автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Повышение эффективности комплексной терапии хронического обструктивного бронхита и артериальной гипертензии на основе разработки модели вегетативного статуса

На правах рукописи

СУДАКОВ Олег Валериевич

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ НА ОСНОВЕ РАЗРАБОТКИ МОДЕЛИ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА

Специальность 05.13.01-Системный анализ, управление и обработка информации

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж - 2004

ОТ-

Работа выполнена в Воронежском государственном техническом университете

Научный руководитель доктор технических наук, профессор

Родионов Олег Валерьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Сафонов Михаил Юрьевич;

кандидат медицинских наук Шмиткова Татьяна Ивановна

Ведущая организация Воронежская государственная

медицинская академия им. Н.Н.Бурденко

Защита состоится 21 января 2005 г. в 1300 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д.212.037.02 Воронежского государственного технического университета по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного технического университета.

Автореферат разослан «_» ______2004 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На протяжении последних трех десятилетий как в России, так и за рубежом отмечается неуклонный рост числа больных с патологией органов дыхания. Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) является одной из самых распространенных нозологии в структуре хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ), которые, в свою очередь, входят в число лидирующих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и занимают четвертое — пятое место среди причин смерти. В России распространенность ХОБЛ составляет около 16 случаев на 100 ООО населения. Экономические потери составляют 2/3 трудопотерь при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ).

ХОБ приводит к ранней инвалидизации больного, причем у большинства их определяется вторая группа инвалидности примерно через 10 лет после установления диагноза. Хронический обструктивный бронхит сокращает естественную продолжительность жизни в среднем на 8 лет, вместе с тем при бронхиальной астме продолжительность жизни инвалидов в 3,5 раза дольше. Инвалиды с хронической обструктивной болезнью легких составляют больше половины числа инвалидов с ХНЗЛ.

Современный уровень знаний и клинический опыт, к сожалению, не позволяют предупредить развитие ХОБЛ или существенно снизить скорость потери легочной функции. Целью современной терапии ХОБЛ является предупреждение развития симптомов и рецидивов обострения, сохранение легочной функции на оптимальном уровне и повышение качества жизни. Сегодня данная проблема здравоохранения решается преимущественно путем совершенствования фармакотерапии. Растет список лекарственных препаратов, применяемых в пульмонологической помощи, и одновременно наблюдается неуклонный рост заболеваемости хроническим бронхитом, возрастает аллергизация населения и изменяется реактивность организма, увеличивается частота и тяжесть побочного действия лекарств.

Все это свидетельствует о необходимости снижения медикаментозной нагрузки на организм больного и более широкое использование немедикаментозных методов лечения.

Ввиду того, что хронический обструктивный бронхит - заболевание второй половины жизни, то часто оно сочетается с другой соматической патологией, «приобретенной» к этому возрасту, в том числе с артериальной гипертензией.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности составляет 20-50 %. Среди женщин старше 35 лет АГ имеют 41 %, среди мужчин - 39 %. При этом знают о наличии у них заболевания лишь 58 % женщин и 37 % мужчин. Вероятно, это объясняется тем, что само повышение артериального давления (АД) не вызывает, как правило, неприятных симптомов, особенно у пациентов с мягкой и умеренной формами болезни, в первую очередь у активно работающих лиц.

Артериальная гипертония у больных ХОБЛ представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней и является предметом конструктивного взаимодействия кардиологов и пульмонологов. АГ выявляется у больных ХОБЛ с различной частотой (от 6,8 % до 76,3 %), составляя в среднем 34,3 %.

Лечение АГ на фоне ХОБЛ имеет ряд особенностей, знание которых важно как для врача-пульмонолога, так и для кардиологов и терапевтов, поскольку позволит значительно улучшить не только качество, но и прогноз жизни у больных с сочетанной сердечно-сосудистой и легочной патологией.

Таким образом, актуальность темы обосновывается необходимостью оптимизации тактики лечения больных с сочетанной соматической патологией, разработки методов интеллектуальной поддержки процессов диагностики и лечения пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией.

Работа выполнена в рамках НИР ГБ 2004.27 «Управление процессами диагностики и лечения на основе информационно-интеллектуальных технологий» в соответствии с одним из основных

научных направлений Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине».

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка методов повышения эффективности комплексной терапии больных хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией на основе разработки модели вегетативного статуса.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести анализ исходных показателей функции внешнего дыхания, суточного мониторирования артериального давления и вегетативного статуса у пациентов с сочетанной соматической патологией;

изучить эффективность применения препарата группы р-адреноблокаторов у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией на основе анализа динамики исследуемых показателей;

проанализировать применение различных схем лечения сочетанной соматической патологии с оценкой выраженности симптомов заболевания;

провести анализ значимости клинических признаков, влияющих на выбор начальной тактики лечения пациентов, на основе использования различных статистических методов;

разработать модель вегетативного статуса пациентов с сочетанной соматической патологией;

разработать модели выбора оптимальной тактики лечения больных с сочетанной соматической патологией с целью повышения эффективности комплексной терапии;

создать и апробировать информационно-программный комплекс для обеспечения рациональной терапии на основе клинических и инструментальных данных.

Методы исследования. Для решения поставленных задач в работе были использованы методы теории управления в медицинских и биологических системах, логики и семиотики, основные положения теории вероятностей и математической статистики, имитационного моделирования, априорного ранжирования, экспериментальных исследований.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

методика интеллектуальной поддержки принимаемых решений при диагностике хронического обструктивного бронхита и артериальной гипертензии, отличающаяся использованием компьютерно-аппаратного комплекса «Варикард»;

методы оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы и адаптационной возможности организма у пациентов с сочетанной соматической патологией, учитывающие вариабельность сердечного ритма;

методика применения препарата группы Р-адреноблокаторов «Небилет» в качестве гипотензивной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией, позволяющая оптимизировать лечение артериальной гипертензии не ухудшая течение хронического обструктивного бронхита;

модель вегетативного статуса больных с сочетанной соматической патологией, позволяющая оптимизировать фармакотерапию и тактику ведения;

структура и информационное обеспечение интеллектуальной компьютерной системы поддержки рационального выбора комплексной терапии хронического обструктивного бронхита и артериальной гипертензии, обеспечивающая рациональную фармакотерапию.

Практическая значимость и реализация результатов работы. Разработан, научно обоснован метод комплексной терапии вегетативного дисбаланса, основанный на оценке основных клинических признаков, позволяющий повысить эффективность комбинированной терапии больных хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией. Проведен анализ наиболее информативных признаков, который позволил объективно оценить состояние пациентов при выборе тактики лечения.

Разработана автоматизированная система выбора рациональной фармакотерапии пациентов с сочетанной соматической патологией для клинического применения на основе модели вегетативного статуса, которая апробирована в отделении пульмонологии ГУЗ Воронежской областной клинической больницы №1.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» Воронежского государственного технического университета.

Результаты внедрения подтверждены соответствующими актами.

Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на Всероссийской конференции «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (Воронеж, 2002, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), Международной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Социально-экономическое развитие регионов: реальность и перспективы» (Воронеж, 2003), областной конференции «Современные методы диагностики, лечения и реабилитации лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС» (Воронеж, 2003), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию ВГМА им. Н.Н.Бурденко (Воронеж, 2003), научно-методических семинарах кафедры САУМС ВГТУ (Воронеж, 2002-2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем сформирована база данных для анализа состояния заболеваний органов дыхания и артериальной гипертензией [1,3,4,5,9], обоснованы методы диагностики патологии органов респираторного отдела и определены математические методы их описания [10,12], обоснованы методы интеллектуальной поддержки принимаемых решений при выборе оптимальной фармакотерапии больных сочетанной соматической патологией [2,6,7,13], определены и обоснованы требования к автоматизированной системе поддержки принятия решений для выбора рациональной фармакотерапии пациентов с сочетанной соматической патологией [11].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 157 наименований и приложения. Основная часть изложена на 106 страницах, включает в себя 28 таблиц, 18 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

В первой главе приводится краткий обзор современного состояния проблем заболеваемости хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией. Представлена классификация хронического обструктивного бронхита, эпидемиология, патогенез. Рассмотрены современные представления о патогенезе хронического обструктивного бронхита.

