автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Системный анализ лечебно-восстановительных мероприятий при артериальной гипертензии

На правах рукописи

ГОРЯЧЕВА Анна Александровна

СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ ЛЕЧЕБНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

05 13 01 - Системный анализ, управление и

обработка информации (медицинские науки)

14 00 51 - Восстановительная медицина,

лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003164430

Тула-2008

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней медицинского факультета ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» и на кафедре терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики факультета повышения квалификации ГОУ ВПО «Смоленская медицинская академия»

Научные консультанты доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты Доктор медицинских наук, профессор'

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Милягин Виктор Артемьевич

Хадарцев Александр Агубечирович

Зарубина Татьяна Васильевна,

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» (Москва) Субботина Татьяна Игоревна, ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» (Тула) Михайлова Анна Андреевна ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И М Сеченова» (Москва)

Ведущая организация ГУ НИИ нормальной физиологии РАМН им ПК Анохина

Защита состоится » 2008 г в часов на за-

седании диссертационного совета Д 212.271 06 при ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу г Тула, ул Болдина, д. 128

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу. 300600, г Тула, пр-т Ленина, 92

Автореферат разослан «_ ? 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

О.Н. Борисова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эссенциальная " артериальная гипертензия (ЭАГ) - одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех индустриально развитых странах. По данным Центра профилактической медицины, в России артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 41,6 % женщин старше 18 лет и у 39,2 % мужчин (Гогин Е Е, 2003)

Описаны клинико-пахогенетические особенности АГ (Мультановский БЛ, 2005, Pierdomimco S etat, 1997) Определена значимость обмена серотонина в генезе АГ (Белоусов Ю Б , Гуревич К Г., 2003, Бойцов С А, 2004)

АГ нуждается в системных аналитических исследованиях, поскольку затрагивает деятельность многих функциональных систем (ФС) организма. Имеются сведения о применении таких системных подходов к диагностике и лечению АГ (Судаков К В, 1998, Киркина H Ю, 2002, Купеев В Г, 2003, Еськов В M ,

2003.2006, Еськов В M и соавт, 2007)

Известны эффекты гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ, ß-блокаторов, антагонистов кальция), в т ч при их сочетании (Стрюк Р И, 2001, Мацкевич С Ю, 2002, Чазова И Е., Мычка В Б, 2004, Мычка В Б., Чазова И Е, 2006, Галяугдинова А Ю и соавт, 2007; Ольбинская JIИ, Сизова Ж M, 2007, Ferrari M , 1997, Nargeot J, Lori P, Richard S, 1997, Herlitz J, Dellborg M et al, 2001). Известны положительные эффекты милдроната при воздействии на миокардиапьную цитопротекцию и энергетический метаболизм (Шахнович P M, 2000, Маколкин В И, Осадчий К.К, 2004)

Внешнее управление деятельностью ФС предполагает системное разноуровневое воздействие на организм человека (Хадарцев А А., Фризен В Э, 1999) Исследованы системные биологические эффекты фитопрепаратов и определены возможности лазерофореза биологически активных веществ, лекарственных препаратов (Купеев В Г, 2000, 2004, Демушкина ИГ, 2004, Валентинов Б Г, 2005, Купеев В Г, Купеева Е В , 2005, Краюхин А В , 2005, Наумова Э M ,

2005.2007, Рязанова Е А, 2007)

Контроль эффективности восстановительных мероприятий осуществляется комплексом лабораторных и инструментальных исследований с достаточной степенью достоверности, в т ч методами лазерной доплеровской флоуметрии, интегральной реографии, определением коэффициента активности синтоксиче-ских программ адаптации и др (Короткое К Г, 1995; Морозов В Н. и соавт, 2002, Хадарцев А А. и соавт, 2003, Борисова О H, 2004; Бехтерева Т JI, 2004, Смирнова И Е, 2005, Хижняк Л H, 2007).

Не установлены закономерности формирования АГ при исходно различном вегетативном статусе, в том числе при курении Не установлены гемоди-намические и мембранопротекторные свойства ряда гипотензивных препаратов, оптимумы их сочетания Нет достаточных сведений об использовании фито-лазерофореза (ФЛФ) и милдроната при АГ Не выявлены системные эффекты нарастающих доз вводимых извне медиаторов вегетативных реакций, не установлена возможность предупреждения адренергаческих реакций фишэкдистероном

Цель исследования. Теоретически обосновать и экспериментально подтвердить значимость исходного состояния вегетативной нервной системы (ВНС), окислительной и ангиокислительной, свертывающей и противосверты-вающей, иммунной систем, как компонентов системы управления, на осуществление лечебно-восстановительных мероприятий при АГ

В соответствии с целью определены следующие задачи

1 Экспериментально установить ответные реакции биологических систем на введение различных доз медиаторов вегетативных реакций (серотони-на, адреналина), в т ч при их совместном применении, определить возможность коррекции адренергических эффектов синтоксином фитоэкдистероном

2 Оценить состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности при ЭАГ, в т ч при курении

3 Оценить влияние ингибитора АПФ капотена и комбинированного препарата «Логимакс» на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики и на качество жизни при АГ

4 Установить особенности применения /?-адреноблокаторов при АГ, ренова-скулярной гипертензии Дать оценку влияния анаприлина и бисопролола (конкора) на стабилизацию мембран клеток, окисление холестерина, показатели гемодинамики и ремоделирования левого желудочка

5 Выявить значимость гемодинамических эффектов антагонистов кальция (нифедипина, дштиазема, амлодипина) и определить их мембранопротек-торные свойства, а также зависимость эффекта от исходного типа гемодинамики, в т ч при сочетании ЭАГ и ишемической болезни сердца (ИБС)

6 Определить возможность использования мипдроната при сочетании ЭАГ с миокардиодистрофией и нитратов {нитроглицерина, нитросорбита и моночин-кве) при сочетании АГ с ИБС.

7 Установить корригирующие возможности ФЛФ в лечении АГ

Научная новизна. Впервые в эксперименте при введении в нарастающих дозах адреналина, серотонина, их сочетания, а также адреналина на фоне фитоэкдистерона, установлены закономерности ответных реакций различных систем (медиаторной, окислительной и антиокислительной, свертывающей и противосвертывающей и иммунной) Доказан сштоксический эффект (активация парасимпатической нервной системы, антиокислительной, противосвертывающей активности и иммуносупрессия) при воздействии малых доз адреналина и серотонина и кататоксический эффект воздействия их больших доз (активация симпатической нервной системы, супрессия антиокислительной и противосвертывающей систем)

Впервые показан эффект профилактики адренергических (кататоксиче-ских) реакций при разнодозовом введении адреналина синтоксином фитоэкдистероном

Установлены особенности гемодинамических эффектов ряда гипотензивных препаратов - позитивное влияние логимакса на центральную и внутрисердечную гемодинамику, с системных позиций объяснены отрицательные эффекты нифедипина: учащение сердечных сокращений, увеличение МОС, повышение систолического артериального давления (САД), улучшение показателей центральной гемодинамики конкором (бисопрололом)

Выявлено, что совместное введение экзогенных адреналина и серотонина не увеличивают степень отрицательного отклика ФС организма животных

Доказана фазность активности вегетативной системы в зависимости от возраста и длительности существования АГ, заключающаяся в развитии адренергических (кататоксических) реакций в старших возрастных группах, при длительном наличии АГ и курении в анамнезе, нормализация вегетативного баланса при использовании милдроната, нитратов

Установлены особенности применения гипотензивных средств, в тч при различной исходной вегетативной регуляции, их мембранопротекторные свойства

Определены системные эффекты ФЛФ в восстановительном лечении АГ Научно-практическая значимость исследования. Выявленные в эксперименте закономерности разнодозового введения серотонина, адреналина и обеих препаратов совместно существенно дополняют теорию формирования синтоксических и кататоксических программ адаптации Эти же экспериментальные данные объясняют неоднозначность, но унифицированность ответной реакции систем на введение экзогенных кататоксинов, обеспечивающих в малых дозах синтоксический эффект

Возможность коррекции неблагоприятного влияния кататоксинов (адреналина) введением сингоксинов (фитоэкдистерона) является базой для клинического использования синтоксинов при профилактике кататоксических эффектов

Установленная фазность активности ВНС и результаты их коррекции гипотензивными препаратами значимы для теоретических разработок и клинической практики при проведении дифференцированного лечения

Выявленные мембранопротекторные свойства ряда гипотензивных препаратов, зависимость их активности от состояния ВНС, значимы при осуществлении гипотензивной терапии, проведении ФЛФ

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в работе сотрудников ГУП ТО НИИ новых медицинских технологий (г Тула), в педагогическом процессе на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО «Тульский государственный университет», ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия», Смоленской областной клинической больнице, Смоленском областном клиническом госпитале для ветеранов войн

Апробация материалов работы. Основные результаты работы доложены на 24 научно-практических конференциях, конгрессах, съездах, из них на 7 Международных и 6 Российских Международной научно-практической конференции «Экология и здоровье детей России» (Смоленск, 2000), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); Международной научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития экологической обстановки в бассейне реки Днепр и великих рек Центральной части России» (Смоленск, 2001), Четвертой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2002), IV Всероссийском съезде специалистов лечебной физкультуры и спортивной медицины (Ростов-на-Дону, 2002), Ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2002» (Москва, 2002), Международной научно-практической конференции (Смоленск, 2003), Пятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2003), 5-го Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003), I межвузовской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здорового образа жизни» (Смоленск, 2003), Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2004), I Национальной научно-практической конференции с международным участием (Москва, 2004), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск,

2004), Научно-практической конференции «Роль лесов в стабилизации экологической обстановки и состояния здоровья населения в бассейнах Днепра, Волги и Западной Двины» (Смоленск, 2004), Научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ В ПО «Смоленская государственная медицинская академия» «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2004), V Межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центрального федерального округа России «Стабильная ИБС особые клинические ситуации Тактика врача» (Воронеж, 2005), II Национальной научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика оздоровления населения России» (Ижевск, 2005), Седьмой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2005), III Всероссийской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здоровья и здорового образа жизни» (Смоленск, 2005), International Congress « Hypertension - from Korotkov to present days» (Saint-Petersburg, 2005), Международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт — основополагающий фактор воспитания здорового образа жизни, укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» (Смоленск, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции по функциональной диагностике «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике» (Москва, 2007), Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Смоленск, 2007)

Работа апробирована на совместном заседании кафедры внутренних болезней Тульского государственного университета и Ученого совета ГУП НИИ новых медицинских технологий (2007)

Публикации. По материалам исследований опубликовано 68 печатных работ, из них 4 монографии, 37 статей, из которых 9 в рекомендованных ВАК России журналах, 1 учебно-методическое пособие

Объем и структура диссертации. Диссертация имеет общепринятую структуру, состоит из введения, пяти глав, в которых представлен обзор литературы, объект и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения Работа изложена на 278 страницах, иллюстрирована 64 таблицами и 40 рисунками Список литературы представлен 185 источниками (117 отечественных и 68 зарубежных авторов) Основные положения, выносимые на защиту:

1 Имеются закономерные системные ответы организма на введение нарастающих доз экзогенного адреналина, серотонина, обеих этих препаратов, в том числе профилактические эффекты фитоэкдистерона, оптимизирующие катехоламиновое (кататоксическое) влияние адреналина

2 Исходное состояние ВНС определяет эффективность гипотензивных препаратов, обладающих различными мембранопротекторными свойствами

3 Существуют значимые особенности применения гипотензивных (в том числе комбинированных) лекарственных средств

4 Имеется фазносгь активности ВНС в зависимости от возраста пациента, курения в анамнезе, длительности АГ

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1, Объект исследования

1.1. Экспериментальный объект исследования

Всего в эксперименте задействовано 230 экспериментальных животных (крыс) весом 190-210 грамм, у которых исследовалось состояние антиокислительного, противосвертывающего и иммунного потенциалов крови, а также обмен биологически активных аминов по общепринятым методикам.

Серотонин вводился внутрибрюшинно 25 мкг, 50 мкг, 250 мкг и 500 мкг на 100 г веса тела. Все группы по 10 животных, всего - 50.

Адреналин - 0,001 мкг, 0,1 мкг, 10 мкг, 50 мкг, 300 мкг на 100 г веса тела внутрибрюшинно. Все группы по 10 животных, всего - 60.

После введения в боковой желудочек мозга фитоэкдистерона 10 мкг/100 г массы тела, 50 животным вводился адреналин внутрибрюшинно (0,1, 10, 50 и 300 мкг/100 г массы тела). Контрольная группа - 10 животных. Всего — 60 животных.

Сочетанное внутрибрюшинное введение серотонина (25, 50, 250, 250 и 500 мкг/100 г масы тела) и адреналина (0,001, 0,1, 10, 50, 300 мкг/100 г массы тела) осуществлено 50 животным, кроме того контрольная группа - 10 животных. Всего - 60.

1.2. Клинический объект исследования

70 (10,9 %) чел. 20 (3,1 %) Ч!

55 (8,6 %)ч<

30 чел. 30 чел.

(4,7 %)

(4,7 %) (4,7 %)

(51,2%)

□ АГ, вегетативный статус

□ АГ+ИБС, милдронат ДШЭАГ+ИБС, нитраты

□ анаприлин Шдилтиазем

ИЭАГ+ИБС, нифедипин Ш ЭАГ+мио кар дио дистрофия, милдронат Шлогимакс Онифедипин

Рис. 1. Клинические объекты исследования (п = 641)

2. Методы исследования и коррекции

2.1. Общеклинические и инструментальные методы

Общеклинические исследования включали1 сбор анамнеза, результаты объективного обследования, применение лабораторных, инструментальных и функциональных методов диагностики (электрокардиография)

2.2. Лабораторные, биохимические методы

2 2 1 Система свертывания и противосвертывания концентрацию фибриногена в мкмоль/л, растворимого фибрина в мкмоль/л, продуктов деградации фибрина в нмоль/л, гепарина в Е/мл, антитромбина III в %, концентрацию а2-макроглобулина в мкмоль/л, а 1-антитрипсина в мкмоль/л

2 2 2 Окислительная и антиокислительная активность исследовали концентрацию малонового диальдегида (МДА) в мкмоль/л, общую антиокислительную активность крови (АОА) в %

2 2 3 Гормоны и медиаторы. Серотонин в мкмоль/л, кортизол в нмоль/л, ацетилхолин в нмоль/л, адреналин в нмоль/л, норадреналин в нмоль/л - определяли флуориометрическим методом

2 2 4 Коэффициент активности программ адаптации (КАСПА) рассчитывался по методике, описанной в (Морозов В Н, 1999)

КАСПА= ^сг + + ^АОА + Сcos*

САД + ^а2-МГ + Садд + Ссо4+

где ССт — концентрация серотонина в крови (%), AAT-w - активность ангигромбина Ш (%), Ааоа ~ общая антиокислигельная активность плазмы, Ссаи - концентрация Т-супрессоров (%), С,щ - концентрация адреналина крови (%), С^щт — концентрация аг-макроглобулина (%), Сщд - концентрация малонового диальдегида (%), CcD4, -концентрация Т-хелперов (%)

Биохимические показатели измерялись на анализаторе FP-901 фирмы «Labsystems» (Финляндия) с использованием реактивов фирмы «Boehnnger Mannheim» (Германия), а также стандартными наборами реактивов фирмы «Lahema» (Чехия) Кровь для исследований забиралась из локтевой вены в количестве 9 мл и смешивалась с 1,0 мл 3,8 % лимоннокислого натрия, центрифугировалась при 1500 об/мин 10 минут В плазме исследовали следующие биохимические показатели время рекальцификации плазмы, концентрация фибриногена, растворимый фибрин, концентрация гепарина, активность антитромбина III, активность плазмина, концентрация гидроперекиси липидов, концентрация малонового диальдегида, общая антиокислительная активность плазмы, активность каталазы, концентрация восстановленного глютамина, активность глютатионпероксидазы, определение глютатиона, активность су-пероксиддисмутазы, кортизол и кортизон определялся сатурационным анализом, адреналин, норадреналин, серотонин флюорометрическим методом, гормоны щитовидной железы методом сатурационного анализа; определение пировино-

градной и молочной кислот энзимным методом, определение ГАМК, определение жиров и их фракций по унифицированным методикам, концентрация а-2-макроглобулина и а-1 -антитрипсина по методам, описанным в методических рекомендациях к соответствующим наборам реактивов

2.3. Исследование параметров центральной гемодинамики методом тетраполярной грудной реографии

Исследование центральной гемодинамики проводилось методом тетраполярной грудной реографии по Kubicek в модификации Ю Т Пушкаря

Рассчитывались следующие показатели ПТ = (See0,725 х Pocm0,4n) х х 0,007184, где ПТ - площадь тела, СДД= (САД-ДАД) х 0,427 +ДАД, где СДД

- среднее динамическое давление (мм рт ст), ДАД - диастолическое артериальное давление (мм рт ст)

Ударный объем рассчитывался по формуле A.A. Кедрова УО = УСК х L2/Z2 х А х Т, где УО - ударный объем (мл), УСК - удельное сопротивление крови, равное 140 Ом/см3, L - расстояние между электродами в см, Z-базовый импеданс реографа в Ом, А - амплитуда дифференцированной реограммы в точке быстрого кровенаполнения, Т- период изгнания в с

МО = У О х ЧСС / 1000, где У О - ударный объем кровообращения (л/мин), ЧСС - частота сердечных сокращений

СИ ~ МО / ПТ, где СИ - сердечный индекс (л/мин*м2), МО - минутный объем, ПТ - площадь тела

ОПСС = 80 х СДД / МО. где ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление (дин*с/см"5), СДД - среднее динамическое давление, МО -минутный объем

2.4. Исследование показателей периферической гемодинамики методом тетраполярной реоплетизмографии пальца

Периферическое вазодилатирующее действие антагонистов кальция оценивали с помощью тетраполярной реоплетизмографии пальца Как известно, эта методика относится к числу неинвазивных, безопасных и удобных для пациента

Рассчитывались следующие показатели ДИ = КI А ж 100%, где ДИ -дикротический индекс (%); И - отношение амплитуды на уровне инцизуры, А

- максимальная амплитуда реографической волны

А=А,/Н, где А - амплитуда волны «А» (Ом/сек), At - амплитуда первой положительной волны дифференцированной реограммы, измеренная от изолинии до вершины для каждого момента времени t, Н - амплитуда калибровочного импульса при величине импульса 1 Ом/сек,

