автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Рационализация лечебно-диагностического процесса при хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

Стешенко Руслан Николаевич

РАЦИОНАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ

ЛЕГКИХ

Специальность 05.13 01 - системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003172Т4

Воронеж-2008

003172741

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н Бурденко Росздрава)

Научный руководитель- доктор медицинских наук, профессор

Бурлачук Виктор Тимофеевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Кузнецов Сергей Иванович

доктор медицинских наук Прозорова Галина Гаральдовна

Ведущая организация1 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «¿^ » № 2008 года в /с? часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 при ГОУ ВПО ВГМА им Н Н. Бурденко Росздрава по адресу 394000, г Воронеж, Студенческая, ] 0

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н Бурденко Росздрава

Автореферат разослан « 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачук В.Т

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным болезням человека, что связано с загрязнением окружающей среды, табакокурением и воздействием респираторных вирусных агентов (Авдеев СН, 2003, Ноников BE, 2004, Чучалин А.Г, 2004, MacNee W, 2005) ХОБЛ - одна из важнейших причин болезненности и смертности по всему миру, приводящая к значительному экономическому и социальному ущербу, причем уровень его возрастает В России по данным официальной статистике число пациентов, страдающих ХОБЛ, составляет около 1 млн человек, однако, больных гипотетически должно быть не менее 11 млн (Чучалин А F, 2004) Такое расхождение между данными официальной статистики и теоретически возможным показателем распространенности ХОБЛ объясняется тем, что значительное число ее случаев не диагностируется на ранних этапах, пациенты, как правило, обращаются за помощью в поздней стадии развития ХОБЛ

По показателю смертности ХОБЛ занимает четвертое место в структуре причин смертности в мире, в ближайшие 10-20 лет предполагается дальнейшее возрастание как распространенности, так и смертности от этого заболевания К 2020 году ХОБЛ будет занимать пятое место по показателю Disability-Adjusted Life Years среди всех заболеваний в мире после ИБС, депрессии, дорожных происшествий и цереброваскулярных заболеваний и третье место в структуре смертности среди всех болезней (Чучалин АГ, 2007)

В последние годы опубликованы результаты масштабных многоцентровых контролируемых исследований (Copenhagen City Lung Study, EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study II), в которых было показано, что длительное применение ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ, улучшением клинических симптомов заболевания и качества жизни пациентов. Однако до сих пор спорными остаются вопросы о дифференцированном назначении иГКС при различных степенях тяжести ХОБЛ. Отсутствуют работы и научно-обоснованные рекомендации по применению иГКС препаратов у пациентов с ХОБЛ в зависимости от клеточного состава мокроты. Известно, что эозинофилия встречается npi

большой группе бронхолегочных заболеваний, которые имеют разные механизмы возникновения, самые разнообразные клинические проявления и отличия в прогнозе и исходе.

Таким образом, актуальность темы диссертации заключается в необходимости проведения на основе системного подхода оценки клинико-инструментальных особенностей больных ХОБЛ и клинической эффективности терапии данного заболевания иГКС в зависимости от количественных и морфологических изменений мокроты с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им Н Н. Бурденко «Клиника, диагностика, лечение и профилактика острых и хронических заболеваний органов дыхания»

Целью диссертационного исследования является анализ особенностей клинического течения и терапии ХОБЛ в зависимости от факторов риска, клеточного состава мокроты и инструментальных характеристик пациентов для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

1) проанализировать особенности клинического течения ХОБЛ в зависимости от факторов риска, морфологических и инструментальных характеристик пациентов и построить прогностические модели,

2) оценить эффективность метода определения количественных и морфологических изменений эозинофилов в мокроте и разработать дифференциально-диагностические алгоритмы при лечении ХОБЛ,

3) выявить основные факторы, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность терапии ингаляционными ГКС у больных с тяжелым течением ХОБЛ;

4) изучить возможности терапии ХОБЛ с применением ингаляционных ГКС и построить прогностические модели

Научная новизна

1 Прогностические модели клинического течения ХОБЛ в зависимости от клеточного состава мокроты, поведенческих факторов и инструментальных

характеристик пациентов

2. Способ индивидуализации терапии ХОБЛ на основании оценки клеточного состава мокроты, позволяющий дифференцированно определять показания к назначению иГКС.

3 Комплексная оценка факторов, определяющая эффективность терапии иГКС ХОБЛ, позволяющая обосновать алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных данной группы

На защиту выносятся следующие положения:

1. Определение количественных и морфологических изменений эозинофилов в мокроте у больных ХОБЛ позволяет обосновать дифференциально-диагностические алгоритмы при лечении бронхиальной обструкции

2 Количество эозинофилов и их гранул является фактором, влияющим на частоту обострений и выраженность клинических симптомов ХОБЛ

3 Основными факторами, определяющими клиническую эффективность терапии иГКС, являются абсолютное количество нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, курение, ОФВ] и степень эндобронхита

Практическая значимость.

Продемонстрирована высокая значимость оценки клеточного состава мокроты, в частности абсолютного количества нейтрофилов, эозинофилов и гранул эозинофилов в прогнозировании клинического течения ХОБЛ. Построены прогностические модели, позволяющие предсказывать динамику клинико-инструментальных показателей у больных ХОБЛ с учетом клеточного состава мокроты Определены предикторы эффективности лечения ХОБЛ иГКС, позволяющие дифференцированно назначать противовоспалительную терапию данному контингенту больных Внедрение

Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебный процесс пульмонологического отделения Саратовской областной клинической больницы, пульмонологического отделения МУЗ ГО г Воронеж ГКБСМП № 1, в учебную и клиническую практику на кафедре факультетской терапии,

кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н Н. Бурденко.

Внедрение результатов позволяет получить медицинский эффект за счет повышения эффективности терапии ХОБЛ с использованием иГКС, сокращения продолжительности стационарного лечения больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Апробация работы

Основные результаты докладывались и обсуждались на IX Международном Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия, Турция, 2007), II Национальном терапевтическом конгрессе (Москва, 2007), III научно-практической конференции «Паллиативная медицина: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2008)

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе 1 патент и 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК РФ

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, содержит список литературы из 183 источников, изложена на 116 страницах машинописного текста, в котором приведены 35 таблиц и 20 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика обследованных больных

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на базе пульмонологического отделения Саратовской клинической областной больницы в 2003-2006 годах В исследование было включено 205 больных хронической обструктивной болезнью легких 1-Ш стадий. Исследование состояло из 2 этапов.

На первом этапе с использованием системного подхода проводился анализ клинико-морфологических и лабораторно-инструментальных особенностей 118 больных ХОБЛ (78 мужчин и 40 женщин в возрасте от 42 до 66 лет (средний возраст 54,2±0,8 года).

Критериями включения в исследование были.

• Легкая, среднетяжелая и тяжелая степень заболевания

• Обратимость обструкции < 12%

• Отсутствие приступов экспираторного удушья, приступообразного кашля, одышки в анамнезе или при поступлении Второй этап исследования был посвящен оценке и прогнозированию клинической эффективности комплексной терапии 87 пациентов, страдающих ХОБЛ III стадии (60 мужчин и 27 женщин в возрасте от 47 до 69 лет (средний возраст 55,7±0,7 года)).

Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании жалоб (на кашель, продукцию мокроты, одышку), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных (измерения ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) - отношение ОФВ ¡/ЖЕЛ<70%; постбронходилатационное значение ОФВ] менее 80% от должного) (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Рабочая группа NHLBD/WHO, 2003) Исключали бронхиальную астму, хроническую сердечную недостаточность, бронхоэктатическую болезнь, легочный туберкулез, облитерирующий бронхиолит) Изучали анамнез курения (стаж) и рассчитывали индекс курящего человека

Оценка клинических симптомов заболевания - кашля, одышки, мокроты, астенического синдрома и нарушений сна проводилось с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) Всем больным проводили исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой Изучение состояния трахеобронхиального дерева проводилось методом бронхоскопии с использованием бронхоскопов фирмы "Olympus" (Япония). Оценку уровня депрессии проводили с использованием шкалы Цунге

Патоморфологические особенности эозинофилов изучали в мазках со слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроте. После изучения мазков, окрашенных по Романовскому, проводили окраску этих же мазков по Лейшману в модификации (патент 2294202 РФ)

В зависимости от степени тяжести ХОБЛ больные распределились следующим образом. ХОБЛ I ст была выявлена у 29 человек (24,6%), ХОБЛ II ст. - у 61 (51,7%), ХОБЛ III ст. - у 28 (23,7%).

Клеточный состав индуцированной мокроты представлен в табл 1 Как следует из табл 1, у больных ХОБЛ общее количество клеток в 2,32 раза превышало предельные значения нормативного показателя.

