автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Сравнительный системный анализ эффективности сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде.

На правах рукописи

КОРЧИНА Инна Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

05.13.01 - системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Сургут-2009

003488880

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт»

Научный руководитель:

ДОБРЫНИНА ИРИНА ЮРЬЕВНА, доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

УШАКОВ ВАЛЕРИЙ ФЕОФАНОВИЧ, доктор медицинских наук, профессор

КУРЗИНА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА, кандидат медицинских наук

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет

Защита состоится «18» декабря 2009 г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 800.005.01 в ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа -Югры» по адресу: 628400, г. Сургут, ул. Ленина, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сургутского государственного университета Ханты-Мансийского автономного округа -Югры по адресу: 628400, г. Сургут, ул. Ленина, 1.

Автореферат разослан «19» ноября 2009 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Карпин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На современном этапе в рамках синергети-ческой парадигмы медицина как наука может рассматриваться только в аспекте влияния управляющих воздействий, когда приведение внешними управляющими воздействиями (лечением) открытой живой системы к норме от хаотичности (патологии) и есть процесс самоорганизации системы. Этот процесс может быть описан динамикой поведения вектора состояния организма человека (ВСОЧ) в многомерном фазовом пространстве состояний. Практическая медицина работает не со всем возможным ш-мерным фазовым пространством, а с параметрами порядка, т.е. наиболее существенными признаками. В этом случае вектор состояния организма человека находится в подпространстве состояний определенной размерности, в котором определяются как квазиаттракторы нормы (саногенеза), так и квазиаттракторы патологии (В.М. Еськов, A.A. Хадарцев, О.Е.Филатова, 2003-2006). В этой связи изучение особенностей протекания патологий, связанных с обменом веществ, и их коррекции с позиций системного анализа представляется актуальной задачей диабетологии.

Успехи диабетологии привели к существенному снижению смертности и увеличению продолжительности жизни больных сахарным диабетом (СД). Однако практическая медицина столкнулась с новой грозной проблемой - поздними сосудистыми осложнениями диабета: микро-ангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии (A.A. Голикова, 2001, Е.И. Соколов, 2002, Т.Ш. Джахангиров, 2005, А.Ф. Вербовой, E.H. Абдалкина, 2006, И.Ю. Добрынина, 2007). Все это уже представляет патологию функциональных систем организма (ФСО) человека и диктует необходимость исследования на системном уровне (В.М. Еськов, A.A. Хадарцев, О.Е.Филатова, 1996-2009, С.П. Капица, 2003).

Главной целью терапии больных СД 2-го типа является достижение хорошего гликемического контроля с целью профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их про-грессирования (М. Davies et al., 2005). По данным США, около двух третей пациентов не достигают целевых значений компенсации углеводного обмена. В России более 80% больных СД находятся в аналогичном состоянии (JI.M. Доборджигинидзе, H.A. Грацианский, 2001). Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД 2-го типа и его кардиоваскулярных осложнений (И.И. Дедов, Г.Н. Варварина, 2007, Т.Ю. Голицина, 2007,-G .Van den Berge, 2001,2004, 2005).

Установлено, что у людей с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки (постпрандиальная гипергликемия) смертность

от сердечно-сосудистых заболеваний достоверно более высокая (A.M. Мкртумян, 2003).' В многочисленных эпидемиологических исследованиях было доказано, что постпрандиальная гипергликемия положительно коррелирует с факторами риска различных сердечно-сосудистых осложнений (О.В. Решетько и соавт., 2007, A. Ceriello, 2001, К. Malmberg et al., 2005). Постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором стратификации риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений, причем более значительным, чем уровень гликированного гемоглобина (N.I. Smith et al., 2002, К. Malmberg et al., 2005).

Экспертные оценки качества современных методов лечения СД 2-го типа имеют определенную долю субъективизма и отражают одну из конкретных виртуальных вариантов действительности без строгого обоснования причинно-следственных связей и строгих вероятностных критериев прогноза развития того или иного события (В.Э. Войцехович 2003, В.М. Еськов 2003-2009).

Патогенетический подход к лечению СД 2-го типа, ассоциированного с ИБС, требует включение в арсенал различных противодиабетиче-ских средств - препаратов, способных влиять на постпрандиальную гликемию, фармакологическая эффективность которых наиболее достоверно может быть доказана с привлечением алгоритмов и методов в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы. Определение эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде позволит идентифицировать не только динамику параметров аттракторов фазового пространства состояний и параметры порядка, но и определить количественную меру эффективности различных видов сахароснижающей терапии в рамках системного анализа и синтеза.

Цель исследования: сравнительный системный анализ и синтез динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния организма человека в многомерном фазовом пространстве у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии.

Данная цель определила постановку и решение следующих задач:

1. Апробировать алгоритм диагностики динамики параметров квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии: препаратами инсулина ультракороткого (хумалог) и пролонгированного (НПХ и лантус) действия и производным сульфанилмочевины (мани-нил) на протяжении 3 и 6 мес в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы;

2. Внедрить метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов с целью выделения параметров порядка из клинико-ди-

агностических критериев квазистационарных состояний при СД 2-го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахаросни-жающей терапии.

3. Выявить наличие взаимосвязей между показателями углеводно -липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных СД 2-го типа после перенесённого инфаркта миокарда в зависимости от выбранной стратегии лечения;

4. Изучить эффективность различной стратегии сахароснижающей терапии в течение 6 месяцев у больных СД 2-го типа и ее влияние на клиническое течение ИБС и липидный обмен с привлечением апробированных алгоритмов и внедренных методов системного анализа и синтеза в аспекте теории хаоса и синергетики.

5. Обосновать наиболее эффективную стратегию инсулинотерапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде с привлечением инновационных методов обработки информации в аспекте теории хаоса и синергетического взаимодействия.

Работа выполнена в рамках региональной программы «Биофизика сложных систем. Разработка теории и методов идентификации сложных систем общей теории иерархических систем» (Гос. № ВН ГИЦ 01.20. 0008664).

Научная новизна работы:

1. Впервые разработаны и апробированы алгоритмы идентификации динамики параметров квазиаттракторов показателей углеводно-ли-пидного обмена и функционального состояния миокарда, базирующиеся на теории хаоса и синергетики, у больных СД 2-го типа после острого инфаркта миокарда при различных режимах сахароснижающей терапии.

2. Выявлена выраженная корреляционная зависимость между показателями углеводно-липидного обмена и состоянием функциональной способности миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде в зависимости от выбора стратегии сахароснижающей терапии.

3. Впервые на основе результатов идентификации динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде доказана закономерность динамики анализируемых параметров метаболических сдвигов и функциональной способности миокарда, характеризующаяся снижением меры хаотичности в поведении ВСОЧ, изучено расстояние между центрами квазиаттракторов в фазовом пространстве состояний и проведено ранжирование информационной значимости признаков при различной стратегии сахароснижающей терапии.

4. Впервые применение разработанных алгоритмов с позиций ком-партментно-кластерного подхода, теории хаоса и синергетики обеспечи-

ло определение количественной меры эффективности лечебных мероприятий и обоснован предпочтительный выбор режима инсулинотера-пии препаратом инсулина ультракороткого действия (хумалог), обладающего наибольшей эффективностью в компенсации метаболических нарушений, снижении частоты и тяжести кардиоваскулярных осложнений, замедлении скорости их прогрессирования, улучшении качества жизни у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде.

Научно-практическая значимость. Разработанные алгоритмы и методы идентификации динамики параметров квазиатракторов вектора состояний организма больных СД 2-го типа обеспечивают выделение параметров порядка, определяющих «русла» - основных закономерностей патогенеза метаболических углеводно-липидных нарушений. В рамках синергетического подхода полученные данные свидетельствуют о том, что у больных СД 2-го типа во время и после острого инфаркта миокарда необходимо не только исследовать гликемию до еды и натощак, но и обязательно осуществлять контроль уровня постпрандиальной гликемии (количественная мера информационной значимости данного диагностического признака с привлечением метода параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ определяет его как параметр порядка). Этот показатель является важным атерогенным фактором и, имеет существенную значимость, в стратификации рисков развития кардиоваскулярных осложнений. В отличие от пероральных сахаро-снижающих средств (манинил), терапия препаратами инсулина ультракороткого действия (хумалог) предотвращает появление постпрандиаль-ных «пиков» концентрации глюкозы, а следовательно и подъём уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1с), что указывает на эффективную компенсацию метаболических нарушений у больных СД 2-го типа, ассоциированного с ИБС. Использование разработанных алгоритмов и методов в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы обеспечило доказательную базу количественной меры высокой клинической эффективности и безопасности применения инсулина ультракороткого действия - хумалога для лечения больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде по сравнению с таковой у других препаратов (НПХ/лантус, манинил), наряду с выделением параметров порядка, определяющих русла патогенеза углеводно-липидных нарушений.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в медицинскую практику отделения эндокринологии Сургутской окружной клинической больницы (г. Сургут). Теоретические и практические положения работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, интернов и ординаторов по курсу эндокринология в ГОУ ВПО «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт».

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования докладывались на научных форумах различного уровня: X юбилейной научной общероссийской конференции РАЕ с международным участием (г. Москва, 2006); региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии XXI века» (г. Тюмень, 2006); научно-практической конференции молодых ученых Ханты-Мансийского государственного медицинского института (г. Ханты-Мансийск, 2006); международной конференции «Современные проблемы клинической медицины» (г. Санто-Доминго, Доминиканская Республика, 2007); региональной научно-практической конференции молодых учёных и специалистов (г. Тюмень,

2008); расширенном заседании проблемной комиссии Ханты-Мансийского государственного медицинского института (г. Ханты-Мансийск,

2009).

Личный вклад автора заключается в разработке и внедрении инновационных методов системного анализа и синтеза при обработке информации, полученной в ходе изучения эффективности различных видов сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде. При непосредственном участии автора разработана процедура идентификации расстояния между центрами аттракторов вектора состояний в фазовом пространстве, ранжирование информационной значимости диагностических признаков и выделение параметров порядка, используемых при диагностике эффективности терапии. Весь первичный материал для диссертационного исследования собран непосредственно автором.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 статьи в реферируемых научных журналах -изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 180 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала, методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций; содержит 43 таблицы и 23 рисунка. Список литературы включает 235 наименований, в том числе 123 — зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

J. Алгоритм идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ и метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов, разработанный на базе оригинальной программы идентификации параметров квазиаттракторов поведения вектора состояния биосистем в т-мер-ном фазовом пространстве, обеспечивает процедуру системного анализа и синтеза в изучении количественной меры эффективности различ-

ной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде в рамках теории хаоса и синергетики.

2. Алгоритм параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ, обеспечивает выделение наиболее важных диагностических признаков - параметров порядка, свидетельствующих о количественной мере значимости метаболических нарушений в патогенезе кар-диоваскулярных осложнений, и обосновывает целесообразность использования наиболее приемлемых из них для идентификации эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде.

Изменения уровня постпрандиальной гликемии, концентрации НЬА1с, метаболизма липидов находятся в корреляционной связи как между собой, так и с показателями функционального состояния миокарда у больных СД 2-го типа после острого инфаркта миокарда при различной сахароснижающей терапии (хумалог, НПХ/лантус, манинил).

Сравнительный системный анализ и синтез биохимических показателей и клинического состояния у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии (6 мес.) свидетельствует о перспективности использования препарата инсулина ультракороткого действия хумалога, преимущество терапии которым, доказанное на базе апробированных алгоритмов и методов в аспекте теории хаоса и синергетики, обладает наиболее выраженным влиянием на течение и прогноз ИБС, нежели НПХ/лантус или манинил.

Метод анализа динамики параметров квазиатгракторов поведения ВСОЧ в фазовом пространстве состояний позволяет оптимизировать объективный системный подход исследования и доказательство количественной меры клинической эффективности применения препарата хумалог у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде в рамках теории хаоса и синергетики.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач было обследовано 90 пациентов (37 мужчин и 53 женщины) с сахарным диабетом 2-го типа во время острого инфаркта миокарда (ИМ) госпитализированных в 4-е отделение неотложной кардиологии ГКБ им. С.П. Боткина (2004-2007 гг.). После выполнения предусмотренного протоколом обследования все больные были разделены на три группы

Первую группу составили 30 пациентов, которые получали инсулин ультракороткого действия (хумалог), инъекции которого осуществляли перед приемами пищи, из них: мужчин - 12 (40%), женщин - 18 (60%).

Вторая группа - 30 пациентов получали инсулины продленного действия (НПХ и лантус) с инъекциями 1 (лантус) и 2 (НПХ) раза в сутки, из них: мужчин -14 (47%), женщин - 16 (53%).

Третья группа (группа сравнения) 30 пациентов продолжали принимать пероральный сахароснижающий препарат (манинил), среди которых: мужчин - 12 (40%), женщин - 18 (60%), средний возраст больных составил 64,2±1,9 лет.

Всем больным было проведено клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя регистрацию стандартной ЭКГ ежедневно в течение 3-4 дней, затем 1-2 раза в неделю, клинические анализы крови, мочи, биохимические исследования крови, включающие определение ферментов AJIT, ACT, ЛДГ, КФК, МВ-КФК, креатинина, мочевины, электролитов, коагулогических показателей крови.