Проведен анализ современных подходов к тактике ведения пациентов с сочетанной соматической патологией Проанализированы различные подходы в тактике ведения больных хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией. Рассмотрены различные группы бронхолитических, антибактериальных, муколитических препаратов, используемых в терапии ХОБЛ.

Рассмотрены различные группы гипотензивных препаратов, применяемых в терапии артериальной гипертензии. Проанализирована возможность применения различных групп гипотензивных препаратов у пациентов, страдающих сочетанной соматической патологией. Рассмотрена возможность использования в комплексной терапии препарата группы р-адреноблокаторов. Показана необходимость выбора строго индивидуализированного лечебного режима с учетом всех факторов риска.

Вторая глава посвящена рассмотрению методов, использованных в исследовании. Рассмотрены методики исследования функции внешнего дыхания, суточного мониторирования артериального давления, исследования вариабельности сердечного ритма. Приводятся результаты собственных исследований. Представлен результат комплексной оценки больных хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией на основе применения метода оценки вариабельности сердечного ритма. Рассмотрены различные терапевтические схемы применения Р-адреноблокаторов у больных с сочетанной соматической патологией. Показан индивидуальный подход к фармакотерапии у данной категории пациентов. В нашем исследовании было обследовано 184

пациента, страдающих хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией. Пациенты были разделены на две группы по случайному признаку. В качестве гипотензивной терапии пациенты 1-ой группы принимали препарат группы ß-адреноблокаторов «Небилет», во 2-ой группе—препараты различных гипотензивных классов. Исследование состояло из 3-х этапов: I этап - клинические исследования, состоял из 3-х частей. 1-ая часть при поступлении пациента в стационар, 2-ая часть при выписке больного, 3-я часть через шесть месяцев терапии И этап - анализ данных и построение модели вегетативного статуса. III этап - разработка алгоритма и создание информационно-программного комплекса. Апробация в клинических условиях. Время наблюдения за пациентами составило 6 месяцев.

Длительность течения ХОБ составляла от 2 до 25 лет (в среднем 9,52 ± 0,74 лет). В каждую группу входили пациенты, имевшие I, II, III степень обструктивного синдрома.

Длительность течения АГ составляла от 3 до 12 лет (в среднем 6,33 ± 0,69). Все пациенты имели АГ 1-2 степени.

1-ю группу (п=94) составили 42,55 % пациентов (п=40) с I степенью обструктивного синдрома, 39,36 % (п=37) со II степенью бронхиальной обструкции и 18,08 % (п=17) с 111 степенью бронхиальной обструкции.

Во 2-ю группу (п=90) вошло 40 % (п=36) пациентов с I степенью обструктивного синдрома, 46,66 % пациентов со II степенью обструкции (п=42), 13,34 % пациентов с III степенью обструкции (п=12). Достоверных различий в лабораторных показателях пациентов 2-х групп выявлено не было.

Базисную терапию ХОБ постоянно использовали в 1-ой группе 27,66 % (п=26), во 2-ой группе 26,66 % пациентов (п=24). Остальные пациенты использовали препараты по требованию в случае экстренной помощи. В качестве базисной терапии ХОБ пациенты 1-ой группы чаще использовали препараты группы ксантинов и м-холинолитиков 34,61 % (п=9), остальные применяли гормональные препараты 30,77 % (п=8). Во 2-ой группе пациенты чаще применяли препараты группы м -холинолитиков 41,66% (п=10) и препараты группы ксантинов 37,5 % (п=9), остальные применяли гормональные препараты 20,83 % (п=5).

Активными курильщиками на момент начала исследования в 1-ой группе были 79,78 % пациентов (п=75), во 2-ой группе 81,11 % человек (п=73).

Постоянно применяли гипотензивную терапию 26,59 % пациентов I-ой группы (п=25) и 33,33 % пациентов 2-ой группы (п=30). Характеристика пациентов, включенных в исследование приведена в табл.1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика исследуемых групп

Показатели 1 группа (п=94) 2 группа (п=90)

Возраст (лет) 54,4 ±9,07 55,17 ±8,05

Продолжительность ХОБ (лет) 10,94 ±3,1 11,51 ±3,6

Продолжительность АГ (лет) 7,4 ± 0,76 7,64 ± 0,4

Обострения ХОБ (раз в год) 2,66 ±0,12 2,4 ±0,14

Гипертонические кризы (раз в месяц) 2,43 ±0,19 2,16 ±0,2

Эритроциты, 10|2/л 4,09 ± 0,87 4,17 ±0,76

Лейкоциты, 10 '/л 6,88 ± 1,98 6,36 ± 2,02

НЬ, г/л 135,3 ±9,8 138,9 ±6,77

Эозинофилы 2,6 ± 0,56 2,1 ± 0,33

СОЭ, мм/ч 12,5 ±2,6 11,8 ±2,9

Количество лейкоцитов в анализе мокроты (в поле зрения) 56,40 ± 3,93 55,03 ±4,19

При проведении клинических исследований нами оценивались показатели функции внешнего дыхания, суточного мониторирования артериального давления, исследование вегетативного статуса (табл. 2.).

При оценке ФВД у пациентов двух групп достоверных различий обнаружено не было. В обеих группах выявлены изменения показателей, соответствовавшие II-1I1 степени бронхиальной обструкции.

Таблица 2

Исходные данные клинического исследования у пациентов двух групп

Показатель 1 группа(п=94) 2 группа(п=90)

ОФВ, % 57,59 ± 4,34 56,44 ± 3,54

ЖЕЛ% 69,7 ±5,71 68,8 ±2,91

ФЖЕЛ % 67,6 ±3,12 66,03 ±3,14

Индекс Тиффно 72,1 ±2,12 71,3 ±3,33

ССАД д мм.рт.ст. 151,43 ±2,02 147,9 ±2,98

ССАД н мм.рт.ст. 141,1 ±2,48 131,5± 1,18

СДАД д мм.рт.ст. 89,63 ± 2,64 87,4 ±3,15

СДАД н мм.рт.ст. 81,32 ±2,21 84,2 ± 1,66

ЧСС д уд-мин. 75,15 ± 1,1 74,13 ±2,84

ЧСС н уд.мин. 63,7 ± 1,09 63,43 ±2,01

ЬР% 47,3 ± 1,87 48,11 ± 1,92

НР% 15,46 ±0,93 17,44 ± 1,01

уи % 37,24 ± 1,13 34,45 ± 2,45

ЫУНР 2,91 ± 0,32 2,83 ± 0,77

14,64 ± 1,22 17,4 ± 1,06

ИН 865,4 ± 164,1 961,7 ±73,3

Более высокие цифры АД фиксировались у пациентов 1-ой группы как в дневное, так и в ночное время суток. Показатель ЧСС достоверно не отличался между пациентами двух групп.

Исходно у пациентов двух групп выявлено изменение вегетативного статуса в сторону увеличения симпатического звена регуляции. Наиболее выраженные изменения были отмечены у пациентов 1-ой группы. Были повышены следующие показатели: и/Ш7 (2,91 + 0,32), относительный вклад волн низкой частоты (1Л7 %) (47,3 ± 1,87 %).

В обеих группах у пациентов наблюдалось повышение показателя ИН (индекс напряжения), что косвенно указывает на вовлечение в процесс управления ритмом более высоких структур ЦНС и большем дисбалансе

вне.

При проведении второй части исследования через 12 дней терапии значимых различий в показателях по сравнению с исходными значениями у пациентов 1 -ой и 2-ой групп выявлено не было.

Через 6 месяцев терапии в 3-ей части 1-го этапа исследования установлено, что пациенты 1-ой группы не имели отрицательной динамики по всем основным клиническим исследованиям. Показатели ОФВ], Индекс Тиффно оставались в пределах исходных цифр и достоверно не изменились. В этой группе пациентов ухудшения общего состояния исследуемых и развития побочных эффектов в виде бронхоспазма не наблюдалось. В то же время у пациентов 2-ой группы была отмечена отрицательная динамика показателей ФВД, связанная с прогрессированием бронхиальной обструкции. Наблюдалось достоверное снижение показателя ОФВ1 на 5,38 % от исходного уровня. В данной группе у 46,66 % пациентов (п=14) отмечалось развитие бронхоспазма на прием препаратов из группы ИАПФ, который требовал смены класса гипотензивного препарата (рис. 1).