Таблица 1

Клеточный состав индуцированной мокроты у больных ХОБЛ, количество

гранул эозинос >илов (М±ш)

Показатели Норма ХОБЛ, п=118

Общее количество клеток (х106/мл) 0,54-3,1* 10* 7,2±1,1

Лимфоциты (%) Абс 0,2-1,35 0,8±0,2 0,08+0,01

Реснитчатый эпителий (%) Абс 0,8-5,3 5,6±0,5 ОДЫ),01

Макрофаги (%) Абс 40-71,5 37,5±0,8 2,7±0,3

Эозинофилы (%) Абс 0,06-0,5 4,2±0,4 0,3+0,08

Нейтрофилы (%) Абс. 15-27,8 48,6±1,2 3,5+0,3

Гранулы эозинофилов, Абс. 5,0±0,3

Данное увеличение клеточных элементов произошло в основном за счет нейтрофилов (48,6%) и макрофагов (37,5%) Курили 103 (87,3%) человека, индекс курения составил 24,2±1,2 пачек/лет; не курили - 10 (8,5%), бросили курить - 5 (4,2%). 34 пациента (28,8%) имели в анамнезе

профессиональные вредности.

Таблица 2

_Характеристика бронхоскопической картины у больных ХОБЛ_

Интенсивность ХОБЛ I ст ,п=28 ХОБЛ II ст., п=61 ХОБЛ III ст,п=29

воспаления, абс. % абс % абс. %

степени

1 степень, п=57 20 71,4 24 39,3 5 17,2

2 степень, п=53 7 25,0 35 57,4 19 65,5

3 степень, п=8 1 3,6 2 3,3 5 17,2

В табл. 2 представлены данные бронхоскопического исследования, согласно которым у больных ХОБЛ I стадии преобладала 1 степень интенсивности воспалительного процесса (71,4% случаев), у пациентов со II и III стадией заболевания - 2 степень. Ведущее значение в качестве этиологического фактора имел пневмококк, который определялся у 49

больных (41,5%), далее по значимости расположились гемофильная палочка, выявленная у 28 человек (23,7%), стафилококк - у 5 (4,2%), клебсиелла - у 3 (2,5%), синегнойная палочка - у 2 (1,7%), у 31 пациента микробный возбудитель установлен не был (26,3%).

На втором этапе осуществляли анализ и прогнозирование эффективности комплексной терапии ХОБЛ. 87 больных (60 мужчин и 27 женщин), имеющих диагноз ХОБЛ III стадии, были распределены на 2 группы

Первую группу составили 45 больных с ХОБЛ, которым была назначена комплексная терапия длительностью 3 мес, включавшая прием тиотропия бромида (спирива) 18 мкг 1 раз в сутки, формотерола (форадила) по 12 мкг 2 раза в сутки и беклометазона (беклазон ЭКО Легкое дыхание) по 250 мг 4 раза в сутки

Во вторую группу включили 42 больных с ХОБЛ, которым была назначена только бронхолитическая терапия длительностью 3 мес, включавшая прием тиотропия бромида (спирива) 18 мкг 1 раз в сутки, формотерола (форадила) по 12 мкг 2 раза в сутки, У больных обеих групп проводили комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование, изучение патоморфологических особенностей эозинофилов (патент 2294202 РФ) Указанные исследования проводили до начала терапии и через 3 мес после ее окончания

Статистическая обработка цифровых данных проводилась с помощью IBM PC Celeron 2100 с применением пакета программ STATGRAPHICS 5,0 for WINDOWS Использовались параметрические или непараметрические критерии в зависимости от типа распределения в рядах, корреляционный, регрессионный анализ (множественная и логистическая регрессия), дисперсионный и дискриминантный анализ Достоверными считали различия при р<0,05.

Анализ особенностей клинического течения ХОБЛ

Для проведения многомерного статистического анализа были избраны следующие социально-демографические, клинические, инструментальные, поведенческие, микробиологические, морфологические и лабораторные показатели больных ХОБЛ (табл 3)

Таблица 3

Основные группы анализируемых показателей больных ХОБЛ_

№№ Наименование показателей

СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

1 Пол (0 - женский, 1 - мужской)

2 Возраст, лет

3 Образование (1 - начальное, 2 - неполное среднее, 3 - среднее, 4 - средне-специальное, 5 - высшее)

4 Семейное положение (О-в браке не состоит, 1 - женат/замужем)

ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

5 Курение (0 - не курит, 1 - курил, но бросил курить, 2 - курит в настоящее время)

6 Злоупотребление алкоголем (0 - не пьет, 1 - умеренно употребляет, 2 -злоупотребляет)

7 Индекс курящего человека, пачка/лет

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

8 Выраженность симптомов (баллы) от 0 до 10 (по ВАШ)

9 Длительность заболевания, лет

10 Стадия заболевания (I, II, III)

11 Дыхательная недостаточность (0 - нет, 1 -1 стадия, 2 - II стадия)

12 Частота обострений, в год

13 Обострения, потребовавшие госпитализации, в год

14 Обострения, потребовавшие назначения антибактериальной терапии, в год

15 Заболеваемость ОРВИ, в год

16 Регулярность терапии (1 - регулярный прием лекарственных средств, 2 -эпизодический прием)

17 АГ (0 - нет, 1 - есть)

18 Остеопороз (0 - нет, 1 - есть)

19 Гастроэзофагеапьная рефлюксная болезнь (0 - нет, 1 - есть)

20 Индекс депрессии (баллы)

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

21 ОФВ], % от должного

22 Степень эндобронхита (1,2,3)

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Общий анализ крови

23 Лейкоциты *107л

24 Эозинофилы *107л

25 Общее количество клеток, ♦Ю'/мл

26 Лимфоциты, * 10°/мл

27 Эпителий, *10°/мл

28 Нейтрофилы, *107мл

29 Эозинофилы, * 107мл

30 Альвеолярные макрофаги, *10"/мл

31 Гранулы эозинофилов, пгг

32 Возбудитель (1 - пневмококк, 2 - гемофильная палочка, 3 - стафилококк, 4 -клебсиалла, 5 -синегнойная палочка, б - возбудитель не установлен)

и

В строках табл 4 приведены полученные значения коэффициентов корреляции и уровней значимости. Знаком «_» выделены статистически значимые связи со степенью достоверности более 95% Таким образом, по данным табл, 4 можно судить о степени тесноты связи между клиническими показателями и социально-демографическими, поведенческими, морфологическими, лабораторными и инструментальными показателями у больных ХОБЛ Наиболее тесные корреляционные взаимосвязи были обнаружены между клиническими показателями, степенью эндобронхита, общим количеством клеток и степенью эозинофилии мокроты

Таблица 4

Коэффициенты корреляции клинических, социально-демографических, поведенческих, инструментальных и морфологических показателей у

больных ХОБЛ

Номер КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ХОБЛ (8-20)

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

1 Я 0,11 0 39 0.42 -0,08 -0,08 0,12 0,09 0,11 0,17 0,22 -0,44 -0,32 -0,42

2 Я 0,41 0,54 0,36 0,11 0,23 0.51 0,32 0,21 -0,18 0,49 0,37 0,31 0,22

3 я 0,11 0,12 -0,09 0,04 0,08 0,11 0,15 0,17 0,02 0,11 0,14 0,07 -0,01

4 я 0,13 0,17 0,06 0,01 -0,07 -0,02 -0,00 0,11 -0,01 0,06 0,03 0,04 0,02

5 я 0.39 Ш 0.41 0,39 0.31 0.39 0.33 0,11 0,37 0,18 0.37 0,42

6 я 0,22 0,09 0,03 0,07 -0,05 0 37 0.32 0,08 0,27 0.42 0.07 0.31 0.38

7 я 0.31 0.32 0.45 0.30 0,22 0.32 0.37 0.54 0,18 0,33 0,18 0.44 0,11

21 я 0.30 0,54 0.77 0,32 0.37 0.45 0.53 0.56 0,08 0,18 0,08 0,05 0Л2

22 я 0.51 0,12 0.27 0.38 0.39 0.31 0.32 0,19 0,12 -0,06 0,07 0.34 0,11

23 я 0,08 -0,04 0,07 0,12 0,09 -0,00 -,08 0,12 0,11 0,21 0,14 -0,02 0,17

24 я -0,07 0,06 0,03 0,16 0,07 0,21 0,23 0,04 -0,02 -0,08 0,06 0,04 0,07

25 я 0.36 0,04 0,17 0,12 0.39 0.48 0.35 0.34 0,03 0,14 0,02 0,06 0,01

26 я 0,19 0,12 0,06 0,04 -0,07 -0,07 -0,03 0,07 -0,08 0,04 0,06 0,05 0,06

27 я 0,02 0,11 0,04 0,08 -0,12 -0,03 0,06 0,07 -0,09 0,18 0,06 0,17 0,00

28 я 0.34 0,04 0,28 0,06 0.38 0.41 0.31 0.39 -0,01 0,03 0,06 -0,05 0,02

29 я 0.46 0,18 0,22 0,12 0.41 0,23 0.28 0,02 0,06 0,11 0,08 0,08 0,23

30 я 0,03 0,08 0,08 0,16 0,12 0,21 0,12 0,15 -0,08 -0,03 0,02 0,08 0,07

31 я 0,39 0,16 0,17 0,06 0,23 0.30 0,17 0,22 -0,02 -0,06 0,03 0,02 0,03

32 я 0,13 0,06 -0,16 0,12 0,02 0,01 0,18 0,07 0,04 -0,00 0,01 0,10 -0,08

Для уточнения характера взаимоотношений между анализируемыми параметрами применили дисперсионный анализ. Его результаты представлены в табл 5-8

13 10 7 4 1 -2

Рис 1. Средние значения балльной самооценки больными ХОБЛ кашля и их 95% - доверительные интервалы в зависимости от числа гранул эозинофилов

Таблица 5

Дисперсионный анализ влияния социально-демографических, поведенческих, морфологических, микробиологических показателей на _выраженность кашля у больных ХОБЛ_

Параметры

Клинические Исследуемые факторы Р- Уровень

показатели отношение значимости

Курение 4,90 0,0090

ОФВ, 3,91 0,0154

Степень эндобронхита 2,92 0,0205

Кашель Лейкоциты 3,37 0,0377

Нейтрофилы 5,11 0,0072

Эозинофилы 4,12 0,0134

Гранулы эозинофилов 4,05 0,0154

Возбудитель 3,02 0,0321

Как следует из табл. 5, кашель как один из основных показателей клинического течения ХОБЛ достоверно зависел от курения, ОФВ1, степени эндобронхита, клеточного состава мокроты (количества эозинофилов, нейтрофилов), количества гранул эозинофилов, вида возбудителя, общего количества лейкоцитов. Рис. 1 иллюстрирует зависимость интенсивности кашля от количества гранул эозинофилов. Как видно из рис. 1, у пациентов с интенсивным кашлем (8-10 баллов по ВАШ) эозинофилы содержат, как правило, 6 гранул и более

т |

I Г 1 :

23456789 10

В табл. 6 представлены данные дисперсионного анализа влияния курения, ОФВ], вида возбудителя и степени эндобронхита на выраженность одышки.