Определяли индекс массы тела (ИМТ) Кегле: масса тела (кг) / рост (м2). Значение ИМТ более 25 у женщин и 28 у мужчин расценивалось как избыточная масса тела, ИМТ более 30 - как ожирение.

Для оценки углеводного обмена использовались показатели гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, а так же интегральный показатель компенсации углеводного обмена за три предыдущих месяца -гликозилированный гемоглобин (HbAlc).

Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли с помощью глюкозооксидазного метода (дважды из одной капли крови с определением средней величины), а также, на контрольных визитах, экспресс-анализом с помощью диагностических тест-полосок «Accu-Chek Active» фирмы «Roche» с помощью портативного глюкометра «Accu-Chek Active» фирмы «Roche» (Германия). Гликозилированный гемоглобин определяли методом жидкостной ионно-обменной хроматографией под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «BioRad» (США).

Общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ) определяли фотометрически эн-зиматическим холестериноксидазным методом с использованием диагностических наборов фирм «Hoffmann La Rosh» (Швейцария), Beckman (США), «Pliva-Lachema» (Чехия), «Витал-Диагностикс» (Россия). ЛПВП определяли после осаждения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорновольфрамовой кислотой. ТГ обнаруживали с помощью энзиматического триглицеридоксидазного метода с использованием коммерческих диагностических наборов.

ЛПНП и ЛПОНП определяли расчетными методами по формуле Фридвальда: ЛПОНП = ТГ / 2,2; ЛПНП = ОХС - ЛПВП - ХС ЛПОНП.

Измерение биохимических параметров сыворотки проводили на биохимических анализаторах Ultra фирмы «Копе» (Финляндия) или BM-System 4010 фирмы «Hoffmann La Rosh» (Швейцария). Приборы калибровали с использованием калибраторов фирм «Копе», «Beckman» (США). В качестве контрольной сыворотки использовали Precinorm, Pre-

cipath фирмы «Hoffmann La Rosh» и Лионорм фирмы «Pliva-Lachema». Расчет индекса атерогенности (ИА) производился по формуле: ИА = ОХС - ЛПВП / ЛПВП.

Эхокардиографию (ЭхоКГ) осуществляли по общепринятой методике в М-, В- и Д-режимах на аппарате «Voluson 730 Expert» (США), с использованием датчика 2,5 мГц. Состояние глобальной систолической функции левого желудочка определяли по ФВдж - фракции выброса левого желудочка, %, измеряли размеры полостей сердца. По совокупности данных оценивалась сократительная способность миокарда, ригидность и тенденция к гипертрофии миокарда.

Суточное мониторирование ЭКГ осуществлялось на 14-15 сут пребывания больного в стационаре, через 3 и 6 мес наблюдения. Исследование проводилось с помощью трехканальной цифровой записи электрических потенциалов с поверхности грудной клетки пациента на жесткий диск приемного устройства ЭКГ с последующей компьютерной обработкой данных по программе «КТ-4000» (Инкарт, Санкт-Петербург).

Оценка основных критериев клинического состояния больного проводилась в день поступления в клинику, в конце стационарного периода (14-15 сут) лечения и через 3 и 6 месяцев от начала заболевания. Так, на 14-15 сут ИМ проводилась оценка показателей гликемии, определение НЬА1с, липидного профиля, ЭхоКГ, суточное мониторирование ЭКГ, при котором определялось количество экстрасистол и длительность (в мин) ишемических изменений сегмента ST.

Через 3 и 6 месяцев исследовалась динамика клинического течения заболевания, проводился двукратный семиразовый гликемический профиль, определялся HbAic и липидограмма, выполнялась ЭхоКГ и суточное мониторирование ЭКГ, оценивалось количество макрососудистых осложнений, количество повторных госпитализаций, смертельные исходы. Всем больным (1-3 группы) было рекомендовано соблюдение антиатеро-генной диеты и контроля калорийности пищи энергозатратам организма.

За время исследования больные СД 2-го типа (1 и 2 основные группы) в постинфаркгном периоде получали инсулинотерапию с 14-15-х суток нахождения в стационаре, а именно: инсулин хумалог, фирмы «Eli Ulli» (США) перед основными приемами пищи в суточной дозе 28,67 ± 2,32 ед.; инсулин лантус, фирмы «Sanofi -Aventis» (Франция) один раз в сутки в дозе 15,62 ±2,61 ед., инсулин НПХ фирмы «Eli Lilli» (США) дважды в сутки в дозе 32,55 ±4,13 ед. Контроль безопасности приема препаратов осуществлялся по клиническим и биохимическим признакам. Кроме того, всем больным проводилась стандартная антиан-гинальная и антикоагулянтная терапия.

Обработка данных по поведению ВСОЧ в m-мерном пространстве состояний для больных СД 2-го типа проводилась с использованием оригинальной зарегистрированной программы: «Идентификация парамет-

ров квазиаттракторов поведения вектора состояния биосистем в ш-мерном фазовом пространстве», предназначенной для использования в научных исследованиях систем с хаотической организацией. Программа позволяет представить и рассчитать в фазовом пространстве с выбранными фазовыми координатами параметры квазиаттрактора состояния динамической системы. Исходные параметры (координаты в т-мерном пространстве) вводились вручную или из текстового файла. При этом в многомерном фазовом пространстве состояний (ФПС) производился анализ параметров многомерного параллелепипеда, ограничивающего квазиаттрактораттрактор движения вектора состояния системы: объема V; координат геометрического и стохастического центров (координаты хс, и xsi) и расстояния гх между ними (показатель асимметрии стохастического и хаотического центров).

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики для малых рядов наблюдения, вычисляя среднюю арифметическую (М), ее среднюю ошибку (ш), среднеквадратическое отклонение (о). Для оценки достоверности отличий вычисляли доверительный коэффициент Стьюдента (t) и величину вероятности (Р). Сопоставляя интенсивные показатели, использовали альтернативное варьирование, определяя те же величины. Оценка достоверности различий изучаемых показателей проводилась по t-критерию Стьюдента для несвязанных выборок при уровне значимости Р<0,05.

Для выявления корреляционной зависимости вычислялся коэффициент корреляции рангов Спирмена (г), который является непараметрическим аналогом коэффициента Пирсона для интервальных и порядковых переменных, не подчиняющихся нормальному распределению. Коэффициент равен +1,0 при прямой связи, -1,0 - при обратной связи, 0 -при отсутствии связи. Сила корреляционной связи оценивалась качественно: при г от 0 до -0,3 и до +0,3 как отсутствие её или слабая; при г до 0,5 - как умеренная; при г от 0,51 до 0,7 - как средняя; при г более 0,71 -как сильная. Полученный цифровой материал обрабатывали на компьютере Pentium 4 с использованием пакета программ «Statistica for Windows ver. 5.1.»

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнительный анализ эффективности использования препаратов инсулина (хумалог, НПХ / лантус) и манннила в терапии больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде показал, что введение инсулина ультракороткого действия - хумалога в течение 3 и 6 месяцев сопровождалось достоверным снижением гликемии соответственно до еды (на 17-22%) и через 2 ч после приема пищи (на 31-42%) у больных I группы сравнительно с исходными значениями и таковыми показателями в группе сравнения (рис. 1-2).

Исходно Через 3 месяца Чэрез 6 месяца

®-ху1малог @-НПС/лантус ©-манинил

Рис. 1. Сравнительная динамика уровня постпрандиальной гликемии у больных СД 2-го типа (1-3 группы) в постинфарктном периоде на фоне терапии препаратами инсулина (хумалог, НПХ/лантус) и манинилом

Примечание: в этом и последующем рисунке: * - уровень достоверно- 1

сти р<0,05; ** -уровень достоверности р<0,01, *** - уровень досто- I

верности р<0,001 \

Уровень гликемии натощак претерпевал сходные изменения во все сроки наблюдения, а именно: снижение его значений составляло не менее 19-22% у данной группы пациентов. Аналогичная картина наблюдалась и у больных СД 2-го типа, которым на протяжении 3 и 6 мес исследования проводили инсулинотерапию (НПХ/лантус). Так, уровень гликемии до еды и натощак у них снижался (на 15-26%) и спустя 6 мес более значимо отличался от такового исходного и в группе сравнения. Особый интерес представляли данные о динамике постпрандиальной гликемии, которая в исследуемые сроки снижалась соответственно на 20-29% сравнительно с аналогичным исходным показателем и данными контроля. Особенности фармакокинетики хумалога (быстрое начало и короткая продолжительность действия) определяет безопасный и адекватный целевым значениям контроль постпрандиальной гликемии, нежели чем препараты НПХ или лантус.

Кроме того, было установлено, что спустя 3-6 мес инсулинотера-пии хумалогом (I группа больных) уровень HbAlc достоверно снизился в 1,3 раза сравнительно с исходным и таковым показателем в группе сравнения. Аналогичные результаты нами были получены и у больных 2-ой группы, которым проводили терапию инсулинами пролонгированного действия (НПХ/лантус) (рис. 2).

Анализ биохимических показателей у больных СД 2-го типа группы сравнения, которые продолжали получать в постинфарктном периоде манинил, выявил существенные различия по сравнению с аналогичными

показателями у пациентов двух основных групп. Применение манини-ла снижало гликемию натощак только на 4% спустя 3 мес (до уровня 8,85±0,24 ммоль/л) и на 7% спустя 6 мес (до уровня 7,66±0,35 ммоль/л) наблюдения. Концентрация глюкозы до еды у этой же группы больных не претерпевала значимых изменений на протяжении всего исследования (рис. 1-2).

ю

3*

•О X

Исходно Через 3 месяца Через б месяца

© - хумалог @ - НПС / лантус ф - манинил

Рис. 2. Сравнение динамики уровня НЬА1С у больных СД 2-го типа (1-3 группы) на фоне терапии препаратами инсулина (хумалог, НПХ/лантус) и манинилом

Постпрандиальная гликемическая реакция в 3-ей группе больных также существенно не менялась и практически не зависела от индекса массы тела (ИМТ). Так, у больных СД 2-го типа с избыточной массой тела, получавших манинил в средних терапевтических дозах в течение 3 мес, содержание глюкозы в крови через 2 ч после пищевой нагрузки составило 9,86±0,40 ммоль/л и достоверно не отличалось от аналогичного показателя при первичном обследовании. Сходный характер гликеми-ческой реакции на прием пищи сохранялся у больных группы сравнения и через 6 мес терапии манинилом (уровень глюкозы в крови через 2 ч соответствовал 9,24±0,56 ммоль/л), что, вероятно, обусловлено более выраженной гиперинсулинемией у больных СД 2-го типа с ИМТ>27 ед. Аналогичные результаты были получены и при исследовании уровня гликированного гемоглобина (НЬА1С), который не претерпевал существенных изменений в течение всего срока наблюдения и соответствовал значениям 8,36±0,44% и 7,95±0,36%.

Итак, в условиях продолжительного приема манинила в отличие от хумалога (I группа) так и не произошло восстановления прандиальной секреции инсулина у больных группы сравнения, что является важным в стратегии терапии при СД 2-го типа.

Существенные различия выявлены при сравнительном анализе динамики показателей метаболизма липидов у всех обследованных больных

СД 2-го типа (I - III группы) в зависимости от выбранной стратегии лечения. В ходе продолжительного наблюдения было установлено, что только введение хумалога способствовало достоверному снижению ОХС на 17% спустя 6 мес после лечения больных I группы по сравнению с таковым исходным показателем. В отличие от этого, регулярные инъекции препаратов инсулина НПХ/латус хотя и сопровождались заметным снижением концентрации ОХС у больных II группы (в среднем на 10%) в течение всего срока (3 и 6 мес) наблюдения по отношению к исходному уровню, но достоверного различия выявить не удалось (табл. 1 -3).

Таблица 1

Показатели липндного обмена у больных СД 2-го типа после острого инфаркта миокарда на фоне терапии инсулином хумалог (М±ш)

Исследуемые показатели Сроки наблюдения

исходный через 3 мес через 6 мес

ОХС, ммоль/л 6,Ю±0,34 5,64±0,30 5,04±0,26*

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,98±0,25 3,62±0,27 3,09 ±0,19*

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 1,24±0,12 0,97±0,05* 0,84±0,07*

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,88±0,04 ],05±0,06* 1,11±0,05**

ТГ, ммоль/л 2,74±0,22 2,15±0,17* 1,86±0,18**

ИА, у.е 5,93±0,28 4,37±0,36** 3,73±0,34***

Примечание: в этой и последующих таблицах: *— уровень достоверности р<0,05; **-уровень достоверностир<0,01, ***-уровень достоверности р<0,001

Так, у больных первой группы, которые получали аналог инсулина -хумалог, наблюдалось достоверное увеличение содержания ЛПВП на 19% и 26% сравнительно с таковым первоначальным показателем. В отличие от этого, у больных второй группы на фоне инсулинотерапии (НПХ/лантус) хотя и отмечалось возрастание (в среднем на 14%) концентрации ЛПВП, но достоверных отличий от исходной величины не выявлено (табл. 1-3).

Уровень ТГ в сыворотке крови у большей части (75%) обследованных больных СД 2-го типа (1-3 группы) до назначения соответствующего курса лечения превышал диапазон его обычных физиологических колебаний.