Рис. 1. Показатели ФВД у пациентов двух групп через 6 месяцев терапии

При анализе показателей СМ АД в 3-ей части 1-го этапа исследования нами была выявлена следующая динамика. У пациентов 1-ой группы отмечено достоверное снижение АД как систолического, так и

01 группа ■ 2 группа

ОФВ1 ЖЕЛ ФЖЕЛ Индекс

Тиффно

диастолического. Выявленная динамика отмечена в дневные и в ночные часы. Частота сердечных сокращений не претерпела значимого изменения по сравнению с исходным уровнем. Во 2-ой группе отмечено достоверное повышение ЧСС и снижение ССАД и СДАД в ночные часы. 31,11 % пациентов данной группы (п=28) предъявляли жалобы на кризовое повышение АД, 40 % пациентов (п=36) были вынуждены сменить класс использовавшегося препарата, а 48,88 % (п~44) стали использовать комбинированную терапию препаратами из нескольких классов гипотензивных препаратов. Суточное мониторирование АД выявило, что пациенты 1-ой группы имеют достоверно более низкие показатели всех анализируемых нами параметров по сравнению с пациентами 2-ой группы. Сравнительный анализ показателей приведен на рис. 2.

При исследовании вегетативного статуса у пациентов 1-ой группы отмечена достоверная динамика снижения симпатического гипертонуса вегетативной нервной системы и уравновешивание регуляторных влияний симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (рис 3.). На что указывает снижение показателей Ы7 % на 13,6 %, соотношения ЬР/НР на 65,63 % и повышение показателей ОТ % на 13,34 % и ЯМБвО на 38,66 %.

133,4 130,2 127.2 л о А 7

01 группа ■ 2 группа

ССАД д ССАДн СДАД д СДАД н

Рис. 2. Показатели суточного мониторирования артериального давления через 6 месяцев терапии

48,72

38,77

1_Р %

НР % \Zl-F % ЯМБвО

I группа 1 I группа 2

Рис. 3. Показатели ВСР у пациентов двух групп через 6 месяцев терапии

Обобщенные результаты исследования через 6 месяцев терапии приведены в табл. 3.

Таблица 3

Показатели клинического исследования через 6 месяцев терапии

Показатель 1 группа (п=94) 2 группа (п=90)

ОФВ, 54,4 ±2,51 53,4 ± 1,7

ЖЕЛ 69,11 ±4,6 67,2 ± 1,42

ФЖЕЛ 66,03 ± 2,5 62,5 ± 2,7

Индекс Тиффно 69,17 ± 3,4 68,4 ± 2,76

ССАД д 127,2±3,2 133,4±2,4

ССАДн 124,7±2,6 130,2±3,8

СДАДд 73,4±1,7 77,32±1,6

СДАДн 71,1±2,4 72,1±1,9

ЧССд 67,02±1,8 71,4±2,32

ЧССн 64,7±1,7 68,2±2,7

33,7 ± 1,87 48,72 ± 1,89

НР% 28,8 ± 0,93 12,51 ±2,23

VI? % 37,5 ± 1,76 38,77 ±2,12

и/Ш? 1,91 ±0,32 2,89 ± 1,04

КМББО 20,3 ± 3,07 15,3 ± 1,56

м

И

В третьей главе рассматривается интегрированная процедура интеллектуальной поддержки выбора оптимальной тактики лечения пациентов с сочетанной соматической патологией. С учетом особенностей вегетативного статуса предложен алгоритм выбора рациональной фармакотерапии. Проведено распределение пациентов, участвовавших в исследовании, в группы по схемам терапии с выделением количественных признаков. Результаты распределения приведены в табл. 4.

Таблица 4

Результаты распределения пациентов по группам

№ группы Доза препарата (небиволол), в мг Численность группы

1 0,625 18

2 1,25 18

3 2,5 17

4 5 17

5 Не определена 24

Далее был проведен анализ исследуемых признаков и решена задача сокращения размерности путем выбора наиболее информативных из них. Признаки были сгруппированы нами по степени влияния на выбор тактики лечения с применением кластерного анализа.

На основе рассчитанных значений установлено, что данную совокупность данных целесообразно разбить на шесть кластеров. Первый класс (Р,): ОФВ, Индекс Тиффно, ФЖЕЛ Второй класс (Р2): ЬИ %, 1С. Третий класс (Р3): ЧСС н, ЯМБвО, Н¥%, ТР. Четвертый класс (Р4): ССАД н, СДАД н, ССАД д, ЧСС д Пятый класс (Р5): ЧСС, ЫЛНР Шестой класс (Р6): 81, СДАД д.

На следующем этапе была проведена свертка параметров внутри каждой фуппы. По результатам классификации был проведен

дискриминантный анализ данных и получены математические модели с использованием дискриминантного анализа для каждой из 4 схем лечения, позволяющие прогнозировать к какой совокупности будет принадлежать тот или иной пациент.

В работе был использован метод пошагового включения переменных. На каждом шаге просматривались все переменные и находилась та из них, которая вносит наибольший вклад в различие между совокупностями.

Таким образом, модель вегетативного статуса можно представить в следующем виде

У8Т=<Рь ¥2, Рз, Р5, Р6>.

Проверка точности построенных моделей осуществлялась с помощью контрольной группы, состоящей из 20 наблюдений. При этом были получены результаты, приведенные в табл. 5.

Таблица 5

Проверка точности построенных моделей

Метод построения функций Правильно классифицированные объекты Ошибочно классифицированные объекты

Кол-во Проценты Кол-во Проценты

Стандартный 19 95 1 5

Пошагового включения 19 95 1 5

Пошагового исключения 16 80 4 20

Исходя из данных, приведенных в табл. 5, определили, что наиболее точно описывает данные математическая модель, построенная стандартным методом (использовались все предлагаемые переменные).

На основе полученных моделей возможно проигрывание различных вариантов схем лечения с целью выбора оптимального вида терапевтического воздействия и минимального риска для каждого пациента.

В четвертой главе представлено описание автоматизированной системы комплексной диагностики хронического обструктивного бронхита. Рассмотрена структурная схема автоматизированной системы и информационные связи между отдельными ее компонентами.

Диагностика и управление состоянием организма требует создания специальных автоматизированных диагностических и лечебных комплексов - сложных динамических систем, состоящих из подготовленных специалистов, совокупности программных и технических средств получения и переработки информации, предназначенных для решения поставленных задач на основе сконструированных алгоритмов, задач прогнозирования исхода заболеваний. Назначение таких систем -получить информацию, необходимую для принятия управленческих решений, о принадлежности исследуемого объекта к тому или иному классу и на основании этого прогнозировать его дальнейшее состояние. Исходя из этого подобные системы должны строиться с учетом обеспечения наиболее эффективного использования всего набора допустимых средств и решений.

Оптимальный подход к построению таких систем включает в себя наличие нескольких взаимосвязанных подсистем, ориентированных на выполнение различных узкоспециализированных задач в рамках разработанного алгоритма функционирования всей системы. Такие подсистемы представляют собой, с одной стороны, функционально обособленные структурные единицы, выполняющие строго определенные последовательности действий, с другой стороны, являются активно взаимодействующими составляющими единого информационного пространства системы, формирующими совокупный информационный поток.

В соответствии с построенной структурой автоматизированная система принятия решений включает в себя следующие укрупненные структурные единицы: подсистему клинических исследований, подсистему управления, подсистему визуализации, подсистему диагностики и разработанную базу данных. Между ними происходит интенсивный обмен информацией за счет информационных потоков, основу которых составляют массивы данных, полученные по результатам проведения обследований.

Для практической реализации описанной модели была произведена разработка интегрированной автоматизированной системы управления процессом диагностики больных хроническим обструктивным бронхитом

и артериальной гипертензией. Созданный комплекс охватывает все описанные задачи, выполнен в системе Delphi 5.0.

Структурная схема построенной системы и информационные связи между отдельными компонентами представлены на рис. 4.

Пациеш

Показатели ФВД

OAK

Биохимия крови

ЭКГ, ЭХО-КГ,

ритмография

Подсистема клинических

исследований

Sr.

> vvV

Диалоговый интерфейс

Информационно-справочная среда

Интегрированные средства ввода-вывода

Сервисная подсистема

.....