Таблица 6

Дисперсионный анализ влияния микробиологических, социально-демографических, поведенческих, морфологических показателей на _выраженность одышки у больных ХОБЛ_

Параметры

Клинические Исследуемые факторы Б- Уровень

показатели отношение значимости

Курение 5,02 0,0001

Одышка ОФВ, 7,34 0,0000

Степень эндобронхита 5,87 0,0000

Возбудитель 3,02 0,0189

Далее в табл. 7 представлены основные факторы, определяющих стадию ХОБЛ, то есть особенности прогрессирования заболевания. Особого внимания заслуживает частота обострений и частота ОРВИ Известно, что длительно текущие обострения являются характерной чертой течения ХОБЛ

Таблица 7

Дисперсионный анализ влияния социально-демографических, поведенческих, морфологических показателей на тяжесть ХОБЛ

Параметры

Клинические Исследуемые факторы Р- Уровень

показатели отношение значимости

Курение 4,41 0,0381

Стадия заболевания Степень эндобронхита 4,02 0,0421

(тяжесть течения Частота обострений 3,77 0,0491

ХОБЛ) Заболеваемость ОРВИ 5,03 0,0282

Образование 5,18 0,0270

Частота обострений зависела не только от частоты ОРВИ, но и от курения, исходной выраженности воспалительного процесса в бронхах, вида бактериального возбудителя, наличия в анамнезе гастроэзофагеальной болезни, индекса депрессии, злоупотребления алкоголем, общего количества клеток мокроты, абсолютного содержания в ней клеток воспаления нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов (табл. 8)

Таблица 8

Дисперсионный анализ влияния социально-демографических, поведенческих, морфологических, микробиологических и клинических _показателей на частоту обострений ХОБЛ_

Параметры

Клинические Исследуемые факторы Б- Уровень

показатели отношение значимости

Курение 4,76 0,0322

Степень эндобронхита 4,31 0,0391

Заболеваемость ОРВИ 3,70 0,0407

Вид бак возбудителя 5,61 0,0122

Частота обострений ГЭРБ 5,92 0,0107

ХОБЛ Индекс депрессии 3,07 0,0451

Злоупотребление 3,44 0,0410

алкоголем

Общее количество 6,02 0,0043

клеток мокроты

Нейтрофилы 6,32 0,0021

Эозинофилы 3,17 0,0403

Гранулы эозинофилов 5,09 0,0161

Для определения основных подходов к комплексной терапии ХОБЛ необходимо построить прогностические модели, описывающие зависимость клинических показателей от основных факторов, определяющих тяжесть ХОБЛ. В качестве выходных переменных нами были избраны число обострений ХОБЛ, частота ОРВИ и ОФВ]. В табл. 9 представлены

регрессионные модели клинического течения ХОБЛ,

Таблица 9

_Прогностические модели клинического течения ХОБЛ_

№ п/п Модель Р

1 Обострения ХОБЛ = -0,232157 + 0,015885 * Алкоголь + 0,344521 * Степень эндобронхита - 0,121162 * Эозинофилы + 0, 788977 * ГЭРБ + 0,137085 * Гранулы эозинофилов + 0,556954 * Нейтрофилы - 0,266895 * образование + 0,20155 * курение + 0,291871 * ОРВИ 0,0005

2 Частота ОРВИ = 0,205556 - 0,183958 * Курение + 0,138192 * Алкоголь + 0,428944 * Клетки мокроты - 0,00393091 * Эозинофилы + 0, 116431* Гранулы 0,0019

3 ОФВ, = 31,8499 - 0,195762 * Курение - 1,71717 * степень эндобронхита + 0,227216 * Клетки мокроты - 1,12983 * Нейтрофилы + 0, 10855* Гранулы 0,0021

Анализ данных с помощью пошаговой множественной регрессии

уменьшил количество независимых переменных, в результате чего удалось подобрать прогностические модели, содержащие меньше переменных по

сравнению с исходным множеством и имеющие лучшие статистические характеристики

Оценка клинической эффективности комплексной терапии больных

ХОБЛ

Анализ эффективности комплексной терапии хронической обструктивной болезни легких проводили у 87 больных (60 мужчин и 27 женщин) ХОБЛ III стадии, которые были распределены на 2 группы.

Первую группу составили 45 больных с ХОБЛ, которым была назначена комплексная терапия длительностью 3 мес, включавшая прием тиотропия бромида (спирива) 18 мкг 1 раз в сутки, формотерола (форадила) по 12 мкг 2 раза в сутки и беклометазона (беклазон ЭКО Легкое дыхание) по 250 мкг 4 раза в сутки

Во вторую группу включили 42 больных с ХОБЛ, которым была назначена только бронхолитическая терапия длительностью 3 мес, включавшая прием тиотропия бромида (спирива) 18 мкг 1 раз в сутки, формотерола (форадила) по 12 мкг 2 раза в сутки

После курса комплексной терапии отмечалась статистически значимая положительная динамика клинического состояния (уменьшение одышки, интенсивности кашля и объема отделяемой мокроты, общей слабости и как следствие нормализация сна) у больных первой и второй группы. Однако в первой группе через 3 мес. наблюдения произошли достоверно более значимые сдвиги клинической симптоматики (кашля, одышки, мокроты и общей слабости по сравнению со второй) (р<0,05).

В процессе терапии у больных первой и второй группы произошло увеличение основных показателей функции внешнего дыхания. В первой группе статистически значимо повысились показатели ЖЕЛ, ОФВ| и МОС25, МОС50, МОС75, во второй группе - ОФВ, и МОС25, МОС50, МОС75. (табл 10). Однако, у больных, получавших наряду с пролонгированными бронхолитиками иГКС отмечалось достоверно более выраженное изменение ЖЕЛ, ОФВ[ , МОС5о, МОС75 Повышение ОФВ1 более чем на 12% от исходного наблюдалось в первой группе у 17 человек (37,8%), во второй группе - у 5 (11,9%) Разница статистически значима (х2=7,87, р=0,0050 с поправкой Йетса на непрерывность).

Таблица 10

Состояние функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ первой и второй __групп до и после лечения_

Первая группа, п=45 Вторая группа, п=42

Показатели ФВД

До терапии После До терапии После

терапии терапии

ЖЕЛ/ДЖЕЛ, % 76,1±1,9* 83,3±1,2** 76,8±2,0 78,1±1,6

ОФВ1/ДОФВь% 45,8±1,4* 55,3±1,5** 45,9±1,4* 49,2±1,5

ОФВ,/ЖЕЛ, % 64,9±1,3 66,4±1,7 63,8±1,3 62,9±1,8

ПОС выд,% 46,2±1,7* 50,2±1,3 45,7±1,6* 49,2±1,2

МОС73, % 23,8±1,5* 31,6±1,3** 23,1±1,2* 27,8±1,5

МОС50) % 27,1±1,4* 39,4±1,7** 28,5±1,3* 32,0±1,1

МОС25, % 43,1±1,9* 50,4±1,3 44,2±1,5* 49,7±1,2

* - р<0,05 - различия достоверны до и после терапии внутри одной 1руппы, ** - р<0,05 - различия достоверны после терапии между первой и второй группами

6,5 5,5 4,5 3,5 2,5

Рис 2. Средние значения количества гранул их 95%-довериательные интервалы у больных первой и второй групп до и после терапии -количество гранул у больных ХОБЛ 1 группы до терапии, С1_1 - после терапии, 02 - количество гранул у больных ХОБЛ 2 группы до терапии, 02_1 - после терапии)

Анализируя динамику клеточного состава мокроты и количества гранул эозинофилов, выявили достоверное снижение после 3 мес. наблюдения у больных первой и второй группы общего количества клеток с 7,8±0,6 до 4,2±0,3 и с 7,7±0,7 до 5,1±0,2*106/л соответственно.

61 1 1

Выявлены достоверные различия по цитозу мокроты после терапии между пациентами с ХОБЛ исследуемых групп (табл. 11).