2.5. Определение вегетативного гомеостаза ирегуляторныхмеханизмов сердечной деятельности методом кардиоинтервалографии

Для оценки состояния вегетативного гомеостаза и регуляторных систем сердечного ритма использовалась кардиоинтервалография (КИТ'), основанная на математическом анализе ритма сердца Этот метод является информативным, неин-вазивным, безопасным и удобным для пациента. Регистрация 150 последовательных кардиоциклов и последующая обработка результатов производилась на автоматизированном диагностическом кардиокомплексе «КАД-03» (г Тверь, Россия)

При анализе кардиоинтервалограмм расчитывались следующие показатели мода (Мо), амплитуда моды (АМо), вариационный размах (ДХ), индекс напряжения (ИН) Индекс напряжения рассчитывали по формуле, предложенной Р М Баевским ИН = АМо / 2 х Mo х ДА!", где ИН - индекс напряжения (ус ед ), АМо - амплитуда моды, Мо — мода, АХ— вариационный размах

2.6. Оценка коронарного кровотока методом ЭКГ-картирования

Состояние коронарного кровотока у больных с артериальной гипертензией, ИБС, миокардиодистрофией оценивалось методом ЭКГ-картирования, которое относится к методам последовательной электрошрдиотопографии (ЭКТГ) В частности, определялись Г-индекс, характеризующий количество отведений с отрицательными зубцами Т (п-Т), ST-индекс (п 57), отражающий количество отведений с депрессией сегмента ST; £(-7) и Щ!Т) - показатели, характеризующие суммарную амплитуд), отрицательного зубца Т и суммарное отклонение сегмента ST от изолинии. Регистрация множественных ЭКГ-отведений и обработка результатов осуществлялась с помощью диагностического кардиокомплекса «КАД-03» (г Тверь, Россия) с набором электродов для ЭКТГ-90 и ЭКТГ-70

2.7. Эхокардиографическое исследование сердца

Всем больным проводилось ЭхоКГ обследование на аппарате «Sonos-2500» фирмы Helett Packard (США). При ЭхоКГ в М-режиме измерялись следующие показатели

1 Переднезадний размер левого предсердия в конце диастолы (ЛП, см), норма до 4,0 см

2 Конечный диастолический размер левого желудочка (КДР) - расстояние между левым контуром межжелудочковой перегородки и поверхностью эндокарда задней стенки на уровне зубца R3KT (нормальные значения 3,9-5,6 см)

3 Конечный систолический размер левого желудочка - минимальное расстояние между стенками левого желудочка (ЛЖ) в месте наибольшего сближения задней стенки и межжелудочковой перегородки Если пик сокращения задней стенки желудочка не совпадал с пиком движения межжелудочковой перегородки, расстояние между ними измерялось не по диагонали, а строго по вертикали (нормальные значения 2,5-3,8 см)

4 Толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖПД, см) в конце диастолы между левым и правым контурами МЖП на уровне зубца R ЭКГ (нормальные значения 0,7-1,1 см)

5 Толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖД) в конце диастолы - расстояние от эндокардиальной до эпикардиальной поверхностей задней стенки на уровне зубца R ЭКГ (нормальные значения 0,7-1,1 см)

Рассчитывались следующие показатели

1 Фракщмвыброса(ФВ,%)(норма55-75%) ФВ=УО/ЩОх 100

2 Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле Американской ассоциации эхокардиографии, модифицированной R. Devereux et al (1986) ММЛЖ= 0,8 х (1,04 х ЩДР + ТМЖПд + ТЗСд f -КДР1] + 0,6)

3 Индекс ММЛЖ рассчитывался как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, согласно стандартной номограмме (норма для мужчин до 134 г/м2, для женщин до 110 г/м2)

2.8. Лазерная допплеровская флоуметрия

Микроциркуляцию крови исследовали с помощью отечественного прибора ЛАКК-01, производимого НЛП «Лазма» (длина волны лазерного излучения 0,63 мкм, мощность лазерного излучения до 0,5 мВт) Прибор разрешен к применению в медицинской практике (Протокол № 1 Комиссии по клинико-диагностическим приборам и аппаратам Комитета по новой медицинской технике МЗ МП РФ от 13 01 93 г, per номер 18/2-164-93)

2.9. Компьютерная термография

Дистанционная компьютерная термография (KT) проводилась с помощью отечественного тепловизора «ИРТИС-2000» Пространственное разрешение используемых систем составляло 320x240 элементов на кадр, что с учетом оптики, позволяло регистрировать события с абсолютным пространственным разрешением до 30 мкм

2.10. Фитопазерофорез

ФЛФ проводился лазерными аппаратами типа

- «Адепт» с частотой 80-100 Гц, длиной волны 0,85-0,63 мкм при помощи сводного световода, дающего возможность сочетать лазерное излучение с длиной волны 0,85 мкм в импульсном режиме с частотой 80-100 Гц с одного канала аппарата и непрерывное лазерное излучение с длиной волны 0,63 мкм второго канала, причем мощность излучения на выходе из световода 1 канала - 20-25 мВт, 2 канала - 3-5 мВт Время облучения 3 мин, количество точек за 1 сеанс - 10-12,

- «Метрике» (Регистрационное удостоверение ФС 022а2005/2906-06 от 09 02 06 до 09 02 11 гг; Сертификат соответствия РОСС RU/AHl 1 В00381)

3. Статистическая обработка

Обработка результатов исследований проведена с оценкой различий по методу Стьюдента (Excel 7 0), корреляционный и регрессивный анализ с помощью пакета статистических программ «Statgraphics 2 6» (Сергиенко В И , Бондарева И Б, 2000)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Ответные реакции биологических систем на разнодозовое введение синтоксинов и кататоксинов

1.1. Медиаторы вегетативных реакций

¡11 При введении серотонина

Введение экзогенного серотонина в малых дозах (25-50 мкг/100 г веса тела) вызывает подъем в гипоталамусе ГАМК, умеренное снижение ацетилхо-лина и норадреналина. При повышении дозы экзогенного серотонина до 250500 мкг/100 г веса тела достоверно увеличивается ацетилхолин, снижается норадреналин и ГАМК

В то же время в крови на малых дозах достоверно увеличивается содержание ацетилхолина (снижающееся при действии больших доз), умеренно снижается содержание адреналина, норадреналина, серотонина, кортизола, которые на больших дозах возвращаются к исходному уровню, значительно превышая его (табл 1)

Таким образом, регистрируется участие серотонина (экзогенного), как регулятора вазоконстрикторных реакций В малых дозах он инспирирует ди-латацию (по механизму обратной связи) - синтоксическии эффект В больших дозах - обеспечивает прямой вазоконстрикторный кататоксический эффект

Таблица I

Медиаторы вегетативных реакций при введении серотонина

(M±m, п = 50)

Показатели Исходное состояние (контроль) (п, = 10) Введение серотонина 25 мкг/ 100 гр веса тела (п2= 10) Введение серотонина 50 мкг/ 100 ф веса тела (пз= 10) Введение серотонина 250 мкг/ 100 гр веса тела (п4=10) Введение серотонина 500 мкг/ 100 гр веса тела (Пч — 10)

Ацетилхолин в гипоталамусе, нмоль/г 8,6±0,10 7,4±0,31* 7,7±ОДО 9,5±0,15* П,8±0,14*

Норадреналин в гипоталамусе, нмоль/г 0,59± 0,02 0,60± 0,03 0,64±0,02 0,42±0,03* 0,45±0,03*

ГАМК гипоталамуса, мкг/г 420,0±12,5 620,0±12,2* 600,0±12,4* 370,0±14,8* 319,0±15,8*

Ацетилхолин крови, нмоль/л 95,б± 2,51 167,0±4,29* 152,0±3,63* 81,Oil,51* 68,5±3,4*

Адреналин в крови, нмоль/л 1,5810,13 1,15±0,17* 1,20±0,14* 2,45±0,Ю 5,50±0,25*

Норадреналин крови, нмоль/л 4,15±0,25 2,82±0,31 2,9±0,13* 4,20±0,12 8,2±0,18*

Серотонин крови, мкмоль/л 0,39±0,02 0,23± 0,03* 0,30±0,05 0,47±0,01 0,66±0,03*

Кортизол, нмоль/л 58,8±3,25 46,4+ 3,52* 40,0±ЗД4* 85,8±3,14* 107,6±9,62*

Примечание * - р < 0,05

Таблица 2

Медиаторы вегетативных реакций при введении адреналина

(М±ш,п = 60)

Показатели Контроль (П|=10) 0,001 мкг адреналина (02= Ю) (0,1 мкг/ 1001р массы тела) адреналина (пз=Ю) (10 мкг/ 100 гр массы тела) адреналина (П4- Ю) (50 мкг/ 100 гр массы тела) адреналина (п5= 10) (300 мкг/ 100 гр массы тела) адреналина (п«= 10)

Концентрация АХ в гипоталамусе, нмоль/г 8,6±0,16 9,0+0,20 9,0+0,12 6,5+0,15* 4,8±0,12* 3,2±1,13*

Концентрация НА в гипоталамусе, нмоль/г 0,59±0,02 0,55+0,02 0,50±0,03 0,64+0,04* 0,85±0,03* 0,32±0,01*

ГАМК гипоталамуса, мкг/г 410,0±13,7 405,0±10,9 400,0±11,9 370,0±14,8* 219,0^15,8* 270,0*14,3*

Ацеталхолин крови, нмоль/л 95,б±2,50 Ю0,0±5,14 92,0±1,76 81,011,42* 68,5±7,4* 46,5±4,84*

Адреналин в крови, нмолб/л 1,58*0,13 1,60±0Д5 2,4510,14 3,34*0,11* 10,9±0,47*

Норадренаяив крови, нмоль/л 4,15*0,25 4>10±0,28 4,0±0,18 4,80+0,15* 5,№0,15* 9Д8±0,79*

Серотонин крови, мкмоль/л 0,39±0,02 0,4(Ш),03 0,42±0,01 0,30±0,01* 0,1б±0,03* 0,11±0,05*

Кортизол, нмоль/л 58,8±3,25 59,4±4ДЗ 60,0±2,43 71,8±1,65* 87,8±2,84* 142,4±1,38*

При введении адреналина исследовались ответные реакции на введение 0,001 мкг, 0,1 мкг, 10 мкг, 50 мкг и 300 мкг на 100 г массы тела животного Содержание ацетилхолина в гипоталамусе начало достоверно изменяться в сторону уменьшения с дозы в 10 мкг Норадреналин в гипоталамусе увелчился при введении 10 и 50 мкг/100 г массы тела, но при дозе 300 мкг/100 г массы тела - уменьшился почти в 2 раза, видимо за счет включения механизмов обратной связи. ГАМК в гипоталамусе уменьшался при дозах 10 и 50 мкг/100 г массы тела и стабилизировался при дозе 300 мкг/100 г массы тела

В крови - прогрессирующее падение в 2 раза содержания ацетилхолина, и рост ацреналина почти в 10 раз, увеличение иорадреналина в 2 раза при дозе 300 мкг/100 г массы тела Отмечается на этой же дозе рост кортизола более чем в 2 раза (табл 2)

113 При введении адреналина с фитоэкдистероном

В гипоталамусе на фоне введения фитождистерона отмечается снижение ацетилхолина, прогрессирующее увеличение норадреналина и ГАМК

В крови - умеренное снижение ацетилхолина, серотонина, при мало достоверной динамике адреналина, количество которого (при малых дозировках экзогенного адреналина) - даже уменьшается (табл 3, рис. 2)

Имеется существенный защитный синтоксический эффект фонового введения фитоэкдистерона, предупреждающего патологические эффекты адреналина, вводимого извне даже в больших дозах

Таблица 3

Медиаторы вегетативных реакций при введении адреналина с фитоэкдистероном

___ (М±ш, п = 60)

Показатели Контроль (п,= 10) Введение фитоэкдистерона 10 мкг/ 100 гр (п2= 10) (0,1 мкг/ МОгмас-сытела) адренатина (п3=Ю) (10 мкг/ 100 г массы тела) адреналина (п4= 10) (50 мкг/ 100 г массы тела) адреналина (%= Ю) (300 мкг/ 100 г массы тела) адреналина (п*= 10)

Ацетилхолин в гипоталамусе, нмоль/г 8,6+0,10 6,1+0,29* 6,0*0,Ю 6,5*0,13* 6,8*0,11* 6,2*1,14*

Норадреналин в гипоталамусе, нмоль/г 0,59±0,02 0,66±0,02 0,60*0,03 0,62*0,04* 0,65±0,03* 0,72±0,01*

ГАМК гипоталамуса, мкг/г 420,0+125 720,0+14,* 500,0*13,4 570,0*17,8* 619,0*13,8* 670,0*15,3*

Ацетилхолин крови, нмоль/л 95,6+2,51 121,011,63 * 102,0*1,53 111,0±1,51* 118,5*8,4* 115,5*4,64*

Адреналин в крови, нмоль/л 1,58±0,13 1 ДОЮ,08 1,40*0,13 1,45*0,12 1,50*0,15* 1,60*034*

Норадреналин крови, нмоль/л 4,1510,25 3,7210,11 3,940,15 4,00*0,13* 4,3±0,14* 4,1±0,63*

Серотонин крови, мкмоль/л 0,39±0,02 0,5410,02* 0,48*0,01 0,50*0,01* 0,56*0,03* 0,61±0,05*

Кортизол, нмоль/л 58,8*3,25 48,411,32* 30,0Й,13 35,8*1,18* 37,6*1,72* 42,4±1,28'

Примечание * - р < 0,05

Ш Серотонин крови, мкмоль/л

ИНорадреналин в гипоталамусе, нмоль/г 0 Адреналин в крови, нмоль/л

ИНорадреналин крови, нмоль/п

ШАцетилхолин в гипоталамусе, нмоль/г

ОКортизол, нмоль/л

ШАцетилхолин крови, нмоль/л

ЕЗГАМК гипоталамуса, мкг/г

Примечание: 0 - контроль (п, = 10);

1 - введение в/6 фитоэкдистерона 10 мкг/100 г массы тела (п2 = 10);

2 - введение адреналина 0,1 мкг/100 г массы тела (пэ = 10);

3 - введение адреналина 10 мкг/100 г массы тела (п4 = 10); 4- введение адреналина 50 мкг/100 г массы тела (п5 = 10); 5 - введение адреналина 300 мкг/100 г массы тела (п6 = 10)

Рис. 2. Медиаторы вегетативных реакций при введении адреналина с фитоэкдистероном

контроль 1 2 3 4 5

114 При введении адреналина и серотонина

Таблица 4

Медиаторы вегетативных реакций при введении адреналина и серотонина

(M±m, п = 60)

Показатели Котроль (П]= 10) 0,001мкг/ ЮОгацре-налина+ серотонина 25 мкг/100 г веса тела (п2= 10) 0,1 мю/lOOr адреналина+ серотонина 50 мкг/100 г массы тепа (пз= 10) 10 ми/100 г адреналина+ серотонина 250 mki/100 г массы тепа (П4=Ю) 50 мкг/100 г адреналина+ серотонина 250 мкг/100 г массы тела (п5= 10) 300 мкг/100 г адреналина+ серотонина 500мкг/100 г массы тепа (ns= Ю)

АХ в гипоталамусе, нмоль/г 8,6±0,16 7,9+ 0,21* 8,7±0,13 10,5±0,14* 4,0±0,15* 3,1±1,16*

НА в гипоталамусе, нмоль/г 0,59±0,02 0,63±0,02 0,68±0,01 0,48±0,02* 0,65±0,04* 0,42±0,03*

ГАМК гипоталамуса, мкг/г 410,0413,7 670,0±16,2* 650,0±19,4* 470,0±10,8* 209,0±11,8* 290,0±17,3*

Ацегалхолин крови, нмоль/л 95,б±2,50 174,0±5,49* 162,0±4,55* 81,0±1,68* 58,5±5,32* 36,7±3,64*

Адреналин в крови, нмсшь/л 1,58±0,13 1,05+0,18* 1,10+0,12* 2,79+0,12* 3,95±0,17* 11,б±0,53*

Норадрена-лин крови, нмоль/л 4,15±0,25 2,22+0,41* 3,2±0,14* 4,24+0,16 6,84±0,17* 9,88±0,65*

Серотонин крови, мкмоль/л 0,39±0,02 0,27± 0,02* 0,35±0,07 0,57+0,01* 0,14±0,01* 0,10±0,02*

Кортюси, нмоль/л 58,8±3,25 44,4± 2,22* 41,0±2,15* 89,6±3,54* 107,4±4,24* 152,0±5,78*

Примечание * - р < 0,05

В гипоталамусе - концентрация ацетилхолина повышается на дозе адреналина 10 мкг/100 г веса тела и серотонина 250 мкг/100 г веса тела, снижаясь на больших дозах Такую же динамику претерпевал адреналин и ГАМК

В ¡фови — на малых дозах экзогенного введения адреналина и серотонина достоверно увеличивается ацегалхолин, интенсивно снижаясь на больших дозах. Умеренное снижение адреналина, кортизола и норацреналина на больших дозах сменяется достоверным увеличением их концентрации А концентрация серотонина, увеличившись на дозе экзогенного введения 10 мкг/100 г веса тела адреналина + 250 мкг/100 г веса тела серотонина, достоверно падает на больших дозах (табл 4)

Можно констатировать малодозовьш синтоксический эффект суммарного применения препаратов и кататоксический эффект больших доз

1.2. Окислительный и антиокислительный статус

1 2.1 При введении серотонина Окислительный и антиокислительный статус при разнодозовом введении серотонина подчиняется тем же закономерностям, что и при действии на медиаторы вегетативных реакций; малые дозы (25-50 мкг/100 г) увеличивают антиокислительный потенциал, а большие (250-500 мкг/100 г) - уменьшают, увеличивая окислительную активность плазмы крови

¡22 При введении адреналина Прослеживается падение содержания лактата умеренное при дозе адреналина 0,1 мкг и 10 мкг на 100 г с ростом его при дозах 50-300 мкг/100 г. На этих же дозах отмечается рост малонового диальдегида и СЖК, глюкозы и гидроперекисей На этих же дозах - заметное падение ангиокислительной активности плазмы в % и кагалазы крови Адреналиновые эффекты более выражены, чем серотониновые и, соответственно, более выражен кататоксический эффект

12 3 При введении адреналина с фитоэкдистероном Окислительный и антиокислительный статус при введении адреналина на фоне фитоэкдистерона характеризуется отсутствием выраженных колебаний показателей, что объясняется предупредительным эффектом фитоэкдистерона, как синтоксина, и купированием эффектов адреналина, синтоксическим вариантом формирования программ адаптации

