена разработке методики мониторинга эффективности и оптимизации инсулинотерапии средствами самоконтроля больных сахарным диабетом и системного анализа.

Для построения математического описания тесноты связей между комплексами (векторами), описывающими содержание глюкозы в крови пациента в разные моменты времени и количество поступающего инсулина, использовали метод канонических корреляций. Метод канонических корреляций дает возможность одновременно анализировать взаимосвязь нескольких выходных пока-

зателей (концентраций глюкозы в крови) и нескольких определяющих факторов (дозировок инсулина).

В табл. 1 приведены списки переменных и показателей для реализации метода канонических корреляций. В первый список включены дозировки инсулина, второй список содержит измеренные показатели глюкозы в крови.

Таблица 1

Две совокупности показателей, применяемых в экспериментальном исследовании

Показатели дозировок инсулина Содержание глюкозы в крови

Суточная дозировка инсулина короткого действия (XI) Содержание глюкозы в крови утром натощак (У1)

Суточная дозировка продленного инсулина (Х2) Содержание глюкозы в крови через 2 часа после завтрака (У2)

Утренняя дозировка инсулина короткого действия (ХЗ) Содержание глюкозы в крови перед обедом (УЗ)

Дневная дозировка инсулина короткого действия (Х4) Содержание глюкозы в крови через 2 часа после обеда (У4)

Вечерняя дозировка инсулина короткого действия (Х5) Содержание глюкозы в крови перед ужином (У5)

Утренняя дозировка продленного инсулина (Х6) Содержание глюкозы в крови вечером перед сном (У6)

Вечерняя дозировка продленного инсулина (Х7)

В результате расчетов получили следующие канонические переменные и и V, являющиеся линейными комбинациями соответствующих исходных переменных:

1>-0.87Х,+1.05Х2+1.03Х3,

(1)

У=1.48У1+0.57У2.

Величина коэффициента канонической корреляции Гг=0.9713 (уровень статистической значимости р<0,00002) показывает тесную связь между полученными линейными комбинациями исходных переменных, то есть на уровни глюкозы в крови натощак и перед сном существенное влияние оказывают суточные дозировки «короткого» инсулина, дневные и ночные дозировки «продленного» инсулина.

Коэффициенты в канонических переменных характеризуют силу влияния соответствующих признаков факторов и результативных показателей на уровни связи между ними. Из уравнений (1-2) видно, что в переменной и наибольшими весовыми коэффициентами обладают (Х2) и (Хз), в то время как в переменной V доминирующим параметром является (У]).

С целью подбора оптимальных суточных дозировок инсулина применяли дробный факторный эксперимент (ДФЭ) вида 23'1.

Общий алгоритм работы с планом эксперимента представлен в виде следующих шагов:

1. Врачом устанавливается диета, физические нагрузки, распорядок дня пациента.

2. Устанавливаются значения дозировок инсулина ХДХг0, Хз° (нулевой уровень плана).

3. Измеряем содержание глюкозы в крови натощак (0(0)) и перед сном (С(в)) в течение 3-х дней для определения средних значений показателей и дисперсий воспроизводимости.

4. Определение границ (интервалов) варьирования уровней факторов X; ±1 ед. инсулина.

5. Реализация плана эксперимента и построение математических моделей С(0)=Г(ХО и С(в)=Г(Х;) со статистическим анализом коэффициентов регрессии и адекватности моделей экспериментальным данным.

6. Принятие обоснованного математическим моделированием решения о корректировке дозировок инсулина для достижения нормальной гликемии.

7. Если корректировка статистически необоснованна, а нормальные значения гликемии не достигаются, принимаются решения о корректировках диеты, распорядка дня, физических нагрузок.

Больная сахарным диабетом (1 тип), возраст 40 лет, заболевание выявлено 16 лет назад. Из стационара выписана с рекомендованными дозировками инсулина (Короткого действия - 28 ЕД в су-

тки, продлённый (утренний) - 14 ЕД, продлённый (вечерний) - 14 ЕД). Рекомендовано проведение мониторинга с использованием портативного глюкометра, ведение дневника самоконтроля и его анализ.

План эксперимента без повторений, рассчитанный на 5 дней приведен в табл. 2. В качестве измеряемых показателей выбраны содержание глюкозы в крови утром натощак (С(0) и вечером перед сном С(в)). Дозировки инсулина (ЕД) обозначены X] (суточный -короткого действия), Х2 (утренний - продлённый), Х3 (вечерний -продлённый).