Введение хумалога приводило к достоверному снижению концентрации ТГ у больных I группы спустя 3 и 6 мес наблюдения соответственно на 37% и 45% по отношению к исходному значению. Использование препаратов инсулина пролонгированного действия (НПХ/лантус) хо-

тя и вызывало у больных 11 группы уменьшение уровня ТГ в те же сроки исследования, но значения этого показателя отличались достоверностью только к 6 мес лечения по сравнению с исходным и превышали таковой, свойственный здоровым людям (табл. 1-3).

Таблица 2

Показатели липидного обмена у больных СД 2-го типа после острого ИМ на фоне терапии инсулином НПХ/лантус (М±ш)

Исследуемые показатели Сроки наблюдения

исходный через 3 мес через 6 мес

ОХС, ммоль/л 6,26±0,34 5,85±0,28 5,52±0,36

ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,04±0,22 3,69±0,25 3,41 ±0,18*

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 1,30±0,16 1,14±0,06 1,03±0,05

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,92±0,05 ],02±0,08 1,08±0,09

ТГ, ммоль/л 2,84±0,20 2,52±0,15 2,26±0,16*

ИА, у.е 5,80±0,32 4,73±0,24* 4,11±0,28**

Динамика ИА, как расчетного показателя риска ИБС, практически находилась в соответствии с изменениями липидного спектра у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде в зависимости от той или иной стратегии сахароснижающей терапии.

Таблица 3

Показатели липидного обмена у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде на фоне приема манинила (М±ш)

Исследуемые показатели Сроки наблюдения

исходный через 3 мес через 6 мес

ОХС, ммоль/л 6,14±0,32 6,38±0,42 6,98±0,22*

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,99±0,19 4,25±0,20 4,76±0,18*

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 1,30±0,12 1,23±0,06 1,20±0,09

ХС-ЛПВП, ммоль/л 0,85±0.10 0,90±0,05 1,02±0,08

ТГ, ммоль/л 2,86±0,34 2,70±0,28 2,66±0,25

ИА, у.е 6,22±0,42 6,08±0,36 5,84±0,32

Введение хумалога сопровождалось у больных первой группы явным снижением величины ИА к 3 мес исследования на 26%, а к 6 мес - на 40%, которая достоверно отличалась от исходной. Следует отметить, что только при более продолжительном введении хумалога ИА достигал оптимальных значений <4,0 у.е. Инсулинотерапия (НПХ/лантус),

проводимая больным второй группы, хотя и способствовала достоверному снижению ИА (на 20% и 29%), но его величина так и не соответствовала предельно допустимой (< 4,0 у.е.) во все сроки исследования (табл. 1-3).

Сопоставляя результаты исследования ряда показателей липидного профиля у больных двух основных групп, можно утверждать, что наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом обладает аналог инсулина - хумалог, нежели НПХ или лантус. В отличие от этого у больных группы сравнения, продолжавших принимать манинил, не только не уменьшилось содержание ряда показателей липидного обмена, а даже увеличилось. Так, наблюдали подъём уровня ОХС и ЛПНП на 14% и 19% соответственно к 6 мес исследования, который достоверно отличался от исходного. Концентрация ЛПОНП и ЛПВП не претерпевала каких-либо изменений и существенно не отличалась от первоначальных значений. Обращает на себя внимание гипертриглицеридемия, которая сохранялась на протяжении всего наблюдения в группе сравнения (2,70±0,28 ммоль/л и 2,66±0,25 ммоль/л). Показатель ИА у больных, осуществлявших приём манинила, был в 1,5 раза выше целевых значений и находился в пределах 6,08±0,36 у.е. и 5,84±0,32 у.е. в соответствующие сроки исследования (табл. 1-3).

Таким образом, несмотря на применение производного сульфонил-мочевины - манинила, дислипидемия, как фактор риска кардиоваскуляр-ных осложнений при СД 2-го типа, неизменно сохранялась у больных группы сравнения.

Сравнительный анализ результатов исследования функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в условиях применения различных корригирующих средств показал, что размеры правых отделов сердца и левого предсердия не претерпели существенных изменений спустя 3 и 6 мес исследования в условиях ранее описанной стратегии лечения. Однако ударный объем (УО) левого желудочка у больных СД 2-го типа на фоне лечения препаратами инсулина (хумалог, НПХ/лантус) увеличился на 37% (68,54±5,22 и 50,05±4,75 мл р<0,05) и 29% (62,80±6,20 и 48,14±5,10 мл р<0,05) соответственно спустя 6 мес инсулинотерашш по сравнению с исходными значениями. Фракция выброса (ФВ) также неуклонно возрастала и достигала к 6 мес значения на 31% (49,80±4,14 и 38,08±2,14% р<0,05) - 19% (46,74±4,85 и 39,15±4,05%) соответственно больше исходной величины. У пациентов группы сравнения морфометрические показатели сердца существенно не изменялись после приема манинила на протяжении всего исследования " и значимо не отличались от исходных величин.

Таким образом, полученные результаты эхокардиографии у больных СД 2-го типа, перенесших острый ИМ, позволяют утверждать, что только продолжительное введение препаратов инсулина (хумалог, НПХ/лантус)

способствовало достоверному улучшению сократительной функции левого желудочка.

В ходе исследования холтеровского мониторирования ЭКГ была установлена своеобразная зависимость количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол от выбранной стратегии лечения (табл. 4).

Таблица 4

Сравнение показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде на фоне терапии препаратами инсулина (хумалог, НПХ/лантус) и приема маниннла в течение 6 мес (М±т)

Исследуемые показатели Группы больных

1-я (хумалог) 2-я (НПХ/лантус) 3-я (манинил)

Количество наджелудочковых экстрасистол 38,22±16,49 52,34±16,12 59,33± 14,69

Количество желудочковых экстрасистол 112,25±60,71 140,60±47,45 512,94±146,20*

Транзиторные изменения ЯТ в мин (НО 1,68±1,08 52,78± 29,61**

Примечание: * ~ уровень достоверности р<0,05; ** - уровень достоверности р<0,01 (сравнение с I группой)

Так, введение пациентам I группы инсулина ультракороткого действия (хумалог) сопровождалось заметным снижением значений вышеуказанных показателей по сравнению с таковыми у больных II и особенно III групп. У этих же больных нам не удалось зарегистрировать в течение всего срока наблюдения ни одного эпизода транзисторных изменений сегмента ST в отличие от группы сравнения.

За время наблюдения улучшение клинического состояния было зарегистрировано у 21 больного (70%) первой группы после лечения хума-логом, 12 пациентов (40%) второй группы - на фоне инсулинотерапии НИХ или лантусом. В отличие от таковых в группе сравнения (продолжавшие принимать манинил) не отмечалось больных с улучшением самочувствия. Ухудшение состояния было выявлено у 4 пациентов (13%) первой группы, 7 пациентов (23%) - второй группы и 12 больных (40%) в группе сравнения. Практически не отмечалось каких-либо изменений в самочувствии пяти больных (17%), получавших хумалог, 11 больных (37%) на фоне терапии НПХ/лантус и 18 (60%), принимавших манинил.

За период исследования было выявлено только по 2-3 случая (7-10%) госпитализации по поводу обострения ИБС соответственно в первой и второй группах, в то время как в группе сравнения - 6 случаев (20%). Особо следует указать на то, что в группе больных СД 2 -го типа, получавших хумалог, не было зафиксировано ни одного случая рецидива ИМ по сравнению с таковым во второй и третьей группах, где его количество достигало 3-4 случая (10-13%) соответственно в каждой. Кроме этого, было также установлено по 2 случая (7%) нарушения мозгового кровообращения в группе сравнения и по 1 случаю в 1 и 2 группах больных СД 2-го типа. В течение всего срока наблюдения отмечали только 1 летальный исход (3%) среди больных, находящихся на лечении хумалогом (I группа) и по 3 таковых (10%) во второй и третьей группах.

Корреляционный анализ наиболее важных биохимических и функциональных показателей у больных СД 2-го типа при различной саха-роснижающей терапии выявил наличие наиболее значимых взаимосвязей у больных I группы, которые в постинфарктном периоде в течение 6 мес получали инсулин — хумалог. Об эффективности компенсации метаболических нарушений свидетельствовала следующая динамика биохимических показателей: снижение уровня ОХС способствовало достоверному падению (г=0,446) концентрации ТГ в крови и величине ИА. Последний показатель имел наиболее выраженную взаимосвязь (г=-0,620) с уровнем ЛПВП, а именно: увеличение данной фракции липопротеинов обеспечивало адекватное падение индекса атерогенности. Содержание другого показателя липидного обмена - ТГ также влияло на величину ИА, и эта взаимосвязь была статистически значимой (г=0,458). Следует всё же отметить, что введение препарата инсулина - хумалога способствовало снижению уровня ТГ в крови и достоверному возрастанию концентрации ЛПВП (г=-0,472). Существенный интерес представлял корреляционный анализ ряда биохимических показателей с параметрами функционального состояния миокарда у больных 1 группы. Было выявлено, что снижение уровня ОХС в крови и величины ИА сопровождалось достоверным увеличением одного из функциональных показателей сократительной способности миокарда - У О (г=-0,418 и г=-0,402, соответственно) в условиях терапии препаратом инсулина ультракороткого действия - хумалогом на протяжении 6 мес. Сходные результаты были получены и между содержанием ТГ в крови и УО левого желудочка.

Системный анализ параметров динамики квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2-го типа позволил проследить динамику интегральных характеристик (генерального объема многомерного параллелепипеда, ограничивающего квазиаттрактор - Ус и генерального показателя асимметрии - гХ) по 11 диагностическим показателям на фоне сахароснижающей терапии и сравнить их при приеме

препаратов хумалог, лантус и манинил. Компонентами вектора состояния системы являлись показатели углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда: НЬА1с - гликированный гемоглобин (XI), ОХС - общий холестерин (Х2), ХС ЛПНП - липопротеины низкой плотности (ХЗ), ТГ - триглицериды (Х4), ИА - индекс атерогенности по Климову (Х5), ХС ЛПВП - липопротеины высокой плотности (Х6), ХС ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности (Х7), ППГ - пост-прандиальная гипергликемия (Х8), УО - ударный объем (Х9), ФВ -фракция выброса (Х10), ФУ - фракция укорочения (XII).

Наиболее выраженные изменения интегральных параметров квазиаттракторов были получены при приеме инсулина ультракороткого действия хумалог. В начале курса терапии генеральный объем квазиаттрактора составлял 164,27, а генеральный показатель асимметрии гХ=1,32. Через 6 мес после начала приема препарата объем квазиаттрактора уменьшился в 12,45 раз и составил 13,19, а показатель асимметрии уменьшился в 1,89 раза до гХ = 0,7 (табл. 5).

Таблица 5

Параметры квазиаттрактора вектора состояния организма больных СД 2-го типа при различных видах сахаросннжающей терапии: хумалог, НПХ/лантус, манинил в постинфарктном периоде

Исходное состояние Через 6 мес

хумалог

General asymmetry value rX = 1,32 General V value : 164,27 General asymmetry value rX = 0,7 General V value: 13,19

НПХ/лантус

General asymmetry value rX = 0,53 General V value: 77,99 General asymmetry value rX = 0,72 General V value: 15,89

манинил

General asymmetry value rX = 0,51 General V value : 209,22 General asymmetry value rX = 0,52 General V value: 28,31

Примечание: Ух - объем 11-т параллелепипеда внутри которого находится квазиаттрактор движения вектора состояний организма человека (ВСОЧ); Ях - показатель асимметрии (расстояние между статистическим центром и центром хаотического квазиаттрактора ВСОЧ)/

Использование алгоритма параллельной идентификации параметров квазиатгракторов ВСОЧ обеспечило идентификацию параметров порядка для выявления различий параметров квазиаттроакторов как исходно, так и по завершении контрольного (6 мес) наблюдения в ходе те-

рапии хумалогом. Наиболее существенными диагностическими критериями являются: Х8 (ППГ - постпрандиальная гипергликемия), Х9 (УО - ударный объем) и XIО (ФВ - фракция выброса); интегратив-ный показатель эффективности терапии по окончании 6 мес. наблюдения Ъ- 15,55 (табл. 6).

Таблица 6

Ранжирование диагностических показателей углеводно-липидного обмена в функционального состояния миокарда у больных СД 2-го типа на фоне приема препарата хумалог в постинфарктном периоде

До терапии Vx Через 6 мес vy Разность объемов Отношение R, % Расстояние Z

Исходный 164,27 13,19 151,09 91,97 15,55

1 205,34 26,37 178,97 87,16 15,48

2 186,67 19,98 166,70 89,30 15,54

3 241,58 12,32 229,26 94,90 15,54

4 342,24 36,63 305,61 89,30 15,53

5 164,27 22,73 141,54 86,16 15,38

6 328,55 23,55 305,00 92,83 15,55

7 221,99 23,55 198,45 89,39 15,54

8 55,31 18,84 36,47 65,94 15,27

9 15,41 1,09 14,32 92,94 8,49

10 21,61 2,37 19,24 89,03 13,79

11 20,46 1,09 19,37 94,67 15,44

Примечание: в этой и последующих таблицах General V value — Vx — объем 11-т параллелепипеда внутри которого находится квазиаттрактор движения вектора состояний организма больных СД-2 типа до начала терапии (исходно); General V value - Vy - объем 11-т параллелепипеда ВСОЧпо окончании контрольного наблюдения (через 6 мес терапии);. Z - расстояния между центрами квазиаттракторов ВСОЧ анализируемых групп (где Z 0 - интегративный коэффициент устойчивости организма; Z i.i ¡-расстояние между центрами квазиаттракторов по каждому показателю 11-т фазового пространства ВСОЧ)

На фоне приема инсулина пролонгированного действия (НПХ/лантус) было получено уменьшение объема квазиаттрактора в 4,91 раза с 77,99 до 15,89. Показатель асимметрии напротив увеличился в 1,35 раза с 0,53 до 0,72 (табл. 3). Параметрами порядка являются наиболее существенные диагностические признаки: Х9 (УО - ударный объем), XI0 (ФВ -фракция выброса) и XII (ФУ - фракция укорочения); интегративный

показатель эффективности терапии по окончании 6 мес. наблюдения Ъ= 15,43 (табл. 7).