12 4 При введении адреналина и серотонина Отмечен сходный эффект с показателями при введении одного адреналина - рост лактата, МДА, СЖК, глюкозы, перекисей, снижение АОА плазмы крови, каталазы крови То есть при совместном введении преобладает кататоксический эффект адреналина на антиокислительные процессы

1.3. Системы свертывания и противосвертывания

131 При введении серотонина Реакция системы свертывания и антисвертывания на введение серотонина реагирует ростом йг2-макроглобулина на больших дозах, концентрации гепарина на малых дозах и угнетение на больших, рост на больших дозах растворимого фибрина, арантитрипсина, антитромбина III, время свертывания крови В то же время активность плазмина и концентрация ПДФ при введении 250 мкг/100 г существенно уменьшаются, давая достоверные пики подъема при введении 500 мкг/100 г Однако, активация синтаксических программ адаптации, выражающихся в стимуляции анти-свертывающих механизмов имеет место

132 При введении адреналина Системы свертывания и противосвертывания при введении адреналина откликается повышением содержания а2-макроглобулина и ау-антитрипсина на дозах 10-50 мкг/100 г веса тела, и резким изменением их содержания при дозе 300 мкг/100 г веса тела, медленным снижением концентрации гепарина и умеренным подъемом растворимого фибрина. Ожидаемое значительное уменьшение времени свертывания крови по мере роста дозы наступает, но при введении 300 мкг/100 г веса тела увеличивается более чем в 2 раза по сравнению с исходным показателем, при значительном подъеме ПДФ, снижении антитромбина III, фибриногена Активность плазмина уменьшается при дозах 50 мкг/100 г веса тела, при дозе 300 мкг/100 г

веса тела резко увеличивается Такая динамика может свидетельствовать о формировании синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания

13 3 При введении адреналина с фитоэкдистероном При сочетании введения адреналина и фитоэкдистерона - умеренное снижение <х2-макроглобулина при малых дозах адреналина и возвратом к исходному показателю при введении 300 мкг/100 г. Отмечается увеличение концентрации гепарина на фоне фитоэкдистерона и повышение его исходных значений, несмотря на возрастание дозы вводимого извне адреналина Нет роста растворимого фибриногена Отмечается умеренное увеличение И]-антитрипсина без падения его содержания на дозе 300 мкг/100 г веса, нет также достоверного повышения активности плазмина Не отмечено резкого падения времени свер-тывния крови, стабильно повышающего исходный показатель даже на больших дозах экзогенного адреналина Отмечается стабильное содержание антитромбина III - свыше 90 % Нет выраженного роста ПДФ

13 4 При введении адреналина и серотонина Свертывающие и противо-свертывающие системы при совместном введении серотонина и адреналина также мало отличаются от моновведения адреналина

1.4. Иммунный статус

141 При введении серотонина Показатели гуморального иммунитета при введении серотонина изменяются в сторону увеличения IgA и IgG (особенно'), при уменьшении IgM, что соответствует синтоксической активности

14 2 При введении адреналина Иммунный статус при введении адреналина характеризуется нарастанием IgG, IgA вплоть до дозы 50 мкг/100 г массы тела с резким падением при дозе 300 мкг/100 массы тела и медленным незначительным снижением IgM

14 3 При введении адреналина с фитоэкдистероном Иммунный статус при введении адреналина на фоне фитоэкдистерона характеризуется отсутствием резкого падения содержания IgG на дозе адреналина 300 мкг/100 г, отсутствием такого же снижения IgA и IgM, что соответствует значительной активации синтоксических механизмов адаптации, профилактирующих симпа-тоадреналовые эффекты

14 4 При введении адреналина и серотонина Иммунный статус при одновременном введении адреналина и серотонина имеет тот же профиль, что и при введении одного адреналина.

2. Медикаментозное воздействие при ЭАГ

2.1. Вегетативная нервная система и АГ, влияние курения

При проведении математического анализа ритма сердца было выявлено Мо, характеризующая гуморальный канал регуляции, в среднем составила 0,86±0,01, АМ, определяющая состояние активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) - 47,2±1,21 %, ДХ5 отражающий уровень активности парасимпатического звена ВНС - 0,17±0,05, ИН, информирующий

о напряжении компенсаторных механизмов организма и уровне функционирования центрального контура регуляции сердечногб ритма составил в среднем 238,9±13,02 уел ед

Нами была проанализирована зависимость показателей КИГ, САД и ДАД от возраста больных АГ и длительности заболевания. Отмечено возрастание АМо на 7,6 % у больных 30-39 лет по сравнению с возрастной категорией 2029 лет (р < 0,05) У пациентов старше 40 и 50 лет АМо увеличилась на 18,9 % и 35,1 % соответственно (р < 0,01, р < 0,001) Аналогичная динамика была характерна и для ИН с увеличением возраста больных показатель возрастал на 8,7 % у пациентов 30-39 лет и на 36,7 % и 72,3 % в возрастных группах старше 40 и 50 лет соответственно (р < 0,01, р < 0,001) Активность парасимпатического звена, напротив, снижалась с увеличением возраста пациентов, о чем свидетельствует уменьшение АХ на 10,2 % у больных до 39 лет и на 25,1 %, 29,8 % в старших возрастных группах (р <0,01)

Кроме того, с увеличением возраста нами отмечены изменения артериального давления (АД) возрастание уровня САД на 2,4 % у пациентов 30-39 по сравнению с больными 20-29 лет (р > 0,05), на 6,8 % и 6,3 % у больных старше 40 и 50 лет (р <0,01) Сходная динамика была получена и при анализе уровня ДАД возрастание ДАД на 3,4 % у пациентов до 30 лет, на 6,2 % и 5,7 % у больных старшей возрастной группы (р <0,01)

При анализе показателей КИГ, САД н ДАД в зависимости от длительности заболевания АГ было выявлено, что АМо возрастала с увеличением длительности заболевания на 3,8 % (стаж 5-10 лет) (р > 0,05) и на 11,9 % у больных со стажем АГ более 10 лет (р < 0,05) Аналогичные данные были получены и для ИН с увеличением длительности заболевания показатель возрастал на 6,9 % (р > 0,05) и 27,2 % (р < 0,05) у пациентов с длительностью заболевания до 10 лет и более 10 лет соответственно Активность парасимпатического отдела ВНС, наоборот, снижалась с увеличением длительности заболевания АХ уменьшался на 16,6 % у больных со стажем АГ 5-10 лет (р > 0,05) и на 27,6 % (стаж более 10 лет) (р < 0,05)

С увеличением длительности заболевания были отмечены изменения АД возрастание уровня САД на 3,8 % (стаж 5-10 лет) (р < 0,05) и на 4,8 % (стаж более 10 лет) (р < 0,05) При анализе уровня ДАД была выявлена тевденция к возрастанию ДАД при увеличении стажа заболевания

Таким образом, с увеличением возраста пациентов и длительности заболевания АГ происходило повышение САД и ДАД Нами также были выявлены изменения в механизмах регуляции ритма сердца смещение вегетативного баланса в сторону повышения влияния СНС и ослабление парасимпатической активности, усиление централизации в управлении сердечным ритмом и ослабление влияния автономного контура регуляции, что свидетельствует о ка-татоксическом эффекте возраста и длительности заболевания

2.2. Сравнительная характеристика ингибитора АПФ капотена и комбинированного препарата «Логимакс»

Исходный уровень САД у больных с АГ I степени составила 167,2±1,9 мм ргст, ДАД 98,4±1,2 мм рт.ст, у больных с АГ П степени 170,1±2,7 мм ртст и 110±1,2 мм рт ст соответственно

Степень анитигипертензнвного эффекта логимакса у больных АГ I - II степени оказались высокой в обеих группах, причем у больных с АГ I степени снижение артериального давления под влиянием препарата было наиболее выраженным

Антигипертензивеное действие оценивали по динамике САД и ДАД -исходно, через 2, 4 и 8 недель лечения В качестве критерия оценки антигипер-тензивного действия логимакса использовали динамику ДАД

Исходно ДАД при АГ I степени составило 98,4±1,1 мм рт ст Через 2 недели отмечено снижение ДАД на 3 % - до 95,4±0,9 мм рг ст (р > 0,05) Через 4 недели лечения логимаксом ДАД снизилось на 10,1 % и составило 88,4±0,6 мм рт ст (р < 0,05) После 8 недельного курса лечения ДАД у больных АГ I степени достоверно снизилось на 18,2 % и составило 80,1±0,4 мм рт ст (р < 0,05) Таким образом, в процессе монотерапии логимаксом среднее ДАД достигло нормальных значений и снизилось на 18,2 %, достоверно отличаясь от исходных величин

При АГ II степени исходное ДАД составило 110+1,2 мм рт ст Через 2 недели отмечено снижение ДАД на 3,6 %, до 105,6±1,8 мм ртст (р > 0,05) Через 4 недели лечения логимаксом ДАД снизилось на 7 % и составило 102,3+1,6 мм рт ст (р < 0,05)

После 8 недельного курса лечения ДАД у больных АГ II степени достоверно снизилось на 13 % и достоверно отличалось от исходных величин

Таким образом, антигипертензивный эффект логимакса проявился уже через 2 недели лечения, что выразилось в тенденции к снижению САД и ДАД, через 4 недели лечения отмечено достоверное снижение показателей САД и ДАД у всех больных Через 8 недель лечения логимаксом больных АГ I -П степени достоверно снижались величины САД До 135±1,8 и 142,3±1,6 мм ртст (р < 0,05) и ДАД до 80,4±1,1, 93,5±1,5 мм рт ст соответственно (р < 0,05) Применение логимакса независимо от срока лечения и дозы препарата не оказывало достоверного влияния на частоту сердечных сокращений

Изучение эффективности логимакса у больных с АГ показало, что антигипертензивный эффект наблюдается у 86,3 % больных АГ I степени и у 72,3 % больных АГ II степени через 4 недели лечения

Через 8 недель лечения у больных АГ I степени в 40 % отмечался отличный эффект, 43 % случаев отмечался хороший эффект, в 17 % - удовлетворительный, а у больных АГ II степени в 39 % отмечался отличный эффект, 33 случаев отмечался хороший эффект, в 28 % - удовлетворительный

При АГ I степени исходное ОПСС составило 2996,5+96,8 дин/с/см'5 Через 2 недели лечения отмечена тенденция к снижению ОПСС на 3 %, до 2906,3+95,2 дин/с/см"5 (р > 0,05) К концу 8 недельного курса лечения ОПСС достоверно снизилось на 35 % и составило 1898±55 дин/с/см"5 (р > 0,05)

При АГ II степени исходное ОПСС составило 3208,1±146,1 дин/с/см"5 Через 2 недели лечения отмечалась тенденция к снижению ОПСС на 2,5 %, до 3117,2± 141,2 дин/с/см"5 (р > 0,05) (рис 3) Достоверность снижения ОПСС на 33,2 % произошло к концу 4 недельного курса лечения и составило 2149,4±116 дин/с/см"5 (р < 0,05) Через 8 недель лечения логимаксом ОПСС достоверно снизилось на 38,5 % и составило 1973±125 дин/с/см"5 (р < 0,05)

до лечения через 4 недели через 8 недель

Рис. 3. Динамика общего периферического сосудистого сопротивления у больных АГ I—II степени под влиянием логимакса

Анализ параметров центральной гемодинамики показал, что логимакс реализует свой гипотензивный эффект в основном за счет снижения ОПСС (рис. 5). В то же время логимакс не оказывает существенного влияние на состояние насосной функции сердца - УО и ударный индекс (УИ) достоверно не отличались от исходных величин УО увеличился с 60,4+4,8 до 62,3±2,5 мл и У И с 37,6±1,9 до 38,1 ±1,9 мл/мг(р > 0,05).

В отличие от контрольной группы у больных АГ были достоверно увеличена ТМЖП до 1,13±1,02 см у больных АГ I степени и до 1,32±1,2 см у больных АГ II степени. Толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) у больных АГ I степени была увеличена до 1,12±0,73 см у больных АГ II степени до 1,26±0,8 см (р < 0,05). Показатели конечного систолического объема (КСО) и конечного диастолического объема (КДО) отличались от показателей в контрольной группе недостоверно (р < 0,05). Достоверного повышения ФВ, а также скорости циркулярного укорочения волокон левого желудочка не отмечено.

Изучение гемодинамических показателей у больных АГ в зависимости от степени АГ выявило, что показатели КДО и КСО были несколько больше у больных с АГ II степени (табл. 5).

Ультразвуковое исследование выявило позитивное влияние логимакса на показатели внутрисердечной гемодинамики, которое выражалось в уменьшении ТЗСЛЖ и ТМЖП.

Таблица 5

Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных АГ и здоровых лиц (по данным эхокардиографии) (М±ш)

Показатели Контрольная группа (п = 20) Больные АГ

АГ I степени (п = 20) АГ II степени (п = 15)

КСО, см3 43,1±1,36 44±4,09 45,1±4,9

КДО, см3 128,4±2,13 138,3±4,9* 140,6±6,8*

ЛЯ, % 38,9±0,68 31,8±0,68 32,6+0,8

ФВ, % 68±0,69 65,7±3,6* 62,8±1,2 9

ТМЖП, см 0,9±0,13 1,13±1,02 1,31+0,6*

ТЗСЛЖ, см 0,79±0,1 1,15±0,68 1,29±0,8*

Примечание * - достоверность различий (р 0,05) по сравнению с контрольной группой

Таблица б

Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики у больных АГ I степени (по данным эхокардиографии)

(М±т, п = 20)

Показатели До лечения Через 4 недели Через 8 недель

КСО, см3 44±3,98 41,9+2,9 44,8±2,4

КДО, см3 140,9±4,9 139,9+4,8 148,4±4,2

ЛЭ, % 24,9±0,68 22.9+0,59 24,3±0,52

ФВ, % 67,1±1,38 65±1,09 66,4+0,38

ТМЖП, см 1,13±1,02 1,11+0,9 0,95±0,68

ТЗСЛЖ, см 1,15±0,68 1,13+0,6 0,943±0,53*

Примечание * - достоверность различий (р < 0,05) по сравнению с исходными данными

Таблица 7

Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики у больных АГ II степени (по данным эхокардиографии)

___ (М±ш, п - 15)

Показатели До лечения Через 4 недели Через 8 недель

КСО, см3 44,9±5,1 53,4±4,2 53,1+2,7

КДО, см3 143,1 ±7,2 151,3±5,2 154,1+4,2

ДБ, % 33,1+0,6 34,1±0,7 34,2±0,7

ФВ, % 63,7±1,36 64,1±1,2 64,2± 1,12

ТМЖП, см 1,31 ±0,68 1,23±0,7* 1,05±0,78

ТЗСЛЖ, см 1,29±0,78 1,21 ±0,76* 1,05+0,69*

Примечание * - достоверность различий (р < 0,05) по сравнению с исходными данными

Таким образом, нами показано, что логимакс (рис. 4) существенно влияет на гипертрофию левого желудочка. Через 4 недели лечения отмечена тенденция к уменьшению ТЗСЛЖ и ТМЖП, а через 8 недель эти показатели достоверно отличались от исходных величин при АГ II степени (р < 0,05).

ЕЗТмжп, 1 степени АГ Ш ТЗСЛЖ, II степени АГ

13ТМЖП, 1 степени АГ И ТЗСЛЖ, II степени АГ

Рис. 4. Динамика показателей ТМЖП и ТЗСЛЖ у больных АГ I -II степени под влиянием логимакса

Благоприятные клинико-гемодинамические эффекты препарата, а также отсутствие при его использовании неблагоприятных метаболических эффектов, обосновывает возможность применения логимакса для долговременной терапии.

ХС ТГ ЛПНП Глюкоза Калий

Н Контрольная группа ЕШ До лечения И Через 8 недель

Рис. 5. Динамика биохимических показателей сыворотки крови у больных АГ 1-П степени на фоне лечения логимаксом

группа

| □ Натрий_ИКреатинин_ЕЗ Общий билирубин

Рис. 6. Динамика биохимических показателей сыворотки крови у больных АГI—II степени на фоне лечения логимаксом

Качество жизни изучалось у 70 больных АГ 1-П степени, получавших ло-гимакс и капотен, по анкетам, включающим 17 вопросов. До начала лечения логимаксом считали свою жизнь полноценной 32,7 % больных. Неполноценность своей жизни 35,4 % больных связывали с необходимостью часто обращаться к врачам, 50,6 % - с необходимостью часто принимать лекарства, 21,7 % -с ограничением физических нагрузок, 29,2 % - с ограничением психоэмоциональных нагрузок. После 8-недельной терапии логимаксом уже 67,3 % больных считали свою жизнь полноценной. С необходимостью обращаться |

к врачам связывали неполноценность жизни 23,0 % больных и с необходимостью частого приема лекарств лишь 17,3 %.

На фоне приема капотена через 8 недель считали свою жизнь полноценной 49 % больных. Неполноценность жизни связывали с частым приемом лекарств 27,2 % и с необходимостью частого обращения к врачам 31,1 % больных АГ.

Результаты анкетирования позволили установить, что качество жизни улучшилось у 34,3 % лиц, принимавших логимакса и у 16 % пациентов, получавших капотен.

2.2.1. Эффективность анаприлина

Нами были изучены мембраностабилизирующие свойства анаприлина. Динамика активности транспортных АТФаз, деформируемости эритроцитов при лечении анапршином приводится в табл. 8, из которой следует, что терапия анаприлином не меняла активности ферментов трансмембранного транспорта ионов и деформируемости эритроцитов.

Изменения электролитного гомеостаза клеток при лечении анаприлином представлены в табл. 9, из которой следует, что изменения электролитного гомеостаза клеток касались лишь обмена кальция. Статистически значимое снижение кальция в клетках отмечено только у пациентов с АГ I стадии. Выявлена тенденция к снижению уровня внутриклеточного кальция у больных с АГ II стадии, при других стадиях заболевания содержание этого катиона практически не менялось.