Таблица 2

План экспе римента

№ X, х2 х3 С(0), ммоль/л О(в), ммоль/л

1 30(+) 16(+) 16(+) 11,5 12,6

2 30(+) 12 (-) 12(-) 13,6 6,8

3 26 (-) 16(+) 12 (-) 26,9 23,6

4 26 (-) 12(-) 16(+) 17,0 15,1

5 28 (0) 14(0) 14(0) 20,0 17,2

6 28(0) 14(0) 14(0) 19,3 17,6

7 28 (0) 14(0) 14(0) 19,2 14,3

В результате расчетов были получены следующие уравнения связи показателей глюкозы в крови натощак и перед сном с дозировками инсулина:

0(0) = 18,2-4.7Х, -З.ОХз, (3)

0(в) = 15,3 - 4.8Х, +3,6Х2. (4)

Коэффициенты уравнения имеют простой практический смысл - они показывают, насколько изменяются показатели глюкозы в крови при изменении соответствующей дозы инсулина на 2 ЕД. Так, например, с увеличением суточной дозировки инсулина короткого действия на 2 ЕД, содержание глюкозы в крови утром натощак должно снижаться почти на 5 ммоль/л.

Такое большое изменение показывает, что дозировки не являются оптимальными для данной больной. Для снижения показателя глюкозы в крови необходимо увеличивать дозировку инсулина короткого действия и повысить дозировку продлённого "ночного" инсулина.

Новый оптимум в дозировках инсулина выглядит следующим образом:

короткого действия 30 ЕД в сутки

продлённый (утро) 14 ЕД в сутки

продлённый (вечер) 16 ЕД в сутки

При такой дозировке расчетные показатели глюкозы утром натощак составляют 7,9 ммоль/л, а вечером перед сном - 6,9 ммоль/л. Экспериментально получены значения С(0) = 10,6 ммоль/л; С(в)=8,4 ммоль/л. Оптимизация дозировок инсулина проводилась больным сахарным диабетом I типа, вошедшим в выборочное исследование. В выборку включены 22 больных. Результаты оптимизационной процедуры для каждого конкретного пациента были представлены с использованием бинарной альтернативной переменной, принимающей только два значения - «успех» и «неуспех».

Успех применения методики оптимизации определяется следующими условиями:

выход показателей глюкозы утром и вечером на стационарную область (нулевые коэффициенты регрессии);

достижение уровней гликемии, рекомендованных врачом для конкретного пациента.

Под неуспехом применения методики понимали ситуацию, когда выход на стационарную область показателей глюкозы не приводил к достижению уровней гликемии, рекомендованных врачом для конкретного пациента.

Результаты частотного анализа приведены в табл. 3.

Таблица 3

Частотный анализ результатов эксперимента

Гликемия более 9 ммоль/л Гликемия менее 9 ммоль/л Итого по строкам

Успех 12 3 15

Неуспех 2 5 7

Итого , по столбцам 14 8 22

Точный критерий Фишера для проверки гипотезы о связи двух качественных признаков показал статистическую значимость при уровне р=0,0322. Даже на такой небольшой выборке исследованных больных установлена зависимость, что больные с высоким уровнем среднесуточной гликемии могут добиться устойчивого его снижения путем применения средств оптимизации инсулинотерапии при постоянном самоконтроле и мониторинге эффективности лечения со стороны врача.

При относительно невысоком уровне среднесуточной гликемии (менее 9 ммоль/л) стандартный алгоритм оптимизации не дает устойчивого снижения уровня глюкозы в крови.

На рис. 1 и 2 представлены Х-К контрольные карты, построенные по результатам мониторинга содержания сахара в крови пациентом X в течение 13 недель. В качестве статистической выборки принимались измерения, проведенные в течение одной календарной недели.

Histogfam of Means

X-bar and R Chart; variable: Глюкозаутро

X-bar: 13,110 (13,110); Sigma: 2,8511 (2,8511); n: 4.8462

/ .у ■ л г --л /\

"7.