После лечения достоверная разница между группами выявлена по общему количеству клеток, количеству лимфоцитов, реснитчатого эпителия, эозинофилов, их гранул и нейтрофилов. Количество гранул эозинофилов уменьшилось только у пациентов первой группы, получавших помимо бронхолитиков ингаляционные ГКС. Рис 2 иллюстрирует данную зависимость.

Таблица 11

Клеточный состав индуцированной мокроты, количество гранул эозинофилов у больных ХОБЛ первой и второй групп до и после лечения, __(М±т) _

Показатели Первая группа, п=45 Вторая группа, п=42

До терапии После терапии До терапии После терапии

Общее количество клеток (х10б/мл) 7,8±0,6* 4,2±0,3 7,7±0,7* 5,1 ±0,2**

Лимфоциты (%) Абс 1,2±0,1 0,09±0,01* 1,2+0,1 0,05±0,01 0,8±0,2 0,10±0,01 1,1±0,2 0,09+0,01**

Реснитчатый эпителий (%) Абс 4,4±0,3 0,34±0,01* 4,8±0,2 0,20±0,03 4,8±0,3 0,37±0,01 0,4±0,03 0,030±0,04**

Макрофаги (%) Абс. 28,2±0,7 2,2±0,3* 26,2±0,9 1,1±0,05 31,2±0,8 2,4±0,4* 25,5±0,8 1,3±0,02

Эозинофилы (%) Абс 6,5+0,4 0,5110,08* 2,1±0,3 0,09±0,01 7,1+0,3 0,55±0,08* 5,3±0,4 0,41±0,3**

Нейтрофилы (%) Абс. 59,7±1,8 4,66±0,42* 65,7±1,5 2,76±0,10 56,8±1,2 4,37±0,31 * 42,5±1,5 3,27+0,12**

Гранулы эозинофилов, абс 5,9±0,3* 2,9±0,2 5,6±0,4 5,1±0,3**

* - р<0,05 - различия достоверны до и после терапии внутри одной группы, ** - р<0,05 - различия достоверны после терапии между первой и второй группами

В первой группе больных ХОБЛ через 3 мес. терапии достоверно больше стало пациентов, имевших более низкую степень выраженности эндобронхита, чем во второй (■/= 6,36, р=0,0416) (табл. 12)

Таблица 12

Характеристика бронхоскопической картины у больных ХОБЛ первой и __второй групп_

Степень эндобронхита Первая группа, п=45 Вторая группа, п=42

До терапии После терапии До терапии После терапии

Абс % Абс % Абс % Абс %

1 степень, п=57 13* 28,9 37 82,2 14 33,3 25 59,5

2 степень, п=53 25 55,6 8 17,8 20 47,6 15 35,7

3 степень, п=8 7 15,5 - 0,0 8 19,1 2 4,8

* - р<0,05 - различия достоверны до и после терапии внутри одной группы, ** - р<0,05 - различия достоверны после терапии между первой и второй группами

3. Анализ факторов, влияющих на эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у больных ХОБЛ

Используя аппарат дискриминантного анализа, мы выявили факторы, оказывающие влияние на эффективность терапии иГКС у больных ХОБЛ. К факторам, определяющим клиническую эффективность терапии иГКС, отнесены количество нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, исходный ОФВь курение, степень эндобронхита

Ниже в табличном и графическом виде приведены результаты дискриминантного анализа влияния указанных факторов на ОФВ] после 3 мес. терапии

В табл 13 приведены характеристики дискриминантной функции Б1, которую можно применить для решения задачи определения эффективности терапии иГКС у больных ХОБЛ Как следует из табл 13, полученная функция описывает 100,00% дисперсии данных

Таблица 13

Результаты дискриминантного анализа для параметра «Эффективность

терапии иГКС»

Дискр Собств. Процент Канон X- х2 ст. Р

функц значение дисперси корреляции Уилкса св.

ИИ и

1 0,834677 100,0 0,67450 0,545055 19,1164 5 0,0018

В табл. 14 приведены нестандартизированные и стандартизированные коэффициенты дискриминантной функции.

Таблица 14

Коэффициенты дискриминантных функций параметра «Эффективность

терапии иГКС»

Нестандартизированные коэффициенты Стандартизированные коэффициенты

ОФВ1 0,208721 0,827926

Курение 0,158749 0,115203

Эозинофилы -0,128228 -0,00200571

Гранулы эозинофилов 0,0205302 0,041636

Нейтрофилы 0,0733745 0,0267155

Степень эндобронхита 0,67099 0,46875

Константа -10,7146

0 - неэффективная терапия

1 - эффективная терапия

эозинофилов

ОФВ,

Рис. 3. Диаграмма рассеивания на плоскости трех из четырех факторов, определяющих эффективность комплексной терапии ХОБЛ

Для расчета по полученной нами дискриминантной функции в нее следует подставить стандартизированные коэффициенты. Итак, после процедуры стандартизации функция П будет иметь следующий вид: П= 0,827926 * ОФВ, + 0,115203 * Курение - 0,0200571 * Эозинофилы + 0,041636

45 Гранулы эозинофилов + 0,0267155 * Нейтрофилы + 0,468075 * Степень эндобронхита. Рис. 3 иллюстрирует эффективность терапии иГКС в зависимости от ОФВь количества эозинофилов и их гранул

Как видно из рис 3, в правом верхнем углу трехмерной диаграммы рассеивания находятся пациенты с эффективной терапией ГКС, которые имеют более высокие значения ОФВь количества эозинофилов и их гранул, а объекты, символизирующие больных с неэффективной терапией иГКС находятся в левом нижнем углу, они характеризуются менее высокими значениями эозинофилии, количества гранул эозинофилов и ОФВь Точность классификации эффективности терапии иГКС у больных XOEJI составляет 100,0% и 100,0% для каждого класса соответственно Таким образом, эффективность 3 месячной терапии иГКС зависит от количества нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, исходного ОФВь курения и степени эндобронхита.

Следующей задачей многомерного статистического анализа является моделирование терапии ХОБЛ с включением иГКС. Построим с помощью логистического регрессионного анализа модель, описывающую вероятность эффективности терапии иГКС у больных ХОБЛ. Применительно к ситуации предсказания вероятности эффективной терапии иГКС можно утверждать, что Prob (event) - вероятность успешной терапии иГКС, которую мы избираем в качестве дихотомической переменной

Таблица 15

Параметры прогностической модели эффективности терапии иГКС у

больных ХОБЛ

Параметры Оценка коэффициент а Стандартная ошибка Хи-квадрат Уровень значимости

Константа 47,5373 28,8973

ОФВ, -0,843801 0,431912 30,4589 0,0000

Гранулы 0,0974591 0,588532 39,4238 0,0000

Нейтрофилы -4,32438 5,90478 12,4511 0,0009

Эозинофилы 1,90348 4,31618 17,0445 0,0004

Курение=1 -2,25907 2,9033 9,9001 0,0032

Курение=2 -2,71441 3,42468

Эндобронхит=1 3,3613 2,6799 8,9044 0,0047

Эндобронхит=2 -1,92339 2,90474

Категориальные переменные - курение (Х5), степень эндобронхита (Х6), количественные переменные - ОФВ1 (XI), количество гранул (Х2), количество эозинофилов (ХЗ), количество нейтрофилов (Х4). Построим прогностическую модель эффективности терапии ХОБЛ, которая должна определить вероятность эффективной терапии топическими стероидами и обосновать необходимость включения иГКС в базисную терапию ХОБЛ (1 -эффективная терапия, 0 - нет) В табл 15 приведены параметры модели, описывающей вероятность эффективной терапии иГКС

Таблица 16

Анализ отклонений модели эффективности терапии топическими ГКС у

ХОБЛ

Источник Отклонение Ст св Уровень значимости

Модель 1395,15 42 0,0000

Остатки 339,738 3 0,0000

Итого (коррект.) 1734,888 45

Рис. 4. Прогностическая модель эффективности терапии иГКС у больных

ХОБЛ

Как следует из табл 16, построенная модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне и имеет вид. Prob (event) =

exp(eta)/(l+exp (eta)), где Prob (event) - вероятность эффективной терапии иГКС, eta = -47,5373 - 0,0974591 *гранулы + 4,32438*нейтрофилы -1,90348*эозинофилы + 0,843801*0фв1 - 3,3613*степень эндобронхита=1 + 1,92339*степень эндобронхита=2 + 2,25907*курение=1 eta = -47,5373 -0,0974591*гранулы + 4,32438*нейтрофилы - 1,90348*эозинофилы + 0,843801*0фв1 - 3,3613*степень эндобронхита=1 + 1,92339*степень эндобронхита=2 + 2,25907*курение=1 (рис 4) Таким образом, построенная модель описывает вероятность эффективной терапии топическими стероидами (беклометазоном в суточной дозе 1000 мкг) с учетом 5 независимых переменных (4 количественных (абс. число нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, ОФВ|) и 2 категориальных (курение и степень эндобронхита), с вероятностью 99,99%. Ее использование в клинической практике позволит проводить дифференцированно назначение иГКС больным ХОБЛ

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1 Основными факторами, влияющими на клиническое течение ХОБЛ, являются поведенческие особенности пациентов (курение), показатели клеточного состава индуцированной мокроты (общее количество нейтрофилов, эозинофилов), патоморфологические особенности эозинофилов (количество гранул), микробиологические (вид возбудителя), эндоскопические данные (степень эндобронхита), психологические факторы (индекс депрессии), заболеваемость ОРВИ.

