автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Прогнозирование заболеваемости, моделирование и алгоритмизация рациональной интенсивности терапии инсулинозависимого сахарного диабета

ВВЕДЕНИЕ

1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

1.1. Современное состояние, классификация и технологии лечения сахарного диабета

1.2. Методы организации рациональной интенсифицированной ин-сулинотерапии

1.3. Цель и задачи исследования

2. ГЕОИНФОРМАЦИОННОЕ, СТАТИСТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ИНСУЛИНОЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В РЕГИОНЕ

2.1. Визуализация статистической информации по заболеваемости инсулинозависимым сахарным диабетом

2.2. Моделирование и прогнозирование развития заболеваемости инсулинозависимым сахарным диабетом

2.3. Тенденции развития и классификация территориальных единиц региона по заболеваемости инсулинозависимым сахарным диабетом 81 Выводы второй главы

3. МОДЕЛИРОВАНИЕ И РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ИНСУЛИНОЗ АВИСИМОГО ДИАБЕТА

3.1. Математическое и имитационное моделирование процесса лечения инсулинозависимого сахарного диабета на этапе коррекции

3.2. Адаптивное управление процессом лечения инсулинозависимого сахарного диабета на этапе коррекции

3.3. Комплексный подход при рациональном выборе лечения инсулинозависимого сахарного диабета на этапе стабилизации 112 Выводы третьей главы

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

4.1. Структура автоматизированного выбора тактики лечения нсу-линозависимого сахарного диабета на основе имитационного эксперимента с применением цифроаналогового вычислительного комплекса

4.2. Исследование и реализация методов рациональной инсулиноте-рапии в клинической практике 130 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 136 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 13 8 ПРИЛОЖЕНИЕ

Актуальность темы. Самая ранняя из всех заболеваний инвалидность, высокая смертность после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных образований определили сахарный диабет в качестве первых приоритетов национальных систем здравоохранение всех без исключения стран мира. Сахарный диабет характеризуется быстрым ростом заболеваемости. В середине 90-х годов ежегодный прирост больных составлял 5-7 %, а по прогнозу каждые 1215 лет число больных сахарным диабетом будет удваиваться и к 2010 г. их будет насчитываться до 239,4 млн.человек [14].

Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) по-прежнему остается актуальным заболеванием, требующим дальнейшего развития в технологии лечения, связанного с рядом проблем для повышения эффективности лечения, в том числе с проблемой лекарственного обеспечения в стране и рационализацией в выборе тактики лечения, организации инсулинотерапии для улучшения процедуры компенсации сахарного диабета. При ИЗСД имеют место хронические осложнения, которые приходятся на диабетическую ретинопатию (50 %), диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, артериальную гипертен-зию, атеросклероз периферических сосудов и т.д.

Для достижения целей, согласно Сент-Венсентской деклорации, необходимы системный научный подход к управлению сахарным диабетом, использование оптимальной стратегии и разработка четких критериев выбора терапии. Главная цель лечащего врача и больного заключается в достижении уровня гликемии, близкой к нормальным показателям, и поддержание его с минимальными отклонениями показателей. Реальным путем достижения этой цели является использование интенсивной инсулинотерапии (ИИТ), которая определяется как всесторонняя модель управления сахарного диабета, направленная на улучшение гликемического профиля и самочувствие пациента [14]. Для реализации принципа ИИТ необходимо целевое (планируемое) определение уровня гликемии, индивидуальный подбор схемы инсулинотерапии и отработка дозы, точный баланс пищевого режима в зависимости от схемы инсулинотерапии. ИИТ при лечении инсулинозависимого сахарного диабета (тип 1) должен охватывать этап коррекции гликемического показателя и этап стабилизации, заключающийся в поддержании физиологических показателей на достигнутом уровне, соответствующем «нормальному» состоянию больного. С точки зрения применения кибернетических методов для рационализации ИИТ процесс лечения инсулинозависимого сахарного диабета (ИЗСД) является управляемым и наблюдаемым [69], а следовательно, для его управления необходимо разработать критерии, алгоритмы, оптимальным образом реализующие ИИТ, которые до настоящего времени отсутствовали, а управление процессом лечения ИЗСД осуществлялось на основе опыта, интуиции лечащего врача традиционным методом терапии.