0 I 2 3 4 Histogram of Ranges

2 4 б fl 10 12

Range: 6,5143 (6,5143); Sigma: 24705 (2,4705); n: 4,8462

Рис. 1. Х-11-контрольные карты для содержания глюкозы в крови утром натощак

17,734

12.416

7,0991

19,492

9,2182

0,0000

Рис. 2. Х-И-контрольные карты для содержания глюкозы в крови вечером перед сном

Вне контрольных пределов лежат точки 1, 6 на Х-карте (рис.2), и точки 7 и 12 на Я-карте (рис. 2). Здесь рассмотрен выход точек как за верхние контрольные пределы, так и за нижние (для Х-карты) -возрастание (снижение) уровня гликемии или его размаха за неделю. Когда точки выходят за контрольные пределы на контрольных картах, становится очевидным, что генеральная совокупность подверглась изменениям. Результаты критерия серий показывают, что выход точки 6 на Х-карте за контрольные пределы можно было спрогнозировать за некоторое время до того, как он случился.

А следующая (седьмая неделя) характеризовалась большим размахом колебаний содержания глюкозы в крови утром натощак. Это показывает на приведение среднего содержания глюкозы в крови к средней линии.

В четвертой главе на основании разработанных ранее алгоритмов и моделей выполнена реализация информационной технологии поддержки принятия решений при оценке эффективности и ре-

Histogram of Means

X-barand R Chart; variable: Глкжозавечер

X-ban 12,416 (12,416); Sigma: 3,9632 (3,9632); n: 5,

0 1 2 3 4 5 Histogram of Ranges

22 20 18 16 14

12 I

10 I

..............:.......!...............I......!......... ...........1..........1..........;...........|.....

■ - Г------ --------- —i—т—i—

; : ! : : • /\ ■

- X / 4

:-—,—-------- ........:.....4/............ ! . :

.....\...........•.........i..........].........•...........4..........

"1 г~*т , ; 7 — _

23456789 10 11 Range: 9,2162 (9,2162); Sigma; 3,4246 (3,4246); n: 5,

.......

i

: __ .......; "n......ii ; """.' ......."

, , ........

0 1 2 3 1234567

9 10 11

зультативности инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа. Для количественной оценки эффекта при применении разработанной системы мониторинга эффективности инсулинотерапии было образовано две группы пациентов:

1 группа (исследуемая) - пациенты, которые применяли разработанную информационную технологию, включающую оптимизацию дозировок инсулина методами планирования эксперимента и контроль процесса с использованием статистических контрольных карт.

2 группа (контрольная) - пациенты, которые применяли самоконтроль инсулинотерапии, основываясь на обычных рекомендациях врача без применения специальных статистических методов.

Обе группы пациентов были образованы случайным способом и содержали по 15 человек. Статистически значимых различий по возрастному, половому составу в группах не было. Специально организованное исследование проводилось непрерывно в течение двух месяцев (61 день). Основными наблюдаемыми параметрами были: среднесуточная гликемия (ммоль/л), размах показателей содержания глюкозы в крови в течение дня (ммоль/л), количество зарегистрированных в дневнике самоконтроля гипогликемий и гипергликемий. Средние значения изучаемых показателей по группам представлены в табл. 4.

Таблица 4

Средние значения групповых показателей и результаты статистического анализа_

Исследуемый показатель Группа М±ш Р

Среднесуточная гликемия, моль/л 1 6,5±0,3 0,000005*

2 11,3±0,4

Размах среднесуточной гликемии, моль/л 1 3,1 ±0,4 0,000027*

2 6,3±0,4

Количество гипогликемий 1 2±1 0,003379*

2 6±1

Количество гипергликемий 1 1±0,3 0,000003*

2 20±3

* статистически значимое различие (р<0.05) по непараметри-

ческому и-критерию Манна-Уитни.

Статистический анализ сравнительного эксперимента показал, что применение разработанной экспертной системы в мониторинге инсулинотерапии приводит к статистически значимому (р<0,05) снижению среднесуточной гликемии и вариабельности содержания глюкозы в крови, а также уменьшению гипогликемий и гипергликемий, и тем самым способствует лучшей компенсации сахарного диабета.

В заключении приведены основные результаты работы.

В приложении представлены акты внедрения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Разработана методика решения задачи повышения эффективности инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа в результате обзора методов интеллектуальной поддержки врача при принятии врачебных решений и анализе их недостатков.

2. Проведен выбор типа математического моделирования для решения задачи оптимизации процесса самоконтроля при инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа с учётом характера признаков, подлежащих анализу.