Блок регистрации

Блок графического отображения

Формирование выходной карты

Подсистема

визуализации

-

Выделение критериев

для автоматизирован-

ной диагностики

Выбор

оптимальной дозы

препарата

Постановка диагноза

Подсистема диагностики

Рис. 4. Структурная схема системы и информационные связи между компонентами

Апробация разработанного комплекса была проведена в отделении пульмонологии ГУЗ ВОКБ №1 г. Воронежа для оптимизации процесса

диагностики и тактики ведения пациентов с сочетанной соматической патологией.

В приложении помещены акты внедрения результатов диссертационного исследования.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Показана возможность использования при комбинированной терапии (3-адреноблокатора небиволола у пациентов с сочетанием хронического обструктивного бронхита и артериальной гипертензии.

2. Проведен анализ вегетативного статуса у пациентов с сочетанной соматической патологией и установлены выраженные изменения вегетативного баланса в исходном состоянии с гиперреактивностью симпатического звена регуляции и подавлением активности парасимпатического отдела ВНС.

3. Предложена комбинированная терапия с включением Р-адреноблокатора небиволола, позволяющая достичь эффективного контроля артериальной гипертензии, без ухудшения течения хронического обструктивного бронхита.

4. Установлено, что данные вариабельности сердечного ритма могут служить критерием проводимых лечебных мероприятий и помочь лечащему врачу в ходе выбора оптимальной тактики ведения больных с сочетанной патологией.

5. Получены результаты распределения пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией на подгруппы по схемам терапии на основе метода априорного ранжирования.

6. Проведена классификация признаков, влияющих на выбор начальной тактики лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией, на основе кластерного анализа.

7. Проведен анализ внутригрупповых признаков с выделением наиболее информативных на основе статистических методов обработки медицинской информации.

8. Получены математические модели для каждой схемы лечения и проведена проверка их точности, позволяющая оптимизировать фармакотерапию больных с сочетанной соматической патологией.

9. Создан и апробирован информационно-программный комплекс для обеспечения рациональной фармакотерапии больных сочетанной патологией на основе клинических и инструментальных данных.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Родионов О.В., Судаков О.В. Исследование вегетативного статуса у больных хроническим обструктивным бронхитом и сопутствующей артериальной гипертензией // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: Тр. Всерос. конф. Воронеж, 2002. С.145-146.

2. Родионов О.В., Судаков О.В. Влияние медикаментозной терапии на качество жизни у больных с хроническими обструктивными болезнями легких // Новые физико-математические и информационные технологии: Сб. науч.-практ. работ. Рязань: РГМУ, 2003. С.29-31.

3. Родионов О.В., Судаков О.В. Сравнительная оценка вариабельности сердечного ритма у больных хроническими обструктивными болезнями легких и бронхиальной астмой // Вестник Воронеж, гос. тех. ун-та. Сер. Проблемно-ориентированные системы управления. 2002. Вып. 2.2. С. 29-31.

4. Судаков О.В., Родионов О.В. Оценка качества жизни у больных с хроническими обструктивными болезнями легких // Социально-экономическое развитие регионов: реальность и перспективы: Сб. науч. тр. Междунар. науч.-практ. конф. Воронеж, 2003. С.96-97.

5. Судаков О.В., Минаков Э.В. Динамика качества жизни в процессе терапии небилетом больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертензией // Современные сложные системы управления (СССУ/ НТС8-2003): Сб. науч. тр. Междунар. конф. Воронеж: ВГАСУ, 2003. С. 32-34.

6. Судаков О.В., Минаков Э.В. Динамика качества жизни больных хроническими обструктивными болезнями легких в сочетании с артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: Сб. науч. тр. Российского национального конгресса кардиологов: Москва, 2003. С. 305.

7. Судаков О.В., Родионов О.В. Гипотензивная терапия небивололом пациентов с сочетанной соматической патологией // Управление процессами диагностики и лечения: Межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2003. С. 144-149.

)

8. Судаков О.В. Влияние традиционной терапии на динамику вегетативного статуса у больных хроническим обструктивным бронхитом и сопутствующей артериальной гипертегоией // Современные методы диагностики, лечения и реабилитации лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС: Сб. науч. тр. Воронеж, 2003. С. 45-47.

9. Судаков О.В., Ситникова Е.А. Исследование качества жизни у больных с хроническими обструктивными болезнями легких // Начно-медицинский вестник Центрального Черноземья. Воронеж: ВГМА, 2003. С.40-42.

10. Судаков О.В., Фурсова Е.А. Значение и перспективы использования интегрального анализа вариабельности сердечного ритма в практическом здравоохранении // Интеллектуальные информационные системы: Тр. Всерос. конф. Воронеж, 2003. С.91-94.

11. Судаков О.В., Родионов О.В. Структура автоматизированной системы комплексной диагностики хронического обструктивного бронхита и ее реализация // Оптимизация и моделирование в автоматизированных системах: Межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2004. С. 80-83.

12. Судаков О.В., Родионов О.В. Построение математической модели для оптимизации тактики ведения больных хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией // Прикладные задачи моделирования и оптимизации: Межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2004. С. 17-22.

13. Судаков О.В., Родионов О.В. Исследование функции внешнего дыхания у пациентов с сочетанной соматической патологией на фоне комбинированной терапии // Управление процессами диагностики и лечения: Межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2004. С

Подписано в печать 20.12.2004. Формат 60* 84/16.Бумага для множительных аппаратов. Объем 1,0 усл.печ.л. Тираж 85 экз. Заказ № 5~£2,

Воронежский государственный технический университет 394026, г.Воронеж, Московский просп., 14

У

-г

и-- 17«

РЫБ Русский фонд

2005-4 49252

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

1.1. Современные представления о патогенезе хронического обструктивного бронхита

1.2. Анализ современных подходов к тактике лечения больных сочетанной соматической патологией 17 Цель и задачи исследования

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОНТИНГЕНТА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Критерии включения пациентов в исследование и клинико-лабораторная характеристика исследуемых групп

2.2. Методика и результаты исследования функции внешнего дыхания

2.3. Методика и результаты исследования суточного мониторирования артериального давления

2.4. Методика и результаты исследования вариабельности сердечного ритма 54 Выводы второй главы

ГЛАВА 3. ПОСТРОЕНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

3.1. Распределение больных хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией в группы по схемам лечения с выделением количественных признаков

3.2. Классификация признаков влияющих на выбор начальной тактики лечения больных на основе метода априорного ранжирования и дискриминантного анализа

3.3. Анализ признаков влияющих на выбор оптимальной тактики проводимой терапии на основе априорного ранжирования и дискриминантного анализа

Выводы третьей главы

4. СТРУКТУРА АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХИТА И ЕЕ РЕАЛИЗАЦИЯ

Актуальность темы. На протяжении последних трех десятилетий, как в России, так и за рубежом отмечается неуклонный рост числа больных с патологией органов дыхания. Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) является одной из самых распространенных нозологий в структуре хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ), которые в свою очередь входят в число лидирующих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и занимают четвертое — пятое место среди причин смерти. В России распространенность ХОБЛ составляет около 16 случаев на 100 ООО населения. Экономические потери составляют 2/3 трудопотерь при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) [6,38,61,89].

ХОБ приводит к ранней инвалидизации больного, причем у большинства их определяется вторая группа инвалидности примерно через 10 лет после установления диагноза. Хронический обструктивный бронхит сокращает естественную продолжительность жизни в среднем на 8 лет, вместе с тем, при бронхиальной астме продолжительность жизни инвалидов в 3,5 раза дольше. Инвалиды с хронической обструктивной болезнью легких составляют больше половины числа инвалидов с ХНЗЛ [10,36,96,135].

Современный уровень знаний и клинический опыт, к сожалению, не позволяют предупредить развитие ХОБЛ или существенно снизить скорость потери легочной функции. Целью современной терапии ХОБЛ является предупреждение развития симптомов и рецидивов обострения, сохранение легочной функции на оптимальном уровне и повышение качества жизни. Сегодня данная проблема здравоохранения решается преимущественно путем совершенствования фармакотерапии. Растет список лекарственных препаратов, применяемых в пульмонологической помощи и одновременно наблюдается неуклонный рост заболеваемости хроническим бронхитом, а также возрастает аллергизация населения и изменяется реактивность организма, увеличивается частота и тяжесть побочного действия лекарств [88,93,107,136].

Все это свидетельствует о необходимости снижения медикаментозной нагрузки на организм больного и более широкое использование немедикаментозных методов лечения.