2 Предложенный способ комплексной оценки клеточного состава мокроты с учетом морфологии эозинофилов позволяет проводить прогнозирование клинического течения ХОБЛ.

3. Построены модели клинического течения ХОБЛ, позволяющие прогнозировать течение заболевания в зависимости от основных поведенческих, морфологических и соматических факторов

4. Дискриминантный анализ выявил факторы, оказывающие влияние на эффективность терапии иГКС у больных ХОБЛ (количество нейтрофилов, эизинофилов, гранул эозинофилов, исходный ОФВ], курение, степень эндобронхита).

5. Использование логистического регрессионного анализа позволило построить модель, предсказывающие эффективной терапии топическими

стероидами с учетом 6 независимых переменных (4 количественных (абс. число нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, ОФВ:) и 2 категориальных (курение и степень эндобронхита)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных ХОБЛ III стадии оценка клеточного состава мокроты

(подсчет количества нейтрофилов, эозинофилов и их гранул) с учетом курения и степени эндобронхита может быть использована при определении показаний для назначения ингаляционных ГКС

2. Целесообразно включить в учебные курсы по внутренним болезням и пульмонологии способ индивидуализации терапии ХОБЛ на основании оценки клеточного состава мокроты, позволяющий дифференцированно определять показания к назначению иГКС

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1 Хроническая обструктивная болезнь легких пути повышения эффективности терапии /ВТ Бурлачук, Р Н Стешенко // Паллиативная медицина и реабилитация -2006 -Na2 -С 8

2 Патент 2294202 РФ МПК А61 К 31/573 Способ выбора индивидуального лечения больных бронхиальной астмой /ВТ Бурлачук, М А. Ковалевская, Р.Н Стешенко, № 2005117992/14, заявл 10 06 2005, опубл 27 02 2007 Бюл № 6

3 Стешенко Р Н, Будневский А В , Бурлачук В Т Клинюсо-морфологические аспекты прогнозирования эффективности терапии больных ХОБЛ // II Национальный конгресс терапевтов- «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 7-9 ноября 2007 г Сборник материалов - М, 2007 - С 204

4 Будневский А В, Бурлачук В Т, Стешенко Р Н Хроническая обструктивная болезнь легких в общей врачебной практике / Учебное пособие для врачей - Воронеж, 2007 - 101 с

5 Стешенко Р Н, Будневский А В, Бурлачук В Т Рационализация терапии хронической обструктивной болезни легких // Медицина и качество жизни - 2008 - № 1. -С 33

СОКРАЩЕНИЯ

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

иГКС - ингаляционные глюкокртикостероиды

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОФВ] - объем форсированного выдоха за первую секунду

ФВД - функция внешнего дыхания

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

Подписано в печать 02 06 2008 Формат 60 х 84/16 Бумага офсетная Уел печ л 1,6 Тираж 100 экз Заказ № 1321

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России

394730, г Воронеж, пр Революции, 30

Введение

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

1.1. ХОБЛ: общее состояние проблемы

1.2. Факторы риска ХОБЛ

1.3. Патогенез воспаления при ХОБЛ

1.4. Клиника и диагностика ХОБЛ

1.5. Общие принципы терапии ХОБЛ

1.6. Ингаляционные глюкокортикостероиды в терапии ХОБЛ

1.7. Немедикаментозная терапия ХОБЛ

1.8. Оценка морфологических изменений бронхов у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика больных ХОБЛ (1 этап)

2.3. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика больных ХОБЛ (2 этап)

2.4. Клинико-инструментальные методы обследования

2.4.1. Исследование функции внешнего дыхания

2.4.2. Эндоскопические методы исследования

2.4.3. Визуальная аналоговая шкала

2.4.4. Морфологические методы

2.5. Психологические методы исследования

2.6. Математические методы

ГЛАВА 3. СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХОБЛ

3.1. Исследование особенностей клинического течения ХОБЛ с применением корреляционного анализа

3.2. Исследование особенностей клинического течения ХОБЛ с применением дисперсионного анализа

3.3. Регрессионный анализ особенностей клинического течения ХОБЛ

ГЛАВА 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХОБЛ

4.1. Оценка клинической эффективности комплексной терапии больных ХОБЛ

4.2. Анализ факторов, влияющих на эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у больных ХОБЛ

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным болезням человека, что связано с загрязнением окружающей среды, табакокурением и воздействием респираторных вирусных агентов (Авдеев С.Н., 2003; Ноников В.Е., 2004; Чучалин А.Г., 2004; MacNee W., 2005). ХОБЛ - одна из важнейших причин болезненности-и смертности по-всему миру, приводящая к значительному экономическому и социальному ущербу, причем уровень его возрастает. В России по данным официальной статистике число пациентов, страдающих ХОБЛ, составляет около 1 млн. человек, однако, больных гипотетически должно быть не менее 11 млн. (Чучалин А.Г., 2004). Такое расхождение между данными официальной статистики и теоретически возможным показателем распространенности ХОБЛ объясняется тем, что значительное число ее случаев не диагностируется на ранних этапах, пациенты, как правило, обращаются за помощью в поздней стадии развития ХОБЛ.

По показателю смертности ХОБЛ занимает четвертое место в структуре причин смертности в мире, в ближайшие 10-20 лет предполагается дальнейшее возрастание как распространенности, так и смертности1 от этого заболевания. К 2020 году ХОБЛ будет занимать пятое место по показателю Disability-Adjusted Life Years среди всех заболеваний в мире после ИБС, депрессии, дорожных происшествий и цереброваскулярных заболеваний и третье место в структуре смертности среди всех болезней (Чучалин А.Г., 2007).

В последние годы опубликованы результаты масштабных многоцентровых контролируемых исследований (Copenhagen City Lung Study, EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study II), в которых было показано, что длительное применение ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ, улучшением клинических симптомов заболевания и качества жизни пациентов. Однако до сих пор спорными остаются вопросы о дифференцированном назначении иГКС при различных степенях тяжести ХОБЛ. Отсутствуют работы и научно-обоснованные рекомендации по применению иГКС препаратов у пациентов с ХОБЛ в зависимости от клеточного состава мокроты. Известно, что эозинофилия встречается при большой группе бронхолегочных заболеваний, которые имеют разные механизмы возникновения, самые разнообразные клинические проявления и отличия в прогнозе и исходе.

Таким образом, актуальность темы диссертации заключается в необходимости проведения на основе системного подхода оценки клинико-инструментальных особенностей больных ХОБЛ и клинической эффективности терапии данного заболевания' иГКС в зависимости от количественных и морфологических изменений мокроты с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко «Клиника, диагностика, лечение и профилактика острых и хронических заболеваний органов дыхания».

Целью диссертационного исследования является анализ особенностей клинического течения и терапии ХОБЛ в зависимости от факторов риска, клеточного состава мокроты и инструментальных, характеристик пациентов для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) проанализировать особенности клинического течения ХОБЛ в зависимости от факторов риска, морфологических и инструментальных характеристик пациентов и построить прогностические модели;

2) оценить эффективность метода определения количественных и морфологических изменений эозинофилов в мокроте и разработать дифференциально-диагностические алгоритмы при лечении ХОБЛ;

3) выявить основные факторы, позволяющие прогнозировать клиническую эффективность терапии ингаляционными ГКС у больных с тяжелым течением ХОБЛ;

4) изучить возможности терапии ХОБЛ с применением ингаляционных ГКС и построить прогностические модели. г Научная новизна

1. Прогностические модели клинического течения ХОБЛ в зависимости от клеточного состава мокроты, поведенческих факторов и инструментальных характеристик пациентов.

2. Способ индивидуализации терапии ХОБЛ на основании оценки клеточного состава мокроты, позволяющий дифференцированно определять показания к назначению иГКС.

3. Комплексная оценка факторов, определяющая эффективность терапии иГКС ХОБЛ, позволяющая обосновать алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий у больных данной группы.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Определение количественных и морфологических изменений эозинофилов в мокроте у больных ХОБЛ позволяет обосновать дифференциально-диагностические алгоритмы при лечении бронхиальной обструкции.

2. Количество эозинофилов и их гранул является фактором, влияющим на частоту обострений и выраженность клинических симптомов ХОБЛ.

3. Основными факторами, определяющими клиническую эффективность терапии иГКС, являются абсолютное количество нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, курение, ОФВ i и степень эндобронхита.

Практическая значимость.

Продемонстрирована высокая значимость оценки клеточного состава мокроты, в частности абсолютного количества нейтрофилов, эозинофилов и гранул эозинофилов в прогнозировании клинического течения ХОБЛ. Построены прогностические модели, позволяющие предсказывать динамику клинико-инструментальных показателей у больных ХОБЛ с учетом клеточного состава мокроты. Определены предикторы эффективности лечения ХОБЛ иГКС, позволяющие дифференцированно назначать противовоспалительную терапию данному контингенту больных.