3. Проведена оценка оптимизации лечебных и профилактических мероприятий на основе показателей, характеризующих процесс инсулинотерапии.

4. Научно обосновано применение методов многомерного статистического анализа данных и активного планирования эксперимента в качестве основы математического моделирования процесса самоконтроля при инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа.

5. Экспериментально изучена количественная взаимосвязь между схемой инсулинотерапии и содержанием глюкозы в крови.

6. Разработано программное и информационное обеспечение комплекса для самоконтроля при инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа.

7. Показана эффективность и статистическая достоверность разработанных положений о процессе самоконтроля больных сахарным диабетом I типа.

8. Реализован модульный программный комплекс, соответствующий современным требованиям технологии "клиент-сервер". Процесс проектирования выполнен при использовании САБЕ-

средств, входящих в поставку среды разработчика, что способствует устойчивости системы к исключительным ситуациям, возможности интеграции с другими комплексами за счет использования стандартизированных механизмов OLE, реализованных на программной платформе Windows, возможности дальнейшего наращивания функциональности комплекса без внесения существенных изменений в структуру программного комплекса.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Усков В.М. Алгоритмизация мероприятий по лечению больных сахарным диабетом на основе современных методов планирования эксперимента / В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов //Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2009.Т.8. № 3. С.618-622.

2. Усков В.М. Методология применения статистического анализа результатов самоконтроля в оптимизации лечения больных сахарным диабетом/ В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов //Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2009.Т.8. № 3. С.723-727.

Статьи и материалы конференций

3. Мониторинг медико-демографической ситуации на основе классификационно-прогностического моделирования / С.Х. Шамсутдинов, H.A. Гладских, И.Я. Львович, A.B. Чернов, Я.Л. Старцева // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. Воронеж, 2007. № 28.-С. 64-68.

4. Мониторинг численности врачебных кадров на региональном уровне / С.Х. Шамсутдинов, H.A. Гладских, И.Я. Львович, A.B. Чернов, Е.Б. Смолькин // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. Воронеж, 2007. № 28. - С. 71-76.

5. Усков В.М. Выбор алгоритма проведения мониторинга ин-сулинотерапии больных сахарным диабетом средствами статистического контроля / В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов //

Обеспечение экологической безопасности в чрезвычайных ситуациях: материалы IV Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008. Ч. IV. С. 188-197.

6. Усков В.М. Методы математической оценки и прогнозирования течения сахарного диабета / В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов // Обеспечение экологической безопасности в чрезвычайных ситуациях: материалы IV Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008. Ч. IV. С. 198-201.

7. Усков В.М. Особенности прогнозирования и моделирования осложнений сахарного диабета / В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов,

B.В. Адианов // Обеспечение экологической безопасности в чрезвычайных ситуациях: материалы IV Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008. Ч. IV. С. 202-206.

8. Усков В.М. Разработка алгоритма выбора оптимального дозирования инсулина у больных сахарным диабетом методами математического планирования эксперимента / В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов // Обеспечение экологической безопасности в чрезвычайных ситуациях: материалы IV Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008. Ч. IV. С. 207-211.

9. Сравнительный анализ точности результатов прогнозирования показателей обеспеченности врачами населения Воронежской области / С.Х. Шамсутдинов, H.A. Гладских, A.JI. Садовников, A.B. Чернов, В.И. Чернов, Я.Л. Старцева // Интеллектуализация управления в социальньЕХ и экономических системах: труды Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008.-С. 186-188.

10. Сравнительный анализ точности результатов прогнозирования медико-социальных показателей на примере Воронежской области / С.Х. Шамсутдинов, В.И. Чернов, H.A. Гладских, Я.Л. Старцева, И.В. Клишин, A.B. Чернов // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: труды Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008.-С. 189-191.

11. Адианов В.В. Зависимость особенностей математической статистики от вариабельности параметров внешней и внутренней среды у больных сахарным диабетом/ В.В. Адианов, В.М. Усков,

C.Х. Шамсутдинов // Актуальные проблемы инновационных систем информатизации и безопасности: материалы Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж, 2009.- С. 295-297.

12. Шамсутдинов С. X. Оптимизация процесса самоконтроля в терапии осложнённого течения сахарного диабета// С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов, В.М. Усков // Актуальные проблемы инновационных систем информатизации и безопасности: материалы Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж, 2009.- С. 443-444.