Ввиду того, что хронический обструктивный бронхит - заболевание второй половины жизни, то часто оно сочетается с другой соматической патологией «приобретенной» к этому возрасту, в том числе с артериальной гипертензией.

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов смертности при сердечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности составляет 20-50 %. Среди женщин старше 35 лет АГ имеют 41 %, среди мужчин - 39 %. При этом знают о наличии у них заболевания лишь 58 % женщин и 37 % мужчин. Вероятно, это объясняется тем, что само повышение артериального давления (АД) не вызывает, как правило, неприятных симптомов, особенно у пациентов с мягкой и умеренной формами болезни, в первую очередь у активно работающих лиц.

Артериальная гипертония у больных ХОБЛ представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней, и является предметом конструктивного взаимодействия кардиологов и пульмонологов. АГ выявляется у больных ХОБЛ с различной частотой (от 6,8 % до 76,3 %), составляя в среднем 34,3 % [1,65,79,80,84].

Лечение АГ на фоне ХОБЛ имеет ряд особенностей, знание которых важно как для врача-пульмонолога, так и для кардиологов и терапевтов, поскольку позволит значительно улучшить не только качество, но и прогноз жизни у больных с сочетанной сердечно-сосудистой и легочной патологией.

Сердечно-сосудистая система является примером совершенной системы управления, построенной по многоиерархическому принципу, где каждый нижний уровень в нормальных условиях действует автономно. При резких изменениях нагрузки или при развитии патологического процесса включаются центральные уровни управления. Постоянно взаимодействуют тормозящие и ускоряющие процессы, поддерживающие гомеостаз. Гомеостаз обеспечивает функцию стабилизации уровня артериального давления путем варьирования ряда управляющих параметров. Варьируемые частота сердечных сокращений, сердечный выброс и тонус сосудов демпфируют колебания АД при "возмущениях" внешней среды. Поэтому степень вариабельности определяет адаптационные ресурсы организма и может служить адекватным критерием эффективности лечения [7,9,30,74,131].

Таким образом, актуальность темы обосновывается необходимостью оптимизации тактики лечения больных с сочетанной соматической патологией, разработки методов интеллектуальной поддержки процессов диагностики и лечения пациентов страдающих хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией.

Работа выполнена в рамках НИР ГБ 2004.27 «Управление процессами диагностики и лечения на основе информационно-интеллектуальных технологий» в соответствии с одним из основных научных направлений Воронежского государственного технического университета «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине».

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка методов повышения эффективности комплексной терапии больных хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией на основе разработки модели вегетативного статуса.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: провести анализ исходных показателей функции внешнего дыхания, суточного мониторирования артериального давления и вегетативного статуса у пациентов с сочетанной соматической патологией; изучить эффективность применения препарата группы р-адреноблокаторов у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и аритериальной гипертензией на основе анализа динамики исследуемых показателей; проанализировать применение различных схем лечения сочетанной соматической патологии с оценкой выраженности симптомов заболевания; провести анализ значимости клинических признаков влияющих на выбор начальной тактики лечения пациентов на основе использования различных статистических методов; разработать модель вегетативного статуса пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией; разработать модели выбора рациональной тактики лечения больных с сочетанной соматической патологией с целью повышения эффективности комплексной терапии; создать и апробировать информационно-программный комплекс для обеспечения рациональной терапии на основе клинических и инструментальных данных.

Методы исследования. Для решения поставленных задач в работе были использованы методы теории управления в медицинских и биологических системах, логики и семиотики, основные положения теории вероятностей и математической статистики, имитационного моделирования, априорного ранжирования, экспериментальных исследований.

Научная новизна. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: методика интеллектуальной поддержки принимаемых решений при диагностике хронического обструктивного бронхита и артериальной гипертензии, отличающаяся использованием компьютерно-аппаратного комплекса «Варикард»; методы оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы и адаптационных возможностей организма у пациентов с сочетанной соматической патологией, учитывающие вариабельность сердечного ритма; методика применения препарата группы (3-адреноблокаторов «Небилет» в качестве гипотензивной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией, позволяющая оптимизировать лечение артериальной гипертензии не ухудшая течение хронического обструктивного бронхита; модель вегетативного статуса больных с сочетанной соматической патологией, позволяющая оптимизировать фармакотерапию и тактику ведения; структура и информационное обеспечение интеллектуальной компьютерной системы поддержки рационального выбора комплексной терапии хронического обструктивного бронхита и артериальной гипертензии, обеспечивающая рациональную фармакотерапию.

Практическая значимость и результаты внедрения. Разработан, научно обоснован метод коррекции вегетативного дисбаланса, основанный на оценке основных клинических признаков, позволяющий повысить эффективность комбинированной терапии больных хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией. Проведен анализ наиболее информативных признаков, который позволил объективно оценить j состояние пациентов при выборе тактики лечения.

Разработана автоматизированная система выбора рациональной фармакотерапии больных сочетанной соматической патологией для клинического применения на основе модели вегетативного статуса, которая апробирована в отделении пульмонологии ГУЗ Воронежской областной клинической больницы №1.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» Воронежского государственного технического университета. Результаты внедрения подтверждены соответствующими актами.

Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на всероссийской конференции «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (г. Воронеж, 2002, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва 2003), Международной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Социально-экономическое развитие регионов: реальность и перспективы» (г. Воронеж, 2003), областной конференции «Современные методы диагностики, лечения и реабилитации лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС» (г. Воронеж 2003), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию ВГМА им. Н.Н.Бурденко (г. Воронеж, 2003), научно-методических семинарах кафедры САУМС ВГТУ (г. Воронеж, 2002-2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 157 наименований. Основная часть изложена на 106 страницах, включает в себя 28 таблиц, 18 рисунков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

1. Проведен анализ вегетативного статуса у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией и установлены выраженные изменения вегетативного баланса в исходном состоянии с подавлением парасимпатического звена регуляции.

2. Предложена комбинированная терапия с включением р-блокатора небиволола позволяющая достичь эффективного контроля артериальной гипертензии, при этом, не ухудшая течения хронического обструктивного бронхита.

3. Показана возможность использования в комбинированной терапии р-блокатора небиволола у пациентов имеющих выраженные нарушения функции внешнего дыхания.

4. Установлено, что данные вариабельности сердечного ритма могут служить критерием проводимых лечебных мероприятий и помочь лечащему врачу в ходе выбора оптимальной тактики ведения больных с сочетанной патологией.

5. Получены результаты распределения пациентов с хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией на подгруппы по схемам терапии на основе метода априорного ранжирования.

6. Проведена классификация признаков, влияющих на выбор начальной тактики лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией на основе кластерного анализа.

7. Проведен анализ внутригрупповых признаков с выделением наиболее информативных на основе статистических методов обработки медицинской информации.

8. Получены математические модели для каждой схемы лечения и проведена проверка их точности, позволяющая оптимизировать фармакотерапию больных с сочетанной соматической патологией.

9. Создан и апробирован информационно-программный комплекс для обеспечения рациональной фармакотерапии больных сочетанной патологией на основе клинических и инструментальных данных.

1. Абидов А. Д. Артериальная гипертензия при хронических обструктивных заболеваниях легких /А.Д. Абидов //Азерб. Мед. Журнал. 1984-№8-С. 57-59.

2. Айвазян С. А. Прикладная статистика: исследование зависимостей / С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин М.: Финансы и статистика, 1985.-487с.

3. Айвазян С. А. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности /С.А. Айвазян, В.М. Бухтштабер, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин-М.: Финансы и статистика, 1989. 607с.

4. Александрова Н.И. Принципы комплексной терапии больных хроническим бронхитом /Н.А. Александрова //Росс. Мед. журн.-1997.-№2.-С. 18-22.

5. Александровский А.А. Компьютеризованная кардиология /А,А. Александровский. Саранск: "Красный Октябрь", 1999. - 197 с.

6. Антонов Н.С. ХОБЛ: эпидемиология, факторы риска, профилактика /Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, О.Ю. Зайцева //Хронические обструктивные болезни легких /Под. ред. А.Г. Чучалина. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998.- С.66-82.

7. Бабунц И.В. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма /И.В. Бабунц, Э.М. Мириджанян, Ю.А. Машаех. Ставрополь, 2002. - 112 с.