Внедрение

Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебный процесс пульмонологического отделения Саратовской областной клинической больницы, пульмонологического отделения МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП № 1, в учебную и клиническую практику на кафедре факультетской терапии, кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Внедрение результатов позволяет получить медицинский эффект за счет повышения эффективности терапии ХОБЛ с использованием иГКС, сокращения продолжительности стационарного лечения больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Апробация работы

Основные результаты докладывались и обсуждались на IX Международном Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Анталия, Турция, 2007), II Национальном терапевтическом конгрессе (Москва, 2007), III научно-практической конференции «Паллиативная медицина: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2008).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе 1 патент и 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, содержит список литературы из 183 источников, изложена на 116 страницах машинописного текста, в котором приведены 35 таблиц и 20 рисунков.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Основными факторами, влияющими на клиническое течение ХОБЛ, являются поведенческие особенности пациентов (курение), показатели клеточного состава индуцированной мокроты (общее количество нейтрофилов, эозинофилов), патоморфологические особенности эозинофилов (количество гранул), микробиологические (вид возбудителя), эндоскопические данные (степень эндобронхита), психологические факторы (индекс депрессии), заболеваемость ОРВИ.

2. Предложенный способ комплексной оценки клеточного состава мокроты с учетом морфологии эозинофилов позволяет проводить прогнозирование клинического течения ХОБЛ.

3. Построены модели клинического течения ХОБЛ, позволяющие прогнозировать течение заболевания в зависимости от основных поведенческих, морфологических и соматических факторов.

4. Дискриминантный анализ выявил факторы, оказывающие влияние на эффективность терапии иГКС у больных ХОБЛ (количество нейтрофилов, эизинофилов, гранул эозинофилов, исходный ОФВ], курение, степень эндобронхита).

5. Использование логистического регрессионного анализа позволило построить модель, предсказывающие эффективной терапии топическими стероидами с учетом 6 независимых переменных (4 количественных (абс. число нейтрофилов, эозинофилов, гранул эозинофилов, ОФВ^ и 2 категориальных (курение и степень эндобронхита).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ХОБЛ III стадии оценка клеточного состава мокроты (подсчет количества нейтрофилов, эозинофилов и их гранул) с учетом курения и степени эндобронхита может быть использована при определении показаний для назначения ингаляционных ГКС.

2. Целесообразно включить в учебные курсы по внутренним болезням и пульмонологии способ индивидуализации терапии ХОБЛ на основании оценки клеточного состава мокроты, позволяющий дифференцированно определять показания к назначению иГКС.

1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких в таблицах и схемах / С.Н.Авдеев. М.: Атмосфера, 2003.

2. Александрова Н.И. Современные возможности и принципы лечения хронического бронхита / Н.И.Александрова // Рос. мед. журн. 1997. - № 8. -С. 18-21.

3. Бичев А.А. Механизмы утомления дыхательной мускулатуры / А.А.Бичев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1992. - № 4. - С.82-89.

4. Виггинс Дж. Бронхоальвеоляриый лаваж. Методика и применение /Дж.Виггинс //Пульмонология-1991. -№3-С.43-46.

5. Есипова И.К. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различия возникающих в них воспалительных реакций /И.К.Есипова, Ю.Г.Алексеевских //Архив патологии. 1994. - №4. - С. 6-9.

6. Жихарев С.С. О роли эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы /С.С.Жихарев, Г.Б.Федосеев, Т.П.Качанова //Тер. архив. 1990. - № 12. - С. 10-14.

7. Замотаев И.П. Хронический обструктивный бронхит: вопросы диагностики и лечения / И.П. Замотаев // ТОП-Медицина. 1996. - № 3. - С. 34-35.

8. Кароли Н.А. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Пульмонология. 2004. - № 2. - С. 70-78.

9. Кетиладзе Е.С. Некоторые вопросы патогенеза респираторных вирусных заболеваний / В.И.Кириллов // Вест. АМН СССР. 1972. - № 6. - С. 56-62.

10. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал)/ В.И.Кириллов // Практикующий врач 1998.-№ 12 - С. 9-12.

11. Киршин Г.Н. Течение и исходы хронических неспецифических заболеваний легких у лиц молодого возраста и пути улучшения диспансеризации больных: автореф. дис. . канд. мед. Наук / Г.Н. Киршин. -Л., 1985.- 16 с.

12. Киселева Е.А. Анализ наследственных факторов в семьях больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких: дис. . канд. мед. Наук / Е.А.Киселева. СПб., 2000: - 149 с.

13. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. М.: Атмосфера, 2007. - 240 с.

14. Княжеская Н.П. р2-агонисты длительного действия / Н.П. Княжеская, М.О.Потапова // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. М.: Атмосфера, 2007.-С. 162-171.

15. Ковальчук А. А. Медико-социальная профилактика хронического бронхита у рабочих горнорудной промышленности / А.А.Ковальчук, Р.В. Рубцов // Врач, дело (Лжар. справа) 1998. - № 6. - С. 160-164.

16. Корж Е.В. К механизмам бронхообструкции при хроническом пылевом бронхите у горнорабочих глубоких угольных шахт / Е.В. Корж, Е.А. Гладчук, Н.А.Волошин //Медицина труда и промышл. экология. 2001.-№ 12.-С. 16-21.

17. Левашова Т.Ю. Распространенность и течение хронических обструктивных болезней легких у населения крупного промышленного города на модели г. Волгограда): автореф. дис. канд. мед. Наук / Т.Ю. Левашова. Волгоград, 2000. - 23 с.

18. Лечение бронхообструктивного синдрома у больных хроническим пылевым бронхитом / Л.Л. Анисимов и др. // 4 Рос. нац. Конгресс "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апр. 1997 г. М., 1997. - С. 151-152.

19. Лешукович Ю.В. Эпидемиология неспецифических заболеваний легких: автореф. дис. .д-ра мед. Наук / Ю.В. Лешукович. СПБ., 1996.-38 с.

20. Механизмы бронхиальной обструкции при пылевом бронхите у шахтеров Ростовской области // Новые направления в клинической медицине: материалы . конф., 15-16 июня 2000 г. Ленинск-Кузнецкий, 2000. - С. 328329.

21. Морфологические и цитологические методы исследования в диагностике бронхолегочной патологии: методические рекомендации для врачей. М., 1995.- 17с.

22. Ноников В.Е. Бронхиты: антибактериальная терапия / В.Е. Новиков // Рус. мед. журн. 1998. - № 11. - С. 694-696.

23. Ноников В.Е. Фармакотерапия бронхообструктивного синдрома /

24. B.Е.Новиков // Клин. Фармакология и терапия. 1996. - № 4. - С. 14-16.

25. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких. Качество жизни / В.Е. Ноников // Медицина. 2004. - Т. 1, № 4. - С. 36-40.

26. C.И.Овчаренко // Врач. 1998. - № 12.-С. 12-15.

27. Прозорова Г.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных ХОБЛ / Г. Г. Прозорова, В. Т. Бурлачук, С. В. Симонайтес // Журнал теоретической и практической медицины. 2005. - Т. 3, № 1. - С. 55-59.

28. Синопальников А.И. Инфекционное обострение ХОБЛ /А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. -М.: Атмосфера, 2007. С. 95-108.

29. Синопальников А.И. Фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких: глюкокортикостероиды / А.И. Синопальников, А.В.Воробьев // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 3. http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/06 03/70.shtml

30. Соловьев К.И. Распространенность, особенности формирования хронической бронхолегочной патологии в условиях региона Северо-Запада Российской Федерации: дис. . канд. мед. Наук / К.И.Соловьев. Великий Новгород, 2002. - 168 с.

31. Соодаева С. К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания / С. К. Соодаева // Пульмонология: научно-практический журнал. 2006. - № 5. - С. 122-126.

32. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях / С.К.Соодаева // Хронические обструктивные болезни легких.- М.: БИНОМ, 1998. С. 92-110.

33. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ / С.К. Соодаева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. — № 1 www.atmosphere-ph.ru.

34. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ /С.К. Соодаева // Атмосфера. 2002. - № 2. - С. 24-25.

35. Фассахов Р.С. Роль эозинофилов при бронхиальной астме / Р.С. Фассахов, С.В. Бойчук, И.М. Рахматуллин //Тер. архив. 1992. - № 1. - С. 147-151.

36. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Г.Б. Федосеев. СПб: Нордмед-Издат, 1998.-688 с.

37. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких / под ред. А.Н. Кокосова. СПб: Лань, 2002. - 288 с.

38. Черняев A.JI. Патогенез и патологическая анатомия легких при ХОБЛ / А.Л.Черняев, М.В. Самсонова // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. М.: Атмосфера, 2007. - С. 23-31.

39. Черняев А.Л. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний лёгких: Хронические обструктивные болезни лёгких / А.Л.Черняев, М.В.Самсонова. М.; СПб.: Невский диалект, 1998. - С. 366400.

40. Черняев А.Л., Жаворонков А.А. Морфология и морфометрическая характеристика бронхоспастического синдрома при хроническом диффузном бронхите и бронхиальной астме /А.Л.Черняев, А.А.Жаворонков // Архив патол. 1981. - №3. - С.60-66.

41. Чучалин А.Г. Актуальная пульмонология / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1996. - № 3.- С. 7-10.

42. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии / А.Г.Чучалин, // Рус. мед. журн. 2000. - № 17. - с. 727-729.