Таблица 8

Динамика активности ферментов трарсмембранного транспорта ионов и деформируемости эритроцитов под влиянием терапии анаприлином

Группа больных Исследуемые показатели

АТФазы (мколь Рн час/мл эр ) ВДЭ (%)

Ыа+-К+-АТФаза Мй2+-АТФаза Са2+-АТФаза

ПАГ (п = 20) 5,26±0,47 11,58±1,15 21,97±1,62 34,99±0,45

4,77±0,68 12±1,38 20,02±1,64 35,07±0,78

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ЭАГ I (п = 20) 5,04±0,49 12,05±1,1 22,46±1,13 34,22±1,04

5,1 ±0,49 13,56±1,03 22,6± 1,23 34,59±0,83

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ЭАГ II (п = 15) 4,01±0,58 17,69±1,39 25,17±1,74 34,18±0,99

4,14±0,58 16,7±1,2 21,22±2,21 34,69±0,73

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Таблица 9

Динамика содержания внутриклеточных электролитов у больных ПАГ, ЭАГ при лечении анаприлином

Группа больных Электролиты (ммоль/л)

Натрий Калий Кальций

ПАГ (п = 20) 29,69±1,38 75,03±3 0,114±0,005

29,31±1,84 75,12±2,54 0,114±0,01

Р >0,05 >0,05 >0,05

ЭАГ I (п = 20) 30,79±2,11 73,2±3,04 0,144±0,008

30,84±2,06 73,54±3,11 0,127±0,005

Р >0,05 >0,05 <0,05

ЭАГ II (п = 15) 30,71±1,6 72,94±4,31 0,151±0,009

31±1,96 73,38±2,65 0,137±0,012

Р >0,05 >0,05 >0,05

Примечание Р - показатель достоверности различий В числители представлены показатели до лечения, в знаменатели - после лечения

Проведенное исследование установило наличие у анаприлина очень слабых мембраностабИлизирующих свойств, которые касались преимущественно его влияния на интенсивность процессов перекисного окисления липидов и проницаемость мембран для кальция

Анаприлин в отличие от блокаторов кальциевых каналов неблагоприятно влияет на процессы окисления холестерина в клеточных мембранах

2 2 2 Сравнительное изучение влияния монотерапии анаприлином и комбинации лекарственных препаратов при реноваскулярной гипертензии

Исследование липидного состава клеточных мембран, интенсивности процессов перекисного окисления липидов представлены в табл 10, из которой следует, что у больных вазоренальной гипертензией достоверно снижено содержание в мембранах фосфатидилхолина и фосфатидипэтаноламина Уровень диеновых конъюгатов превышал контрольные значения и примерно соответствовал изменениям, характерным для II ст ЭАГ

Таблица 10

Содержание фракций фосфолипидов, холестерина, эфиров холестерина, диеновых конъюгатов эритроцитарных мембран больных вазоренальной гипертензией

Исследуемые показатели Контрольная группа (п = 20) Больные вазоренальной гипертензией (п = 20) Р

Липиды, ммоль/л

ЛФХ 0,22±0,05 0,16±0,06 >0,05

ФС 0,30±0,04 0,26±0,04 >0,05

СФМ 0,46±0,05 0,42±0,03 >0,05

ФХ 0,61±0,04 0,49±0,05 <0,05

ФЭА 0,54±0,06 0,4±0,05 <0,05

ХС 1,08±0,09 1,12±0,16 >0,05

эхе 0,16±0,03 0,2±0,06 >0,05

ФЛ/ХС 2,1 1,6 -

идэ, % 40,21±4,8 56,45±5,52 <0,05

Таким образом, у больных реноваскулярной гипертензией выявлены свои особенности структурно-функциональной организации мембран эритроцитов, отличные от изменений, свойственных пациентам пограничной АГ и ЭАГ. не менялась активность М§2+- и Са2+-АТФаз - АТФаз, не было изменено содержание натрия и калия в клетках, отклонения в уровне внутриклеточного кальция и проницаемости мембран для этого иона имели место, однако, не были столь выраженными, установлено изменение в содержании фосфатвдилхолина.

Проведено лечение больных вазоренальной гипертензией анаприлином в индивидуально подобранной дозе Продолжительность курса монотерапии составила 14,4±2,3 дня Использована средняя доза анаприлина 105,5±8,2 мг Нормализацию АД наблюдали у 3 пациентов (27,3 %) Необходимость в комбинированной гипотензивной терапии отмечена у 8 (72,8 %) больных- из них АД нормализовалось на двух препаратах у 5 (62,5 %), на трех - у 2 (25 %), на четырех - у 1 (12,5 %)

При недостаточном эффекте на фоне лечения анаприлинам, вторым препаратом назначали нифедипин, третьим - клофеяин, либо мочегонное средство

Потребность в комбинированной гипотензивной терапии для нормализации АД при лечении дштиаземом составила 8,9 %, нифедипином - 7,5 %, ана-пршином - 12,2 %, то при вазоренальной гипертензии данный показатель был значительно выше - 72,8 %

Нифедипин в составе комбинированной терапии был назначен 9 пациентам, из них четверо получали лечение двумя препаратам - анаприлином и нифедипином Использовали фиксированную дозу нифедипина - 30 мг в сутки После курса терапии комбинацией препаратов проведено исследование активности ферментов трансмембранного транспорта ионов Активность №+-К+-АТФазы повышалась до контрольных значений (Р < 0,05), а активность Mg2*- и Са2+-АТФаз не менялась При анализе индивидуальных значений активности №+-К+-АТФазы после курса лечения не выявлено существенных отличий у больных, получавших лечение двумя препаратами и комбинацией трех средств, что позволяет предполагать активирование >?а+-К+-АТФазы под влиянием нифедипина

Установлено, что содержание основных фракций фосфолипидов, холестерина, эфиров холестерина практически не менялось. Результаты исследования свидетельствуют об очень слабых мембранопротекторных свойствах анаприлина в отношении эритроцитарных мембран

2 2 3 Эффекты ß-адреноблокатора биеопролола (конкора)

Установлено статистически достоверное клиническое улучшение - ФК ХСН уменьшился с 2,03±0,5 до 1,4±0,98 (р < 0,05), снизились ЧСС - до 63,6±10,26 в мин (р < 0,001) и уровни САД и ДАД у больных с АГ - до 127, 77±13,59 (р < 0,001) и 81,28 (р < 0,05), возросла толерантность к физическим нагрузкам - увеличились дистанция 6-мин ходьбы с 351,4±34,19 до 423,8±41,09 м (р < 0,05) и мощность нагрузки при ВЭМ - со 103,4+26,05 до 140,73±25,54 ВТ (р < 0,05) Кроме того, отмечено улучшение качества жизни пациентов - его суммарный индекс снизился с 29,08±19,16 до 19,14±17,15 (р < 0,05).

Конкор статистически достоверно улучшал все основные показатели центральной гемодинамики и ремоделирования ЛЖ - КДО и КСО ЛЖ уменьшились на 19,2 и 35,9 % соответственно, объем ЛП- на 35,5 %, индекс сферичности и массы миокарда ЛЖ - на 24,1 % (р < 0,001), ФВ ЛЖ за время наблюдения увеличилась на 18,8 % В ходе 6-месячной терапии характер ТМДП претерпел существенные изменения в виде статистически значимого увеличения Е (на 10,2 %), соотношения E/A (на 22,6 %), а также уменьшения А (на 17,3 %) и продолжительности IVRT (на 15,5 %) Характер кровбтока в легочных венах также существенно изменился - уменьшились соотношение систолического и диастолического антеградных потоков (S/D) на 13,8 %, максимальная скорость (AR) на 17,2 % и продолжительность (ARdur) ретроградного диастолического потока на 10,5 %. Подобные изменения могут отражать как нормализацию диастолического наполнения ЛЖ, так и усугубление диастолических расстройств в виде псевдонормализации При рассмотрении указанных изменений характера ТМДП и потока легочных вен в совокупности, а также с учетом существенного улучшения клинического статуса пациентов можно говорить об обратимости нарушений диастолического наполнения ЛЖ под влиянием конкора

2.3. Клиническая эффективность антагонистов кальция и их мембранопротекторные свойства

2 31 Эффекты нифедипина, дштиаэема

Терапию дилтиаземом получали 38 человек Дилтиазем назначали в первоначальной дозе 180 мг в сутки, при недостаточном эффекте увеличивали дозу через 8-12 дней до 360 мг в сутки Средняя продолжительность курса лечения в виде монотерапии составила 15 дней

Эффективность препаратов оценивали при однократном приеме, а так же курсовом лечении

Контроль АД и частоты сердечных сокращений при остром тесте поводили через час после приема препаратов Динамика показателей острого теста приводится в табл 11

Таблица 11

Клиническая эффективность нифедипина и дилтиазема при остром тесте

Препарат Исследуемые показатели Побочные эффекты (%)

АД (мм рт ст ) ЧСС (уд в мин )

До приема После приема До приема После приема

Нифедипин (п=13) 164,5±4,4 139,4±5* 74±5,1 82±3,2 46,2

108,4±2 92,3±3,1 *

Изменение, % 15,2/15,3 10,5

Дилтиазем (п = 15) 156±3,1 136±2,8* 82,3±4 76±2,6 20

101,9±1,8 88,1±2,3*

Изменение, % 12,7/13,5 7,6

Примечание * - наличие статистически значимых отличий (р < 0,05) величины показателя до и после приема препарата

Лечение препаратом плацебо не вызывало изменений уровня АД и частоты пульса, а гипотензивная эффективность нифедипина и дилтиазема примерно одинакова у больных с АГ Отличия в выраженности гипотензивной реакции выявлены только у пациентов пограничной АГ в отношении САД дилтиазем вызывал более выраженное снижение АД Данная особенность препаратов может быть обусловлена различием их воздействия на тонус симпатической нервной системы Так, при лечении нифедипином больных пограничной АГ наблюдали значительное учащение частоты сердечных сокращений (на 24,7 %), реакция пульса на прием дилтиазема была несущественной (нарастание на 4,7 %) Увеличение минутного объема за счет тахикардии, вызываемой нифедипином, может обуславливать повышение САД и нивелировать положительный первичный эффект препарата

2 3 2 Клиническая эффективность нифедипина и дилтиозема в зависимости от исходного типа гемодинамики

\

Степень активации симпатоадреналовой системы отличалась у разных больных и зависела от ее исходного тонуса

Таблица 12

Клиническая эффективность нифедипина в зависимости от типа гемодинамики

Исследуемые параметры Типы гемодинамики

Гиперкинетический (п = 14) Эукинетический 1 Гипокинетический (п = 20) ] (п = 4)

АД, мм рт ст

До лечения 146,4±4 158,3±4,8 143,6±3,2

96±2 102±3,6 93,8±3,9

После лечения 136±2,8 129,4±2,1* 121,6±0,4*

84±2,6* 84,6±2,6* 84,6±1,8

Изменение, % 7,1/12,5 17,6/17,1 15,3/9,7

Р, уд в мин

До лечения 76,2±2,8 75,6±2 68,4±4,8

После лечения 100,4±3,3* 84,2±3,2* 78±2,6

Изменение, % 24,1 10,2 12,3

Примечание * - р < 0,05, в числители приводятся цифры САД , в знаменатели - ДАД

Эффективность нифедипина зависела от исходного типа гемодинамики Стабилизацию АД на уровне «нормы» с адекватной реакцией пульса наблюдали у всех больных с гипокинетическим и 65,3 % пациентов с зукинетическим типами гемодинамики Терапия нифедипином больных, имеющих гиперкинетический тип гемодинамики, вызывала неадекватную реакцию пульса у всех, а АД-у 50% лиц

Чрезмерная активация симпатоадреналовой системы у этой группы пациентов свидетельствует о нецелесообразности назначения им нифедипина в дозе 30 мг в сутки, в связи с чем у 7 человек с пограничной АГ и ЭАГ I с эу- и гиперкинетическим типами кровообращения был применен нифедипин в дозе 15 мг в сутки (по 5 мг 3 раза в день) Выраженность гипотензивного эффекта нифедипина в этой группе больных составила в отношении САД - 8,9 % (снижение со 135,7±5,7 до 123,6±3,2 мм ртст), в отношении ДАД - 14,1 % (снижение с уровня 90,7±3,9 до 77,9±3,1 мм рт ст, р < 0,05), реакция пульса была незначительной - нарастание на 3 % (с 77,7±3,3 до 80,€¡±2,3 ударов в минуту, р > 0,05), то есть данная доза нифедипина при достаточном гипотензивном эффекте не вызывала чрезмерной активации симпатоадреналовой системы

Назначение дилтиазема в дозе 180 мг в сутки оказывало недостаточный гипотензивный эффект у 13 (28,9 %) больных с АГ1 и П стадии У 9 (69,2 %) из них стабилизация АД на уровне «нормы» произошла при увеличении дозы препарата до 360 мг в сутки, а четырем (8,9 % от общего количества пациентов, получивших лечение дилтиаземом) потребовалось назначение комбинированной гипотензивной терапии

В группе пациентов, пролеченных нифедгтином в дозе 30 мг в сутки, необходимость в комбинированной терапии возникла у 3 (7,5 %) лиц

Приведенные данные свидетельствуют о более высоком гипотензивном эффекте нифедипина в дозе 30 мг в сутки в сравнении с дилтиаземом, используемым в дозе 180 мг в сутки

Частота побочных эффектов препаратов составила для нифедипина -44,7 %, для дилтиазема - 17,8 % (головные боли наблюдали в 31,9 % и 13,3 %, гиперемию кожных покровов в 10,6 % и 4,5 %, отеки стоп в 2,1 % и 0 % соответственно), то есть побочные эффекты в 2,5 раза чаще наблюдали при терапии нифедипином

2 3 3 Изучение мембранопротекторных свойств нифедипина и дилтиазема

Изменения проницаемости мембран для кальция при однократном приеме нифедипина, исследованные с помощью флуоресцентного зонда хлортет-рациклина, представлены на рис 7

Рис 7 Динамика показателей кинетики взаимодействия флуоресцентного зонда хлортетрациклина с мембранами эритроцитов больных при однократном приеме нифедипина (п = 6) 1 - показатели контроля, 2 - исходные показатели, 3 - показатели после приема нифедипина

Как нифедипин, так и дилтиазем обладали активирующим влиянием на Ка+-К+-АТФазу, повышая её активность до уровня контроля (р < 0,05), причем выраженность активирующего эффекта находилась в обратной зависимости от ей исходной активности Нифедипин и дилтиазем не изменяли активности и Са2+-АТфаз при начальных стадиях заболевания При II ст АГ установлено достоверное изменение активности М^-АТФазы (р < 0,05) и тенденция к снижению Са^-АТФазы

Проведен анализ корреляционной зависимости между ДАД и проницаемостью мембран для кальция у здоровых лиц, больных ЭАГ II стадии до лечения и после курса терапии дилтиаземом Установлена тесная связь ДАД и проницаемости мембран для кальция (г = +0,986) у здоровых, слабая обратная взаимосвязь у больных ЭАГ II (г = -0,227) и частичное восстановление зависимости на фоне лечения дилтиаземом (г = +0,329) Представленные результаты указывают, что в регуляции уровня ДАД у здоровых большое значение имеет проницаемость мембран для кальция У больных ЭАГ II можно предполагать утрату регулирующей роли проницаемости мембран для кальция в уровне ДАД Антагонист кальция дилтиазем, уменьшая проницаемость мембран для кальция, частично восстанавливал указанную зависимость

Мембранопротекторный эффект антагонистов кальция зависит от длительности лечения Однократный прием нифедипина вызывал лишь активирование Ка+-К+-АТФазы, не изменяя других показателей структурно-функционального состояния мембран эритроцитов

Под влиянием курсового лечения блокаторами кальциевых каналов происходили положительные сдвиги всех исследуемых параметров

2 3 4 Особенности гемодинамических эффектов антагонистов кальция

Обследовано 170 больных ЭАГ (средний возраст 43,8±1,74 года) Проводилась проба с однократным приемом одного из трех лекарственных препаратов нифедипин (нифелат) 20 мг, нифедипин-ретард 20 мг, амлодипин (нор-васк) 10 мг Контрольную группу составили 25 больных АГ, принимавших плацебо Исследование проводили до приема препарата, на максимуме и после окончания его действия

По данным КИГ нифедипин вызывал значительные сдвиги в механизме регуляции ритма сердца, нарушая вегетативный баланс в сторону повышения влияния симпатического отдела ВНС На максимуме действия препарата (через 2 часа после его приема) существенно повышалась симпатическая активность, происходило усиление централизации в управлении сердечным ритмом, о чем свидетельствует возрастание амплитуды моды (АМо) и ИН по сравнению с исходными данными на 21,4 % (р < 0,05) и 65,1 % (р < 0,05) соответственно Параллельно снижалась активность парасимпатического отдела ВНС и влияние гуморального канала регуляции сердечной деятельности, на что указывает уменьшение вариационного размаха (ДХ) и моды (Мо) на 18,8 % и 8,2 % (р < 0,05)

Через 2 часа после приема препарата гиперсимпатикотония и гиперсимпатико-тоническая вегетативная реактивность (ВР) увеличились на 27 % и 23 % (р < 0,05). Эйтония и нормальная ВР уменьшились соответственно на 14 % и 17 % (р < 0,05).

Через 6,5 часов после приема препарата (после окончания его фармакологического эффекта) у всех больных сохранилось усиление централизации ритма сердца и повышенная симпатическая активность при снижении парасимпатического влияния. Так, АМо и ИН превышали исходные значения на 16,4 % (р < 0,05) и 65,8 % (р < 0,01), ДХ был достоверно меньше исходного уровня на 18,8 %. После окончания действия препарата сохранилось также преобладание гиперсимпатикотонии и гиперсимпатикотонической ВР над исходными данными при уменьшении эйтонии и нормальной ВР (рис. 8).

60 50 40 30 20 10 о

Эйтония

-

- - - Гиперсимпатикотония

— —- Асимпатическая

•- -Гиперсимпатическая

- - Ш- - Нормальная

А Б

Рис. 8. Динамика показателей вегетативного тонуса (А) и вегетативной реактивности (Б) после приема нифедипина

По данным реоплетизмографии, на максимуме действия нифедипина происходило снижение тонуса периферических сосудов, дикротический индекс (ДИ) уменьшался в среднем на 26,5 % (р < 0,01) с одновременным возрастанием амплитуды волны «А» на 13,5 % (р < 0,05). У части больных после окончания действия препарата, ДИ и амплитуда волны «А» возвращались к исходным величинам. Однако, у 46,6 % больных, начиная с 5-6 часа после приема нифедипина, происходило возрастание сосудистого тонуса на 17,3 % (р < 0,05) при уменьшении амплитуды волны «А» на 13,5 % (р < 0,05) по сравнению с исходным уровнем и группой контроля (рис. 9). Такие изменения периферической гемодинамики мы расценивали как проявление ПОПД, его продолжительность составила, в среднем, 120±7,72 мин.