8. Баевский P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе /P.M. Баевский, О.И. Кириллов, С.З. Клецкин. М.: Наука, 1984. -221 с.

9. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / P.M. Баевский. М.: Медицина, 1979. - 298 с.

10. Барроуз З.Б. Хронические обструктивные заболевания дыхательных путей /З.Б. Барроуз //Руководство по медицине.- М.: Мир, 1997 С.450-455.

11. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания /Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский. М.: Универсум Паблишинг, 1996.-456с.

12. Бобров В.А. Системная артериальная гипертензия при хроническом обструктивном бронхите: современные взгляды и новые понимания /В.А. Бобров, И.М. Фуштейн, В.И. Боброва //Клин. мед.-1995.-№3.-с.24

13. Болезни органов дыхания: В 3 т. /Под ред. Н.В. Путова. М.: Медицина, 1990.- Т.З. - 364с.

14. Боровиков В.М. STATISTIKA: искусство анализа данных на компьютере /В.М. Боровиков.- СПб.: Питер, 2001. 656 с.

15. Боровиков В.П. «STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows» /В.П. Боровиков, И.П. Боровиков- М.: Филинъ. 1998. - 608с.

16. Брусиловский Е.С. Формы и стадии хронического бронхита /Е.С. Брусиловский //Тер. Архив.-1973.-№3-С.47-51.

17. Величковский Б.Т. Патогенетическая терапия и профилактика бронхита с обструктивным синдромом /Б.Т. Величковский //Пульмонология.-1995.-№3-С.6-19.

18. Вишнякова А.В. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия /А.В. Вишнякова. СПб.: Невский диалект, 1998.-524с.

19. Вишнякова J1. А. Новое представление о патогенезе хронического бронхита/Л.А. Вишнякова //Тер. Архив.-1993.-Т.65, №3.-С.31-35.

20. Вишнякова JI.A. Роль взаимодействия вирусов, бактерий и др. биологических процессов в бронхолегочной системе /Л.А. Вишнякова, Н.Я. Яковлева//Болезни органов дыхания. М., 1999.-Гл.13.-С.209-223.

21. Волков В.Г. Бронхиальная астма и артериальная гипертензия/ В.Г. Волков//Тер. архив. 1985-т.57,№3.-с.53-54

22. Восстановление респираторных нарушений при заболеваниях органов дыхания /Н.А. Жук, Е.Е. Калинина, М.В. Левченко, Н.Ф. Мудрик //Проблемы терапии и хирургии в пульмонологии: Сб. материалов Всесоюзно-практической конференции. СПб., 1997.-С.248-249.

23. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. М., — 1999. -459 с.

24. Дворецкий Л.И. Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких /Л.И. Дворецкий //Consilium medicum: Болезни дыхательной системы.-2001.-Т.З, №12.-С.587-594.

25. Диагностика активности процесса и эффективность лечения при воспалительных заболеваниях легких /Л.В. Ященко, Л.М. Fax, З.Н. Остапяк и др. //Пульмонология.- 1989.-№9.-С. 13-15.

26. Дидковский Н.А. Наследственные факторы и местная зашита при неспецифических заболеваниях легких /Н.А. Дидковский. Л.И. Дворецкий.-М.: Медицина, 1990.-224с.

27. Есипова И.К. Легкое в патологии /И.К. Есипова. Новосибирск: Наука, 1975.-3 Юс.

28. Есипова И.К. Структурно-функциональные особенности крупных и мелких бронхов и различия, возникающих в них воспалительных реакций /И.К. Есипова, Ю.Г. Алексеевских //Архив патологии.- 1994.-№4.-С.6-9.

29. Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода /Ф.Е. Зарубин //Вестник аритмологии. 1998. -№ 10.

30. Зелвеян П.А. Проблема взаимосвязи синдрома апноэ во сне и артериальной гипертонии /П.А. Зелвеян, Е.В. Ощепкова //Практикующий врач -2002. -№2 -с. 28-30.

31. Карпов Ю.А. Особенности лечения артериальной гипертонии при хронических обструктивных заболеваниях легких /Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин// РМЖ.- 2003 .-№19. с. 1048-1051.

32. Кери Ч. Терапевтический справочник Вашингтонского университета /Ч. Кери, X. Ли, К. Вельтье. М.: Практика, 2000.-879с.

33. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких /B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, Е.В. Шилова и соавт. //РМЖ, 2003.-№9-с.535-538.

34. Клинические рекомендации по лечению больных хронической обструктивной болезнью легких: Метод.рекомендации /Сост. А.Г. Чучалин,-М., 2002.- 68 с.

35. Кокосов А.Н. Болезни органов дыхания. Клиника и лечение /А.Н. Кокосов. СПб.: Невский диалект, 1999.-255с.

36. Кокосов А.Н. Классификация, принципы лечения и профилактика хронического бронхита /А.Н. Кокосов, Н.И. Александрова, Д.К. Ишанкулова //Хронический бронхит /Под ред. В.В. Костиной. Н.Новгород, 1991.-278с.

37. Кокосов А.Н. Хронические заболевания легких /А.Н. Кокосов, О.М. Иванюта. Киев, 1986.-248с.

38. Кокосов А.Н. Хронический бронхит /А.Н. Кокосов, В.А. Герасин //Руководство по пульмонологии /Под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева. Л., 1984.-С.90-124.

39. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких /А.Н. Кокосов. СПб.: Лань, 2002.-288с.

40. Консенсус по хроническому бронхиту //Медицинская газета.-1995.-№41.-С. 13.

41. Крофтон Дж. Заболевания органов дыхания /Дж. Крофтон, А. Дуглас.-М.: Медицина, 1974.-449с.

42. Кубышкин В.Ф. Особенности течения хронических обструктивных заболеваний легких в сочетании с системной артериальной гипертензией /В.Ф. Кубышкин, С.С. Солдатченко, В.И. Коновалов //Тер. архив. 1985 — т.57, №2. -с. 114-116

43. Куценко М.А. Лечение хронического бронхита /М.А. Куценко, Ю.К. Новиков //Рус. мед. журн.-2001.-Т.9, №5.-С. 173-176.

44. Макаров Л.М. Особенности вариабельности циркадного ритма сердца в условиях свободной активности /Л.М. Макаров //Физиология человека. 1998. - т.24, N 2. - С.56-62.

45. Макаров Л.М. Характеристика дополнительных критериев оценки ритма сердца при Холтеровском мониторировании /Л.М. Макаров //Вестник аритмологии. 1998. - т. 10, №10 - С.13.

46. Малиани А. Физиологическая интерпретация спектральных компонентов вариабельности сердечного ритма (HRV) (лекция) /А. Малиани //Вестник аритмологии. 1998.- № 9.

47. Мандель И.Д. Кластерный анализ /И.Д. Мандель. М.: Финансы и статистика, 1988. - 176с.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2 т. М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1987.-624с.

49. Меделяновский А.Н. Функциональные системы, обеспечивающие гомеостаз сердечно-сосудистой системы /К.В. Судаков //Функциональные системы организма. М., Медицина, 1987.- №77. - С. 104.

50. Меерсон Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца /Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1978.-339с.

51. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики /Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1973.-357с.

52. Местные механизмы защиты при хроническом воспалении легких /Т.Н. Копьева, Г.В. Бармина, О.М. Гробова, JI.M. Воронина //Архив патологии.-1989.-№7.-С.83-87.

53. Михайлов A.M. Бета-адренергическая блокада как системный повреждающий фактор у больных бронхиальной астмой /A.M. Михайлов, В.И. Серебрякова, А.С. Литвинов// Сб. резюме международ, конгресса «Интерастма-98». -М., 1998, №122. -с.37.

54. Михайлов В.М. Опыт практического применения. Вариабельность ритма сердца. /В.М. Михайлов. М.: - 2000. -200 с.

55. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце /Н.М. Мухарлямов. — М.: Медицина. -1973. -263с.

56. Новиков Ю.К. Принципы лечения хронического бронхита /Ю.К. Новиков //Русс. мед. журн.-1998.-Т.6, №4.-С.208-210.

57. Ноников В.Е. Бронхиты: антибактериальная терапия /В.Е. Ноников //Русс. мед. журн.-1998.-Т,6, №11.-С.694-696.