13. Шамсутдинов С.Х. Прогнозирование осложнений сахарного диабета на основе математического моделирования / С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов, В.М. Усков // Актуальные проблемы инновационных систем информатизации и безопасности: материалы Междунар. науч.-практ.конф. Воронеж, 2009.- С. 444-446.

14. Шамсутдинов С.Х. Алгоритмизация проведения мониторинга инсулинотерапии средствами статистического контроля управления процессами качества / С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов,

B.М. Усков // Материалы III Всероссийской конференции молодых учёных. Воронеж, 2009. T. I. - С. 135-137.

15. Шамсутдинов С.Х. Зависимость качества жизни больных сахарным диабетом от самоконтроля и корректировки уровня глюкозы в крови / С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов, В.М. Усков // Материалы III Всероссийской конференции молодых учёных. Воронеж, 2009. T. I. -С. 287-289.

16. Методы рационализации лечебных методик / В.М. Усков, В.М. Веденеев, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов, В.В. Усков,

C.B. Дмитриенко, И.А. Болдинов // Интеллектуальные информационные системы: труды Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008,-С.231-232.

17. Усков В.М. Особенности инсулинотерапии в лечении сахарного диабета / В.М. Усков, С.Х. Шамсутдинов, В.В. Адианов // Интеллектуальные информационные системы: труды Всерос. конф. Воронеж: ВГТУ, 2008.-С.243-244.

Подписано в печать 03.11. 2009. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 85 экз. Заказ №. ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

Список сокращений.

Общая характеристика работы.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Сахарный диабет.

12. Осложнения сахарного диабета.

1.3. Рациональная инсулинотерапия.

1.4. Контроль и самоконтроль уровня гликемии.

1.4.1 .Основные принципы контроля уровня гликемии.

1.4.2.Портативные глюкометры - основное средство самоконтроля уровня гликемии.

1.5. Методы формализации изучаемых процессов.

1.6 Использование системного анализа и методов моделирования для повышения эффективности прогнозирования развития заболевания и рационализации тактики лечения.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Модель компенсации сахарного диабета.

2.3. Материалы и методы исследования.

Глава 3. разработка методики мониторинга эффективности и оптимизация инсулинотерапии средствами самоконтроля больных сахарным диабетом и системного анализа.

3.1. Выбор информативного комплекса признаков (сокращение признакового пространства).

3.1.1. Формулировка проблемы.

3.1.2. Канонический корреляционный анализ.

Математическая модель.

Постановка эксперимента.

Выбор списков переменных.

Парные корреляции признаков.

Канонический корреляционный анализ экперименталъных данных

3.1.3. Снижение размерности факторного пространства (редукция).

3.2. Разработка алгоритма выбора оптимального дозирования инсулина методами математического планирования эксперимента.

3.2.1 .План эксперимента.

3.2.2. Подбор дозы инсулина.

3.2.3. Анализ результатов исследования выборки больных с использованием таблиц сопряженностей.

3.3. Разработка алгоритма проведения мониторинга инсулинотерапии средствами статистического контроля процессов.

3.3.1. Формулировка проблемы.

3.3.2. Математическая модель мониторинга при самоконтроле.

3.3.3. Инструментарий X-R контрольной карты.

3.3.4. Алгоритм применения контрольных карт для мониторинга эффективности инсулинотерапии.

Глава 4. Информационная технология мониторинга эффективности инсулинотерапии.

4.1. Описание экспертной системы «Диабет-эксперт».

4.1.1. «Электронный дневник самоконтроля».

4.1.2 Исследовательский модуль экспертной системы.

4.1.3 Экспертный модуль.

4.3. Сравнительный анализ результатов применения системы мониторинга инсулинотерапии.

Актуальность исследования. Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных заболеваний, составляющим в структуре общей заболеваемости населения 4-5 %. В 1992 году ВОЗ выделила его как эпидемию неинфекционного заболевания, приводящей к ранней инвалидности и высокой смертности. В 2006 году ООН приняло Декларацию об эпидемии сахарного диабета и необходимости целенаправленной борьбы с ней.

Несмотря на то, что сахарный диабет не излечивается полностью, важнейшая задача системы здравоохранения состоит в том, чтобы дать пациенту возможность вести полноценный образ жизни и иметь при этом хорошую клиническую компенсацию заболевания, то есть дать почувствовать себя здоровым. Основные решения по лечению (управлению) заболеванием принимаются самим пациентом и его семьей при поддержке медицинского персонала. Индивидуальный подход к больному диабетом совершенно необходим. Он помогает избежать осложнений и кризисных ситуаций.