Таким образом, учитывая особенности процесса лечения ИЗСД, как хронического заболевания с поддерживающей терапией, актуальность темы заключается в необходимости разработки, исследования и апробации методов рациональной организации интенсивной инсулинотерапии, к которым относятся методы имитационного моделирования и адаптивного управления, базирующихся на человеко-машинных процедурах и интеллектуальных компьютерных технологиях.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной программой «Сахарный диабет» на 1997-2005 гг., с основными научными направлениями Воронежского государственного технического университета «Проблемно-ориентированные системы управления» и «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка методов исследования, моделей и алгоритмов рациональной интенсивной инсулинотерапии инсулинозависимого сахарного диабета и их использование в клинической практике.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: проанализировать состояние динамики и разработать прогностические модели развития инсулинозависимого сахарного диабета в территориально распределенной системе здравоохранения региона; провести анализ и выбор методов, направленных на повышение эффективности с применением интенсивной инсулинотерапии; построить математические модели процесса лечения инсулинозависимого сахарного диабета для реализации человеко-машинной процедуры выбора тактики лечения; разработать методику и алгоритмы адаптивного управления процессом лечения инсулинозависимого сахарного диабета и комплексный подход выбора тактики лечения на основе имитационного эксперимента и компьютерных технологий; провести апробацию предложенных методов, моделей и алгоритмов рациональной интенсивной инсулинотерапии в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач исследовались методы теории управления, геоинформационного моделирования, основные положения теории вероятностей и математической статистики.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: информационный медицинский мониторинг состояния, динамики и тенденции развития заболеваемости инсулинозависимым сахарным диабетом в регионе, позволяющий оптимальным образом планировать лечебно-профилактические мероприятия с учетом визуализации информации по территориальным единицам и результатов прогнозирования развития заболеваемости и оценки территорий риска; математические модели процесса лечения инсулинозависимого сахарного диабета на этапе коррекции заболевания, учитывающие неоднородные характеристики больных и позволяющие реализовать человеко-машинные процедуры в диалоговом и автоматическом режиме при выборе рациональной тактики лечения; модифицированные предметно-ориентированные адаптивные алгоритмы, обеспечивающие выбор тактики лечения для рациональной интенсивной инсулинотерапии на этапе коррекции заболевания; методика управления процессом лечения инсулинозависимого сахарного диабета на этапе стабилизации заболевания при интенсивной инсулинотерапии, ориентированная на рациональное управление динамикой гликемии на основе цифро-аналогового имитационного моделирования.

Практическая значимость работы. Разработана структура и методика применения аналогово-цифрового вычислительного комплекса (АЦВК), реализованная в виде автоматизированного рабочего места врача-эндокринолога, с соответствующим программно-алгоритмическим обеспечением.

Реализован адаптивно-имитационный подход, позволяющий производить выбор тактики лечения инсулинозависимого сахарного диабета с учетом динамики показателей эффективности лечения на основе текущей и экспертной информации по результатам имитационного моделирования на АЦВК.

Результаты исследования и реализации используются в практике диабе-тологического центра Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра, в учебном процессе межвузовской кафедры «Системный анализ и управление в медицинских и педагогических системах» по курсу «Управление в биологических и медицинских системах» для студентов специальности 190500 «Биотехнические и медицинские аппараты и системы», а также используются в ряде учебных пособий.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: научно-практической конференции «Высокие технологии в деятельности учреждений здравоохранения г. Воронежа» (Воронеж, 1995 г.); Всероссийском совещании-семинаре «Математическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине» (Воронеж, 1995 г.); Всероссийском совещании-семинаре «Математическое обеспечение информационных технологий в технике, образовании и медицине» (Воронеж, 1997 г.); Третьем конгрессе с международным участием «Палиатив-ная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия, Турция, 2000 г.); научно-тематических семинарах межвузовской кафедры «Системный анализ и управление в медицинских и педагогических системах» (1995-2001 гг.); конференциях Воронежского областного клинического лечебно-диагностического центра (1997-2001 гг.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, приложения, изложена на 137 страницах, содержит список литературы из 92 наименований, 39 рисунков и 13 таблиц.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

4.1. Структура автоматизированного выбора тактики лечения нсулинозависимого сахарного диабета на основе имитационного эксперимента с применением цифроаналогового вычислительного комплекса

Для реализации полученных математических моделей, предложенных алгоритмов адаптивного управления и методов имитационного моделирования, разработана и реализована структура имитационного эксперимента и автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога, обеспечивающих реализацию интеллектуальной поддержки принимаемых лечащим врачом решений при выборе рациональной тактики лечения инсулинозависимого сахарного диабета на этапах коррекции и стабилизации хронического заболевания.

Рассмотрим реализацию имитационного моделирования и процедуру рационального выбора тактики лечения инсулинозависимого сахарного диабета на основе цифроаналогового вычислительного комплекса (ЦАВК).