58. Общая патология человека /Под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова. М.: Медицина, 1982.-656с.

59. Овчаренко С.И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита/С.И. Овчаренко //Русс. мед. журн.-2001.-Т.9, №5.-С201-204.

60. Овчаренко С.И. Хронический обструктивный бронхит: клиника, диагностика, лечение /С.И. Овчаренко //Клин.медицина.-1997.-№8.-С.53-56.

61. Осипов А.Г. Значимость факторов риска в структуре бронхообструктивных заболеваний /А.Г. Осипов, Е.А. Вострикова, Л.О. Багрова //X Нац. конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. СПб., 2000.-С.338.

62. Осипов Ю.А. Хронический бронхит (диагностика и лечение): Учебно-метод. Пособие/Ю.А. Осипов. Самара, 1994.-27с.

63. Особенности суточного профиля артериального давления у больных мягкими и умеренной формами артериальной гипертонией с синдромом апноэ/гипопноэ во сне /П.А. Зелвеян, Е.В. Ощепкова, М.С. Буниатян и др. //Тер. архив. 2001 -№ 9 -с.8-13.

64. Остапяк З.Н. Взаимоотношение различных процессов, протекающих одновременно в одном организме /З.Н. Остапяк, J1.B. Ященко, JI.M. Гах //Патологическая физиология.-1988.-№2.-С.73-75.

65. Павлу шенко Е.В. Влияние факторов риска на развитие аллергических синдромов и бронхолегочных заболеваний /Е.В. Павлушенко, Е.В. Авдеева, С.А. Геронина//Бюллетень СО РАМН.-1998.-№1.-С.29-34.

66. Палеев Н.Р. Справочник терапевта /Н.Р. Палеев. М.: Издательство ACT, 1999.-560с.

67. Палеев Н.Р. Хронические неспецифические заболевания легких /Н.Р. Палеев, JI.H. Царькова. А.И. Ворохов. М.: Медицина, 1985.-240с.

68. Поляков В.В. Роль физических и химических факторов в этиологии и патогенезе заболеваний легких /В.В. Поляков, В.П. Ерков //Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. М., 1989г. - Гл.14.-С.224-229.

69. Противовоспалительная терапия хронического бронхита /З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. //Русс. мед. журн.-2001г., №5.-С.201-204.

70. Путов Н.В. Руководство по пульмонологии /Н.В. Путов, Г.Б. Федосеев. Д.: Медицина, 1984.-456с.

71. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль /С.А Шальнова, А.Д. Деев, О.В. Вихирева и соавт. //Профилактика заболеваний и укрепление здоровья.- 2001, №2, с.3-7.

72. Рябыкина Г.В. Вариабельность ритма сердца /Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев. М.: СтарКо, 1998.

73. Сахарова Г.М. Болезни легких курящего человека /Г.М. Сахарова //Хронические обструктивные болезни легких /Под ред. А.Г. Чучалина. М. 1998.-Гл.22.-С.338-365.

74. Сенкевич Ю.Н. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких /Ю.Н. Сенкевич //Хронические обструктивные болезни легких /Под ред. А.Г. Чучалина. М., 1998.-№3.-С. 171-191.

75. Сепетлиев Д.С. Статистические методы в научных медицинских исследованиях/Д.С. Сепетлиев.-М.: Медицина, 1965.-419с.

76. Системная и вторичная легочная артериальная гипертония /B.C. Задионченко, Н.В. Волкова, А.А. Свиридов, С.М. Копалова //Российский кардиологический журнал. -1997. -№6. -с.28-37.

77. Смирнова Р.В. Сравнительный анализ факторов риска хронического обструктивного бронхита /Р.В. Смирнова, В.А. Бобков, Т.Ю. Пузикова //XI Нац. конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. М., 2001.-С.310.

78. Соодаева С.К. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обструктивных заболеваниях /С.К. Соодаева //Хронические обструктивные болезни легких /Под ред. А.Г.Чучалина.-М.,1998.-С.92-111.

79. Справочник по пульмонологии /Под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева, А.Г. Хоменко. JL: Медицина, 1998.-224с.

80. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: пер. с англ. /Дж.-О. Ким, Ч.У. Мьюллер, У.Р. Клекка и др. М.: Финансы и статистика, 1989.-215с.

81. Фролов В.Н. Управление в биологических и медицинских системах / В.Н. Фролов.-Воронеж:2001 .-327с.

82. Хроническая обструктивная болезнь легких /Под ред. А.Г. Чучалина. -М.:1998, С. 192-216.

83. Хроническая обструктивная болезнь легких. /Под ред А.Г. Чучалина. -М.:, 1998.-210с.

84. Хронические обструктивные болезни легких: Федеральная программа /З.Р. Айсанов, А.Н. Кокосов, С.И. Овчаренко и др. //Русс.мед журн.-2001.-Т.9, №1.-С.9-34.

85. Цой А.Н. Новые пролонгированные холинолитики (тиотропия бромид) в терапии хронической обструктивной болезни легких /А.Н. Цой //Consilium medicum: Болезни дыхательной системы,- 2003.- Т.5, № 10.-С.591-593.

86. Чиркин А.А. Диагностический справочник терапевта /А.А. Чиркин, А.Н. Окороков, И.И. Гончарик. Минск: Беларуст, 1992.- 688с.

87. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии /А.Г. Чучалин //Русс, мед журн.-2000.-Т.8, №17.-С.727-729.

88. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких /А.Г. Чучалин. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 2000.-512с.

89. Шварц Г.Я. Антихолинергические средства в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких //Хроническая обструктивная болезнь легких /Под ред. А.Г. Чучалина. -М.- 1998.- С. 234-249.

90. Шмелев Е.И. Патогенез воспаления при хронической обструктивной болезни легких /Е.И. Шмелев //Хронические обструктивные болезни легких /Под ред. А.Г. Чучалина.-М.-1998.-Гл.6.-С.82-91.

91. Шмелев Е.И. Хронический обструктивный бронхит: современные взгляды на диагностику и лечение /Е.И. Шмелев, Н.Г.Хмелькова, А.Ф. Абубикиров //Тер. Архив.-1996.-№8.-С.67-71.

92. Яковлев В.А. Легочное сердце /В.А. Яковлев, И.Г. Куренкова.-СПб.: Нева, 1996.-394с.

93. Ярош A.M. Местные и общие изменения в процессе выздоровления при воспалительных заболеваниях легких /A.M. Ярош //Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1984.-№2-С. 155-156.

94. Ященко Л.В. Местные и общие изменения при воспалительных заболеваниях легких /Л.В. Ященко //Архив патологии.- 1992.-№4.-С.25-30.

95. Ященко Л.В. Цитогистологические исследования морфогенеза экспериментального неспецифического воспаления легких /Л.В. Ященко //Архив патологии.-1980.-№6.-С. 19-25.

96. A randomized controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease /D. Murciano, M-H. Auclair, R. Pariente, M. Aubier//New Engl. J. Med.-19S9.-Vol.320, №2.-P. 1521-1525.

97. Akselrod S. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control /S. Akselrod, D. Gordon, F.A. Ubel //Science. 1981. -V. 213. N. 4504. -P. 220-222.

98. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) //Am. J. Resp. Crit. Care Med.-1995.-Vol.152. №5.-P.120-177.

99. Barnes PJ. Bronchodilators: basic pharmacology /PJ. Barnes //Chronic obstructive pulmonary disease. 1995. - P.391-417.

100. Bilge A.R. Circadian variation of autonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure /A.R. Bilge, E. Jobin //Eur. Heart J. 1998.- 19(Suppl.).- P. 369.

101. Buist A.S. Risk factors for COPD //Eur. Respir. Rev.-1996.-Vol. 6.-№ 39.-P253-258.

102. Chanez P. Remodeling of the airways in chronic obstructive pulmonary disease /Р. Chanez // Eur.Resp.Rev.-1997.-Vol.43, №7.-P.142-145.

103. Cohn J.N. Beta-blockers in heart failure //Eur. Heart J. 1998.-vol. 19 (Suppl. F).-P. 52-55.

104. Cole P. Host-microbial interrelation-ships in respiratory infection /Р. Cole, R. Wilson //Chest.-1989.-P.2178-2218.

105. Delineation of the argentine and tetrahydrobiopterin-binding sites of neuronal nitric oxide synthesis /А. Boyhan, D. Smith, I.G. Charies et al. //Biochem. J.-1997.-Vol.323, №3. -P.1339.