70 6050 ■ 40 ■ 302010-

42,8

1.38

1,22

а)

2 ч. 8,5 ч.

б)

Рис. 9. Динамика ДИ (а) и амплитуды волны «А» (б) после приема нифедипина

В отличие от антагонистов кальция короткой и средней длительности действия, на максимуме действия амлодипина отмечена тенденция к снижению АМо и ИН (р > 0,05), уменьшение гиперсимпатикотонии на 20 % (р < 0,05) и умеренное снижение гиперсимпатикотонической ВР на 12 % (р > 0,05) по сравнению с исходным уровнем. Нормальная ВР увеличилась на 20 % (р < 0,05), эй-тония на 8 % (р > 0,05). Через 27 часов после приема препарата у всех пациентов ИН уменьшился на 24,8 % (р < 0,05) при сохранившейся тенденции к снижению АМо (р > 0,05), ДХ увеличился на 20,5 % (р < 0,05). Через 48 часов после приема амлодипина также выявлена тенденция к уменьшению ИН и АМо при достоверном возрастании ДХ. После окончания действия препарата гиперсимпатикотония уменьшилась на 20 % (р < 0,05), гиперсимпати-котоническая ВР - на 12 % (р > 0,05) при увеличении эйтонии на 16 % и нормальной ВР на 18 %. После окончания действия препарата показатели периферической гемодинамики на протяжении 48 часов от начала исследования постепенно возвращались к исходному уровню (рис. 10).

53,8

1,4 1,42 1,4 1,41 1,4 1,36

В ЕЯ

Исх. 6 ч. 24 ч. 25 ч. 26 ч. 27 ч. 2« ч. 48 ч.

Исх. 6 4. 24 ч. 25 ч. 26 ч, 27 ч. 28 ч. 48 ч.

а) б)

Рис. 10. Динамика ДИ (а) и амплитуды волны «А» (б) после приема амлодипина

2 3 5 Эффекты нифедипина при сочетании ИБС и ЭАГ

По данным прекордиального ЭКГ-картирования, через 2 часа после приема нифедипина происходило незначительное уменьшение Т V. БТ индексов, соответственно на 3,3 % и 8,7 % (р > 0,05), что подтверждает хорошо известные антиангинальные свойства антагонистов кальция дигидропирвдино-вого ряда Однако через 6,5 часов после приема нифедипина, наоборот, отмечено возрастание ТкЯТ индексов на 30,5 % (р > 0,05) и 36,8 % (р < 0,05) соответственно, что свидетельствует об усугублении имеющихся ишемических изменений у больных ИБС

Кроме того, у нескольких пациентов после окончания действия препарата установлено появление остроконечного «коронарного» зубца Т, (суммарная площадь «коронарного» зубца Т составила 6 смг), чего не наблюдалось до приема нифедипина Данные изменения можно рассматривать как проявление субэндокарди-альной ишемии у больных ИБС. Необходима отметить, что ни один из пациентов не предъявлял жалобы на наличие болей в области сердца после окончания действия нифедипина, т е, появление признаков ухудшения коронарного кровотока не сопровождалось субъективными болевыми ощущениями Следовательно, одним из отрицательных последствий влияния нифедипина является развитие бессимптомной ишемии миокарда

2.4. Милдроншп при сочетании ЭАГ с миокардиодистрофией

С целью изучения эффективности мшдроната, нами было обследовано 30 пациенток с ЭАГ в сочетании с МКД в возрасте от 39 до 62 лет (средний возраст 49,52±1,46 лет) МКД расценена, как вегетативно-дисгормональная и климактерическая с изменениями конечной части желудочкового комплекса по данным ЭКГ Все 30 женщин по поводу АГ принимали ингибиторы АЛФ (эналаприл 2,5-5 мг х 2 раза в день или лизиноприл 5 мг х 2 раза в день)' Всем обследуемым был назначен мшдронат в суточной дозе 10 мл 10 % раствора внутривенно струйно в течение 10 дней

По данным прекордиального и абдоминального ЭКГ-картирования, терапия милдронатом споробствовапа существенному уменьшению Г-индекса и суммарной амплитуды отрицательного зубца Т на 52 % и 64 % (табл 13)

Таблица 13

Влияние милдронята на изучаемые показатели (М±го)

Параметр Больные МКД (п= 30)

До лечения После лечения

п(-Т) 21,06 ± 0,63 10,62 ± 1,94**

Х(-Т) 1,83 ± 0,25 0,65 ± 0,37**

Примечание ** - р < 0,001 - различия достоверны по сравнению с исходными данными

Проанализировано влияние милдроната на вегетативные показатели ритма сердца у больных ЭАГ и МКД.

Терапия милдронатом не оказывала существенного влияния на ЧСС. На 10 день введения препарата выявлено уменьшение ИН на 24,8 % (р < 0,05) при тенденции к снижению АМо на 7,4 % (р > 0,05). Параллельно отмечено повышение ДХ на 20,5 % (р < 0,05). Милдронат вызывает положительные сдвиги в механизме регуляции ритма сердца, способствуя уменьшению влияния симпатического отдела ВНС и ослабляя напряжение компенсаторных механизмов при отсутствии усиления централизации в управлении сердечным ритмом.

3. Эффективность лечения ЭАГ способом фитолазерофореза

Обследовано 87 человек с диагнозом ЭАГ II ст. В основной группе больных кроме рутинной терапии применялся ФЛФ. На фоне изменения медиаторов ВНС менялись показатели свертывающей и противосвертывающей, окислительной и антиокислительной, иммунной систем с тенденцией к активации синтаксических программ адаптации после лечения с использованием ФЛФ. Изучен коэффициент активности синтоксических программ адаптации (рис. И).

САД и ДАД через 10 дней лечения устанавливалось на нормальных цифрах. Катамнез - 6 месяцев. В это время гипотензивных препаратов исследуемые не принимали.

Ш Основная гр. ■ Контрольная гр.

До лечения После лечения

Рис. П. Показатели коэффициента активации синтоксических программ адаптации в основной и контрольной группах (п = 87)

выводы

1 При проведении лечебно-восстановительных мероприятий у больных АГ необходимо использовать системный подход, учитывая влияние терапии не только на степень снижения АД, но и на ответную реакцию вегетативной нервной системы, центральной и внутрисердечной гемодинамики, структурно-функциональное состояние клеточных мембран, перекисное окисление липидов

2 При экспериментальном введении медиаторов вегетативных реакций (серотонина, адреналина) в нарастающих дозах получены различные системные ответы центральных и периферических отделов ВНС, окислительной и антиокислительной, свертывающей и противосвертывающей, иммунной систем Установлены закономерности чередования синтаксических и кататокси-ческих ответов

3 Экспериментально установлена возможность профилактического (управляющего) применения синтоксина фитоэвдистерона, предупреждающего чрезмерные адренергические реакции, что позволяет осуществить профилактику гиперсимпатикотонии.

4 С увеличением возраста человека и длительности течения АГ изменяются механизмы регуляции ритма сердца вегетативный баланс смещается в сторону избыточного влияния симпатического отдела ВНС с усилением централизации, ослабевает парасимпатическая активность (кататоксический эффект), повышается САД и ДАД Курение оказывает дополнительное отрицательное влияние на вегетативную регуляцию ритма сердца у больных АГ в виде повышения симпатического тонуса, усиления централизации и включением в регуляцию кровообращения более высоких уровней управления сердечным ритмом, что, наряду с другими факторами, может усугублять течение АГ

5 Клиническая эффективность гипотензивных препаратов зависит от исходного типа кровообращения Нифедипин вызывает стабилизацию АД с адекватной реакцией пульса у всех больных с гипокинетическим и 65,3 % пациентов с эукинетическим типами гемодинамики Для дилтиазема характерна наиболее выраженная гипотензивная реакция в отношении ДАД у больных с гипокинетическим характером гемодинамики и наименьшая в отношении САД у пациентов, имеющих гиперкинетический тип кровообращения

6 Установлены особенности мембранопротекторного эффекта гипотензивных препаратов АК нифедипин и дилтиазем, оказывая выраженное корригирующее влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран, устраняют основные патогенетические механизмы развития АГ Мем-бранопротекторная эффективность препаратов сопоставима и зависит от длительности лечения Анаприлин, в сравнении с нифедипином и дилтиаземом, обладает более слабым мембранопротекторным эффектом, неблагоприятно влияя на процессы окисления холестерина в клеточных мембранах, что необходимо учитывать при проведении лечебно-восстановительных мероприятий у больных АГ

7 Наличие побочных эффектов АК зависит от продолжительности действия препаратов, исходного состояния вегетативного тонуса и типа гемодинамики У большинства лиц с гиперкинетическим типом кровообращения и у

части с эукинетическим, нифедипин вызывает чрезмерную активацию симпа-тоадреналовой системы как на максимуме действий, так в и ПОПД, что сопровождается избыточным учащением ЧСС, увеличением МО и у части больных повышением САД Нифедипин способен также усугублять ишемические изменения, регистрирующиеся на ЭКГ (бессимптомная ишемия миокарда) у больных АГ в сочетании с ИБС Дилтиазем в меньшей степени активирует симпатоадреналовую систему и только при гиперкинетическом типе гемодинамики Побочные эффекты при приеме дилтиазема выявлены в 17,8 % случаев, нифедипина - в 44,7 % Амлодипин (норваск) в отличие от антагонистов кальция короткой и средней длительности действия, уменьшает гиперсимпа-тикотонию, нормализует вегетативный баланс, уменьшает централизацию в управлении сердечным ритмом, что способствует оптимальному функционированию регуляторных систем

8 Комбинированный препарат продленного действия логимакс дает хороший антигипертензивный эффект у 77 % больных АГ, который достигается через 2 недели после начала лечения и нарастает к 4-8 неделе, что свидетельствует о постепенном гипотензивном эффекте и отсутствии привыкания при длительном приеме Благоприятные клинико-гемодинамические эффекты препарата в виде уменьшения ОПСС, ТЗСЛЖ и ТМЖП, отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов и улучшение качества жизни больных АГ, обосновывает возможность применения логимакса для долговременной терапии

9 У больных АГ с измененным вегетативным балансом, особенно у женщин с дисшрмональной МКД целесообразно проведение цитопротекгивной терапии Назначение мидцронага позитивно влияет на механизмы регуляции ритма сердца, уменьшая симпатомиметические (кагатоксические) эффекты.

10 Показано разнонаправленное влияние нитратов на вегетативное обеспечение сердечной деятельности Нитроглицерин, вызывая быстрый, но непродолжительный эффект, максимально увеличивает активность симпато-адреналовой системы, нитросорбид, обладая средней продолжительностью действия, не оказывает отрицательного влияния на вегетативную регуляцию ритма сердца, моночинкве способствует снижению симпатического тонуса и централизации управления сердечным ритмом, увеличивает парасимпатическую активность, обладая длительностью эффекта до 12 часов

11 В комплекс лечебно-восстановительных мероприятий у больных АГ целесообразно включать ФЛФ, который способствует стабилизации АД, улучшая показатели свертывающей и противосвертывающей систем, окислительной и антиокислительной систем с тенденцией к активации синтоксиче-ских программ адаптации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты экспериментального изучения системных эффектов при раз-нодозовом введении медиаторов вегетативных реакций объясняют колебания активности ФС организма от синтоксический до кататоксический и нуждаются в использовании при разработке теории управления живыми системами, проведении других фундаментальных исследований

Возможность коррекции и профилактики фитоэкдистероном адренерги-ческих реакций может использоваться в клинической практике, в том числе скоропомощной

Индивидуальный подбор гипотензивных средств должен базироваться на данных о возрасте пациента, длительности АГ у него, исходном состоянии ВНС, курении в анамнезе и использоваться в повседневной, в том числе амбулаторной, практике

Дифференцированное назначение гипотензивных препаратов должно учитывать степень улучшения качества жизни, возможность долговременного использования логимакса, эффект анаприлина при ЭАГ II ст., положительное влияние на гемодинамику конкора (бисопролола), эффективность нифедипина в меньших дозах, чем дилтиазема, но с большей частотой осложнений и возможностью провокации бессимптомной ишемии миокарда, усугубление ИБС, позитивное влияние милдроната Целесообразно использование нитратов продленного действия (моночинкве) для улучшения вегетативной регуляции и повышения эффективности гипотензивных средств Эти выводы могут использоваться врачами разных специальностей, в том числе общей практики, обеспечивающих лечение больных ЭАГ.

ФЛФ рекомендуется для применения в комплексных лечебно-реабилитационных мероприятиях при ЭАГ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Монографии

1 Барсуков А В, Горячева А А, Шустов С Б Артериальная гипертензия клиническое профилирование и выбор терапии - СПб «Элби-СПб», 2004 -С 137-164

2 Милягин В. А, Милягина И В, Горячева А А, Цепов А Л, Абрамен-кова НЮ и др Диагностика, профилактика и лечение артериальной гипертонии Руководство для врачей / Под ред В А Милягина - Смоленск. СГМА, 2005 -167 с

3 Милягин В.А, Горячева А.А., Цепов А Л, Абраменкова Н Ю и др Практическое руководство по диагностике и лечению хронической ишемиче-ской болезни сердца Для участковых терапевтов, врачей общей практики / Под ред. В А. Милягина - Смоленск ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия», 2007 - 128 с

4 Специальные разделы восстановительной медицины (Теория и практика восстановительной медицины Том VII) / Под редакцией А А Хадарце-ва - Тула- ООО РИФ «ИНФРА» - Москва, 2007 - 224 с.

Учебно-методическое пособие

5 Стресс и артериальная гипертония // Учебно-методическое пособие.-Смоленск, 2004 - 28 с

Статьи

6 Горячева А А, Голованова Е Д., Филимоненкова В Ф Лечение стабильной стенокардии // Сб научных трудов «Актуальные вопросы практической медицины» — Смоленск, 2000 — С 56-64

7 Горячева А А Влияние нитратов на вегетативные показатели сердечного ритма у больных ИБС П Матер международной научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития экологической обстановки в бассейне реки Днепр и великих рек Центральной части России» - Смоленск, 2001-С. 87-88

8. Горячева А А, Охапкина Л П. Современные аспекты взаимосвязи экологии и состояния здоровья студенческой молодежи // Матер международной научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития экологической обстановки в бассейне реки Днепр и великих рек Центральной части России» - Смоленск, 2001 - С 88-90

9 Горячева А.А Особенности регуляции сердечно-сосудистой системы и периферической гемодинамики у больных артериальной гипертонией после приема антагонистов кальция // Материалы Четвертой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечнососудистой системы» - Москва, 2002 - С 88-90

10. Милягин В А, Горячева А А Влияние нитратов на периферическую гемодинамику и вегетативный гомеостаз // Сб научных трудов «Вестник Смоленской медицинской академии» - Смоленск, 2002 - С 9-12

11 Милягин В А, Горячева А.А Влияние моночинкве на вегетативные показатели сердечного ритма и периферическую гемодинамику в сравнении с нитроглицерином и нитросорбидом // Российский кардиологический журнал -2003-№ 1 - С 53-55

12 Горячева А А, Барсуков AB Клинико-патогенетические аспекты вариабельности артериального давления при артериальной гипертензии // Кардиология- 2003 - № 2.- С 82-86

13 Горячева А А Некоторые особенности побочных эффектов нифеди-пина у больных артериальной гипертонией // Материалы международной научно-практической конференции,- Смоленск, 2003 - С 48-50

14 Горячева А А Влияние нитратов на вегетативные показатели сердечного ритма и периферическую гемодинамику у больных ИБС // Материалы Пятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы».- Москва, 2003 - С 443-447.

15 Охапкина Л П., Горячева А А Современные аспекты состояния здоровья и физического развития студенческой молодежи // Материалы международной научно-практической конференции,- Смоленск, 2003,—С 139-140.

16. Горячева А.А Влияние внешних факторов на сердечно-сосудистую систему // Сб научных трудов «Научная перспектива» - Москва, ИСПИ РАН, ФПУ, 2004,- С. 335-367.

17 Горячева А А., Агеенкова О.А Эктопическая активность миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда с наличием хронической сердечной недостаточности // Материалы Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» - Москва, 2004 - С. 284-288

18 Горячева А А Изменение показателей кардиоинтервалографии у больных артериальной гипертонией (АГ и КИГ) // Материалы Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы».- Москва, 2004 - С 284-288

19 Охапкина Л П, Сухарукова О В, Горячева А А Соматическое здоровье студенческой молодежи // Материалы научно-практической конференции «Роль лесов в стабилизации экологической обстановки и состояния здоровья населения в бассейнах Днепра, Волги и Западной Двины» - Смоленск, 2004-С 114-116

20 Горячева А А Влияние метеофакторов на сердечно-сосудистую систему у больных артериальной гипертонией И Материалы научно-практической конференции «Роль лесов в стабилизации экологической обстановки и состояния здоровья населения в бассейнах Днепра, Волги и Западной Двины» - Смоленск, 2004-С 124-127

21 Горячева А А Роль метода кардиоинтервалографии в комплексной обследовании больных артериальной гипертонией // Материалы научно-практической конференции «Роль лесов в стабилизации экологической обстановки и состояния здоровья населения в бассейнах Днепра, Волги и Западной Двины» - Смоленск, 2004 - С 149-152

22 Горячева А А Особенности вегетативной регуляции ритма сердца у больных артериальной гипертонией // Сб научных трудов- Вестник Смоленской медицинской академии - Смоленск, 2004 - С 19-21

23 Горячева А А Изменение состояния вегетативной регуляции ритма сердца при лечении нитратами у больных стенокардией // Сб научных трудов Вестник Смоленской медицинской академии - Смоленск, 2004 - С. 76-78

24 Горячева А А Некоторые спорные вопросы применения антиангинальных препаратов // Материалы Научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» «Актуальные проблемы клинической медицины» — Смоленск, 2004-С 48-55.