Управление диабетом состоит из обучения, планирования питания, физических нагрузок, введения инсулина и/или приема таблеток и из обязательного контроля (самоконтроля). В соответствии с планом питания подбирается индивидуальная доза инсулина или таблетированных препаратов. Но оценить соответствие плана питания и дозы сахаропонижающих препаратов возможно лишь при проведении контроля.

Широкое использование современных методов самоконтроля сахарного диабета затруднено наличием плохо исследованных вопросов. Во-первых, это решение некоторых теоретических проблем, таких как обработка больших массивов данных и оценка точности прогностических моделей. Во-вторых, это задача создания удобного и эффективного инструментария (алгоритмов, методик, программного обеспечения) для практического использования врачами и пациентами. И, в-третьих, это разработка методологии при6 менения методов системного и статистического анализа для обработки результатов самоконтроля. Три эти вопроса и были главной целью представленного исследования, они же и определяют актуальность исследования для современной эндокринологии.

В настоящей работе обобщены результаты исследований, выполненных автором в рамках основных научных направлений ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Биомедкибернетика и компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является разработка методики оценки эффективности инсулинотерапии больных сахарным диабетом и методическое обеспечение процессов контроля (самоконтроля) при оптимизации лечебных эффектов.

Для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие задачи: исследовать и проанализировать особенности математического и информационного обеспечения процессов самоконтроля и вопросы оптимизации инсулинотерапии у больных сахарным диабетом I типа, дать характеристику методам оценки качества и эффективности инсулинотерапии на основе систематического мониторинга; оценить эффективность оптимизации суточных дозировок инсулина больным сахарным диабетом I типа; разработать систему мониторинга эффективности инсулинотерапии на основе статистических контрольных карт; реализовать разработанные алгоритмы и модели в рамках компьютерной системы поддержки принятия решений и провести апробацию в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались клинические методы, основные положения теории системного анализа, управления и обработки информации в медицинских системах, многомерного статистического анализа, математического и компьютерного моделирования, экспертного оценивания.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечены представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Научная новизна. В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: методика мониторинга эффективности и качества инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа на основе методов статистического контроля процессов; методика оптимизации суточных дозировок инсулина, позволяющий повысить эффективность проводимой терапии с использованием методов активного планирования эксперимента; информационно-автоматизированная система поддержки принятия решений при выборе тактики лечения, основанная на количественных результатах самоконтроля при инсулинотерапии; алгоритм процедуры оценки содержания глюкозы крови, позволяющий сократить количество ежедневных измерений содержания глюкозы в крови без потери клинической информативности с использованием метода канонического корреляционного анализа зависимости между суточными дозировками инсулинов короткого и продлённого действия и гликемией; регрессионная модель гликемии, позволяющая минимизировать суточные дозы инсулина.

Практическая значимость и результаты внедрения. Предложена структура и программная реализация системы поддержки клинико-диагностических решений врача интегрирующая модели повышения эффективности и выбора тактики самоконтроля при инсулинотерапии на основе методов математической статистики, системного анализа и многомерного статистического моделирования.

Проведена клиническая апробация предложенного подхода, подтвердившая эффективность выбора тактики самоконтроля на основе разработанных прогностических моделей.

Основные теоретические и практические результаты реализованы и внедрены в виде программного комплекса в клиническую практику общетерапевтического отделения Воронежской городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1; эндокринологического отделения Воронежской городской клинической больницы № 10 "Электроника"; кардиологического и общетерапевтического отделений Воронежской городской клинической больницы № 3; эндокринологического отделения Воронежской областной клинической больницы; терапевтического отделения стационара Медико-санитарной части ФСБ РФ по Воронежской области.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, съездах, симпозиумах и конгрессах: IV Международной научно-практической конференции «Обеспечение экологической безопасности в чрезвычайных ситуациях» (Воронеж, 2008); Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2008), III Всероссийской конференции молодых учёных (Воронеж, 2009), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы инновационных систем информатизации и безопасности» (Воронеж, 2009); научно-практическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления»

Воронеж, 2007-2009); научно-методическом семинаре кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» ВГТУ (Воронеж, 2007-2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из 4 глав объемом 122 страниц, списка литературы из 199 источников. Содержит в основном тексте 13 рисунков, 12 таблиц.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

В диссертационной работе сформулированы и обоснованы научные результаты, связанные с проблемой повышения эффективности мониторинга инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа. Проблема решена с единых методологических позиций, учитывающих взаимосвязь и взаимодействие пациента, врача и математических, алгоритмических и технических средств компьютерных систем интеллектуальной поддержки терапевтических решений.