Процедура имитационного эксперимента для выбора рациональной схемы управления динамикой сахара в крови при инсулинозависимом сахарном диабете содержит следующие этапы:

1) индивидуальная настройка параметров по настроечным кривым изменения контролируемого сахара в крови при известной схеме лечения;

2) проведение имитационного эксперимента по выбору оптимальной схемы лечения в режиме диалога «ЭВМ-врач-АВМ».

На первом этапе больному определяют суммарную дозу лекарства с использованием двухуровневых адаптивных алгоритмов на ПЭВМ и проводят лечение с повторными введениями лекарства по схеме, которая, по мнению врача должна дать наилучший эффект. На этом фоне проводится исследование профиля контролируемого сахара в крови больного.

Имитация лечебных и возмущающих воздействий реализуется на ЦВМ. Программа преобразует дозу лекарственного воздействия в напряжения генерирует величины возмущающих воздействий и подает эти два значения на вход аналоговой модели.

Экспериментальные физиологические кривые, снятые после нагрузки системы лекарственным и возмущающим воздействием, аппроксимировались теоретическими кривыми на аналоговой вычислительной машине (АВМ) [56].

Так как в случае лечения хронических заболеваний, с выраженной локализацией и латентным характером течения патологического процесса моделируемый объект имеет апериодический переходный процесс, то в качестве базисных ортогональных функций идентифицирующих динамику применяются функции Ляггера [51>].

Выбор значений передаточных коэффициентов производится с помощью метода наименьших квадратов на ЦВМ. В качестве меры отклонения теоретической кривой от экспериментальной принята величина [53] м = JJ/(o-K„,(<)R (4.1) о о где y(t\ у„а£0 - теоретические и экспериментальные значения уровня физиологического показателя в результате влияния на систему возмущающих воздействий; У (О» .УжсяСО " в результате влияния на систему лекарственных воздействий. Функции ХжспМ и набираются на блоке нелинейности АВМ по экспериментальным точкам.

В этом случае модификация традиционного компенсационного метода идентификации динамических характеристик заключается в цифровой настройки аналоговой модели, что обеспечивает повышение точности аппроксимации и оптимизацию распределения вычислительных и модельных операций между АВМ и ЦВМ.

Помимо применения аналого-цифрового вычислительного комплекса для моделирования динамики сахара в крови ЦАВК используется для выбора рациональной тактики лечения хронических заболеваний с учетом динамики процессов лечения.

При имитационном эксперименте по выбору ошимальной тактики лечения инсулинозависимого сахарного диабета на модели «проигрывают» в ускоренном масштабе времени предлагаемые ЭВМ лечащему врачу различные варианты введения лекарств за сутки и с помощью модели на АВМ получаю! прогнозируемые для этих вариантов лечения гликемические профили. По ходу имитационного эксперимента лечащий врач оценивает получаемые результаты и вводит в ЭВМ формализованную оценку процесса лечения ИЗСД

Разработанная структура алгоритмического и аппаратного обеспечения имитационного моделирования на основе цифроаналогового вычислительного комплекса оптимизации тактики лечения заболеваний. Схема имитационного эксперимента по выбору тактики лечения с применением цифроаналогового вычислительного комплекса, с разделением функций между АВМ и ЦВМ представлена на рис. 4.1.

На базе ЦАВК было организовано автоматизированное рабочее место врача-эндокринолога.

В настоящее время автоматизированное рабочее место (АРМ) врача представляет собой специализированный рабочий комплекс на базе универсальной ПЭВМ. Программно-методическое обеспечение этого комплекса позволяет реализовать интеллектуальную поддержку лечащего врача (ЛВ) по следующим направлениям: автоматизированное ведение амбулаторных карт историй болезни; интерактивный опрос больного по субъективным оценкам своего состояния;

Рис 4 1 Схема имитациоиного эксперимента по выбору тактики лечения с применением цифро аналогового вычислительного комплекса, с разделением функций между АВМ и ЦВМ — функции АВМ, — функции ЦВМ регистрация результатов объективных обследований; автоматическое выполнение процедур предварительной диагностики; ведение банка лекарственных препаратов и рекомендаций по их применению; ведение банка наиболее распространенных схем лечения.

В то же время поддержка врача по планированию лечебно-профилактических мероприятий, анализу выбранной тактики лечения и ее оптимизации остается вне возможностей традиционных АРМ. Одна из основных причин такого положения связана с тем, что в системе отсутствуют средства учета динамики лечения. Использование для учета динамики предложенных методов моделирования, прогнозирования и оптимизации требует изменения состава комплекса технических средств.