25. Горячева А А Анализ состояния здоровья, физического развития и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц молодого возраста // Материалы Седьмой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» - Москва, 2005 - С 324-329

26 Горячева А.А Вариабельность артериального давления и стабильность гипертензионного синдрома, некоторые лечебные аспекты // Материалы Седьмой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы».- Москва, 2005 - С 324-329

27 Горячева А А Психосоматические аспекты ишемической болезни сердца // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здоровья и здорового образа жизни».- Смоленск, 2005- С 68-73

28 Барсуков А В, Горячева А А Клиническое значение признака кинетики кровообращения у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиова-скулярная терапия и профилактика.- 2005 - №2 - С 25-34

29 Горячева А А Роль ЭКГ - картирования в дифференциальной диагностике ишемической болезни сердца // Сб научных трудов «Новые методы и

технологии раннего выявления и предупреждения заболеваний» - Смоленск, 2005-С 66-71 (

30 Горячева А А Особенности вегетативного статуса у курящих и некурящих пациентов с артериальной гипертонией // Сб научных трудов «Новые методы и технологии раннего выявления и предупреждения заболеваний»-Смоленск, 2005-С 93-98

31 Горячева А А Особенности коронарного кровотока после приема нифедипина у больных ишемической болезнью сердца // Сборник научных трудов «Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики в кардиологии» -Саратов, 2005 - С 22-24

32. Горячева А А Особенности вегетативного обеспечения деятельности сердца у больных артериальной гипертонией // Материалы Международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт - основополагающий фактор воспитания здорового образа жизни, укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» - Смоленск, 2006 - С 30-31

33 Горячева А А, Охапкина Л П Особенности метеообусловленных реакций у больных артериальной гипертонией и способы их профилактики // Материалы Международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт - основополагающий фактор воспитания здорового образа жизни, укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» - Смоленск, 2006-С 31-33

34 Охапкина Л П, Горячева А А Состояние здоровья, физического развития и анализ факторов риска артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Материалы Международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт - основополагающий фактор воспитания здорового образа жизни, укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» — Смоленск, 2006 - С 33-35

35 Иванишкина ЕВ, Горячева А А Анализ вегетативной регуляции ритма сердца у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2006 - Т XVI,№5-С 20

36 Горячева А А Оценка вегетативного обеспечения сердечной деятельности у больных артериальной гипертонией II Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» - Смоленск, 2007 - С 302-306

37 Горячева А А Состояние вегетативной регуляции сердечного ритма у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» - Смоленск, 2007 - С 342-346

38 Горячева А.А Эффективность цитопротектора милдроната в комплексной терапии ишемической болезни сердца // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова -2007-№2(2)-С 47-48

39 Горячева А А, Хадарцев А А Особенности применения милдроната у больных миокардиодистрофией // Вестник новых медицинских технологий -2007-№2- С 201-202

40. Горячева А.А., Морозов В.Н, Пальцева Е.М , Хадарцев А А, Хегга-гурова Р К Возможности предупреждения неблагоприятных эффектов адреналина Н Вестник новых медицинских технологий - 2007 - № 3 - С. 31-33

41 Горячева A.A., Морозов В Н, Пальцева Е.М, Хадарцев A.A., Хегагурова Р.К. Воздействие экзогенного серогонина на системные реакции живого организма // Вестник новых медицинских технологий - 2007-№ 3 -С 28-31.

42 Горячева А А, Морозов В Н, Пальцева Е М, Хадарцев А А, Хета-гурова Р К. Системные эффекты экзогенного адреналина // Вестник новых медицинских технологий - 2007 - № 3 - С 33-36

Тезисы

43. Охапкина Л.П, Горячева А А Этапная реабилитация больных, перенесших инфаркт миокарда // Матер, международной научно-практической конференции «Экология и здоровье детей России» - Смоленск, 2000 - С 144

44. Горячева А А. Влияние антагонистов кальция на вегетативные показатели сердечного ритма у больных артериальной гипертонией // Матер международной научно-практической конференции «Экология и здоровье детей России»-Смоленск,2000-С 36-37

45 Милягин В А., Горячева А А Особенности периода отрицательного последействия антагонистов кальция короткого и пролонгированного действия // Тез докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2000 - С 32

46 Охапкина Л П, Миронов Ю.В, Горячева А А Кардиоинтервалография в диагностике нарушений сердечно-сосудистой системы // Матер IV Всерос съезда специалистов лечебной физкультуры и спортивной медицины (Ростов-на Дону, 2002).- М, 2002 - С 25.

, 47 Отрохова Е В, Горячева А.А, Агеенкова О А., Крылосова Е А Влияние бета-адреноблокатора конкора на клинический, гемодинамический и функциональный статус у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка // Тез докладов ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2002».- Москва, 2002 - С. 7-8

48 Агеенкова О А., Горячева А А Особенности эктопической активности миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда // Тез докладов ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2002» - Москва, 2002 - С 107-108

49 Милягин В А, Горячева А А Влияние моночинкве на вегетативные показатели сердечного ритма в сравнении с нитроглицерином и нитросорби-дом // Тез докладов 5-го Российского научного форума «Кардиология 2003» -Москва, 2003 - С 49-50

50 Горячева А А, Охапкина Л П, Миронов Ю В. Соматическое здоровье студенческой молодежи // Тез докладов I межвузовской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здорового образа жизни».- Смоленск, 2003.- С 25-27

51 Горячева А А, Охапкина Л П., Миронов Ю В Динамика состояния здоровья студентов СГМА // Тез докладов I межвузовской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здорового образа жизни».- Смоленск, 2003- С 27-29.

52 Горячева A.A., Охапкина Л.П. Влияние погодно-климатических условий на сердечно-сосудистую систему у больных артериальной гипертонией

// Материалы I Национальной научно-практической конференции с международным участием - Москва, 2004 - С 72-73

53 Горячева А А, Охапкина ЛП Возможности применения кардиоин-тервалографии в реабилитологии // Материалы I Национальной научно-практической конференции с международным участием - Москва, 2004 - С 74-75

54 Охапкина Л П, Горячева А А Особенности состояния здоровья и физического развития у студентов медицинской академии // Материалы I Национальной научно-практической конференции с международным участием -Москва, 2004.-С. 155-156.

55. Горячева А А Особенности периода отрицательного последействия антагонистов кальция // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» - СПб, 2004 -С 218-219

56 Горячева АА Период отрицательного последействия как проявление синдрома отмены антагонистов кальция // Материалы Российского национального конгресса кардиологов - Томск, 2004 - С 121.

57 Горячева А.А Некоторые особенности синдрома отмены нифедипина у больных ишемической болезнью сердца // Матер. V Межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центрального федерального округа России «Стабильная ИБС особые клинические ситуации Тактика врача» - Воронеж, 2005 - С. 23-24.

58 Goryacheva А, Barsukov A., Kasantzev V , Talantzeva M., Nikolaev A Lacidipin decreases left ventricle mass and aldosteron secretion in hypertensive patients with chronic obstructive lung diseases H Fifteenth European Meteeng on Hypertension.- Milan, Italy, June 17/21,2005 - P. 100

59. Горячева А А., Барсуков A.B Изменение состояния вегетативной регуляции ритма сердца в зависимости от длительности артериальной гипертонии // Вестник Российской военно-медицинской академии - СПб, 2005 - № 1(13)-С 75

60 Горячева АА Опыт применения миддроната у больных ишемической болезнью сердца // Вестник Российской военно-медицинской академии - СПб, 2005 - № 1(13).-С 75.

61. Охапкина Л.П, Горячева А.А Динамическая оценка состояния здоровья студентов в процессе обучения в ВУЗе // Материалы И Национальной научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика оздоровления населения России» - Ижевск, 2005 - С 135-136

62 Горячева А,А., Сухарукова О В Влияние артериальной гипертонии на вегетативное обеспечение сердечной деятельности и микроциркуляцию // Кардиоваскулярная терапия и профилактика Приложение к журналу - 2005 -Т. 4, №4.-С. 88.

63 Ohapkina L P., Podgorny А N, Goryacheva A A Revealing and the analysis of risk factors of the arterial hypertension at persons of young age // Hypertension - from Korotkov to present days- Mater. International Congress- Saint-Petersburg, 2005 -C. 100-101.

64. Goryacheva A, A. Influence of amlodipine on vegetative regulation of the rhythm of heart at patients with arterial hypertension // Hypertension - from Korotkov to present days- Mater. International Congress - Saint-Petersburg, 2005 -С 40-41.

65. Иванишкина Е В., Горячева А А Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и вегетативная регуляция ритма сердца // Сб научных трудов «Вестник Смоленской медицинской академии» - Смоленск, 2005 - С 99

66 Горячева А А, Иванишкина Е В Особенности вегетативной регуляции ритма сердца при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2005 - Т XV, №5-С 114

67. Милягин В А, Горячева А А Роль ЭКГ-картирования в комплексном обследовании пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы II Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции по функциональной диагностике «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике» - Москва, 2007 - С. 83.

68 Горячева А А Оценка эффективности цитопротектора милдроната в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца II Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции по функциональной диагностике «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике» - Москва, 2007 - С 83

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертегоия

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АОА - антиокислительная активность крови

ВНС - вегетативная нервная система

ВР - вегетативная регуляция

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИН - индекс напряжения

КАСПА - коэффициент активности синтоксических программ адаптации

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КИГ - кардиоинтервалография

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МДА- малоновый диапьдегид

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

САД - систолическое артериальное давление

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФЛФ - фитолазерофорез

ФС - функциональные системы

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭАГ-эссенциальная артериальная гипертензия

ЭКТГ - алеетрокардаоггопография

ЛР № 040905 от 22 июля 1998 г ПД № 00188 от 3 декабря 1999 г Формат бумаги 60x84/16 Бумага офс Гарнитура «Times New Roman» Печать риз Уел печ л 2,6 Уч-изд л 2,75 Тираж 100 экз Заказ № 110 Отпечатано в ОАО «Тульский полиграфист» 300600, г Тула, ул Каминского, 33

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ, ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1. Системный анализ и синтез в медико-биологических исследованиях и клинике.

1.1. Терминология системного анализа.

1.2. Взаимодействие с теорией автоматического регулирования и управления.

1.3. Методы системного анализа и управления в биологии и медицине

2. Современные принципы этиопатагенеза, клиники и лечения эссенциальной артериальной гипертензии.

3. Лазерное излучение и фитолазерофорез.

4. Системы управления функциональными системами организма человека

4.1. Общие представления об управлении функциональными системами.

4.1.1. Понятие функциональной системы.

4.1.2. Основные положения теории управления функциональными системами.

4.1.3. Взаимодействие функциональных систем с позиции теории управления.

4.2. Системная триада управления.

Синтоксические и кататоксические механизмы адаптации.

4.3. Синтоксины в системе внешнего управления при заболеваниях внутренних органов.

5. Медикаментозная коррекция артериальной гипертензии.

5.1. Ингибиторы АПФ.

5.2. Бета-адреноблокаторы.

5.3. Антагонисты кальция.

5.4. Комбинированные препараты.

5.5. Милдронат.

ГЛАВА II. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Объект исследования.

1.1. Экспериментальный объект исследования.

1.2. Клиническая характеристика исследуемого контингента.

2. Методы исследования и коррекции.

2.1. Общеклинические и инструментальные методы.

2.2. Лабораторные, биохимические методы.

2.3. Исследование параметров центральной гемодинамики методом тетраполярной грудной реографии.

2.4. Исследование показателей периферической гемодинамики методом тетраполярной реоплетизмографии пальца.

2.5. Определение вегетативного гомеостаза и регуляторных механизмов сердечной деятельности методом кардиоинтервалографии.

2.6. Оценка коронарного кровотока методом ЭКГ-картирования.

2.7. Эхокардиографическое исследование сердца.

2.8. Лазерная допплеровская флоуметрия.

2.9. Термография.

2.10. Фитолазерофорез.

3. Статистическая обработка.

ГЛАВА III. ОТВЕТНЫЕ РЕАКЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА РАЗНОДОЗОВОЕ ВВЕДЕНИЕ СИНТОКСИНОВ И КАТАТОКСИНОВ.

1. Общая характеристика серотонина, адреналина, фитоэкдистерона.

2. Медиаторы вегетативных реакций.

2.1. При введении серотонина.

2.2. При введении адреналина.

2.3. При введении адреналина с фитоэкдистероном.

2.4. При введении адреналина и серотонина.

3. Окислительный и антиокислительный статус.

3.1. При введении серотонина.

3.2. При введении адреналина.

3.3. При введении адреналина с фитоэкдистероном.

3.4. При введении адреналина и серотонина.

-44. Системы свертывания и противосвертывания.

4.1. При введении серотонина.

4.2. При введении адреналина.

4.3. При введении адреналина с фитоэкдистероном.

4.4. При введении адреналина и серотонина.

5. Иммунный статус.

5.1. При введении серотонина.

5.2. При введении адреналина.

5.3. При введении адреналина с фитоэкдистероном.

5.4. При введении адреналина и серотонина.

6. Резюме.

ГЛАВА IV. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРИ ЭАГ.

1. Вегетативная нервная система и АГ.

1.1. Особенности вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных ЭАГ.

1.2. Особенности вегетативного статуса у курящих и некурящих пациентов с АГ.

2. Сравнительная характеристика ингибитора АПФ капотена и комбинированного препарата «Логимакс».

2.1. Влияние логимакса на показатели центральной гемодинамики у больных артериальной гипертензией.

2.2. Влияние логимакса на состояние внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией.

2.3. Влияние гипотензивной терапии на качество жизни больных артериальной гипертензией.

3. Клинико-биохимическая характеристика Д-адреноблокаторов.

3.1. Эффективность анаприлина.

3.2. Сравнительное изучение влияния монотерапии анаприлином и комбинации лекарственных препаратов при реноваскулярной гипертензии.

3.3. Эффекты /?-адреноблокатора бисопролола (конкора).

4. Клиническая эффективность антагонистов кальция и их мембранопротекторные свойства.

-54.1. Эффекты нифедипина, дилтиазема.

4.2. Клиническая эффективность нифедипина и дилтиазема в зависимости от исходного типа гемодинамики.

4.3. Изучение мембранопротекторных свойств нифедипина и дилтиазема.

4.4. Особенности гемодинамических эффектов антагонистов кальция

4.5. Эффекты нифедипина при сочетании ИБС и ЭАГ.

5. Милдронат при сочетании ЭАГ с миокардиодистрофией.

6. Влияние нитратов на вегетативное обеспечение при АГ.

7. Резюме.

ГЛАВА V. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЭАГ

СПОСОБОМ ФИТОЛАЗЕРОФОРЕЗА.

Актуальность проблемы. Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) - одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех индустриально развитых странах. По данным Центра профилактической медицины, в России артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 41,6 % женщин старше 18 лет и у 39,2 % мужчин (Гогин Е.Е., 2003).

Описаны клинико-патогенетические особенности АГ (Мультановский Б.Л., 2005; Pierdominico S. et al., 1997). Определена значимость обмена серотонина в генезе АГ (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2003; Бойцов С.А., 2004).

АГ нуждается в системных аналитических исследованиях, поскольку затрагивает деятельность многих функциональных систем (ФС) организма. Имеются сведения о применении таких системных подходов к диагностике и лечению АГ (Судаков К.В., 1998; Киркина Н.Ю., 2002; Купеев В.Г., 2003; Еськов В.М., 2003, 2006; Еськов В.М. и соавт., 2007).

Известны эффекты гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ, (3-блокаторов, антагонистов кальция), в т.ч. при их сочетании (Стрюк Р.И., 2001; Мацкевич С.Ю., 2002; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2006; Галяутдинова А.Ю. и соавт., 2007; Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., 2007; Ferrari М., 1997; Nargeot J., Lori P., Richard S., 1997; Herlitz J., Dellborg M. et al., 2001). Известны положительные эффекты милдроната при воздействии на мио-кардиальную цитопротекцию и энергетический метаболизм (Шахнович Р.М., 2000; Маколкин В.И., Осадчий К.К., 2004).

Внешнее управление деятельностью ФС предполагает системное разноуровневое воздействие на организм человека (Хадарцев А.А., Фризен В.Э., 1999). Исследованы системные биологические эффекты фитопрепаратов и определены возможности лазерофореза биологически активных веществ, лекарственных препаратов (Купеев В.Г., 2000, 2004; Демушкина И.Г., 2004; Валентинов Б.Г., 2005; Купеев В.Г., Купеева Е.В., 2005; Краюхин А.В., 2005; Наумова Э.М., 2005, 2007; Рязанова Е.А., 2007).

Контроль эффективности восстановительных мероприятий осуществляется комплексом лабораторных и инструментальных исследований с достаточной степенью достоверности, в т.ч. методами лазерной доплеровской флоуметрии, интегральной реографии, определением коэффициента активности синтаксических программ адаптации и др. (Коротков К.Г., 1995; Морозов В.Н. и соавт., 2002; Ха-дарцев А.А. и соавт., 2003; Борисова О.Н., 2004; Бехтерева Т.Д., 2004; Смирнова И.Е., 2005; Хижняк Л.Н., 2007).

Не установлены закономерности формирования АГ при исходно различном вегетативном статусе, в том числе при курении. Не установлены гемоди-намические и мембранопротекторные свойства ряда гипотензивных препаратов, оптимумы их сочетания. Нет достаточных сведений об использовании фито-лазерофореза (ФЛФ) и милдроната при АГ. Не выявлены системные эффекты нарастающих доз вводимых извне медиаторов вегетативных реакций, не установлена возможность предупреждения адренергических реакций фитоэкдистероном.

Цель исследования. Теоретически обосновать и экспериментально под* твердить значимость исходного состояния вегетативной нервной системы (ВНС), окислительной и антиокислительной, свертывающей и противосверты-вающей, иммунной систем, как компонентов системы управления, на осуществление лечебно-восстановительных мероприятий при АГ.

В соответствии с целью определены следующие задачи:

1. Экспериментально установить ответные реакции биологических систем на введение различных доз медиаторов вегетативных реакций {серотонина, адреналина), в т.ч. при их совместном применении, определить возможность коррекции адренергических эффектов синтоксином фитоэкдистероном.

2. Оценить состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности при ЭАГ, в т.ч. при курении.

3. Оценить влияние ингибитора АПФ капотена и комбинированного препарата «Логгшакс» на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики и на качество жизни при АГ.

-104. Установить особенности применения Дадреноблокаторов при АГ, ренова-скулярной гипертензии. Дать оценку влияния анапршина и бисопролола (конкора) на стабилизацию мембран клеток, окисление холестерина, показатели гемодинамики и ремоделирования левого желудочка

5. Выявить значимость гемодинамических эффектов антагонистов кальция (нифедипина, кардила, дилтиазема, амлодипина) и определить их мембрано-протекторные свойства, а также зависимость эффекта от исходного типа гемодинамики, в т.ч. при сочетании ЭАГ и ишемической болезни сердца (ИБС).