106. Drost E. Decreased leukocyte deformability following acute cigarette smoking in smokers /Е. Drost //Am. Rev. Respir. Dis.-1993.-Vol. 148, №5.-P.1277-1283.

107. Fletcher C. The natural history of chronic airflow obstruction /С. Fletcher, R. Peto //Brained. J. Vol. 1.- P. 1645-1648.

108. Friedman M. A multicenter study of nebulized bronchodilator solutions in chronic obstructive pulmonary disease //Amer. J. Med.-1996.-Vol.100, №1A.-P30-39.

109. Gadek J.E. Cigarette smoking induces antiprotease deficiency in the lower respiratory tract of humans /J.E. Gadek, G.A. Fells, R.G. Crystal //Science.-1979.-Vol.206.-P. 1315-1316.

110. Gaensler E.A. Surgical management of emphysema /Е.А. Gaensler, D.W. Gugell, RJ. Rnudson //Clin. Chest. Ved.-Vol.4, M3.-P.443-463.

111. Galmier M. Depressed frequency domain measures of heart rate variability as a independent predictor of sudden death in chronic heart failure /М. Galmier, J. Fourcade, Ch. Androdias //Eur. Heart J. -1999.-vol. 20(Suppl.).~P.117.

112. Georgopoulos D., Anthonisen N.R. Symptoms and signs of COPD. // Chronic obstructive pulmonary disease /Eds N.S. Cherniak.-Philadelphia, 1991.-P.357-363.

113. Girod S. Role of the physic-chemical properties of mucus in the protection of the respiratory epithelium /S. Girod //Science.- 1992.-Vol.107.-P.477-487.

114. Global initiative for asthma Global strategy for asthma management and Prevention NHLBI/WHO Workshop report. 1993 (NIH Publication 95-3659, January 1995) -Bethesda, 1995. Vol.1- P. 176.

115. Goldstein I.M. Nitric oxide: A review of its role in retinal function and disease /I.M. Goldstein, P. Ostman, S. Roth //Vision Research.-1996.-Vol.36, N18.-P.2979-2994.

116. Griffits M.J.D. Nitric oxide synthesis inhibitors in septic chock/M.J.D. Griffits//Clin. Intens. Care.-1994.-X25.-P.29-36.

117. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine /В. Halliwell, J.M. Gutteridge. Oxford, 19S9.-494p.

118. Heart rate variability /С.А. van Ravenswaaij-Arts, L.A. Kolle, J.C. Hopman, G.B. Stoelinga //Ann. of intern. Med. 1993. -V. 118. -P. 436-447.

119. Hoidal J.R. Cellular and biochemical mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease /J.R. Hoidal, P.K. Jeffery //The Eur. Respir. Society Monograph.-1998.-. V27.-P. 101 -3 02.

120. Howarth P.H. What is the nature of asthma and where are the therapeutic targets? /Р.Н. Howarth //Respir. Med.-1997.-Suppl.l.-P.2-8.

121. Hussain M.Z. Involvement of superoxide in the parquet-induced enhancement of lung collagen synthesis in organ culture /M.Z. Hussain, R.C. Brathasar//Biochem. Biouhvs. Res. Commun.-1979.-Vol.89JV27.-P.71-76.

122. Irvin R.S. Prediction of tracheobronchial colonization in current cigarette smokers with chronic obstructive pulmonary disease /R.S. Irvin //J. Infect. Dis.-1982.-Vol.145.-P.234-241.

123. Jarvis M.J. Smoking cessation //Eur.Respir.Rev.-1997.-Vol.7, №45.-P.230-234.

124. Malik M. Heart rate variability/М. Malik //Curr. Opin. Gardiol.- 1998.-Vol. 13.-P.36-44.

125. Middlekauff H.R. Mechanisms and implications of autonomic nervous system dysfunction in heart failure /H.R. Middlekauff //Cur. Opin. In Cardiol. -1997,-vol. 12.-P. 265-275.

126. Mulloy E. Theophylline improves gas exchange during rest, exercise and sleep in severe chronic obstructive pulmonary disease IE. Mulloy, W.T. McNicholas //Amer. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol.148, №5.-P.1030-1036.

127. Murphy T.J. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease /T.J. Murphy, S. Sethi //Amer. Rev. Respir. Dis. 1998.-Vol.146, №2.-P. 1067-1083.

128. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS) /N.M. Siafakas, P. Vermeire, N.B. Pride et al. //Eur.Respir. J.-1995.-Vol.8. -P. 1398-1420.

129. Pare P.D. Pathophysiological process in chronic obstructive pulmonary disease /P.D. Pare //The Role of Anticholinergics in COPD and Chronic Asthma.-London, 1997.-P. 19-30.

130. Pieper S.J. Heart rate variability: technique and investigational applications in cardiovascular medicine /S.J. Pieper, S.C. Hammill //Mayo. Clin. Proc. 1995.-vol. 70, №10.-P.955-964.

131. Ponikovski P. Depressed heart rate variability is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure /Р. Ponikovski, S.D. Anker, T.P. Chua //Eur. Heart J. -1997.-vol. 18. P. - 577.

132. Pride N.B. Definition and differential diagnosis //Management of chronic obstructive pulmonary disease /Eds D.S. Postma, N.M. Siafakas. The European Respiratory Society Monograph. 1998.- №7 - P.2-6.

133. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease /N. Anthoniaen, E.C. Wright, J.E. Hodgkin et al. //Amer. Rev. Respir. Dis. 1986.-Vol.133, №6.-P. 14-20.

134. Rennard S. P. Pathophysiological process of COPD /S.P. Rennard //Eur. Respir. Rev.-1997.-Vol. 91. №3.-P.l 139-1146.

135. Repine J.E. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease /J.E. Repine, A. Bast. I. Lankhorst //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1997.-Vol. 156 -P.341-357.

136. Reunanen A. Heart rate and mortality /А. Reunanen, J. Karjalainen, P. Ristola//Eur. Heart J. 1997.-vol. 18(Suppl.).-P595.

137. Sandford A.J. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease//Eur. Respir. J.-1997.-Vol.l0.-P.1380-1391.

138. Shapiro S.D. The pathogenesis of emphysema: the elastase- antielastase hypothesis 30 years later //Proceedings of Assoc. Amer. Phys.-1995.-Vol.107.-P.346-352.

139. Sosnovski M. A new index of heart rate variability /М. Sosnovski, S. Latif, E. Clark // Eur. Heart J. 1999.-vol. 20(Suppl.).-P. 335.

140. Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal / G. Parati, J.P. Saul, M.di Rienzo, G. Mancia //Hypertension. 1995. - Vol.25, № 6. - P. 1276-1286.

141. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. ATS statement //Amer. J. Respir. Crit. Care Med.-1995.-Vol.l52.-P.S77-S120.

142. Stockley R.A. New perspectives on the protease /antiprotease /R.A. Stockley //Eur. Respir. Rev.-1997.-Vol.43, №7.-P.128-130.

143. Svedmyr N. Drag Therapy for Asthma /N. Svedmyr, G.G. Lofdahl.-N.Y., 1987. -666p.

144. Sykes K. Respiratory support /К. Sykes. London: BMJ Publ. Group,1995.-254p.

145. Tygesen H. Heart rate variability measurements correlates with sympathetic nerve activity in congestive heart failure /Н. Tygesen, G. Eisenhofer, M. Elam // Eur. Heart J. -1997.-vol. 18(Suppl.).-P. 592.

146. Value of theophylline treatment in patients handy-capped by chronic obstructive pulmonary disease /S.E. Mckay, C.A. Howie, A.H. Thomson, at al. //Thorax.- 1993. Vol. 48. - P.27-32.

147. Van Herwaarden C. Drug treatment of chronic obstructive pulmonary disease /C.Van Herwaarden, P.Dekhuijzen, C.Van Schayck //Ned. T. Geneesk.-1996.-Vol.140, №14.-P.761-765.

148. Wilson R. Prevention of Chronic Bronchitis Exacerbation with Ambroxol (Mucosalvan Retard). An open, Long-Term, Multicenter Study in 5,635 Patients /R. Wilson //Respiration.-1989.-Vol.55, №21.-Suppl.4.-P.84-96.