С этой целью в структуру АРМ следует включить персональный аналоговый компьютер (ПАК), который совместно с ПЭВМ образует цифро-аналоговый компьютерный комплекс (ЦАК) [53].

Основу цифровой части комплекса составляет ПЭВМ. Структура процесса лечения ИЗСД при оптимизации динамики сахара в крови путем проведения имитационного эксперимента в режиме диалога «врач-ПАК-ПЭВМ» имеет следующий вид [53]:

1) выработка критериев качества управления процессом лечения;

2) лечение на первых шагах по схеме, выработанной врачом;

3) выбор оптимальной суточной дозы по адаптивным алгоритмам в реальном масштабе времени или ускоренном масштабе времени на ЭВМ в автоматическом режиме или режиме диалога «врач-ПЭВМ»;

4) снятие настроечной гликемической кривой в режиме обычного лечения и настройка коэффициентов динамической модели на моделирующей установке;

5) проведение имитационного эксперимента по выбору эффективной схемы лечения в режиме диалога «врач-ПАК»;

6) выбор конкретного варианта схемы лечения;

7) лечение по выбранной схеме;

8) контроль динамики сахара в крови в процессе лечения;

9) коррекция критерия качества оптимизации после нескольких шагов лечения;

10) повторение по пунктам (3-8) до окончания процесса лечения конкретного больного.

Использование ЦАК предполагает следующее разделение функции между ПАК и ПЭВМ: ПАК предназначается для моделирования динамики сахара в крови, а ПЭВМ отводятся функции выработки стратегии ведения эксперименту, выполнение вычислительных и логических операций. Экономически целесообразно строить ЦАК на базе существующей аналоговой и цифровой техники. Весь комплекс состоит из аналоговой части, включающей ПАК и имитатор управляющих и возмущающих воздействий цифровой части, содержащей ПЭВМ и средства сопряжения ПЭВМ с аналоговой частью комплекса (рис. 4.2).

Аналоговую часть ЦАК составляет моделирующая установка, включающая в себя ПАК и имитатор лечебных и возмущающих воздействий [68]. Для идентификации динамических характеристик процесса лечения применяется метод разложения неизвестной весовой функции объекта по системе ортогональных функций. Переходные процессы при лечении хронических заболеваний имеют, как правило, монотонный и слабоколебательный характер с малой величиной запаздывания и им можно пренебречь. Поэтому для синтеза настраиваемых моделей используются ортогональные функции Ляггера. При моделировании используются гликемические кривые переходного процесса, снятые на больных после лечебного воздействия при обычном лечении. Эти кривые используются на моделирующей установке с помощью блоков нелинейности. Настройку параметров модели производят из условия получения минимума функционала разности выхода и модели при одинаковых входах (3.18). Для ка

Рис. 4.2. Структура автоматического рабочего места врача ждого больного при сохранении общей структуры модели осуществляется индивидуальная настройка ее параметров.

Выбор оптимального варианта схемы лечения производится в режиме диалога «врач-ПАК» или с применением методов планирования эксперимента с оценкой врача о допустимом уровне колебания сахара в крови и моче.

4.2. Исследование и реализация методов рациональной инсулинотерапии в клинической практике

Научные исследования и апробация предложенных методов, моделей и алгоритмов проводились на базе Воронежского областного лечебно-диагностического центра в 1994-2001 гг.

На первом этапе исследований было проведено обследование 73 больных сахарным диабетом 1 типа (ИЗСД). На каждого больного заполнялась анкета, включавшая 42 показателя. Для объективизации атеросклеротического процесса исследовали экстракраниальный отдел сонных артерий с помощью ультразвуковой томографии высокого разрешения (аксиальное разрешение составляет 0,1 мм). За атеросклеротическое поражение принимали утолщение комплекса «интима+медиа» (ТИМ), равное 1 мм и более по дальней стенке сосуда при ло-цировании. Исследование проводилось в 3 позициях датчика - передней, перед нелатеральной и задпелатеральной.

Исследовалась зависимость ТИМ (ОСАл, ОСАпр, ИМТср, ИМТм) от следующих показателей: возраст, пол, рост, вес, индекс Кетле, длительность СД, средняя суточная доза инсулина, уровень глюкозы, общие холестерин, артериальное давление, длительность гипертонии, ИБС, стенокардии и курения, наличие ИМ и перемежающейся хромоты.