В ходе выполнения диссертации разработаны алгоритмы информационной технологии мониторинга. системы контроля качества инсулинотерапии больных сахарным диабетом, включающие математическое планирование эксперимента и применение многомерных методов статистического анализа.

В результате можно сделать следующие выводы:

1. Разработана методика решения задачи повышения эффективности инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа в результате обзора методов интеллектуальной поддержки врача при принятии врачебных решений и анализе их недостатков.

2. Проведен выбор типа математического моделирования для решения задачи оптимизации процесса самоконтроля при инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа с учётом характера признаков, подлежащих анализу.

3. Проведена оценка оптимизации лечебных и профилактических мероприятий на основе показателей, характеризующих процесс инсулинотерапии.

4. Научно обосновано применение методов многомерного статистического анализа данных и активного планирования эксперимента в качестве основы математического моделирования процесса самоконтроля при инсулиноте-рапии больных сахарным диабетом I типа.

5. Экспериментально изучена количественная взаимосвязь между схемой инсулинотерапии и содержанием глюкозы в крови.

6. Разработано программное и информационное обеспечение комплекса для самоконтроля при инсулинотерапии больных сахарным диабетом I типа.

7. Показана эффективность и статистическая достоверность разработанных положений о процессе самоконтроля больных сахарным диабетом I типа.

8. Реализован модульный программный комплекс, соответствующий современным требованиям технологии "клиент-сервер". Процесс проектирования выполнен при использовании CASE-средств, входящих в поставку среды разработчика, что способствует устойчивости системы к исключительным ситуациям, возможности интеграции с другими комплексами за счет использования стандартизированных механизмов OLE, реализованных на программной платформе Windows, возможности дальнейшего наращивания функциональности комплекса без внесения существенных изменений в структуру программного комплекса.

1. Айвазян С.А. Классификация многомерных наблюдений / С.А. Айвазян, З.И. Бежаева, О.В. Староверов. М.: Статистика, 1974. -147 с.

2. Айвазян С.А. Прикладная статистика и основы эконометрики: учебник для вузов / С.А. Айвазян, B.C. Мхитарян. М.: ЮНИТИ, 1998. -1022 с.

3. Айвазян С.А. Прикладная статистика: основы моделирования и первичная обработка данных / С.А. Айвазян, B.C. Мхитарян. -М.: Статистика, 1983.-487 с.

4. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы /под ред. И.И. Дедова. — М.: Latvijac enciklopedia, 1995. 256 с.

5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. изд.З, до-пол. - М.: Медиа Сфера, 2007. - 112 с.

6. Александров В.В. Алгоритмы и программы структурного метода обработки данных/ В.В. Александров, Н.Д. Горский Л.: Наука, 1983- 209 с.

7. Александров В.В. Анализ данных на ЭВМ (на примере системы СИТО)/ В.В. Александров, А.И. Алексеев, Н.Д. Горский. М.: Финансы и статистика, 1990.-192 с

8. Аметов А.С. Перспективы влияния гипотензивной терапии на патогенетические механизмы синдрома инсулинорезистентности/ А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, Л.В. Смагина. // Проблемы эндокринологии. 2005-Т.51, №1.-С. 34-40.,

9. Аметов А.С. Перспективы развития диабетологии/ А.С.Аметов // Тер. архив. 2005. - № 10. - С. 5-9.

10. Андерсон Т. Введение в многомерный статистический анализ. М.: Физматгиз, 1963. - 500 с.

11. Антономов Ю.Г. Моделирование биологических систем / Ю.Г. Ан-тономов. Киев, 1977. - 156 с.

12. Анфилатов B.C. и др. Системный анализ в управлении: Учеб. пособие / B.C. Анфилатов, А.А. Емельянов, А.А. Кукушкин; Под ред. А.А. Емельянова. — М.: Финансы и статистика, 2002. 368 с.