Системный анализ параметров динамики квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2-го типа на фоне терапии манинилом показал уменьшение объема квазиаттрактора в 7,39 раз с 209,22 до 28,31, что свидетельствует об уменьшении интервалов ряда показателей.

При этом показатель асимметрии практически не изменился и составлял до терапии - 0,51, а через 6 мес с момента начала приема препарата манинил - 0,52.

Параметрами порядка являются наиболее существенные диагностические признаки: Х9 (УО - ударный объем), XI0 (ФВ - фракция выброса) и XI1 (ФУ - фракция укорочения); интегративный показатель эффективности терапии по окончании 6 мес. наблюдения Z=5,92 (табл. 8).

Таблица 7

Ранжирование диагностических показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных СД 2-го типа на фоне приема препарата НПХ/лантус в постинфарктном периоде

До терапии Ух Через 6 мес Уу Разность объемов Отношение Л,% Расстояние Ъ

Исходный 77,99 15,89 62,10 79,63 15,43

1 111,41 22,70 88,72 79,63 15,37

2 108,32 18,26 90,06 83,14 15,42

3 95,11 22,07 73,04 76,80 15,42

4 144,43 37,83 106,60 73,81 15,42

5 121,86 30,56 91,30 74,93 15,32

6 205,24 42,94 162,29 79,08 15,43

7 127,85 13,24 114,61 89,64 15,43

8 20,80 21,47 -0,67 -3,24 15,42

9 6,35 1,34 5.02 78,98 7,58

10 15,54 2,67 12,87 82,84 14,23

11 7,65 2,23 5,42 70,84 14,94

Таким образом, использование хумалога в лечении больных СД 2-го типа, перенесших острый инфаркт миокарда, улучшает не только показатели углеводно-липидного обмена, но и функционального состояния миокарда. Всё это в совокупности может привести к замедлению про-грессирования как СД, так и сопутствующих ему кардиоваскулярных осложнений, улучшению качества жизни больных и, как следствие, увеличению продолжительности их жизни.

Таблица 8

Ранжирование диагностических показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема препарата манинил в постинфаркгном периоде

До терапии Ух Через 6 мес Уу Разносл. объемов Отношение Расстояние Ъ

Исходный 209,22 28,31 180,92 86,47 5,92

1 326,91 32,17 294,75 90,16 5,90

2 232,47 33,30 199,17 85,67 5,92

3 255,15 47,18 207,97 81,51 5,91

4 402,35 39,31 363,04 90,23 5,92

5 201,18 50,55 150,63 74,87 5,92

6 418,45 64,33 354,11 84,63 5,92

7 373,61 56,61 317,00 84,85 5,92

8 73,41 45,66 27,76 37,81 5,90

9 14,79 1,79 12,99 87,86 3,96

10 33,75 4,69 29,06 86,11 5,68

11 17,88 2,35 15,53 86,85 4,81

ВЫВОДЫ

1. Алгоритм диагностики динамики параметров квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде отражает реальную динамику патологического процесса в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы в зависимости от различной стратегии сахароснижающей терапии: препаратами инсулина ультракороткого (хумалог) и пролонгированного (НПХ и лантус) действия и производным сульфанилмочевины (манинил) на протяжении 3 и 6 мес.

2. Метод параллельной идентификации параметров квазиатгракто-ров обеспечивает выделение параметров порядка, динамика которых оказывает существенное влияние на характеристики квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2-го типа в постинфаркгном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии, а именно: при терапии хумалогом - постпрандиальная гипергликемия (Х8), ударный объем (Х9) и фракция выброса (XI0); НПХ/лантусом и манинилом: ударный объем (Х9), фракция выброса (X10) и фракция укорочения (XII).

3. Между показателями метаболического статуса и функциональной способностью миокарда выявлено наличие тесных корреляционных взаимоотношений, а именно: снижение уровня ОХС, ТГ в сыворотке крови и величины индекса атерогенности сопровождается достоверным увеличе-

нием как ударного объёма, так и фракции выброса левого желудочка, которые особенно были выражены при использовании в терапии больных СД 2-го типа хумалога.

4. Методами системного анализа и синтеза доказано, что лечение препаратом хумалог в течение б мес сопровождается модификацией параметров аттракторов фазового пространства: уменьшением объема фазового пространства к Ух/Уу=12,45 и коэффициента асимметрии к 11хЛ1=1,89; интегративный показатель эффективности терапии по окончании 6 мес наблюдения 2=15,55; терапия инсулинами НПХ/лантусом - уменьшением объема фазового пространства к Ух/Уу=4,91 и увеличением коэффициента асимметрии к 11х/Лу=1,35; интегративный показатель эффективности терапии по окончании 6 мес наблюдения г=15,43; терапия манинилом -уменьшением объема фазового пространства к Ух/Уу=7,39 наряду с увеличением коэффициента асимметрии к Ях/Яу=1,02; интегративный показатель эффективности терапии по окончании 6 мес наблюдения 2=5,92.

5. Установлено, что динамика параметров квазиатгракторов у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде при инсулинотерапии хума-логом в течение 6 мес отражает наиболее благоприятные стороны действия препарата при сравнении его безопасности сахароснижающего эффекта с таковыми у НПХ/лантуса и манинила. Благодаря своим фармако-кинетическим особенностям аналог инсулина - хумалог улучшает клиническое состояние у 70% больных СД 2-го типа, предотвращает появление рецидивов инфаркта миокарда и открывает перспективу для расширения повседневного рациона питания и повышения уровня качества их жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритмы идентификации динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния организма в фазовом пространстве состояний рекомендуются к использованию в клинической медицине для оценки эффективности коррекции гипергликемии и обоснования выбора рекомендуемой стратегии сахароснижающей терапии.

2. Больным СД 2 -го типа во время и после инфаркта миокарда необходимо не только определение гликемии до еды и натощак, но и обязательный контроль уровня постпрандиальной гликемии, так как именно данный диагностический признак является параметром порядка и вносит существенный вклад в стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений.

3. В постинфарктном периоде для больных СД 2-го типа препаратом выбора является препарат хумалог, наибольшая эффективность и безопасность которого (снижение постпрандиалышх «пиков» концентрации глюкозы, гликозилированного гемоглобина) доказана методами системного анализа и синтеза наряду с улучшением качества жизни боль-

ных, снижением риска развития кардиоваскулярных осложнений и перспектив для расширения повседневного рациона питания.

Публикации а научных изданиях, рекомендованных ВАК при соискании ученой степени кандидата медицинских наук:

1. Корчина И.В. О состоянии липидного обмена и обеспеченности витаминами-антиоксидантами у больных с ИБС и в сочетании ИБС с сахарным диабетом, длительно проживающих в северном регионе / Т.Я. Корчина, Н.П. Баранов, И.Н. Корж, И.В. Корчина // Сибирский медицинский журнал. - 2003. - Т. 18, № 1 - 2. - С. 8-11.

2. Корчина И.В. К вопросу о сердечно-сосудистых осложнениях у больных сахарным диабетом 2-го типа / И.В. Корчина, В.И. Корчин // Вестник Тюменского государственного университета. - 2008. -№5. - С. 132-136.

3. Корчина И.В. Хумалог и эффективность его использования у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. -№3 (53). - С. 145-148.

Статьи и сообщения в научных журналах и сборниках

1. Корчина И.В. Эхокардиография и холтеровское мониторирова-ние ЭКГ у больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа / Т.Я. Корчина, Д.В. Бажухин, Р.В. Козьминых, И.В. Корчина // Материалы 2-го съезда физиологов России. - Новосибирск: Наука, 2002. - С. 135-136.

2. Корчина И.В. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и обеспеченность витаминами-антиоксидантами у населения Среднего Приобья / Т.Я. Корчина, И.Н. Корж, К.Ж. Алексанян, И.В. Корчина // Материалы региональной конференции «Науки о человеке»: Томск, 2002. -С. 110-111.

3. Корчина И.В. Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы и обеспеченности витаминами-антиоксидантами больных ИБС / Т.Я.Корчина, Н.П. Баранов, И.Н. Корж, И.В. Корчина // Материалы юбилейной научно-практической конференции с международным участием. - Тюмень: Изд-во РАМН СО. - С. 74.

4. Корчина И.В. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и биохимические показатели обмена веществ у больных ише-мической болезнью сердца / Т.Я. Корчина, Н.Л. Хильченко, И.В. Корчина // Успехи современного естествознания. - Москва: Академия естествознания, 2004. - С. 43-44.

5. Корчина И.В. Современная терапия больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с острым инфарктом миокарда / И.В. Корчина // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 1. - С. 89.

6. Корчина И.В. Новые возможности в лечении сахарного диабета в сочетании с острым инфарктом миокарда / И.В. Корчина // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - 2006. -№1. - С. 61-62.

7. Корчина И.В. Состояние углеводно-липидного обмена у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом после инфаркта миокарда при различной сахароснижающей терапии / И.В. Корчина, В.И. Корчин // Современные наукоёмкие технологии. - 2007. - №5. - С. 65-67.

8. Корчина И.В. Динамика показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа после острого инфаркта миокарда при различной сахароснижающей терапии / И.В. Корчина, В.И. Корчин, Р.Х. Булиева // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - 2008. - №3-4. - С. 45-63.

9. Корчина И.В. Метаболизм липидов, атерогенез и сахарный диабет 2-го типа / И.В. Корчина // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - 2009. - № 1-2. - С. 38-41.

10. Корчина И.В. Роль постпрандиальной гипергликемии в генезе коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом 2-го типа и основные подходы её коррекции / И.В. Корчина // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - 2009. -№1-2.-С. 45-47.

11. Корчина И.В. Системный анализ вектора состояния организма больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии / И.В. Корчина, И.Ю. Добрынина, Т.Я. Корчина, Ю.Г. Бурыкин // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - 2009. -№ 1-2. - С. 49-53.

12. Корчина И.В. Новые парадигмы в рамках теории хаоса и синергетики / И.В. Корчина, И.В. Сорокун, Е.А. Шапошникова, А.П. Шокарев // Научный вестник Ханты-Мансийского государственного медицинского института. - 2009. - № 1-2. - С. 42-44.

13. Корчина И.В. Эффективность сахароснижающей терапии у боль-ных СД 2-го типа в постинфарктном периоде в аспекте теории хаоса и синер-гетической парадигмы / И.В. Корчина, Ю.В. Добрынин, И.Ю. Добрынина, Е.А. Дроздович // Экологический вестник Югории. - 2009. - Т. VII, №3. - С. 52-57.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВСОЧ - вектор состояния организма человека НА - индекс атерогенности по Климову ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ЛПВП- липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ОХС - общий холестерин ППГ - постпрандиальная гипергликемия 2-го типа - сахарный диабет 2 типа ТГ - триглицериды У О - ударный объем ФВ - фракция выброса ФПС - фазовое пространство состояний ФСО - функциональная система организма ФУ - фракция укорочения ЭхоКГ - эхокардиография

Инна Владимировна Корчипа

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

Автореферат

Сдано в печать 16.11.2009 Формат 62x84/16 Гарнитура «Times New Roman» Объем 1/4 пл. Тираж 100 экз. Заказ №09-27

Издательско-печатиый дом «Дефис»

628403, Россия, Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, г. Сургут, ул. 30 лет Победы, 28-217 Тел./факс (3462) 606-606; моб. 7-9-224-013-124 E-mail: karadia(ttjmail.ru

Лицензия на издательскую деятельность №066050 от 10.08.98 г

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Рациональные подходы к лечению сахарного диабета 2-го типа с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений (обзор литературы)

1.1 .Современное представление о механизмах развития макро- и микро ангиопатий при сахарном диабете.

1.2. Метаболизм липидов, атерогенез и сахарный диабет 2-го типа.

1.3. Роль постпрандиальной гипергликемии в генезе коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом 2-го типа и основные подходы к ее коррекции.

1.4. Общая теория систем в клинической кибернетике.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Функциональные методы исследования.

2.4. Анализ параметров аттракторов движения вектора состояния био логических динамических систем.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Изменение показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде на фоне различной стратегии коррекции метаболического статуса.

3.1. Динамика показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде на фоне лечения инсулином ультракороткого действия (Хумалог).

3.1.1. Оценка показателей состояния углеводно-липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа после острого инфаркта мио^сарда в условиях введения Хумалога.