Анализ зависимости атеросклеротических изменений от указанных показателей осуществлялся на основе метода множественной корреляции. Так как при построении многофакторных корреляционных моделей одной из предпосылок обоснованности конечных результатов является требование отсутствие мультиколлинеарности включенных в модель признаков-факторов, предварительно была произведена оптимизация признакового пространства.

Для оптимизации признакового пространства использовался метод «дискретных корреляционных плеяд». Суть его заключается в формировании плеяд параметров со значимым признаком сходства и последующей заменой этих плеяд на единственный (головной) параметр, обладающий наибольшим весом по отношению к прочим. При этом оказывается возможным установить функциональную зависимость каждого из параметров с головным параметром, что позволяет в дальнейшем судить об их значениях.

В результате были сформированы 9 «плеяд» параметров:

1) возраст, вес, индекс Кетле, АД максимальное, АД диастолическое, ИМ, ИБС, длительность ИБС;

2) максимальный уровень глюкозы;

3) общий холестерин;

4) длительность ГБ;

5) пол, рост, курение, длительность курения;

6) систолическое АД, диастолическое АД, среднее АД;

7) средняя доза инсулина, длительность стенокардии;

8) уровень глюкозы натощак;

9) перемежающаяся хромота.

При выборе метапараметра использованы принципы:

1) максимальной связи с другими параметрами плеяды (максимальная сумма коэффициентов корреляции);

2) оперативности и клинической доступности определения показателя;

3) возможность варьирования с целью управления течением заболевания.

Согласно этим принципам для дальнейшего рассмотрения были отобраны следующие признаки.

Х| - длительность СД (лет);

Х2 - средняя суточная доза инсулина (единиц);

Х3 - уровень глюкозы натощак (ммоль/л);

Х4 - максимальный уровень глюкозы (ммоль/л);

Xs - общий холестерин (ммоль/л);

Х6 - длительность ГБ (лет);

Х7 - среднее АД (мм.рт.ст);

Xg - курение (да/нет);

Х9 - наличие перемежающейся хромоты (да/нет).

В результате проведенного анализа было установлено, что среди зависимых показателей наиболее информативным (обладающим максимальной корреляцией с выделенными факторами) является толщина интимы и медиа в левой общей сонной артерии (ОСАл, мм).

Представленные показатели участвовали в построении многофакторной корреляционной модели. Для сравнения оценок влияния каждого фактора на формирование моделируемого показателя (ОСАл) были рассчитаны следующие величины:

1) коэффициенты эластичности (ЭД показывающие, на сколько процентов в среднем изменяется ОСАл с изменением признака-фактора х} на один процент при фиксированном положении других факторов: х

Э1 (4-2) где а} - коэффициент регрессии при j-м факторе;

2) /3-коэффициенты, позволяющие сравнить влияние колеблемости различных факторов на вариацию исследуемого показателя и выявить факторы, в развитии которых заложены наибольшие резервы изменения результативного показателяcr, p, =",—->

1 a (4.3) у

3) Д-коэффициенты, оценивающие долю влияния каждого фактора в суммарном влиянии факторов:

Vfl =Г„-Р,

Zv/Г Rl ' л - Jy J — Jy ' л, - ^ - • (44)

Определение приоритетности факторов основывалось на сравнении перечисленных коэффициентов. Для облегчения интерпретации полученных результатов было проведено ранжирование факторов по величине каждой \ руппы коэффициентов и рассчитан средний ранг.

Результаты расчетов приведены в табл. 4.1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выполнении темы научных исследований получены следующие результаты.

1. На основе ГИС-технологий исследовано состояние заболеваемости инсулинозависимым сахарным диабетом в регионе и в его территориальных единицах, получены оценки тенденции развития заболеваемости и проведена классификация территориальных единиц по уровню состояния, тенденции развития и результатам прогнозирования заболеваемости.

2. Исследованы и проанализированы методы и подходы в лечении инсулинозависимого сахарного диабета, установлено, что наиболее актуальной задачей в настоящее время является разработка методов и алгоритмов реализации рациональной интенсивной инсулинотерапии, позволяющих повысить эффективность лечения.

3. Рассмотрены особенности управления процессом лечения инсулинозависимого сахарного диабета, характеризующимся двумя этапами лечения и дуальностью динамических характеристик, выражающийся в проявлении макро-и микродинамики.

4. Теоретически обоснованы и предложены методы адаптивного управления процессом лечения инсулинозависимого сахарного диабета как объекта управления, обладающего признаками управляемости и наблюдаемости.

5. Показано, что управление процессом лечения инсулинозависимого сахарного диабета протекает в условиях неоднородностей и ряда неопределенностей в принятии решений.