6. Определить возможность использования мшдроната при сочетании ЭАГ с миокардиодистрофией и нитратов {нитроглицерина, нитросорбита и моночинквё) при сочетании АГ с ИБС.

7. Установить корригирующие возможности ФЛФ в лечении АГ.

Научная новизна. Впервые в эксперименте при введении в нарастающих дозах адреналина, серотонина, их сочетания, а также адреналина на фоне фи-тоэкдистерона, установлены закономерности ответных реакций различных систем (медиаторной, окислительной и антиокислительной, свертывающей и противосвертывающей и иммунной). Доказан синтоксический эффект (активация парасимпатической нервной системы, антиокислительной, противосвертывающей активности и иммуносупрессия) при воздействии малых доз адреналина и серотонина и кататоксический эффект воздействия их больших доз (активация симпатической нервной системы, супрессия антиокислительной и противосвертывающей систем).

Впервые показан эффект профилактики адренергических (кататоксиче-ских) реакций при разнодозовом введении адреналина синтоксином фитоэкдистероном.

Установлены особенности гемодинамических эффектов ряда гипотензивных препаратов — позитивное влияние логимакса на центральную и внутрисердечную гемодинамику; с системных позиций объяснены отрицательные эффекты нифедипина: учащение сердечных сокращений, увеличение МОС, повышение систолического артериального давления (САД); улучшение показателей центральной гмодинамики конкором (бисопрололом).

Выявлено, что совместное введение экзогенных адреналина и серотонина не увеличивают степень отрицательного отклика ФС организма животных.

Доказана фазность активности вегетативной системы в зависимости от возраста и длительности существования АГ, заключающаяся в развитии адре-нергических (кататоксических) реакций в старших возрастных группах, при длительном наличии АГ и курении в анамнезе, нормализация вегетативного баланса при использовании милдроната, нитратов.

Установлены особенности применения гипотензивных средств, в т.ч. при различной исходной вегетативной регуляции, их мембранопротекторные свойства.

Определены системные эффекты ФЛФ в восстановительном лечении АГ.

Научно-практическая значимость исследования. Выявленные в эксперименте закономерности разнодозового введения серотонина, адреналина и обеих препаратов совместно существенно дополняют теорию формирования синтоксических и кататоксических программ адаптации. Эти же экспериментальные данные объясняют неоднозначность, но унифицированность ответной реакции систем на введение экзогенных кататоксинов, обеспечивающих в малых дозах синтоксический эффект.

Возможность коррекции неблагоприятного влияния кататоксинов (<адреналина) введением синтоксинов (фитоэкдистерона) является базой для клинического использования синтоксинов при профилактике кататоксических эффектов.

Установленная фазность активности ВНС и результаты их коррекции гипотензивными препаратами значимы для теоретических разработок и клинической практики при проведении дифференцированного лечения.

Выявленные мембранопротекторные свойства ряда гипотензивных препаратов, зависимость их активности от состояния ВНС, значимы при осуществлении гипотензивной терапии, проведении ФЛФ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в работе сотрудников ГУП ТО НИИ новых медицинских технологий (г. Тула), в педагогическом процессе на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО «Тульский государственный университет», ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия», Смоленской областной клинической больнице, Смоленском областном клиническом госпитале для ветеранов войн.

Апробация материалов работы. Основные результаты работы доложены на 24 научно-практических конференциях, конгрессах, съездах, из них на 7 Международных и 6 Российских: Международной научно-практической конференции «Экология и здоровье детей России» (Смоленск, 2000); VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); Международной научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития экологической обстановки в бассейне реки Днепр и великих рек Центральной части России» (Смоленск, 2001); Четвертой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2002); IV Всероссийском съезде специалистов лечебной физкультуры и спортивной медицины (Ростов-на-Дону, 2002); Ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2002» (Москва, 2002); Международной научно-практической конференции (Смоленск, 2003); Пятой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2003); 5-го Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003); I межвузовской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здорового образа жизни» (Смоленск, 2003); Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2004); I Национальной научно-практической конференции с международным участием (Москва, 2004); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск,

-132004); Научно-практической конференции «Роль лесов в стабилизации экологической обстановки и состояния здоровья населения в бассейнах Днепра, Волги и Западной Двины» (Смоленск, 2004); Научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2004); V Межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центрального федерального округа России «Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача» (Воронеж, 2005); II Национальной научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика оздоровления населения России» (Ижевск, 2005); Седьмой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2005); III Всероссийской научно-практической конференции «Методологические и медико-психологические аспекты здоровья и здорового образа жизни» (Смоленск, 2005); International Congress « Hypertension - from Korotkov to present days» (Saint-Petersburg, 2005); Международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт - основополагающий фактор воспитания здорового образа жизни, укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний» (Смоленск, 2006); VIII Всероссийской научно-практической конференции по функциональной диагностике «Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике» (Москва, 2007); Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Смоленск, 2007).

Работа апробирована на совместном заседании кафедры внутренних болезней Тульского государственного университета и Ученого совета ГУЛ НИИ новых медицинских технологий (2007).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 68 печатных работ, из них 4 монографии, 37 статей, из которых 9 в рекомендованных ВАК России журналах, 1 учебно-методическое пособие.

- 14

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Имеются закономерные системные ответы организма на введение нарастающих доз экзогенного адреналина, серотонина, обеих этих препаратов, в том числе профилактические эффекты фитоэкдистерона, оптимизирующие ка-техоламиновое (кататоксическое) влияние адреналина.

2. Исходное состояние ВНС определяет эффективность гипотензивных препаратов, обладающих различными мембранопротекторными свойствами.

3. Существуют значимые особенности применения гипотензивных (в том числе комбинированных) лекарственных средств.

4. Имеется фазность активности ВНС в зависимости от возраста пациента, курения в анамнезе, длительности АГ.

выводы

1. При проведении лечебно-восстановительных мероприятий у больных АГ необходимо использовать системный подход, учитывая влияние терапии не только на степень снижения АД, но и на ответную реакцию вегетативной нервной системы, центральной и внутрисердечной гемодинамики, структурно-функциональное состояние клеточных мембран, перекисное окисление липидов.

2. При экспериментальном введении медиаторов вегетативных реакций (серотонина, адреналина) в нарастающих дозах получены различные системные ответы центральных и периферических отделов ВНС, окислительной и антиокислительной, свертывающей и противосвертывающей, иммунной систем. Установлены закономерности чередования синтоксических и кататоксических ответов.

3. Экспериментально установлена возможность профилактического (управляющего) применения синтоксина фитоэкдистерона, предупреждающего чрезмерные адренергические реакции, что позволяет осуществить профилактику гипер-симпатикотонии.

4. С увеличением возраста человека и длительности течения АГ изменяются механизмы регуляции ритма сердца: вегетативный баланс смещается в сторону избыточного влияния симпатического отдела ВНС с усилением централизации, ослабевает парасимпатическая активность (кататоксический эффект), повышается САД и ДАД. Курение оказывает дополнительное отрицательное влияние на вегетативную регуляцию ритма сердца у больных АГ в виде повышения симпатического тонуса, усиления централизации и включением в регуляцию кровообращения более высоких уровней управления сердечным ритмом, что, наряду с другими факторами, может усугублять течение АГ.

5. Клиническая эффективность гипотензивных препаратов зависит от исходного типа кровообращения. Нифедипин вызывает стабилизацию АД с адекватной реакцией пульса у всех больных с гипокинетическим и 65,3 % пациентов с эукинетическим типами гемодинамики. Для дилтиазема характерна наиболее выраженная гипотензивная реакция в отношении ДАД у больных с гипокинетическим характером гемодинамики и наименьшая в отношении САД у пациентов, имеющих гиперкинетический тип кровообращения.

6. Установлены особенности мембранопротекторного эффекта гипотензивных препаратов. АК нифедипин и дилтиазем, оказывая выраженное корригирующее влияние на структурно-функциональное состояние клеточных мембран, устраняют основные патогенетические механизмы развития АГ. Мембранопротекторная эффективность препаратов сопоставима и зависит от длительности лечения. Анаприлин, в сравнении с нифедипином и дилтиаземом, обладает более слабым мем-бранопротекторным эффектом, неблагоприятно влияя на процессы окисления холестерина в клеточных мембранах, что необходимо учитывать при проведении лечебно-восстановительных мероприятий у больных АГ.

7. Наличие побочных эффектов АК зависит от продолжительности действия препаратов, исходного состояния вегетативного тонуса и типа гемодинамики. У большинства лиц с гиперкинетическим типом кровообращения и у части с эукине-тическим, нифедипин вызывает чрезмерную активацию симпатоадреналовой системы как на максимуме действия, так в и ПОПД, что сопровождается избыточным учащением ЧСС, увеличением МО и у части больных повышением САД. Нифедипин способен также усугублять ишемические изменения, регистрирующиеся на ЭКГ (бессимптомная ишемия миокарда) у больных АГ в сочетании с ИБС. Дилтиазем в меньшей степени активирует симпатоадреналовую систему и только при гиперкинетическом типе гемодинамики. Побочные эффекты при приеме дилтиазема выявлены в 17,8 % случаев, нифедипина - в 44,7 %. Амло-дипин (норваск) в отличие от антагонистов кальция короткой и средней длительности действия, уменьшает гиперсимпатикотонию, нормализует вегетативный баланс, уменьшает централизацию в управлении сердечным ритмом, что способствует оптимальному функционированию регуляторных систем.

-2538. Комбинированный препарат продленного действия логимакс дает хороший антигипертензивный эффект у 11 % больных АГ, который достигается через 2 недели после начала лечения и нарастает к 4-8 неделе, что свидетельствует о постепенном гипотензивном эффекте и отсутствии привыкания при длительном приеме. Благоприятные клинико-гемодинамические эффекты препарата в виде уменьшения ОПСС, ТЗСЛЖ и ТМЖП; отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов и улучшение качества жизни больных АГ, обосновывает возможность применения логимакса для долговременной терапии.

9. У больных АГ с измененным вегетативным балансом, особенно у женщин с дисгормональной МКД, целесообразно проведение цитопротективной терапии. Назначение милдроната позитивно влияет на механизмы регуляции ритма сердца, уменьшая симпатомиметические (кататоксические) эффекты.

10. Показано разнонаправленное влияние нитратов на вегетативное обеспечение сердечной деятельности. Нитроглицерин, вызывая быстрый, но непродолжительный эффект, максимально увеличивает активность симпатоадрена-ловой системы; нитросорбид, обладая средней продолжительностью действия; не оказывает отрицательного влияния на вегетативную регуляцию ритма сердца; моночинкве способствует снижению симпатического тонуса и централизации управления сердечным ритмом, увеличивает парасимпатическую активность, обладая длительностью эффекта до 12 часов.

11. В комплекс лечебно-восстановительных мероприятий у больных АГ целесообразно включать ФЛФ, который способствует стабилизации АД, улучшая показатели свертывающей и противосвертывающей систем, окислительной и антиокислительной систем с тенденцией к активации синтоксических программ адаптации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты экспериментального изучения системных эффектов при разно-дозовом введении медиаторов вегетативных реакций объясняют колебания активности ФС организма от синтоксический до кататоксический и нуждаются в использовании при разработке теории управления живыми системами, проведении других фундаментальных исследований.

Возможность коррекции и профилактики фитоэкдистероном адренерги-ческих реакций может использоваться в клинической практике, в том числе скоропомощной.

Индивидуальный подбор гипотензивных средств должен базироваться на данных о возрасте пациента, длительности АГ у него, исходном состоянии ВНС, курении в анамнезе и использоваться в повседневной, в том числе амбулаторной, практике.

Дифференцированное назначение гипотензивных препаратов должно учитывать степень улучшения качества жизни, возможность долговременного использования логимакса, эффект анаприлина при ЭАГ II ст., положительное влияние на гемодинамику конкора (бисопролола), эффективность нифедипина в меньших дозах, чем дилтиазема, но с большей частотой осложнений и возможностью провокации бессимптомной ишемии миокарда, усугубление ИБС, позитивное влияние милдроната. Целесообразно использование нитратов продленного действия (.моночинкве) для улучшения вегетативной регуляции и повышения эффективности гипотензивных средств. Эти выводы могут использоваться врачами разных специальностей, в том числе общей практики, обеспечивающих лечение больных ЭАГ.

ФЛФ рекомендуется для применения в комплексных лечебно-реабилитационных мероприятиях при ЭАГ.

-255

1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Неинвазивная вентиляция лёгких при острой дыхательной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Терапевтический архив 2000 - Т. 72, № 3.— 59 с.

2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь // Кардиология.-2001.- Т. 1, № 4.- С. 19.

3. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Препараты нифедипина пролонгированного действия в современной кардиологии // РМЖ.- 2001.- № 13-14.- С. 3-6.

4. Амелин А.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов // Журнал неврологии и психиатрии 2000 - № 7.-С. 55-58.

5. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса.-М.: Медицина, 1968 547 с.

6. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы — М.: Наука, 1980.- 196 с.

7. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы М.: Наука, 1980.- 196 с.

8. Баевский P.M. и др. Оценка функционального состояния организма на основе математического анализа сердечного ритма. Методические рекомендации.- Владивосток, ДВО АН СССР, 1987, 72 С.

9. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний. М.: Медицина. 1997. С.265.

10. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптивных возможностей организма и риск развития заболеваний М.: Медицина, 1997 — 235 с.

11. Бессонов А.Е., Калмыкова Е.А., Конягин Б.А., Криворучко В.И. Способ информационно- волновой диагностики и терапии в клинической медицине // ВНМТ 1999 - Т. 6, № 2.- С. 7-10.

12. Бехтерева Т.Д. Лечебно-диагностические возможности коррекции макрогемодинамики при заболеваниях внутренних органов и у здоровых лиц: Дис. . к.м.н.-Тула, 2004.- 165 с.

13. Бецкий О.В. Применение низкоинтенсивных электромагнитных миллиметровых волн в медицине // «Миллиметровые волны в биологии и медицине».- 1992-№ 1.-С. 5-12.

14. Борисова О.Н. Диагностика эффективности немедикаментозных методов лечения в клинике внутренних болезней: Автореф. дис. . докт. мед. наук Тула, 2004 - 44 с.

15. Брилль Т.Е., Панина Н.П. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на генетический аппарат клетки: Учебное пособие Саратов, 2000.

16. Валентинов Б.Г. Системные биологические эффекты фитопрепаратов китайской медицины: Автореф. дис. . к.б.н Тула, 2005.- 20 с.

17. Гайдес М.А. Общая теория систем (системы и системный анализ) //http://www.medlinks.ru/sections.php?op=viewarticle&artid=1076

18. Галяутдинова А.Ю., Ткачева О.Н., Самсоменко Н.С., Гусева К.Ю., Котенко P.M. Сохраняющаяся после родов артериальная гипертензия как компонент метаболического синдрома // Лечащий врач — 2007 № 3 - С. 19-21.

19. Гамалея Н.Ф. Механизмы биологического излучения лазеров // Лазеры в клинической медицине-М.: Медицина, 1981—С. 35-85.

20. Гладышев Г.Н. Термодинамическая теория эволюции живых существ.— М.: Луч, 1996.-86 с.

21. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология 1996; 11:4-16.

22. Демушкина И.Г. Диагностика портативным ультразвуковым допплеровским анализатором нарушений гемодинамики при фетоплацентарной недостаточности и коррекция ее фитопрепаратом «Болюсы Хуато»: Автореф. дис. . к.м.н — Тула, 2004 -20 с.

23. Дикке Г.Б. Применение электромагнитных волн миллиметрового диапазона в гинекологической практике (обзор литературы) // «Миллиметровые волны в биологии и медицине».- 2000.—№ 3(19).- С. 14-18.

24. Дубов П.Л., Корольков Д.В., Петраковский В.П. Кластеры и матрично-изолированные кластерные подходы сверхструктуры.- СПб.: Изд-во С.-Петербургского ун-та, 1995 — 256 с.

25. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС). Монография- Часть I.

26. Межклеточные взаимодействия в нейрогенераторных и биомеханических кластерах Самара: НТЦ, 2003- 198 с.

27. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС). Часть 1. Межклеточные взаимодействия в нейрогенераторных и биомеханических кластерах: Монография — Самара, 2003- 198 с.

28. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС). Часть 1. Межклеточные взаимодействия в нейрогенераторных и биомеханических кластерах: Монография — Самара, 2003 198 с.

29. Еськов В.М., Еськов В.В., Живогляд Р.Н., Попов Ю.М. Фазатон мозга в норме и при патологии // ВНМТ.- 2004 № 4 - С. 5-9.

30. Жерелова О.М. и соавт., 1990

31. Зеньковский В.В. История русской философии.- Т.1., 4.1.-Д., 1991221 с.

32. Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии-М., 1992 121 с.

33. Крылов В.Н., Дерюгина А.В., Капустина Н.Б., Максимов Г.А. Влияние КВЧ-воздействия на электрофоретическую подвижность эритроцитов // «Миллиметровые волны в биологии и медицине».- 2000 № 2(18).- С. 4-7.

34. Карасева Ю.В. Системные психонейроиммунологические механизмы в адаптационных возможностях организма женщины: Автореф. дис. . д.м.н — Тула, 2003.-39 с.

35. Киркина Н.Ю. Коррекция программ адаптации в комплексе лечения больных с сочетанной патологией внутренних органов: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Тула, 2002 — 28 с.

36. Киселева Е.А. Влияние табакокурения на здоровье // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2003.- № 4. -С. 64-68.

37. Ковалёв А.А., Пресняков С.В., Якунин В.В. Взаимодействие различных КВЧ-волн нетепловой интенсивности в организме человека // «Миллиметровые волны в биологии и медицине».— 2000 № 3(19).— С. 6-8.

38. Краюхин А.В. Системная диагностика эффективности лазерофореза биологически активных веществ: Автореф. дис. . канд. биол. наук Тула, 2005.- 26 с.

39. Кропоткин П.А. Анархия, ее философия, ее идеал: Сочинения.- М.: Эксмо, 2004 864 с.

40. Купеев В.Г. Фитолазерофорез в терапии заболеваний внутренних органов: Автореф. дисс. канд. мед. наук Тула, 2000.- 29 с.

41. Купеев В.Г., Хадарцев А.А., Троицкая Е.А. Технология фитолазерофореза Тула: Изд-во «Тульский полиграфист», 2001 - 120 с.

42. Купеев В.Г. Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при сочетанной патологии позвоночника, внутренних органов и систем: Автореф. дис. . д.м.н.-Тула, 2003.-38 с.