3.1.2. Клинико-функциональная характеристика изменений состоянися: сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом

2 -го типа после острого инфаркта миокарда на фоне введения Хумалхога.

3.2. Динамика показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2—го типа в постинфарктном периоде на фоне лечения инсулинами пролонгированного действия (НПХ/Лантус).

3.2.1. Оценка показателей состояния углеводно-липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа после острого инфаркта мио^сарда в условиях введения НПХ/Лантус.

3.2.2. Клинико-функциональная характеристика изменений состояние: сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом

2 -го типа после острого инфаркта миокарда на фоне введения НПХ/Лантуса.

3.3. Изменение показателей углеводно-липидного обмена и функционального состояния миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде на фоне приема манинила.

3.3.1. Оценка показателей состояния углеводно-липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа после острого инфаркта миогесарда в условиях приема манинила.

3.3.2. Клинико-функциональная характеристика изменений состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом

2 -го типа после острого инфаркта миокарда в условиях прием:а. ма-нинил. учении эффективности корри-:ина (Хумалог, НПХ/Лантус) и шдного обмена и функциональ-)ным диабетом 2-го типа в пост-аоса и синергетического взаимо-ювания).

Актуальность проблемы

Решение задач, стоящих перед обществом по реализации национального проекта в здравоохранении России, зависит от системного понимания и осуществления комплекса реализующих мероприятий. При этом возможно взаимодействие всех научных, образовательных структур (в том числе — медицинских) и здравоохранения [35, 38, 98, 99].

Сахарный диабет (и особенно сахарный диабет 2 — го типа) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира, защищенным нормативными актами ВОЗ. Драматизм и актуальность проблемы определяется широкой распространенностью сахарного диабета, высокой смертностью и ранней инвалидизацией больных [25, 53, 66, 82, 96].

Успехи диабетологии привели к существенному снижению смертности и увеличению продолжительности жизни больных сахарным диабетом. Однако практическая медицина столкнулась с новой грозной проблемой поздними сосудистыми осложнениями диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии [9, 12 - 13, 81, 90, 93, 102]. Все это уже представляет патологию функциональных систем организма (ФСО) человека и диктует необходимость исследования на системном уровне. [99].

Укрепление здоровья, снижение заболеваемости, инвалидности и смертности — это конечный результат, цель, к которой, как к аттрактору, стремится система здравоохранения. При этом основные цели национального проекта (повышение доступности и качества медицинской помощи, использование её высокотехнологичных видов) реальны только при использовании новейших достижений науки вообще, и медико-биологической, в частности, на базе новых медицинских технологий [36-38, 98, 99].

Гомеостаз организма и поддержание всех жизненных функций в норме и при патологии обеспечивает скоординированная работа всех функциональных систем организма человека. Хроническая гипергликемия, изменяя систему регуляции гомеостаза, трансформируется в цепь патогенеза сосудистых осложнений СД 2-го типа, что характеризуется рядом изменений в системах регуляции ФСО (начиная от пускового механизма и, далее, ведущих звеньев патологического процесса). Главной целью терапии больных СД 2-го типа является достижение хорошего гликемического контроля для профилактики острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений и ограничения их прогрессирования [138].

Таким образом, адекватная сахароснижающая терапия является основным методом патогенетической терапии СД 2-го типа и его кардиоваскуляр-ных осложнений [4, 8, 20, 24, 26, 226].

Помимо доказанных факторов риска: возраста, пола, наследственной предрасположенности, артериальной гипертензии, курения и дислипидемии, при сахарном диабете 2-го типа появляются другие специфические факторы, играющие не менее важную роль в патогенезе атеросклероза и ИБС. Установлено, что у людей с высоким уровнем глюкозы в крови натощак и после нагрузки (постпрандиальная гипергликемия) смертность от сердечнососудистых заболеваний достоверно более высокая [12, 64, 116, 120, 123, 141, 144, 163, 210, 225]. В многочисленных эпидемиологических исследованиях было доказано, что постпрандиальная гипергликемия положительно коррелирует с факторами риска различных сердечно-сосудистых осложнений [64, 125, 129, 131, 193, 229, 230]. По данным исследований [163, 193, 195, 215], посвященным наиболее всесторонней оценке влияния гипергликемии на смертность от сердечно-сосудистых осложнений, постпрандиальная гипергликемия является независимым фактором риска, причем более значительным, чем уровень гликированного гемоглобина.

Поскольку у больных диабетом гормональные и метаболические нарушения в постпрандиальном периоде значительно отличаются от таковых в состоянии натощак и между приемами пищи, можно предположить, что к группе наибольшего риска по развитию сердечно — сосудистых осложнений относятся больные СД, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ) [65, 171].

Главным фактором развития и прогрессирования сосудистых осложнений является гипергликемия [125]. Закономерно, что жесткий контроль гликемии рассматривается сегодня, как основная мера профилактики развития и прогрессирования сосудистых осложнений.

Общеизвестно, что гликемический контроль СД 2-го типа предусматривает снижение гликированного гемоглобина (HbAlc) максимально близко к норме. В последние годы, изучая факторы, влияющие на этот показатель, исследователи пришли к выводу, что важнейшая роль в повышении HbAlc принадлежит постпрандиальной гипергликемии [64, 108]. Гликемия через 2 часа после еды более чем в 2 раза увеличивает риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов старшего возраста, а использование уровня гликемии плазмы натощак для проведения скрининга или в качестве диагностического критерия у таковых больных не позволяет четко выделить группу риска сердечно-сосудистых осложнений и требует пересмотра его клинической и прогностической значимости [64, 141, 144].

Использование методов системного анализа и синтеза при исследовании роли метаболических нарушений в патогенезе кардиоваскулярных осложнений сахарного диабета позволит идентифицировать в рамках компар-тментно-кластерного подхода поведение вектора состояния организма человека (ВСОЧ) при СД 2 — го типа, определяя аттракторы состояний биологических динамических систем (БДС), их границы и динамику ВСОЧ.

Несмотря на многолетнее использование современных методов лечения исулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), многие вопросы его терапии остаются нерешенными. Со временем состояние больных СД 2-го типа может ухудшаться за счет снижения способности бета-клеток к секреции инсулина и/или прогрессирования инсулинорезистентности (ИР), что проявляется неуклонным ростом метаболических нарушений и развитием вторичной устойчивости к ПССП. В связи с этим, соответствующий патогенетический подход к лечению СД 2-го типа, ассоциированного с ИБС, требует включение в арсенал различных противодиабетических средств — препаратов, способных влиять на постпрандиальную гликемию.

Исходя из этого положения, современный подход к терапии СД 2 — го типа должен быть направлен на снижение постпрандиальных «пиков» концентрации глюкозы, а, следовательно, и гликозилированного гемоглобина (HbAlc).

Определение эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде позволит идентифицировать не только аттракторы фазового пространства состояний и параметры порядка, но и оценить клиническую эффективность различной сахароснижающей терапии.

Цель исследования: сравнительный системный анализ и синтез динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния организма человека в многомерном фазовом пространстве у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии.

Задачи исследования: 1 .Апробировать алгоритм диагностики динамики параметров квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии: препаратами инсулина ультракороткого (Хумалог) и пролонгированного (НИХ и Лантус) действия и производным сульфанилмочевины (Манинил) на протяжении 3 и 6 мес в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы;

2.Внедрить метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов с целью выделения параметров порядка из клинико-диагностических критериев квазистационарных состояний при СД 2 — го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии.

3.Выявить наличие взаимосвязей между показателями углеводно - липидно-го обмена и функционального состояния миокарда у больных СД 2-го типа после перенесённого инфаркта миокарда в зависимости от выбранной стратегии лечения;

4. Изучить эффективность различной стратегии сахароснижающей терапии в течение 6 мес у больных СД 2-го типа и ее влияние на клиническое течение ИБС и углеводнолипидный обмен с привлечением апробированных алгоритмов и внедренных методов системного анализа и синтеза в аспекте теории хаоса и синергетики.

5. Обосновать наиболее эффективную стратегию инсулинотерапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде с привлечением инновационных методов обработки информации в аспекте теории хаоса и синергетического взаимодействия.

Работа выполнена в рамках региональной программы «Биофизика сложных систем. Разработка теории и методов идентификации сложных систем общей теории иерархических систем» (Гос. № ВН ГИЦ 01.20.0008664).

Научная новизна работы:

1. Впервые разработаны и апробированы алгоритмы идентификации динамики параметров квазиаттракторов показателей углеводно — липидного обмена и функционального состояния миокарда, базирующиеся на теории хаоса и синергетики, у больных СД 2-го типа после острого инфаркта миокарда при различных режимах инсулинотерапии.

2. Выявлена выраженная корреляционная зависимость между показателями углеводно - липидного обмена и состоянием функциональной способности миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа в постинфарктном периоде в зависимости от выбора стратегии сахароснижающей терапии.

3. Впервые на основе результатов идентификации параметров квазиаттракторов движения вектора состояния у больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде доказана закономерность динамики анализируемых параметров метаболических сдвигов и функциональной способности миокарда, характеризующаяся снижением меры хаотичности в поведении ВСОЧ, изучено расстояние между центрами квазиаттракторов в фазовом пространстве состояний и проведено ранжирование информационной значимости диагностических признаков при различной стратегии сахароснижающей терапии. 4. Впервые примененение разработанных алгоритмов с позиций компар-тментно-кластерного подхода, теории хаоса и синергетики обеспечило определение количественной меры эффективности лечебных мероприятий и способствовало обоснованию предпочтительного выбора режима инсулинотера-пии препаратом инсулина ультракороткого действия (Хумалог), обладающего наибольшей эффективностью в компенсации метаболических нарушений, снижении частоты и тяжести кардиоваскулярных осложнений, замедлении скорости их прогрессирования, улучшении качества жизни у больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде.

Научно-практическая значимость. Разработанные алгоритмы и методы идентификации динамики параметров квазиатракторов вектора, состояний организма больных СД 2 — го типа обеспечивают выделение параметров порядка, определяющих «русла» - основных закономерностей патогенеза метаболических углеводно-липидных нарушений. В рамках синергетического подхода полученные данные свидетельствуют о том, что у больных СД 2 — го типа во время и после острого инфаркта миокарда необходимо не только исследовать гликемию до еды и натощак, но и обязательно осуществлять контроль уровня постпрандиальной гликемии (количественная мера информационной значимости данного диагностического признака с привлечением метода параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ определяет его как параметр порядка). Этот показатель является важным атерогенным фактором и имеет существенную значимость, в стратификации рисков развития кардиоваскулярных осложнений. В отличие от пероральных сахароснижающих средств (Манинил), терапия препаратами инсулина ультракороткого действия (Хумалог) предотвращает появление постпрандиаль-ных «пиков» концентрации глюкозы, а следовательно и подъём уровня гли-козилированного гемоглобина (HbAlc), что указывает на эффективную компенсацию метаболических нарушений у больных СД 2 — го типа, ассоциированного с ИБС. Использование разработанных алгоритмов и методов в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы обеспечило доказательную базу количественной меры высокой клинической эффективности и безопасности применения инсулина ультракороткого действия — Хумалога для лечения больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде по сравнению с таковой у других препаратов (НПХ/Лантус, Манинил), наряду с выделением параметров порядка, определяющих русла патогенеза углеводно-липидных нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Алгоритм идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ и метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов, разработанный на базе оригинальной программы идентификации параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в m-мерном фазовом пространстве, обеспечивает процедуру системного анализа и синтеза в изучении количественной меры эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде в рамках теории хаоса и синергетики.

2. Алгоритм параллельной идентификации параметров квазиаттракторов ВСОЧ, обеспечивает выделение наиболее важных диагностических признаков - параметров порядка, свидетельствующих о количественной мере значимости метаболических нарушений в патогенезе кардиоваскулярных осложнений, и обосновывает целесообразность использования наиболее приемлемых из них для идентификации эффективности различной стратегии сахароснижающей терапии у больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде.

3. Изменения уровня постпрандиальной гликемии, концентрации HbAlc, метаболизма липидов находятся в корреляционной связи как между собой, так и с показателями функционального состояния миокарда у больных СД 2 — го типа после острого инфаркта миокарда при различной сахароснижающей терапии (Хумалог, НПХ/Лантус, Манинил).

4. Сравнительный системный анализ и синтез биохимических показателей и клинического состояния у больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде при различной сахароснижающей терапии (6 мес) свидетельствует о перспективности использования препарата инсулина ультракороткого действия Хумалога, который обладает наиболее выраженным влиянием на течение и прогноз ИБС, нежели НПХ/Лантус или Манинил.

5. Метод анализа динамики параметров квазиаттракторов поведения ВСОЧ в фазовом пространстве состояний позволяет оптимизировать объективный системный подход исследования и доказательство количественной меры клинической эффективности применения препарата Хумалог у больных СД 2 - го типа в постинфарктном периоде в рамках теории хаоса и синергетики.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в медицинскую практику отделения эндокринологии Сургутской окружной клинической больницы (г. Сургут). Теоретические и практические положения работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, интернов и ординаторов по курсу эндокринология в ГОУ ВПО ХМАО-Югры «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт».