6. Для интеллектуальной поддержки принимаемых лечащим врачом решений предложен метод имитационного моделирования при выборе рациональной тактики лечения на основе модифицированных адаптивных алгоритмов и аналогово-цифрового комплекса для идентификации динамики на этапах коррекции и стабилизации заболевания.

137

7 Получены математические модели процесса лечения инсулинозависимого сахарного диабета для прогнозирования исхода лечения в диалоговом автоматическом режиме

8 Предложенные методы, модели и алгоритмы аппаратно и программно реализованы в виде автоматизированного рабочего места врача-эндокринолога, инвариантного к другим нозологическим формам заболевания эндокринной системы

9 Проанализированы результаты исследования и апробации их в клинической практике, показано, что применение предложенных методов рациональ ной интенсивной инсулинотерапии позволяют сократить сроки лечения и уменьшить количество инсулина на этапе коррекции заболевания и достичь минимизации изменения сахара в крови на этапе стабилизации при амбулаюр ном лечении

1. Александровский Н.М., Егоров С.В. Самонастраивающиеся модели, использующие статистическую информацию об объекте // Самообучающиеся автоматические системы. М.: Наука, 1966.

2. Алексаков Г.Н., Гаврилин В.В., Федоров В.А. Персональный аналоговый компьютер. М., Энергоатомиздат, 1992.

3. Баевский P.M., Константинова Е.В., Минаков Э.В., Стрелецкая Г.Н., Фунтова И.И. Медицинские аспекты создания автоматизированной сиасмы для контроля функциональным состоянием организма в ночной период суток // Компьютеризация в медицине. Воронеж, 1991.

4. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум Паблишинг, 1998.

5. Беллман Р. Математические методы в медицине. М., Мир, 1987.

6. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М., Медицина, 1967.

7. Биологическая и медицинская кибернетика. Справочник. Составители: Минцер О.П., Угаров Б.Н., Попов А.А. и др. Киев, Наукова думка, 1986.

8. Вазан М.Т. Стохастическая апроксимация. М., Мир, 1972.

9. Вейнберг М.М. Вариационные методы исследования нелинейных операторов. М., Гостехиздат, 1956.

10. Вентцель Е.С. Теория вероятностей. М., Наука, 1973.

11. Гаспарян С.А. Классификация медицинских информационных систем в свете разработки и внедрения АСУ специализированными медицинскими службами // Республиканский сборник работ по АСУ в здравоохранении. М., 1979.

12. Геловани В.А., Ковригин О.В. Экспертные системы в медицине // Математика и кибернетика. М., 1987.

13. Дедов И.И. Руководство по внутренним болезням (болезни органов эндокринной системы). М.: Медицина, 2000.

14. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. Сахарный диабет, № 1. 1998.

15. Демьянов В.Ф., Рубинов A.M. Приближенные методы решения экстремальных задач. Л.: Изд-во ЛГУ, 1968.

16. Джексон Д. Ряды Фурье и ортогональные полиномы. М.: Изд-во иностранной литературы, 1958.

17. Ефимов А.С.Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989.

18. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов В.Н. Теория управления. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1989.

19. Зацепина С.А., Львович Я.Е.;Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах: Учеб.пособие. Воронеж, ВГТУ, 1984.

20. Журавлев С.Г, Ермаков В.В. Биомедицинские математические модели и их идентификация. М., ВИНИТИ, 1989.

21. Иванов А.В., Сунцов Ю.И. Медленно прогрессирующий сахарный диабет I типа (LADA). Сахарный диабет, № 1,2000.

22. Казаков И.Е. Исследование самонастройки в системах с поиском гра-дианта методом вспомогательного оператора. Труды Всесоюзной конференции по теории и практике СНС. М., 1965.

23. Кант В.И. Математические методы и моделирование в здравоохранении. М.: Медицина, 1987.

24. Каплинский А.И., Красненкер А.С., Цыпкин Я.З. Рандомизация и сглаживание в задачах и алгоритмах адаптации // Автоматика и телемеханика, № 6. 1974.

25. Китамори Т. Применение ортогональных функций для определения динамических характеристик объекта. Труды I конгресса ИФАК. М.: Изд-во АН СССР. Т. 2, 1961.

26. Клементьев А.А. Разработка количественных моделей для решения задач управления в здравоохранении. М.: Наука, 1985.

27. Копелович А.П., Сыркин A.J1., Фейгин Л.И. Кибернетический подход к процессу лечения // Вычислительная техника в физиологии и медицине. М.: Наука, 1968.