13. Аристархова М. М. Математическая оценка влияния различных факторов на развитие диабетической микроангиопатии / М. М. Аристархова, В.К. Беликов, Б.Б. Салтыков. // Вестник новых медицинских технологий. 1999. - Х2 3 4. - С. 27 -29.

14. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / A.M. Шилов и др. / Российские медицинские вести. 2004. - №1. - С. 17-22.

15. Астахов Ю.С. Естественное прогрессирование диабетической ретинопатии / Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев, А.Б. Лисочкина // Тезисы докладов 7 Съезда офтальмологов России.- М., 2000. -Т. 1.- С. 412— 413.

16. Астахов Ю.С. Диабетологические центры новый этап в создании специализированной помощи больным с диабетической ретинопатией/ Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев// Клиническая офтальмология. - 2001. -Т. 2, №4.-С. 3-15.

17. Астахов Ю.С. Проблемы диагностики и лечения диабетической ретинопатии/ Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев, А.Б. Лисочкина // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.- СПб, 1997.- С.74-81.

18. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. -М.: Мир. 1982. 488 с.

19. Ахунбаев М.И. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей и диабетическая стопа / М. И. Ахунбаев, А. П. Калинин, Д. С. Рафибеков. -Бишкек, 1997.- 86 с.

20. Баев А.А., Грищенко В.И., Козлов Д.Н. Методы организации и обработки баз знаний. Киев: Наукова думка.-1993.-246с.110

21. Балаболкин М.И. Диабетология/ М.И.Балаболкин. М.: Медицина, 2000. - 672с.

22. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская. М.: Медицина, 2002. - 752с.

23. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей / М.И.Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Кремин-ская. М.: Медицина, 2005. - 512с.

24. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская // Сахарный диабет. 1999. - № 1(2). - С. 2-9.

25. Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Кардиология.- 2000.- №10.- С.96.

26. Балаболкин М.И. Полноценная жизнь при диабете / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская. М., 2004. - 115с.

27. Балаболкин М.И. Эндокринология: учебник / М.И. Балаболкин -М.,1998. 582с.

28. Барра Ж. Основные понятия математической статистики/ Ж. Барра. -М.: Мир.-275 с.

29. Беллман Р. Математические модели в медицине / Р. Беллман. М.: Мир, 1987.-208с.

30. Бешелев С.Д., Гурвич Ф.Г. Математико-статистические методы экспертных оценок.-М.: Статистика.-1980.-263с.

31. Биологическая и медицинская кибернетика: Справочник / Минцер О.Г., Угаров Б.Н., Попов А.А. и др. -Киев: Наукова думка.-1986.- 374с.

32. Бир С. Наука об управлении. -М.:Энергия, 1971. 112 с.

33. Благосклонная Я.В. Эндокринология: учебник для мед. вузов/ Я.В. Благосклонная, Е.В.Шляхто, А.Ю.Бабенко СПб.: Спецлит, 2007. - 400 с.111

34. Богданович Б.Л. Интенсивная и неотложная терапия в эндокринологии / Б.Л.Богданович. Н. Новгород: НГМА, 2000. - 324с.

35. Болезни органов эндокринной системы: руководство для врачей / под ред. акад. РАМН И.И.Дедова. М.: Медицина, 2000. - С. 149-251.

36. Боровиков В. П. Популярное введение в программу STATISTICA / В.П. Боровников . Компьютер Пресс, 1998- 254 с.

37. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данные в среде Windows. М.: Информационно-издательский дом «Филин», 1997. - 608 с.

38. Винер Н. Кибернетика, или управление и связь в животном и машине. -М.: Сов. радио, 1958. 215 с.

39. Вучков И. Прикладной линейный регрессионный анализ. М.: Мир, 1987. - 238 с.

40. Выявление экспертных знаний / О.И.Ларичев и др.- М.: Наука, 1989.- 192 с.

41. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // Российский медицинский журнал. 2002.- № 27, Т.10. - С. 23-3 1 .

42. Генкин А.А Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС) / А.А. Генкин. СПб.: Политехника, 1999.- 191с.

43. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. М: Практика, 1999.-459с.

44. Глинский В.В., Ионин В.Г. Статистический анализ. Учебное пособие. Издание 2-е, переработанное и дополненное. М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. 264 с.

45. Горский В.Г. Планирование кинетических экспериментов. М.: Наука, 1984.-241 с.46.49,50,5152,53,54