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования докладывались на научных форумах различного уровня: X юбилейной научной общероссийской конференции РАЕ с международным участием (г. Москва, 2006); Региональной научно - практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии XXI века» (г. Тюмень, 2006); Научно-практической конференции молодых ученых Ханты - Мансийского государственного медицинского института (г. Ханты-Мансийск, 2006); Международной конференции «Современные проблемы клинической медицины» (г. Санта — Доминго, Доминиканская Республика, 2007); Региональной научно — практической конференции молодых учёных и специалистов (г. Тюмень, 2008); Расширенном заседании проблемной комиссии Ханты — Мансийского государственного медицинского института (г. Ханты - Мансийск, 2009).

Декларация личного участия автора. Личный вклад автора заключается в разработке и внедрении инновационных методов системного анализа и синтеза при обработке информации, полученной в ходе изучения эффективности различных видов сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде. При непосредственном участии автора разработана процедура идентификации расстояния между центрами аттракторов вектора состояний в фазовом пространстве, ранжирование информационной значимости диагностических признаков и выделение параметров порядка, используемых при диагностике эффективности терапии. Весь первичный материал для диссертационного исследования собран непосредственно автором.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 3 статьи в реферируемых научных журналах — изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материала, методов, резуль

ВЫВОДЫ

1.Алгоритм диагностики динамики параметров квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде отражает реальную динамику патологического процесса в рамках теории хаоса и синергетической парадигмы в зависимости от различной стратегии сахароснижающей терапии: препаратами инсулина ультракороткого (Хумалог) и пролонгированного (НПХ и Лантус) действия и производным сульфонилмочевины (Манинил) на протяжении 3 и 6 мес.

2. Метод параллельной идентификации параметров квазиаттракторов обеспечивает выделение параметров порядка, динамика которых оказывает существенное влияние на характеристики квазиаттракторов вектора состояний организма больных СД 2 — го типа в постинфарктном периоде в зависимости от стратегии сахароснижающей терапии, а именно: при терапии Хумалогом - постпрандиальная гипергликемия (Х8), ударный объем (Х9) и фракция выброса (XI0); НПХ/Лантусом и Манинилом: ударный объем (Х9), фракция выброса (XI0) и фракция укорочения (XI1).

3. Между показателями метаболического статуса и функциональной способностью миокарда выявлено наличие тесных корреляционных взаимоотношений, а именно: снижение уровня ОХС, ТГ в сыворотке крови и величины индекса атерогенности сопровождается достоверным увеличением как ударного объёма, так и фракции выброса левого желудочка, которые особенно были выражены при использовании в терапии больных СД 2-го типа Хумалога.

4. Методами системного анализа и синтеза доказано, что лечение препаратом Хумалог в течение 6 мес сопровождается модификацией параметров аттракторов фазового пространства: уменьшением объема фазового пространства k Vx/Vy = 12,45 и коэффициента асимметрии k Rx/Ry = 1,89; интегративный показатель эффективности терапии по истечении 6 мес наблюдения Z= 15,55; терапия инсулинами НПХ/Лантусом — уменьшением объема фазового пространства к Vx/Vy = 4,91 и увеличением коэффициента асимметрии k Rx/Ry =1,35; интегративный показатель эффективности терапии спустя 6 мес наблюдения Z= 15,43; терапия Манинилом — уменьшением объема фазового пространства k Vx/Vy = 7,39 наряду с увеличением коэффициента асимметрии k Rx/Ry —1,02; интегративный показатель эффективности терапии через 6 мес наблюдения Z= 5,92. 5. Установлено, что динамика параметров квазиаттракторов у больных СД 2-го типа в постинфарктном периоде при инсулинотерапии Хумалогом в течение 6 мес отражает наиболее благоприятные стороны действия препарата при сравнении его безопасности сахароснижающего эффекта с таковыми у НПХ/Лантуса и Манинила. Благодаря своим фармакокинетическим особенностям аналог инсулина — Хумалог улучшает клиническое состояние у 70% больных СД 2-го типа, предотвращает появление рецидивов инфаркта миокарда и открывает перспективу для расширения повседневного рациона питания и повышения уровня качества их жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритмы идентификации динамики параметров квазиаттракторов движения вектора состояния организма в фазовом пространстве состояний рекомендуются к использованию в клинической медицине для оценки эффективности коррекции гипергликемии и обоснования выбора рекомендуемой стратегии сахароснижающей терапии.

2. Больным СД 2 -го типа во время и после инфаркта миокарда необходимо не только определение гликемии до еды и натощак, но и обязательный контроль уровня постпрандиальной гликемии, так как именно данный диагностический признак является параметром порядка и вносит существенный вклад в стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений.

3. В постинфарктном периоде для больных СД 2-го типа препаратом выбора является препарат Хумалог, наибольшая эффективность и безопасность которого (снижение постпрандиальных «пиков» концентрации глюкозы, гликозилированного гемоглобина) доказана методами системного анализа и синтеза наряду с улучшением качества жизни больных, снижением риска развития кардиоваскулярных осложнений и перспектив для расширения повседневного рациона питания.

1. Аверьянов А.Н. Системное познание мира. М., 1985. - 190 с.

2. Азарова В.А., Вишневский В.И. Особенности течения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // Сборник материалов итоговой научно-практической конференции Курской клинической больницы скорой медицинской помощи. — Курск. 1997. - С. 3 - 5.

3. Алексеева Р.Н. Холестерин и атеросклероз // Вопросы питания. 1998. -№ 3. - С. 44-45.

4. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2 // Consilium medicum — 2003. Т. 5, № 9. — С. 484 -486.

5. Анохин П.К. Кибернетика функциональных систем. М.: Медицина, 1998.-285 с.

6. Анциферов М.Б., Майров А.Ю., Дедов И.И. Применение инсулина Лиз-про (Хумалог). Опыт клинических и лабораторных исследований — М., 1997.- 112 с.

7. Анциферов М.Б., Майров А.Ю., Ристич С., Дедов И.И. Глюкодинамика и фармакинетика аналога инсулина (хумалога) у больных инсулинзависи-мым сахарным диабетом // Клиническая фармакология и терапия. — 1997. -Т. 6, № 1.-С. 68-70.

8. Балаболкин М.И. Фармакоэкономика сахарного диабета // Фарматека. — 2003.-Т. 16.-С. 13-16.

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. — 2000. Т. 47, № 6. - С. 29 - 34.

10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология. — 2000. -Т. 40, №Ю.-С. 74-87.

11. Беленков Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца // Кардиология. 1996. - Т. 36, № 1. - С. 4 - 11.

12. Белова Е.О., Речкова Е.В. Анализ причин летальных исходов инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета // Организационные, диагностические и лечебные проблемы неотложных состояний. — Сборник научных статей пленума. -М., 2000. Т. 2 - С. 120 - 121.

13. Благосклонная Я.В., Алмазов В.А., Красильникова Е.И. Общность патогенетических механизмов ишемической болезни сердца и инсулиннезави-симого сахарного диабета, профилактика, лечение // Кардиология. — 1996. -Т. 36, №5.-с. 35 -39.

14. Бобров Л.Л., Обрезан А.Г., Трущенко С.Г. Возможности использования ультразвукового исследования в кардиологической практике // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1996. — № 2. — С. 18 — 21.

15. Вербовая Н.Н., Лебедева Е.А. Роль гликолизированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии 1997. - Т. 43, №1. - С. 43 - 46.

16. Вербовой А.Ф., Абдалкина Е.Н. Влияние нарушенного углеводного обмена на течение ишемической болезни сердца // Проблемы эндокринологии 2006. - Т. 52, №5. - С. 17 - 20.

17. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности // Проблемы эндокринологии 1997. — Т. 43, № 1. — С. 40 - 43.

18. Голикова А.А. Особенности течения острого инфаркта миокарда с патологическим исходом при различных формах начала заболевания у больных с сахарным диабетом // ТОП — медицина. — 1997. — № 5. — С. 18 20.

19. Голикова А.А. Инфаркт миокарда и сахарный диабет: клиническое течение, гормонально-метаболические нарушения // Дис. .канд. мед. наук. — М., 2001.-122 с.

20. Голицына Т.Ю. Коррекция углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в остром периоде инфаркта миокарда // Клиническая фармакология и терапия. 2007. - Т. 16, № 2. - С.54 - 56.

21. Давыдов А.А. Влияние метформина и манинила на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46, № 3. - С. 10 - 13.

22. Дворяшина И.В., Рогозина И.А., Коробицын А.А. Особенности метаболического синдрома при впервые выявленном нарушении толерантности к глюкозе на фоне ишемической болезни сердца // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т. 47, № 1.-С. 3-7.

23. Дедов И.И., Александров А.А. Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 2: роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции // Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет.-2003.-С. 2-8.

24. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. -М.: «Берег», 1998. -288 с.

25. Де Фронзо Р.А. Лекарственная терапия сахарного диабета 2 типа // Международный журнал мед. практики. 2001. - №1. - С.57 - 78.

26. Джахангиров Т.Ш. Сахарный диабет как проблема современной кардиологии // Кардиология. 2005. - Т. 45, №10. - С.55 - 61.

27. Доборджигинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов // Проблемы эндокринологии 2001. - Т. 47, № 5. - С. 35 - 40.

28. Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Карпов Ю.А. Роль компонентов системы фибринолиза в атеротромбогенезе // Кардиология. — 1996. — Т. 36, №5.-С. 68-71.

29. Добротворская Т.Е., Мазур Н.А. Липиды и значение их контроля для снижения связанных с атеросклерозом заболеваемости и смертности // Росссийский медицинский журнал. 1996. - Т. 3, № 1. - С. 5 - 6.

30. Добротворская Т.Е. Холестерин липопротеинов низкой плотности и ише-мическая болезнь сердца // Росссийский медицинский журнал. — 1997. — Т. 4,№> 1. С. 5 - 10.

31. Дорош Ж.В. Особенности догоспитального и госпитального этапа течения инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета II типа // Дис. . канд. мед. наук. — М., 1998. — 137с.

32. Древаль А.В., Редькин Ю.А., Богомолов В.В. Коррекция уровня Нв А1 и постпрандиальной гликемии в пероральном тесте толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 — го типа // Проблемы эндокринологии. 2007. - Т. 53, №1. С. 10-18.

33. Евдокимов А.Г., Радзевич А.Э. Патогенетическая значимость нарушений липидного обмена в развитии ишемической болезни сердца и способы ее коррекции // Медицинская консультация. — 1998. — № 1. — С. 60 64.

34. Еськов В.М., Хадарцев А.А. и др. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть IV. Обработка информации, системный анализ и управление (общие вопросы в клинике, в эксперименте). Тула: Изд - во ТулГУ, 2003. - 203 с.

35. Еськов В.М., Филатова О.Е., Фудин Н.А. и др. Проблема выбора оптимальных математических моделей в теории идентификации биологических динамических систем // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2004. — Том 3, № 2. - С. 143- 145.

36. Еськов В.М. Синергетика в клинической кибернетике: часть И. Особенности саногенеза и патогенеза в условиях Ханты — Мансийского автономного округа — Югры. Самара: Изд - во «Офорт», 2007. — 292с.

37. Еськов В.М., Хадарцев А.А. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть VIII. Общая теория систем в клинической кибернетике. Самара: «ОФОРТ», 2009. - 225 с.

38. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония // Кардиология. — 1996. Т. 36, № 1. — С. 80 — 91.

39. Капица С.П., Курдюмов С.П., Малинецкий Г.Г. Синергетика и прогнозы будущего. Синергетика и прогнозы будущего. Изд. 3. — М.: Наука, 2003. — 288 с.

40. Карпов О.И. Микроионизированный глибенкламид — модификация ле: карственной формы и кинетики, нацеленная на результат // Российский медицинский журнал. 2006. - Т. 26. - С.З - 6.

41. Кац Я.И. Особенности течения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом в пожилом возрасте // Медицинские и социальные вопросы в геронтологии. Самара. - 1998. - С. 57 - 58.

42. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и их нарушение. СПб.: Питер Ком, 1999. - 199 с.

43. Козлов С.Г., Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. — 1999. — Т. 39, № 8 С. 59 - 67.

44. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т. 44, №1. - С. 43 - 51.

45. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже можем сделать // Проблемы эндокринологии. — 1999. Т. 45, № 2. - С. 36 - 41.

46. Корчина Т.Я. Ишемическая болезнь сердца при сахарном диабете. Вопросы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. — Томск.: Изд -во STT, 2002.-352 с.

47. Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И. Макрососудистые осложнения при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2000. — № 2. — С. 37 - 42.

48. Кудрякова С.В., Сунцов Ю.И. Смертность среди больных сахарным— диабетом по данным территориального регистра // Сахарный диабет. -2001. -№ 2.-С. 57-60.

49. Курдюмов С.П., Малинецкий Г.Г. Нелинейная динамика и проблемы прогноза // Вестник РАН. 2001. - Т 71, №3. - С. 210 - 224.

50. Кураева T.JI. Аналоги инсулина в лечении сахарного диабета у детей и подростков // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, №3. - С. 13—17.

51. Лебедева Е.А., Вербовая Н.И. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. — 1997. — Т. 43, №1. — С. 43 — 46.

52. Лобанова Т.Е., Козлов С.Г., Лякишев А.А. и др. Ранние результаты шунтирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердцав сочетании с сахарным диабетом II типа // Кардиология 2000. - Т. 40, № 10. - С.18 - 22.