43. Купеев В.Г., Купеева Е.В. Восстановительные мероприятия при артериальной гипертензии // Вестник новых медицинских технологий 2005 -Т. XII, № 2.- С. 80-82.

44. Лаэрсткий Диоген. О жизни, учениях и изречениях знаменитых философов М.: Мысль, 1979 - 620 с.

45. Маколкин В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии // Медицина 1998 - № 4.

46. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Роль миокардиальной цитопротекции в оптимизации лечения ишемической болезни сердца // Consilium medicum 2004.

47. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Метелица В.И. Синдром отмены нифедипина у больных стабильной стенокардией напряжения // Терапевт, арх-1995.-№6.-С. 8-10.

48. Меерсон Ф.З. Адаптивная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации.- М.: Hypoxia Medical LTD, 1993 33 lc.

49. Милягин B.A., Абраменкова Н.Ю., Грекова М.В. и др. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, выбор рациональной терапии // Материалы научно-практической конференции "Актуальные проблемы клинической медицины".- Смоленск, 2004.- С. 107-116.

50. Миронов Ю. Этнический сикретизм.- Брянск, 1994 94 с.

51. Морозов В.Н. Системные механизмы адаптации при криовоздействии и способы их коррекции: Автореф. дис. .докт. мед. наук.- Тула, 1999 45 с.

52. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Лечение артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом // Артериальная гипертония 2006 - Т. 1, № 1 (http://wwwxonsilium-medicum.corn/media/bbs/0601/7.shtml)

53. Наумова Э.М. Системные управляющие эффекты экзогенных адаптогенов: Автореф. дис. . докт. биол. наук.-Тула, 2005.-44 с.

54. Нефедов Е.И., Протопопов А.А., Семенцев А.Н., Яшин А.А. Взаимодействие физических полей с живым веществом / Под ред. А.А.Хадарцева-Тула: ТулГУ, 1995.- 180 с.

55. Нефедов Е.И., Хадарцев А.А., Яшин А.А., Единое информационное поле ноосферы и современные информационные технологии // Тез. докл. LI научн. Сессии, посвящ. Дню радио (Москва, 22-23 мая 1996).- М.: ИПРЖР, РТОРЭС им. А.С.Попова, 1996.-Ч. 2.-С. 101.

56. Ноздрачев А.В., Пушкарев Ю.П. Характеристика медиаторных превращений.- Л.:«Наука», 1980.-230 с.

57. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Особенности фармакотерапии артериальной гипертензии у больных хронической сердечной недостаточностью // Лечащий врач 2007 - № 3 - С. 28-31.

58. Ориген. О началах-Самара, 1993.-318 с.

59. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин -антагонист кальция третьего поколения // Кардиология.- 1998.- № 2.- С. 66-73.

60. Ржешниовецкий Г.П. Электро-термическая назальная стимуляция в управлении деятельностью функциональных систем // Автореф. дис. канд. мед. наук Тула, 2000 — 33 с.

61. Родштат И.В. Диапазон значимых электромагнитных воздействий в контексте процессов рецепции: Лекция № 3 (КВЧ-терапия как значимыйлечебный фактор диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови // ВНМТ.-1998.-Т. 5,№2,-132 с.

62. Рязанова Е.А. Физические способы восстановительной медицины в дерматокосметологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук — Тула, 2007.- 24 с.

63. Сазонов А.С., Найок М.С., Федоров С.Ю. и др. Низкоинтенсивная биорезонансная терапия / Под ред. А.А.Яшина.- Тула: Изд-во «Тульский полиграфист», 2000.- 136 с.

64. Салбиев К.Д., Хетагурова Л.Г., Романов Ю.А. и соавт. Валеология и экологическая хрономедицина: пути рекреации здоровья населения//Авиакосм. и экологическая медицина М., 2000.- № 3 — С. 54-61.

65. Светухин A.M., Симоненков А.П., Оруджева С.А., Земляной А.Б., Махмудова JI.C. Применение серотонина при критической ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом // Методология флоуметрии — 1997.-С. 45-50.

66. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме М., I960 - 254 с.

67. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция- М.: Информатик, 1997 — 176 с.

68. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии.-М., 2000 — Ч. 2 — 106 с.

69. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Комбинированная терапия гипертонической болезни

70. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антогонистов кальция в кардиологической практике-М.: ПРЕСИД, 1997 122 с.

71. Скупченко В.В., Балаклеец P.M. Особенности структурно-функциональной организации двигательной системы и синдромы поражения.— Самара: СамГМУ, 1998.-48 с.

72. Стрюк Р.И. Возможные критерии индивидуального подбора гипотензивной терапии // Топ медицина 2001 (http://www.remedium.ru/library/ /articles/therapeutics/detail.php?ID=3964).

73. Субботина Т.И., Яшин А.А. Основы теоретической и экспериментальной биофизики для реализации высокочастотной электромагнитной терапии. Учебное пособие / Под ред. Хадарцева А.А, Яшина А. А Тула, 1999.-С. 10-46.

74. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса- М.: Медицина, 1981.-232 с.

75. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем М.: Медицина, 1984.- 224 с.

76. Судаков К.В. Функциональные системы организма — М.: Медицина, 1987- 432 с.

77. Судаков К.В. Теория функциональных систем.- М.: Изд-во «Мед. музей», 1996.-95 с.

78. Судаков К.В. Голографический принцип системной организации процессов жизнедеятельности // Успехи физиологических наук 1997 - Т. 28, № 4.- С. 3-32.

79. Судаков К.В. Информационные свойства функциональных систем // ВНМТ.- 1998.- T.V, № 1.- С. 4-12.

80. Судаков К.В. Кибернетические свойства функциональных систем // Вестник новых медицинских технологий 1998 - Т. V, № 1— С. 12-19.

81. Таранов П.С. Философия изнутри: 70 мудрецов философов мыслителей от Соломона до Шопенгауэра — М.: Остожье, 1996.— 463 с.

82. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы.- М., 1989 653 с.

83. Тутаева Е.С. Обработка визуализированной информации о микроциркуляции в сосудах глазного дна при коррекции программ адаптации: Дис. . канд. мед. наук Тула, 2002 - 184 с.

84. Урумова Л.Т. Оценка состояния здоровья и его коррекция у лиц физического и умственного труда методами хрономедицины // Дисс. канд. мед. наук-Владикавказ, 1999 191 с.

85. Фризен В.Э. Двигательная активность и внешние физические факторы в управлении функциональными системами организма человека // Автореф. дис. докт. биол. наук -Тула, 1999 -45 с.

86. Хадарцев А.А., Купеев В.Г., Зилов В.Г., Морозов В.Н., Тутаева Е.С. Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при сочетанной патологии внутренних органов и систем: Монография / Под ред.

87. A.А.Хадарцева Тула: Тульский полиграфист, 2003.— 172 с.

88. Хадарцев А.А., Зилов В.Г., Еськов В.М., Кидалов В.Н., Карташова Н.М., Наумова Э.М. Теория и практика восстановительной медицины: Монография.- Тула, 2004.- Т. I.- 248 с.

89. Хадарцев А.А., Еськов В.М., Дедов В.И., Морозов В.Н., Кидалов

90. B.Н., Наумова Э.М., Валентинов Б.Г. и др. Теория и практика восстановительной медицины. Т. III. Адаптогены в медицинских и биологических системах: Монография / Под ред. А.А. Хадарцева и В.М. Еськова- Тула: ООО РИФ «ИНФРА» Москва, 2005.- 220 с.

91. Хакен Г. Принципы работы головного мозга М: PerSe, 2001 - 352 с.

92. Хапкина А.В. Системный анализ механизмов адаптации при криотравме: Автореф. дис. . к.б.н.-Тула, 2002.-23 с.

93. Хетагурова Л.Г., Салбиев К.Д. Хронопатофизиология доклинических нарушений здоровья —Владикавказ, 2000 175 с.

94. Хижняк Л.Н. Диагностика и контроль эффективности лечения заболеваний сосудов нижних конечностей с использованием матричных термовизионных систем: Автореф. дис. . канд. мед. наук Тула, 2007 -24 с.

95. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром- М.: Медиа Медика, 2004.- 168 с.

96. Чумаков В.И. Как найти дорогу в «метаболическом хаосе»?-Ставрополь: СГМА, 2000 127 с.-266115. Шахнович P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца // Русский Медицинский Журнал 2000 — Т. 6, № 5-С. 304—307.

97. Швырков В.Б. и др. Теория функциональных систем в физиологии и психологии — М.: Нука, 1978 369 с.

98. Шляхто Е.В., Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия 2003.- Т. 9, № 3 — С. 81-87.

99. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet 1999.- Vol. 353.- P. 913.

100. Metelitsa V.I., Kokurina E.V., Martsevich S.Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov Med Rev A.Cardiology 1991- Vol. 3 P. 111-134.

101. Ardissino D., Savonitto S., Egstrup K. et al. Selection of medical treatment of stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise study (IMAGE) //J Am Coll Cardiol 1995.- Vol. 25.-P. 1516-1521.

102. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J Am Coll Cardiol 1999 — Vol. 33.-P. 2092-2198.

103. Aarnisalo P., Kim C-H., Lee J.W., Perlmann T. Defining requirements for heterodimerization between the retinoid X receptor and the orphan nuclear receptor Nurrl //J. Biol. Chem.- 2002.-Vol. 277, Is. 38.-P. 35118-35123.

104. Andre-Fouet X., Usdin J.P., Gayet Ch. et al. Comparison of short-term efficacy of diltiazem and propranolol in unstable angina pectoris at rest randomized trial in 70 patients // Eur Heart J.- 1983.- Vol. 4.- P. 691-698.

105. Benhorin J., Banai S., Moriel M. et al. Circadian variations in ischemic threshold and their relation to the occurence of ischemic episodes // Circulation.— 1993.-Vol. 87.-P. 808-814.

106. Braun S., Воуко V., Behar S. Calcium antagonists and mortality in patient with coronary atery disease: a cohort study of 11 575 patient // J. Am. Coll. Cardiol — 1996.-Vol. 28.-P. 7-11.

107. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al. Diagnosing and managing unstable angina//Circulation.- 1994.-Vol. 90-P. 613-622.

108. Capucci A., Bassein L., Bracchetti D. et al. Propranolol vs verapamil in the treatment of unstable angina . A double-blind cross-over study // Eur Heart J 1983 — Vol. 4.-P. 148-154.

109. Carlson G.R., Cress D.E., Dhadialla T.S., Hormann R.E., Le D.P. Ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex-US Patent 6,258,603. July 10, 2001.

110. Cho K., Little H.J., Shin J.H., Sun C.K. Corticosterone induced cell death in dopaminsensitive ventral segmental area neurones in the rat // Phisiol. Prac— 1998.- Vol. 511.-P. 48.

111. Coetzee W.A. Cannel mediated calcium current in thr heart // In: LH Opie ed. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2nd ed- Boston, Dordrecht, London: Kluwer Acad. Publishers, 1990.

112. Cohn I.N., Ziesche S.M., Larrye E.L. Anderson GF and The V-He-FT Study Group. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone andlong-term mortality in heart failure: Results of V-HeFT YIII // Circulation 1995-Vol. 92.-P. 1-143.

113. Cox J., O'Boyle С., Mee F. et al. The antihypertensive efficacy of verapamil in the eldery evaluated by ambulatory blood pressure measurement // J Hum Hypertens.- 1988.- Vol. 2,- P. 41-47.

114. Evans R.M., Saez E. Formulations useful for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto — US Patent 6,333,318. December 25, 2001.

115. Ferrari R. Major difference among three classes of calcium antagonists // Eur J Cardiol.- 1997.- Vol. 18(Suppl A).- S. 56-70.

116. Fleckenstein A. Calcium antagonism in heart and smooth muscle. Experimental facts and therapeutic prospects-New York: Wiley & Sones, 1983.

117. Frishman W.H. Current status of calcium channel blockers // Curr Probl Cardiol.- 1994.-Vol. 19.-P. 637-688.

118. Furberg C.D., Psaty B.M. Should calcium antagonists be first-line agentsin the treatment of cardiovascular disease? The public health perspective // Cardiovasc. Drugs. Ther.- 1996.-Vol. 10.-P. 463^166.

119. Grassi G., Seravalle G. Mechanisms responsible for the sympathetic activation by sigarette smoking in humans // Ciculation 1994 - Vol. 90 - P. 248o.253.

120. Gunther S., Muller J.E., Mudge G.H., Grossman W. Therapy of coronary vasoconstriction in patients with coronary artery disease // Am J Cardiol 1981— Vol. 47.-P. 157-162.

121. Huber R., Hoppe W. Zur chemie des ecdysons. VII. Die kristall- und molekbl-strukturanalyse des insektenverpuppung hormons ecdyson mit der automatisierten falt-molekblmethode // Chem. Ber- 1965 Vol. 98 - P. 2403-2424.

122. Hugenholtz P.G. Unstable angina pectoris. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine).- Stuttgart: Schattauer, 1986 P. 187-229.

123. Jepson I., Martinez A., Greenland A.J. Gene switch US Patent 6,379,945. April 30, 2002.

124. Jessee J., Ciccarone V.C. Regulated expression of recombinant proteins using RNA viruses. US Patent 6,451,579. September 17, 2002.

125. Kaplan N.M. Do calcium antagonists caus myocardial infarction? // Am. J. Cardiol.- 1996.-Vol. 77.-P. 81-82.

126. Kucharova S., Farkas R. Hormone nuclear receptors and their ligands: role in programmed cell death (review) // Endocr. Regul — 2002.- Vol. 36, № 1- P. 37— 60.

127. Kutsenok V.A. The effect of electromagnetic radiation in the millimeter-wave range on the immune status of peptic ulcer patients // Likarska Sprava — 1994 — Vol. 9, № 12.-P. 139-142.

128. Maseri A., Chierchia S., Kaski J.C. Mixed angina pectoris // Amer J Card.-1985.- Vol. 56, № 9.-P. 30-33.

129. Mc Intosch Loura J., Hong Kay E., Sapoly Robert M. Glucocorticoids may alter antioxidant ensyme capacity in the brain: Baseline studies // Brein Res 1998 — № 1-2.-P. 209-214.

130. McBride PE. The health consequences of smoking. Cardiovasculardiseases // Med Clin North Am.- 1992.- Vol. 76.- P. 333-353.

131. Nargeot J., Lory P., Richard S. Molecular basis on the diversity of calcium channels in cardiovascular tissues // Eur J Cardiol 1997 - Vol. 18 (SupplA).- P. 15-26.

132. Natesan S., Gilman M.Z. Compositions and methods for regulation of transcription.-US Patent 6,117,680. September 12, 2000.

133. Nayler W.G. Calcium antagonists and the ischemic myocardium // Int J. Cardiol.- 1987.-Vol. 15.-P. 267-285.

134. Opie L., Maseri A. Vasospastic angina // In: Krebs R., ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine).- Stuttgart: Schattauer, 1986 P. 231-258.

135. Opie L.H. Calcium antagonists in the management of anginal syndromes. Changing concepts in relation to the role of coronary vasospasm // Progr Cardiovasc Dis.- 1996.-Vol. 38.-P. 291-314.

136. Osterrieder W., Hoick M. In vitro pharmacologic profile of Ro 40-5967, a novel Ca2+ channel blocker with potent vasodilator but weak inotropic action // J Cardiovasc Pharmacol.- 1989.-Vol. 13.-P. 754-759.

137. Packer M., Nicod P., Khandheria B.R. et al. Randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure // J Am Coll Cardiol.- 1991.- Vol. 17.- P. 274.

138. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // N Engl J Med 1996 - Vol. 334.-P. 1349-1355.

139. Parcker M. Calcium antagonists in chronic heart failure // Circulation 1990.-Vol. 82.-P. 2254-2257.

140. Parodi O., Simonetti I., L'Abbate A. et al. Verapamil versus propranolol for angina at rest //Am J Cardiol 1982.- Vol. 50.- P. 923-928.

141. Philiberth B. Der Dreieine. Anfang und Sein. Die Structur der schopfung. Stein am Rhein.- 1974.- 608 S.

142. Pierdominico S., Lapenna D., Guglielmi M et al. Arterial disease in dipper and non-dipper hypertensive patients // Am J Hypertens 1997 - Vol. 10 - P. 511— 518.

143. Rao R.H. Pressor doses of angiotensin 2 increase hepatic glucose output end dekrease insulin sensitivity in rats // J. Endocrinol 1996 - № 2 - P. 311-318.

144. Robertson D., Waller D., Renwick A., George C. Age-related changes in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine // Br J Clin Pharmacol-1988.-Vol. 25.-P. 297-305.

145. Saez E., Nelson M.C., Eshelman В., Banayo E., Koder A., Cho G.J., Evans R.M. Identification of ligands and coligands for the ecdysone-regulated gene switch // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2000.-№ 97.-P. 14512-14517.

146. Stone P.H., Gibson R.S., Glasser S.P. et al. et the ASIS Study group. Comparison of propranolol,diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina // Circulation 1990 - Vol. 82 - P. 19621972.

147. Suhr S.T., Gil E.B., Senut M-C., Gage F.H. High level transactivation by a modified Bombyx ecdysone receptor in mammalian cells without exogenous retinoid X receptor // PNAS.- 1998.- Vol. 95.- P. 7999-8004.

148. Sun J., Triggle D.J. Calcium channel antagonists: cardiovascular selectivity of action // J Pharmacol Therapy 1995.- Vol. 274.- P. 419-426.

149. Triggle DJ.The classification of calcium antagonists // J Cardiovasc Pharmacol.- 1996.-Vol. 27 (suppl).- S. 14.

150. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type II diabetes: UKPDS 39//Br Med J.- 1998.-Vol. 317.-P. 713-720.

151. Vegeto E., McDonnell D.P., O'Malley B.W., Schrader W.T., Tsai M.J. Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy.-US Patent 5,935,934. August 10, 1999.

152. Vogtli M., Elke C., Imhof M.O., Lezzi M. High level transactivation by the ecdysone receptor complex at the core recognition motif //Nucleic Acids Research-1998.-Vol. 26, № 10.-P. 2407-2414.

153. Wang S.F., Ayer S., Segraves W.A., Williams D.R., Raikhel A.S. Molecular determinants of differential ligand sensitivities of insect ecdysteroid receptors // Mol. Cell. Biol.- 2000.- № 20.- P. 3870-3879.