28. Коровин Е.Н., Коробова К.С., Фролова А.В. Анализ состояния и прогнозирование развития заболеваний эндокринной системы // Компьютеризация в медицине: Сб.науч.тр. Воронеж: ВГТУ, 2001. С. 105-109.

29. Криницкий Н.А., Миронов Г.А., Фролов Г.Д. Автоматизированные информационные системы / Под ред. А.А. Дородницина. М.: Наука, 1982.

30. Куликовский Р. Оптимальные и адаптивные процессы в системах автоматического регулирования. М.: Наука, 1967.

31. Кули В.И. Ортогональные фильтры. Киев: Техника, 1967.

32. Львович Я.Е., Федорков Е.Д. Имитационное моделирование динамических режимов изменения физиологических параметров под лекарственным воздействием // Оптимизация и моделирование в автоматизированных системах. Воронеж, 1994.

33. Львович Я.Е., Фролов М.В. Интеграция модельных и экспертных оценок при адаптивном выборе схемы реабилитационных мероприятий // Оптимизация и моделирование в автоматизированных системах. Воронеж, 1992.

34. Львович Я.Е. Фролов М.В. Моделирование биотехнических и медицинских систем: Учеб.пособие. Воронеж: ВГТУ, 1994.

35. Марголис М., Леондес С.Т. О теории самонастраивающейся системы регулирования: метод обучающейся модели. Труды I конгресса ИФАК. М : Изд-во АН СССР. Т. 2, 1961.

36. Маркова Е.В., Лисенков А.Н. Планирование эксперимента в условиях неоднородностей. М.: Наука, 1973.

37. Минаков Э.В., Нестеровский И.П., Соболев Ю.А. Методика оценки степени обоснованности врачебного диагноза // Компьютеризация в медицине. Воронеж, 1991.

38. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. Анализ сохрани-тельных свойств. М.: Наука, 1978.

39. Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Под ред. И.И. Дедова. М., 1995.

40. Петровский A.M. Системный анализ некоторых медико-биологических проблем, связанных с управлением лечения. Автолматика и телемеханика. № 2,1974.

41. Поляк Б.Т. Сходимость и скорость сходимости итерационных стохастических алгоритмов. I. Общий случай // Автоматика и телемеханика. № 12, 1976.

42. Построение АРМ врача на основе цифроаналогового компьютерного комплекса / К.С. Коробова, Е.В. Мезенцев, К.А. Разинкин, Е.Д. Федорков // Прикладные задачи моделирования и оптимизации: Межвуз.сб.науч.тр. Воронеж, 1998. С. 4-6.

43. Пугачев B.C. Теория случайных функций и ее применение к задачам автоматического управления. М.: Физматгиз, 1962.

44. Разинкин К. А., Родионов О.В., Федорков Е.Д. Оценка динамики и выбор управления при лечении хронических заболеваний // Высокие технологии в технике и медицине. Воронеж: ВГТУ, 1994.

45. Разинкин К.А., Федорков Е.Д. Структура программно-алгоритмического комплекса лечения хронических заболеваний // Компьютеризация в медицине. Воронеж: ВГТУ, 1994.

46. Разинкин К.А., Родионов О.В., Федорков Е.Д. Адаптивный и имитационный подход к выбору тактики лечения хронических заболеваний // Компьютеризация в медицине. Воронеж: ВГТУ, 1994.

47. Разинкин К.А., Федорков Е.Д. Методы оптимизации и программное обеспечение выбора лечебных воздействий // Тез.докл. Всероссийского совещания-семинара «Математическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине». Воронеж, 1994.

48. Разинкин К.А., Коробова К.С., Федорков Е.Д. Определение разовых доз по модели микродинамики сахара крови // Компьютеризация в медицине: Межвуз.сб.науч.тр. Воронеж: ВГТУ, 1995.

49. Разинкин К.А., Коробова К.С., Федорков Е.Д., Родионов О.В. АРМ врача на базе персонального аналогового компьютера и ПЭВМ // Высокие технологии в технике, образовании, медицине: Межвуз.сб.науч.тр. Воронеж: ВГТУ, 1995.

50. Разинкин К.А., Федорков Е.Д., Коробова К.С. Моделирование и оптимизация лечения сахарного диабета // Математическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине: Тез.Всерос.совещ.-семинара. Воронеж, 1995.

51. Разинкин К.А., Федорков Е.Д., Коробова К.С. Моделирование микродинамики сахара в крови // Матемавтическое обеспечение высоких технологий в технике, образовании и медицине: Тез.Всерос.совещ.-семинара. Воронеж, 1995.