43. Чучалин А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г.Чучалин // Терапевт, арх. 1998. - № 3. - С. 5-13.

44. Чучалин А.Г. Качество жизни больных: влияние бронхиальной астмы и аллергического ринита / А.Г.Чучалин, М.В. Самсонова // Тер архив. 1998. -Т. 9. - С. 53-57.

45. Чучалин А.Г. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких / А.Г.Чучалин // ХОБЛ БИНОМ. - М., 1998. - С. 171 - 191. 57.Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин. - М., 2001. - 40 с.

46. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г.Чучалин, Н.Ю. Сенкевич. -М.: БИНОМ, 2000. 510 с.

47. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит (определение, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа)/ А.Г.Чучалин // Терапевт, арх. 1997. - № 3. - С. 5-9.

48. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия ХОБЛ/ Е.И. Шмелев // Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., испр. и доп. М.: Атмосфера, 2007. - С. 127139.

49. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев. -М., 2003.

50. Экологические предпосылки формирования хронического бронхита / Т.Д. Васильева и др. // 7 Нац. конгр. по болезням органов дыхания, Москва, 2-5 июля 1997 г. М., 1997. - С. 417.

51. Эффективность бронхолитической фармакотерапии у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.П. Манжос и др. // Труды 2 Европейского конгресса по астме: тезисы докл. М. ; Тбилиси, 2004. — С. 118-119.

52. Яковлева Н.В. Особенности респираторной вирусной инфекции и клеточного иммунитета при острой и хронической бронхолегочной патологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.В.Яковлева. СПб., 1996. - 50 с.

53. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis / M. Saetta et al. // Clin. Exp. Allergy -1996.-Vol. 26. P.766-774.

54. Balbi B. Increased bronchoalveolar granulocytes and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor during exacerbations of chronic bronchitis/ B. Balbi // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 846-850.

55. Barnes N.C. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease / N.C. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006. Vol. 173. - P. 736-743.

56. Barnes P. Mechanisms in COPD. Differences From Asthma / P.Barnes // Chest. -2000.-Vol. 117.-P. 10-14.

57. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 269.

58. Bascom R. Differential susceptibility to tabacco smoke: possisble mechanisms / R. Bascom// Pharmacogen. 1991. - Vol. 1. - P. 102 - 106.

59. Beasley R. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation / R. Beasley // Am. Rev. Respir. Dis. 1989.-Vol. 139.-P. 806-817.

60. Beeh K.M. Long-term repeatability of induced sputum cells and inflammatory markers in stable, moderately severe COPD/ K.M. Beeh // Chest. 2003. - Vol. 123.-P. 778-783.

61. Bourbeau J. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention / J. Bourbeau // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol. 163. - P. 585-591.

62. Bousquet J., Chanez P., Lacoste J.Y. et al. Eosinophilic inflammation in asthma // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1033-1039.

63. Broide D.H. Eosinophils express interleukin 5 and granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor RNA at sites of allergic inflammation in asthmatics/ D.H. Broide, M.M. Paine, G.S. Firestein // J. Clin. Invest. 1992. -Vol. 90.-P. 1414-1424.

64. Bryan S.A. Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the response to allergen in patients with asthma / S.A. Bryan // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 2149-2153.

65. Buist A.S. Textbook of respiratory medicine/ A.S. Buist. -Philadelphia: WB Saunders, 1994.-P. 1259-1287.

66. Burge P.S. Occupation and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / P.S. Burge // Eur. Resp. J. 1994. - Vol. 7. - P. 1032-1034.

67. Burge P.S. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial / P.S. Burge // Br.Med.J. -2000.-Vol. 320.-P. 1297-303.

68. Busse W.W, Eosinophil eicosanoid relations in allergic inflammation of the airways/ W.W. Busse // Adv. Prostaglandin. Thromboxane. Leulcot. Res. 1994. -Vol. 22.-P. 241-249.

69. Callahan C.M. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis / C.M. Callahan // Ann. Intern. Med. -1991.-Vol. 114.-P. 216-223.

70. Capron M. Eosinophils: receptors and mediators in hypersensitivity/ M. Capron // Clin. Exp. Allergy. 1989. - Vol. 19, Suppl 1. - P. 3-8.

71. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M.D. Saetta et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. -Vol. 157.-P. 822-826.

72. Clinical guidelines and indications for bronchoalveolar lavage (BAL): Report of the European society of pneumology task group on BAL //Eur. Resp. J. — 1990. —Vol.3.-P. 937-934.

73. Collins D.S. Immunoglobulin E-mediated increase in vascuiar permeability correlates with eosinophilic inflammation / D.S. Collins // Am. Rev. Respir. Dis. -1993.-Vol. 147.-P. 677-683.

74. Curtis J.L., The immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: insights from recent research / J.L. Curtis ,C.M. Freeman, J.C. Hogg // Proc Am Thorac Soc. 2007. - Vol. 4, № 7. - P. 512-521.

75. Dennis R. Woodsmoke exposure and risk for obstructive airways disease among women / R. Dennis // Chest. 1996. - Vol. 109. - P. 115-119.

76. Di Stefano A. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers / A. Di Stefano // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1998.-Vol. 158.-P. 1277-1285.

77. Different cytokine patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis/ R. Mueller et al. // Respir. Med. 1996. - Vol. 90. - P. 79-85.

78. Distinguishable types of dyspnea in patients with shortness of breath / P.M. Simon et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142.-P. 1009-1014.

79. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group / D.E. Niewoehner et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1941-1947.

80. Effectiveness of a specific program for patients with chronic obstructive pulmonary disease and frequent exacerbations / J.J. Soler et al. .// Arch. Bronconeumol. 2006. -Vol. 42, № 10-P. 501-508.

81. Elastin degradation by human alveolar macrophages. A prominent role of metalloproteinase activity/ R.M. Senior et al. // Am Rev Respir. Dis. -1989. -Vol. 139.-P. 1251-1256.

82. Eller J.Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function / J. Eller // Chest. 1998. - Vol. 113. -1542-1548.

83. Ferguson G.T. Office spirometry for lung health assessment in adults: a consensus statement from the national lung health education program / G.T. Ferguson//Chest. 2000. - Vol. 117.-P. 1146-1161.

84. Finkelstein R. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers / R. Finkelstein // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 152. - P. 16661672.

85. Georgopoulos D. Symptoms and signs of COPD / D. Georgopoulos // Chronic obstructive pulmonary disease. Toronto: WB Saunders, 1991. - P. 357-63.

86. Gizycki M.J.Effects of fluticasone propionate on inflammatory cells in COPD: an ultrastructural examination of endobronchial biopsy tissue / M.J. Gizycki // Thorax. 2002. - Vol. 57. - P. 799-803.

87. Gleich G.J. The biology of the eosinophilic leukocyte / G.J. Gleich // Ann. Rev. Med. 1993.-Vol. 44.-P. 85-101.

88. Gupta S.K. A study on the prevalence of chronic bronchitis among footpath workers on the higway of a city in Rajasthan/ S.K. Gupta // Indian J. Chest Diseases and Allied Sci. 1996. - Vol. 4. - C. 274.

89. Hattotuwa K.L. The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy study/ K.L. Hattotuwa // Amer. J. Respir. Crit. Care Med . -2002. -Vol. 165. -P. 1592-1596

90. Heffher J.E. Outcomes of advance directive education of pulmonary rehabilitation patients/ J.E. Heffher // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 10551059.

91. Henderson W.R. Soluble IL-4 receptor inhibits airway inflammation following allergen challenge in a mouse model of asthma/ W.R. Henderson // J. Immunol.-2000.-Vol. 164.-P. 1086-1095.

92. Herper-Owen R. Virus and Chlamidia isolation in COPD exacerbation / R. Herper-Owen // Eur. Resp. J. -1999. Vol. 14. - P. 392.

93. High prevalence of proximal and distal gastroesophageal reflux disease in advanced COPD /R. Kempainen et al. // Chest 2007. Vol. 131. - P. 1666-1671.

94. Humbert M. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences/ M. Humbert // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 528-533.

95. Hurst J R. Chronic obstructive pulmonary disease: the clinical management of an acute exacerbation / J.R. Hurst // Postgrad. Med. J. 2004. - Vol. 80. - P. 497505.

96. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEVr / T.C. O'Shaughnessy et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 852-857.

97. Inflammatory cells in the airways in COPD / R. O'Donnell et al. // Thorax.- 2006. Vol. 61. - P. 448-454.

98. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis / M. Saetta et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 16331639.

99. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease / V. I. Peinado et al. // Am. J. Respir. Crit.

100. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease / S.S. Suissa et al.// Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - Vol. - P. 535-42.

101. Intraluminal airway inflammation in chronic bronchitis. Characterization and correlation with clinical parameters / D. Daughton et al. // Am. Rev. Respir. Dis.- 1989.-Vol. 140.-P. 1527-1537.

102. Investigating new standards for prophylaxis in reduction of exacerbations—the INSPIRE study methodology / T. Seemungal et al. // COPD. 2007. -Vol. 4, № 3.-P. 177-183.

103. Iribarren G. Effect of cigar smoking on the risk of cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, and cancer in men/ G. Iribarren // N. Engl. J. Med. 1999. -Vol. 340.-P. 1773-1780.