53. Макаров JI.M. Холтеровское мониторирование- М.: Медпрактика, 2000.213 с.

54. Малинецкий Г.Г. Хаос. Структуры. Вычислительный эксперимент: Введение в нелинейную динамику. М.: Эдиториал УРСС, 2000.- 256 с.

55. Малинецкий Г.Г. Наука XXI века. Взгляд с позиций синергетики / Труды семинара «Синергетика». 2003. - Т.5. — С. 57 — 71.61 .Малинецкий Г.Г., Потапов А.Б. Нелинейная динамика и хаос. Основные понятия. М.: Эдиториал УРСС, 2006. - 237с.

56. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезависимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность? // Терапевтический архив. 2003. — Т. 75, №10. - С. 5 - 11.

57. Мишина Е.А. Системный анализ сезонной и суточной ритмики параметров функциональных систем организма, проживающих на Севере РФ: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Тула. - 2007- 24 с.

58. Мкртумян A.M. Постпрандиальная гипергликемия: ее значение и коррекция // Consilium medicum. 2003. - Т. 4, № 10. - С. 534 - 535.

59. Мусин A.M. Метаболическая терапия острого инфаркта миокарда на фоне инсулиннезависимого сахарного диабета // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2001. — № 2. — С. 85.

60. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Чазова И.Е. Сердечно сосудистые осложнения сахарного диабета 2 — го типа // Кардиология. — 2002. — Т. 42, №1. — С. 73 - 77.

61. Недосугова JI.B. Глибенкламид (Манинил): перспективы применения на пороге XXI века // Клиническая фармакология и терапия. 1998. — Т.7, № 2.-С. 70-75.

62. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Бабин В.П., Малютина С.К. Распространенность ишемической болезни сердца у лиц сгиперинсулинемией (популяционное исследование) // Кардиология. — 2002. Т. 42, № 4. - С. 73 - 77.

63. Николаев А.А., Крайнев Е.В. Инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом // Актуальные вопросы терапевтической клиники. — Иваново — 1996.-С. 93-96.

64. Петрова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. 2001. - Т.41, № 3. - С. 4 - 9.

65. Покровский А.В., Зотиков А.Е., Калинин Н.Л. Загадки атеросклероза. — М.: Багира, 1997.- 128 с.

66. Речкова Е.В. Особенности клинического течения и исходы инфаркта миокарда у больных инсулиннезависимым СД // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Красноярск. - 1999. - 22 с.

67. Речкова Е.В., Белова Е.О. Инфаркт миокарда у женщин на фоне сахарного диабета // Организационные, диагностические и лечебные проблемы неотложных состояний / Сборник научных статей пленума. — М., 2000. — Т. 2.-С. 118-120.

68. Речкова Е.В., Сорокин А.К. Резорбционно-некротический синдром у больных острым инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета // Здоровье в Сибири: четверть века, научный труд и просветительская деятельность. Красноярск - 2000. — С. 264 — 265.

69. Решетько О.В., Рыженкова И.Г., Шведова A.M. Фармако — эпидемиологический анализ лечения сахарного диабета 2 типа сахароснижающими средствами в амбулаторной практике // Клиническая фармакология и терапия. 2007. - Т. 16, № 2. - С.57 - 62.

70. Рудакова А.В. Профилактика макрососудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Вестник Российской Военной Медицинской Академии. 2001. - № 1. - С. 19 - 23.

71. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Научное заключение Американской ассоциации сердца // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т. 9, № 2. - С. 67 - 70.

72. Симерзин В.В., Яковлев О.Г. Оптимизация лечения больных пожилого возраста с инфарктом миокарда с зубцом Q на фоне сахарного диабета 2 — го типа // Медицинские и социальные вопросы в геронтологии. — Самара. 1998.-С. 83 -85.

73. Скляр И.В., Федорищева В.И. Особенности течения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // Актуальные проблемы кардиологии в Приамурье. Благовещенск. - 1997. - С. 27 - 29.

74. Смирнова Е.Н. О влиянии сахароснижающей терапии на метаболические показатели при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. — 2001. — № З.-С. 52-53.

75. Смирнова О.М. Моно — и комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа: чем мы располагаем на сегодняшний день? // Клиническая фармакология и терапия. 2006. — Т. 15, № 2. — С.55 - 58.

76. Собенин И.А. Сахарный диабет и атеросклероз // Ангиология и сосудистая хирургия. 1999. - Т. 5.-С. 181 - 189.

77. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. М.: Наука, 1996. — 404 с.

78. Соколов Е.И. Синдром удлиненного QT при диабетической нейропатии // Кардиология. 1998. - Т. 38. - № 1. - С. 39 - 42.

79. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. — М.: Медицина, 2002. — 415 с.

80. Соколов Е.И., Заев А.П., Ольха Р.П. и др. Поражение миокарда при сахарном диабете по данным эхокардиографии // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42, № 3. - С. 15.

81. Соколов Е.И., Зайчикова О.С. Диабетическое сердце: метаболические причины развития кардиологии // Проблемы эндокринологии. 1996. — Т. 42, № 6. - С. 20 - 26.

82. Соколова Л.Б., Алевитдинова Е.С. Некоторые особенности клиники и лечения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом // Актуальные проблемы кардиологии. Хабаровск. - 1999. - С. 74 - 75.

83. Старкова Н.Т., Алексеева Л.А., Стульников Б.В. и др. Гиперинсулинемия как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Клинический вестник. 1995. - № 4. — С. 13-14.

84. Татарченко И.П., Позднякова Н.В., Дудукина Е.А., Морозова О.И. Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом 2 — го типа // Кардиология. — 2007. Т. 47, № 4. - С. 28 - 31.

85. Терещенко С.Н., Голубев А.В. Клинические аспекты поражения сердца при сахарном диабете (диабетическая болезнь сердца) // Кардиология. -2003.-Т. 43, № 11.-С. 106- 109.

86. Ушкалова Е.А. Современные пероральные сахароснижающие препараты: внимание к глибенкламиду // Терапевтический архив. — 2007. — Т. 79, № 12.-С. 86-90.

87. Хакен Г. Синергетика. Иерархии неустойчивостей в самоорганизующихся системах и устройствах. — М.: Мир, 1985. 145 с.

88. Чазова И.Е., Мельниченко Т.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца//Проблемы эндокринологии. —1998 — Т. 44, № 1 — С. 54-56.

89. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium me-dicum. 2002. - Т. 4, № 11 - С. 587 - 592.

90. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2003. - №3. - С. 32 - 38.

91. Чистяков Д.А. Савостьянов К.В., Туракулов Р.И. и др. Гены анти-оксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету // Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 2 - 7.

92. Чугунова Л.Г., Дубинина И.И. Состояние углеводного, липидного обмена и гормонального статуса у больных с метаболическим синдромом // Сахарный диабет. 2001. - № 3. - С. 44 - 46.

93. Шестакова М.В. Новые возможности достижения оптимальной компенсации сахарного диабета // Consilium medicum. — 2003. — Т. 5, № 9. С. 513 - 515.

94. Шестакова М.В., Моисеев С.В. Роль длительно действующих аналогов инсулина в лечении сахарного диабета 2 типа // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15, № 2. - С.44 - 48.

95. Яськова К.Н., Мычка В.Б., Чазова И.Е., Творогова М.Г. Инсулино-резистентность и методы ее диагностики // Лабораторная медицина. — 2003. № 6. - С.26 — 28.

96. Яськова К.Н., Мычка В.Б., Чазова И.Е., Творогова М.Г. Внутривенный глюкозотолерантный тест в диагностике инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом // Клиническая лабораторная диагностика. 2003.—№ 10. —С.18 —21.

97. Яфасов К.М., Дубянская Н.В. Дислипидемия при сахарном диабете II типа: патогенез и лечение // Кардиология — 2001. —Т.41, № 3. — С.74-77.

98. Alessi M.C., Perietti F., Morange P. et al. Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue: possible link between visceral fat accumulation and vascular disease // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, № 5. — P. 860-870.

99. American Diabetes Association. Postprandial blood glucose // Diabetes Care. -2001.-Vol. 24, №4.-P. 775-778.

100. Amos A., Mc Carrty D., Zimmer P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 // Diabet. Med. 1997. - Vol.14, (Suppl. 5) - P. 1 - 5.

101. Anderson J.H. Jn, Brunelle R.L., Keohane P. et al. Improved mealtime of diabetes mellitus using an insulin analogue. Multicenter Insulin Lispro Study Group // Clin. Ther. 1997 b. - Vol. 19, № 1. - P. 62 - 72.

102. Asia Pacific Cohort Studied Collaboration. Blood glucose and risk of* cardiovascular disease in the Asia Pacific region // Diabetes Care. 2004. — Vol.27.-P. 2836-2842.

103. Aschner P. Atherogenesis at diabetes mellitus // Diabetologia. — 1995. — Vol.38, №3,- P. 15-18.

104. Austin M.A. Genetic epidemiology of dyslipidaemia and atherosclerosis // Ann. Med. 1996. - Vol. 28, № 5. - P. 459 - 463.

105. Barrett A.H. Tablet and insulin therapy in type II diabetes in the elderly //J. Roy. Soc. Med.-1994.-Vol. 87.-P. 111-115.

106. Barret A.H., Connor E.M. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 1620 - 1623.

107. Bowie A., Owens D., Collins P. et al. Glycosylated low density lipoprotein is more sensitive to oxidation implications for the diabetic patients // Atherosclerosis. 1993. - Vol. 102. - P.63 - 67.

108. Burchfiel C.M., Reed D.M., Marcus E.B., Strong J.P. Association of diabetes mellitus with coronary atherosclerosis and myocardial lesions. An autopsy study from Honolulu Heart Program // Am. J. Epidemiol. 1993. - Vol. 137.-P. 1328- 1340.

109. Ceriello A., Bortolotti N., Motz E. et al. Meal-generated oxidative stress in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21, № 9. - P. 1529 -1533.

110. Ceriello A. Mechanisms of tissue damage in the postprandial state. // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 123 (Suppl.) - P. 7 - 12.

111. Ceriello A., Mercuri F., Quagliaro L. et al. Detection of nitrotirosine in the duabetic plasma: evidence of oxidative stress // Diabetologia. 2001. — Vol. 44, №7.-P. 834-838.

112. Chamontin В., Marre M. Insulinresistance, hypertension arterielle et prevention cardiovasculaire // Implications the rapeutiques Presse Med. — 1997. Vol. 26, № 3. - P. 671 - 677.

113. Chapman M. J., Guerin M., Bruckert E. Cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 19. - Suppl. A. - P. 24-30.

114. Charpentier G., Riveline J. P., Dardari D. Should postprandial hypergly-caemia in prediabetic patients be treated? // Drugs. 2006. - Vol. 66, №3. - P. 273-286.

115. Davey G., Mc Keigue P. Insulin infusion in diabetic patients with acute myocardial infarction // Br. Med. J. 1996. - Vol. 313. - P. 639 - 640.

116. Davies M., Storms F., Shutler S. et al. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28, №6. — P. 1282- 1288.

117. DECODE. Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria // Lancet. 1999. — Vol. 354. - P. 617-621.

118. De Vegt F., Dekker J.M., Rune H.G. et. al. Hyperglycemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Horn Study // Diabetologia. 1999. - Vol. 42, № 8. - P. 926 - 931.

119. Domain I. Noninvasive Electrocardliology. Clinical aspects of Holter monitoring. Cambrige, 1997. — P. 161 — 174.

120. Dunn F.L., Raskin P., Bilheimer D.W. The effect of diabetic control ob very low density lipoprotein — triglyceride metabolism in patient with type II diabetes mellitus and marked hypertriglyceridemia // Metabolism. — 1984. — Vol. 33.-P. 117-121.

121. Elkeles R.S., Diamond J.R. et al. The SENDCAP Study Group. Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1998. Vol. 21. — P. 641-648.

122. Erkelens D.W. Diabetic dyslipidaemia // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - Suppl. l.-P. 27-40.

123. Feingold K.R., Grunfield C., Pang M. LDL subclass phenotypes and triglyceride metabolism in non insulin — dependent diabetes // Arterioscler. Thromb.- 1992.-Vol. 12.-P. 1496-1502.

124. Felber J.P., Ferranini E., Golay A. et al. Role of lipid oxidation in pathogenesis of insulin resistance of obesity in type II diabetes // Diabetes. — 1987. — Vol. 36.-P. 1341 1350.

125. Ferranini E., Haffner S.M., Mitchel B.D. et al. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome // Diabetologia. — 1991.-Vol. 34.-P. 416-422.

126. Fralix Т. Glibenclamide does not — abolich the preconditioning effect on stunning in the isolated perfused rat heart // Cardiovasc. Res . 1993. - Vol. 27.-P. 630-637.

127. Frei B. Reactive oxygen species and antioxidant vitamins: mechanisms of action // Am. J. Med. 1994. - Vol. 97. - Suppl. ЗА. - P.5 - 12.

128. Fukuen S., Iwaki M., Yasui A. et al. Sulfonylurea agents exhibit peroxisome proliferators activated reseptor gamma agonistic activity // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 23653 - 23659.

129. Gans R.O., Donker A.J., Rose G. et al. Insulin and blood pressure regulation // J. Intern. Med. 1991. - Vol. 229. - Suppl. 735. - P. 49 - 64.