52. Смирнов Н.В., Дунин-Барковский И.В. Курс теории вероятностей и математической статистики для технических приложений. 2-е изд., испр.и доп. -М.: Наука, 1965.

53. Современные методы проектирования систем автоматического управления / Под ред. Б.Н. Петрова. М.: Машгиз, 1967.

54. Соболь В.Н. Численные методы Монте-Карло. М.: Наука, 1973.

55. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология: Руководство. М.: Медицина, 1991.

56. Стебунов А.И. Медицинские экспертные системы в Японии // Компьютер Пресс, 1990. № 12.

57. Стратонович Р.Л. Существует ли теория синтеза оптимальных адаптивных, самообучающихся и самонастраивающихся систем? // Автоматика и телемеханика. № 1.1968.

58. Стратонович Р.Л. Эффективность методов математической статистики в задачах синтеза алгоритмов восстановления функции. Техническая кибернетика. № 1. 1969.

59. Тарасов К.Е., Беликов В.К., Фролова А.И. Логика и семиотика диагноза. М.: Медицина, 1989.

60. Федорков Е.Д. Моделирование и оптимизация дуальных динамических объектов в медицине. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1997.

61. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1977.

62. Фролов В.Н. Управление технологическими процессами производства РЭА в условиях неоднородностей. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1982.

63. Фролов В.Н., Львович Я.Е., Меткин Н.П. Автоматизированное проектирование технологических процессов и систем производства РЭС: Учеб.пособие для вузов. М.: Высшая школа, 1991.

64. Фролов В.Н., Львович Я.Е., Подвальный С.Л. Проблема оптимального выбора в прикладных задачах. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1980.

65. Фролов М.В. Алгоритмические схемы оптимального планирования реабилитационных мероприятий // Высокие технологии в технике и медицине. Воронеж, 1994.

66. Фролов М.В. Автоматизированный выбор реабилитационных мероприятий в медицине // Тез.докл. Регионального совещания-семинара «Опыт информации в промышленности». Воронеж, 1993.

67. Халфен Э.Ш., Заферман Д.М. О методике вывода формул для расчета оптимальных дозировок лекарственных препаратов // Применение математических методов в изучении сердечно-сосудистой патологии. Саратов: СГМИ, 1971.

68. Цыпкин Я.З. А все же существует ли теория синтеза оптимальных адативных систем? Автоматика и телемеханика. № 1, 1968.

69. Цыпкин Я.З. Оптимальные гибридные алгоритмы адаптации и обучения. Автоматика и телемеханика. № 8. 1968.

70. Цыпкин Я.З. Основы теории обучающихся систем. М.: Наука, 1970.

71. Цыпкин Я.З. Адаптация и обучение в автоматических системах. М.: HavKa, 1968.

72. Чиркин А.А., Окороков А.Н., Гончарик И.И. Диагностический справочник терапевта. 2-е изд., стереотип. Мн., Беларусь, 1993.

73. Юдин Д.Б. Задачи и методы стохастического программирования. М.: Советское радио, 1979.

74. Mogensen С.Е.: Diabetic Renal Disease: The Quest for Normotension and Beyond // Diabetic Medicine. 1995, № 12. - p. 756-769.

75. Greenspan F.S., Baxter J.D. // Basic & Clinical Endocrinology, fourth edition, a LANGE medical book, 1994.

76. Zimmet P.Z., Tuomi Т., Mackay I.R., Rowley M.J. et al \\ Diabetic Medicine. 1994. - Vol. 11. - P. 299-303.

77. Inukai Т., Fujiwara Y., Tayama K. et al. // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 1997. - Vol. 105. - P. 327-330.

78. Zimmet P.Z. // Diabetes Research and Clinical Practice. 1996. - 34 Suppl.-P. 125-131.

79. Willis J.A., Scott R.S., Brown L.J. et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. 1996. - Vol. 33. - P. 89-97.

80. Kobayashi T. // Nippon Rinsho. 1999. - Vol. 57(3). - P. 607-611.

81. Kobayashi Т., Tamemoto К., Nakanishi К. et al. // Diabetes Care. 1993. -Vol. 16(5). - P. 780-788.

82. Humphrey A.R.G., Mc Carty D.J., Mackay I.R. et al. // Diabetic Medicine. 1998.-Vol. 15.-P. 113-119.

83. Groop L.C., Bottaazzo G.F., Doniach D. // Diabetes. 1986. - Vol. 35(2). -P. 237-241.

84. Abiru N., Takino H., Yano M., Kawasaki E. et.al. // Journal of Autoimmunity 1996. - Vol. 9. - P. 683-688.