104. Ito K.A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression / K.A.Ito // Proc. Natl. Acad .Sci. USA 2002. - Vol. 99. - P. 8921-8926.

105. Jeffery P.K. Bronchial biopsies and airway inflammation / P.K. Jeffery // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9, № 8. - P. 1665-1671.

106. Jeffery P.K.Airway mucosa: secretory cells, mucus and mucin genes/ P.K. Jeffery //Eur. Respir. J.- 1997.-Vol. 10.-P. 1655-1662.

107. Jemal A. Trends in the leading causes of death in the United States, 19702002 / A. Jemal // JAMA. 2005. - Vol. 294. - P. 1255-1259.

108. Johnston R.B. Current concepts: immunology. Monocytes and macrophages/ R.B. Johnston //N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 318. - P. 747-752.

109. Kay A.B. Asthma and inflammation / A.B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. -1991.-Vol. 87.-P. 893-910.

110. Kay A.B. Inflammatory cells in bronchial asthma /A.B.Kay //J. Asthma. -1989. Vol. 26, № 6. - P. 335-344.

111. Keatings V.M. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V.M. Keatings // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 530-534.

112. Keatings V.M. Granulocyte activation markers ininduced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects / V. M. Keatings // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. -Vol. 155. - P. 449-453.

113. Knowles M.R. Mucus clearance as a primary innate defense mechanism for mammalian airways/ M.R. Knowles // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 571-577.

114. Koshino T. Mast cell and basophil number in the airway correlate with the bronchial responsiveness of asthmatics / T. Koshino // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - Vol. 107. - P. 378-379.

115. Lacoste J.Y. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease / J. Y. Lacoste // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. - Vol. 92. - P. 537-548.

116. Laitinen L.A. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma/L.A. Laitinen //Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - Vol. 131. -P. 599-606.

117. Lazarus S. Update on Chronic Obstructive Pulmonary Disease /S. Lazarus // 96-th International Conference of the American Thoracic Society, May 2000. (http://www.medscape.com/medscape/cno/ConferenceSearchAll.cfm)

118. Leff A.R. Inflammatory mediation of airway hyperresponsiveness by peripheral blood granulocytes. The case for the eosinophil / A.R. Leff // Chest. -1994.-Vol. 106.-P. 1202-1208.

119. Leuenberger P. Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults (SAPALDIA)/ P. Leuenberger // Schweiz Med. Wochenschr. 1998. - Vol. 128. -P. 150-161.

120. Liu H. Neutrophil elastase and elastase-rich cystic fibrosis sputum degranulate human eosinophils in vitro/ H. Liu // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 2834.

121. Liu H., Lazarus S.C., Caughey G.H, Fahy J.V. Neutrophil elastase and elastase-rich cystic fibrosis sputum degranulate human eosinophils in vitro // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 276. - P. 28-34.

122. Lofdahl C.G. The European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP): recruitment methods and strategies/ C.G. Lofdahl // Respir. Med. 1998. - Vol. 92. - P. 467-472.

123. MacNee W. Neutrophil traffic and COPD/ W. Mac Nee // Europ. Resp. Rev. 1997. — Vol. 43. - P. 124-127.

124. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease/ W. Mac Nee // Proceedings of the ATS. 2005. - Vol. 2, № 4. - P. 258 - 266.

125. Mannino D.M. COPD: epidemiology, prevalence, morbidity and mortality, and disease heterogeneity/ D.M. Mannino // Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 121S— 126.

126. Mannino D.M. The epidemiology and economics of chronic obstructive pulmonary disease / D.M. Mannino // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - Vol. 4, № 7.-P. 502-506.

127. Mills P.R. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants/ P.R. Mills // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999.-Vol. 160.-P. 38-43.

128. Moderately severe chronic airflow obstruction. Can corticosteroids slow down obstruction?/ D.S. Postma et al. // Eur. Respir. J. 1988. - Vol. 1. - P. 22-26.

129. Murray C.J., Evidence-based health policy-lessons from the Global Burden of Disease Study / C.J. Murray , A.D. Lopez // Science. 1996. - Vol. 274. - P. 740-743.

130. Murrey C.J. Alternative projections of mortality and disability by cause 19902020: Gloubal Braden of Disease Study / C.J. Murray , A.D. Lopez // Lancet. -1997.-Vol. 349.-P. 1498-1504.

131. Nathan C.F. Secretory products of macrophages / C.F. Nathan // J. Clin. Invest.-1987.-Vol. 79-P. 319-326.

132. NHLBI/WHO Workshop Summary: Global strategy for the diagnosis, management and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - P. 1256-1270.

133. O'Donnell D.A., Parker C.M. COPD exacerbations -3: Pathophysiology / D.A.ODonnell // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 354-361.

134. Peleman R.A. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 839-843.

135. Pesci A. Histochemical characteristics and degranulation of mast cells in epithelium and lamina propria of bronchial biopsies from asthmatic and normal subjects/ A. Pesci // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. - P. 684-689.

136. Pride N.B. Definition and differential diagnosis// Management of chronic obstructive pulmonary disease /N.B. Pride //The European Respiratory Society Monograph. № 7, May 1998. - P.2 - 4.

137. Puchelle E. Airway epithelium injury and repair/ E. Puchelle // Eur. Resp. Rev. 1997.— Vol. 43.-P. 136-141.

138. Quantitation of mast cells and eosinophils in the bronchial mucosa of symptomatic atopic asthmatics and healthy control subjects usingimmunohistochemistry/ R. Djukanovic et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. -Vol. 142.-P. 863-871.

139. Rabe K.F. Contraction of human bronchial smooth muscle caused by activated human eosinophils / K.F. Rabe // Am. J. Physiol. 1994. - Vol. 267. - P. 326-334.

140. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK / J.R. Soriano et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 789-794.

141. Repine I.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease/I.E. Repine //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 341-357.

142. Risk factors for the development of chronic obstructive pulmonary disease // Med. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 80, № 3. - P. 501-522.

143. Roche N. Guidelines versus clinical practice in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease/ N. Repine // Eur. Respir. J. — 2001. Vol. 18. - P. 903-908.

144. Role of the physicochemical properties of mucus in the protection of the respiratory epithelium / S. Girod et al. .-1992. P. 477-487.

145. Roth M.D. Airway inflammation in young marijuana and tobacco smokers / M.D. Roth, A. Arora, S.H. Barsky // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157.-P. 928-937.

146. Saetta M. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations /М. Saetta // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. - Vol. 150. - P. 1646-1652.

147. Shapiro S.D. Elastolytic metalloproteinases produced by human mononuclear phagocytes. Potential roles in destructive lung disease/ S.D. Shapiro // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - Vol. 1994.-Vol. 150.-P. 160-164.

148. Sin D.D. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / D.D. Sin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004.-Vol. 170.-P. 760-765.

149. Snell N.J.C. New treatments for viral respiratory tract infections -opportunities and problems / N,J,C. Snell // J. Antimicrob. Chemother. 2001. -Vol. 47, №3.-P. 251-259.

150. Steroid reversibility test followed by inhaled budesonide or placebo in outpatients with stable chronic obstructive pulmonary disease. The Danish Society of Respiratory Medicine/T. Senderovitz etal. //Respir. Med. 1999. - Vol. 93.-P. 715-718.

151. Stockley R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD/ R.A. Stockley // Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 151-155.

152. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Peleman etal. Care. Med. 1999. - Vol. 159.-P. 1605-1611.

153. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease: Lung Health Study II//N.Engl. J. Med.-2000.-Vol. 343.-P. 1902-1909.

154. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hog et al.// N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350, № 26. - P. 26452653.

155. Therapeutic Strategies in COPD. Oxford, Clinical Publishing. 2005.

156. Trupin L. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease / L. Trupin // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22. - P. 462-469

157. Umibe T. Clonal expansion of T cells infiltrating in the airways of non-atopic asthmatics / T. Umible // Clin Exp Immunol. 2000. - Vol. 119. - P. 390-397.

158. Van Andel A.E. Analysis of inhaled corticosteroid and oral theophylline use among patients with stable COPD from 1987 to 1995 / A.E. Van Andel // Chest. -1999.-Vol. 115.-P. 703-707.

159. Venge P. Eosinophil activation in allergic disease/ P. Venge // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1987. Vol. 82. - P. 333-337.

160. Vignola A.M. Release of transforming growth factor-beta (TGF-beta) and fibronectin by alveolar macrophages in airway diseases/ A.M. Vignola // Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol. 106. - P. 114-119.

161. Wedzicha J.A. Role of Viruses in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. A. Wedzicha // Proceedings of the ATS. 2004. - Vol. 1, №2.-P. 115-120.

162. Weller P.R. The immunobiology of eosinophils / P.R. Weller // N. Engl. J. Med. 1991.-Vol. 324.-P. 1110-1118.

163. Wenzel S.E. Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoid / S.E. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 737-743.

164. Werb Z. The role of macrophage-derived growth factors in tissue repair / Z. Werb // Mononuclear phagocytes. Dordrecht: Kluwer Academic Press; 1992. P. 404-9.

165. White A.J. Chronic obstructive pulmonary disease: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease/ A.J. White // Thorax. -2003. Vol. 58, № 1. - P. 73-80.