130. Garber A.G. Attenuating cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes // Am. Farm. Physicion. 2000. - Vol. 15, № 9. - P. 2633 - 2642.

131. Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. Association of small low -density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women//JAMA. 1996.-Vol. 276, №4.-P. 875-881.

132. Gerich J. Insulin glargine: long — acting basal insulin analog for improved metabolic control // Curr. Med. Res. Opin. 2004. - Vol. 20, №1. - P. 31-37.

133. Gerstein H.C. Fasting versus postload glucose levels. Why the controversy // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24, №11 - P. 1855 - 1857.

134. Godsland I., Stevenson J. Insulin resistance: syndrome or tendency // Lancet. 1995. - Vol. 346, № 8. - P. 100 - 103.

135. Goldshmidt M.G., Barret-Conner E., Edelstein S.L. et al. Dyslipidaemia and ischemic heart disease mortality among man and women with diabetes // Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 991 - 997.

136. Groop L. Sulphonylureas in NIDDM // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15. -P. 737-754.

137. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C.The ATP-sensitive potassium channel blocker glibenclamide (glyburide) does not abolich preconditioning in isolated ischaemic rat hearts // J. Pharmacol . Exp.Ther. — 1993. — Vol. 269.-P. 559-564.

138. Haffher S.M., Mykkanen L., Valdez R.A. et al. Disproportionately increased proinsulin levels are associated with the insulin resistance syndrom // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79, № 7. - P. 1806 - 1810.

139. Haffher S., Lehto S., Ronnemma J. et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subject with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 229 -234.

140. Hanefeld M., Fischer S., Julius U. et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: The Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 1577 - 1583.

141. Harno K.E. Hypercholesterolemia in individuals with diabetes and glucose intolerance in the US populations // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. — P. 366-374.

142. Hayden J.M., Reaven P.D. Cardiovascular disease in diabetes mellitus type 2: a potential role for novel cardiovascular risk factors // Curr. Opin Lipi-dol.- 2000. -Vol. 11, №5.-P. 519-528.

143. Heine R. Role of sulphonylureas in non insulin — dependent diabetes mellitus. Part II. Experience // Horm. Metab. Res. - 1996. - Vol. 28. - P. 522 -526.

144. Heller E.S., Amiel S.A., Mansell P. Effect of the fast-acting insulin analog lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. UK Lispro Study Group // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22, №10. -P. 1607- 1611.

145. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus // Curr. Opin. Lipidol. 1994. - Vol. 5 - P. 216 - 220.

146. Howey D.C., Bowsher R.R., Brunelle R.L. Lys (B 28), Pro (B 29) . -human insulin. A rapidly absorbed analogue of human insulin // Diabetes. -1994. Vol. 43. - P. 396 - 404.

147. Huang E.S., Meigs J.B., Singer D.E. The effect of interventions to prevent cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Med. 2001. - Vol. Ill, №8. - P. 633 - 642.

148. Jacoby R.M., Nesto R.W. Acute myocardial infarction in the diabetic patients: pathophysiology, clinical course and prognosis // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 736 - 741.

149. Kacerovsky Bielesz G., Dressier A., Freunscht R. Long - term gly-caemic control with insulin glargine in Type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 71, №2. - P. 184 - 191.

150. Kleiger R.E., Bosner M. Correlation of time and frequence domain measures of heart rate variability. Noninvasive Electrocardiology. Clinical aspects of Holter monitoring. Cambridge, 1997. - P. 199 - 206.

151. Knyazeva H. Perche l'lmpossible e Impossible / H. Knyazeva, H. Haken // Pluriverso. Milano, 1997. Anno 2. № 4. - P. 62 - 66.

152. Knyazeva H. Synergetics and the Images of Future / H. Knyazeva // Futures. 1999. - Vol.31, №3 - 4. - P.281 - 290.

153. Knyazeva H. The Synergetic Principles of Nonlinear Thinking / H. Knyazeva // World Futures. 1999. - Vol. 54, № 2. - P. 163 - 181.

154. Knyazeva H. Arbitrariness in Nature: Synergetics and Evolutionary Laws of Prohibition / H. Knyazeva, H. Haken // Journal for General

155. Philosophy of Sciences. 2000. - Vol. 31, №1. - P.57- 73.

156. Kolterman O., Gray R., Shpiro G. et al. The acute and chronik effects of sulphonylurea therapy in type II diabetic subjects // Diabetes. — 1984. — Vol. 33.-P. 346-354.

157. Koskinen P., Manttari M., Manninen V. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15. -P. 820-825.

158. Kuller L.H., Velentgas p., Barzilay J. et. al. Diabetes mellitus. Subklini-cal cardiovascular disease and risk of incident cardiovascular disease and all-cause mortality // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20, №3. — P. 823 829.

159. Kurhade G.A., Waghmare P., Phatak M.S. et al. A study of dyslipidemia and platelet adhesiveness in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Indian J. Physiol. Pharmacol. 2000. - Vol. 44, № 2. - P. 167 - 172.

160. Laakso M. Epidemiology of diabetic dyslipidemia // Diabetes Rev. — 1995. Vol. 3, № 7. - P. 408 - 422.

161. Laakso M., Kuusisto J. Epidemiological evidence for the association of hyperglycaemia and atherosclerotic vascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Ann. Med. 1996. - Vol. 28, № 5. - P. 415 - 418.

162. Laakso M., Lehto S. Epidemiology of risk factors for cardiovascular disease in diabetes and impaired glucose tolerance // Atherosclerosis. 1998. -Vol. 137. - Suppl. - P. 65 - 73.

163. Lehto S., Ronnemma Т., Haffner .M. et al. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle aged patients with NIDDM // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 1354 - 1359.

164. Le Roith D., Smith D. Monitoring glycemic control: The cornerstone of diabetes care // Clin. Ther. 2005. - Vol. 27. - P. 1489 - 1499.

165. Lip Gregory Y.H., Maxwell Simon R.J. Free radicals and antioxidant in cardiovascular disease // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 44, №4. — P. 307-317.

166. Malmberg K., Efendic S., Ryden L. Feasibility of insulin glucose infusion in diabetic patients with acute myocardial infarction // Diabetes Care. — 1994.-Vol. 17.-P. 1337- 1344.

167. Malmberg K., Ryden L., Hamstent A. et al. Effects of insulin treatment on cause specific one-year mortality and morbidity in diabetic patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart J. — 1996. - Vol. 17, № 5. - P. 1337 - 1344.

168. Mamo J.K.L., Szeto L., Steiner G. Glucation of very low density lipoprotein from rat plasma impairs its catabolism // Diabetologia. — 1990. — Vol. 33.-P. 339-340.

169. Marfella R., Nappo F., De Angelis L. et al. The effect of acute hypergly-caemia on QT duration in healthy man // Diabetologia. — 2000 — Vol. 43, № 5 -P. 571 -575.

170. Meneilly G. The effect of glyburide on beta cell sensitivity to glucose -dependent insulinotropic polypeptide // Diabetes Care. — 1992. Vol. 16 — P. 110-114.

171. Meigs J., Singer D., Sullivan L. et al. Metabolic control and prevalent cardiovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) // Am. J. Med. 1997.-Vol. 102.-P. 38-47.

172. Miettinen H., Lehto S., Salomaa V. et al. For the FINMONICA. Myocardial Infarction Register Study Group. Impact of diabetes on mortality after first myocardial infarction // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 69 - 75.

173. Modena M.G., Barbieri A. Diabetes mellitus and cardiovascular complications: pathophysiological peculiarities and therapeutic implications // Cardi-ologia. 1999. - Vol. 10. - P. 865 - 877.

174. Mohamed АН V., Gould M.M., Goubert S. et al. Association of proin-sulin- like molecules with lipids and fibrinogen in non-diabetic subject-Evidence against a modulating role of insulin // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38.-P. 110-116.

175. Mudaliar S. Intense management of diabetes mellitus: Role of glucose control and antiplatelet agents // J. Clin. Pharmacol. 2004. - Vol. 44. - P.414 -422.

176. Nattrass M. Managing diabetes after myocardial infarction // Br. Med. J. 1997. - Vol. 314. - P. - 1497.

177. Pais P., Pogue J., Gerstein H. et al. Risk factors for acute myocardial infarction in Indians: a case — control study // Lancet. — 1996. — Vol. 348, № 9024.-P. 358 -363.

178. Patsch L. Triglyceride — rich lipoproteins and atherosclerosis // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 110, № 4. - P. 23 - 26.

179. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J. The treat to target trial. Randomized addition of glargin or human NPH insulin to oral therapy of the 2 diabetes patients // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 3080 - 3086.

180. Rodriguez B.L., Curb J.D., Burchfiel C.M. et al. Impaired glucose tolerance, diabetes, and cardiovascular disease risk factors profiles in the elderly. The Honolulu Heat Program // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19, № 6. - P. 587 -590.

181. Schwartz M., Kahn S. Insulin resistance and obesity // Nature. 1999. -Vol. 402.-P. 860-867.

182. Semenkovich C.F., Heinecke J.W. The mystery of diabetes and atherosclerosis: Time for a new plot // Diabetes. 1997. - Vol. 46, № 3. - P. 327 -334.

183. Singer D., Moulton A., Nathan D. Diabetic Myocardial Infarction: interaction of diabetes with other preinfarction risk factors // Diabetes. — 1989. -Vol.38. -P. 350-357.

184. Sjostrom L., Lindroos A.K., Peltonen M. et al. Lifestyle, diabetes and cardiovascular risk factors 10 years afther bariatric surgery // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351. - P. 2683 - 2693.

185. Smith N.L., Barzilay J.I., Shaffer D. et al. Fasting and 2-hour postchal-lenge serum glucose meansures and risk of incident cardiovascular events in the elderly // Arch. Inter. Med. 2002. - Vol. 162. - P. 209 - 216.

186. Stamler N.L., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16, № 2. — P. 434 444.

187. Stampfer M.J., Krauss R.M. et al. A prospective study of triglyceride level, low density lipoprotein particle diameter and risk of myocardial infarction // JAMA. - 1996. - Vol. 276, № 6. - P. 882 - 888.

188. Steiner G. The dyslipoproteinemias diabetes // Atherosclerosis. — 1994. — Vol. 110, Suppl. 1.-P. 27-33.

189. Steiner G. Intermediate density lipoproteins, diabetes and coronary artery disease // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1998. - Vol. 40, № 6. - P.29 - 33.

190. Stern M.P., Mitchell B.D., Haffher S.M. et al. Does glycaemic control of type II diabetes suffict to control diabetic dyslipidamia. A community perspective // Diabetes Care. 1992. - Vol. 41.-P715-719.

191. Stettler C., Allemann S., Juni P. et al. Glycaemic control and macrovas-cular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta — analysis of randomized trials // Am. Heart J. 2006. - Vol. 152. - P. 27 - 38.

192. Stewart D., Davie A., Juroszek L. et al. Glucose self — monitoring in primary care: a survey of current practice: a survey of practice // J. Clin. Pharm. Ther. 2004. - Vol.29. - P. 273 - 277.

193. Stratton I., Adler A., Neil H. et al. Association of glycemia with macro-vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):prospective observational study // Br. Med. J. 2000. - Vol. 321. - P. 405 -412.

194. Tiendo A., Avogaro P., Del Prato S. Pathogenesis and therapy of pluri-metabolic syndrome // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 1996. - Vol. 6. - P. 187 - 192.

195. Temelkova Kurktschiev T.S., Koehler C., Henkel E. et al. Post challenge plasma glucose and glucemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAlc level // Diabetes Care. - 2000. -Vol. 23, № 12.-P. 1830-1834.

196. Van den Berge G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. - P. 1187 - 1195.

197. Van den Berge G. Insulin strict blood glucose control to achieve a survival benefit after AMI // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26. - P.639 - 641.

198. Verges B.L. Dyslipidaemia in diabetes mellitus. Review of the main lipoprotein abnormalities and their consequences on the development of the atherogenesis // Diabetes metab. 1999. - Vol. 6, № 3. - P.32 - 40.

199. Wiliams I., Noronha В., Zaman A. The management of acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus // Br. J. Vase. Ais. — 2003. — Vol. 3. —P. 319-324.

200. Wingard D.L., Baret-Connor E. Heart disease and diabetes. In: National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd . Bethesda (MD): National Institute of Health, NIDDK. NIH publication. 1995. - Vol. 1, № 95. - P. - 468 -472.

201. Yervaise N., Yarrigue M., Lasfargues Y. Triglycerides, ароСЗ and LPB: C3 and cardiovascular risk in type II diabetes // Diabetologia. 2000. — Vol. 43, № 10.-P. 703-708.

202. Yki Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2001. - Vol. 24, № 4. - P. 758 - 767.

203. Yki Jarvinen H., Kanppinen — Makelin R., Tiikkainen M. et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, №3. - P. 442 - 451.

204. Yokoyama I., Yonekura K., Ohtake T. Coronary microangiopathy in type 2 diabetic patients: relation to glycemic control, sex, and microvascular angina rather than to coronary artery disease // J. Nucl. Med. 2000. - Vol. 41, № 6.-P.978 —985.

205. Yudkin J.S. Intensive insulin regimen reduced long-term mortality after MI in diabetes mellitus // ACP. J. Club. 1997. - Vol. 127. - P. 60.