автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Модели и методы комплексных исследований медико-биологических процессов в онкологии

На правах рукописи

ТАНЮКЕВИЧ Марина Валерьевна

МОДЕЛИ И МЕТОДЫ КОМПЛЕКСНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕДИКО- БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ОНКОЛОГИИ

Специальность 05. 13.18 «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ»

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата технических наук

Уфа 2005

Работа выполнена на кафедре экономики предпринимательства Уфимского государственного авиационного технического университета

Научный руководитель канд. техн. наук, доц.

БУХАРБАЕВА Лилия Явдатовна

Официальные оппоненты: д-р ф.-м. наук, проф.

ЖИТНИКОВ Владимир Павлович

д-р техн. наук, проф. ЮЛДАШЕВ Зафар Мухамедович

Ведущая организация Московский государственный институт элек-

тронной техники (технический университет)

Защита состоится 15 апреля 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д-212.288.03 Уфимского государственного авиационного университета по адресу: 450000, Уфа-центр, ул. К.Маркса, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета

Автореферат разослан 11 марта 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

В.В. Миронов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность темы

Анализ динамики показателей здоровья населения России и всего мира показывает, что на протяжении XX века в состоянии здоровья населения произошли существенные изменения, характеризующиеся увеличением продолжительности жизни и доли хронических неинфекционных заболеваний в структуре заболеваемости и смертности населения, в том числе онкологических заболеваний. В России с 1992 г. по 2001 г. показатель заболеваемости онкологическими заболеваниями возрос с 271,8 до 313,9 на 100 тыс. населения, прирост заболеваемости за десятилетие составил около 16%.

Неизбежным следствием наблюдаемого роста онкологической заболеваемости и смертности является необходимость изыскивать дополнительные ресурсы для удовлетворения постоянно и быстро увеличивающихся расходов на медицинскую помощь онкологическим пациентам. Уже в настоящее время эти расходы в России составляют 10% всех затрат на здравоохранение.

Неуклонный рост онкологической заболеваемости и смертности, социальные, медицинские, экономические последствия этого процесса приводят к тому, что онкологические заболевания рассматриваются в настоящее время как серьезная социально-экономическая проблема.

Решение этой проблемы требует комплексного подхода, направленного на улучшение социальной, экономической, экологической, демографической ситуации, а также на повышение эффективности медицинской помощи пациентам. Последнее, в свою очередь, требует комплексных исследований медико-биологических процессов, определяющих развитие онкологических заболеваний и позволяющих выработать эффективные технологические схемы организации медицинской помощи.

Разработкой математических моделей и методов исследования медико-биологических процессов занимались такие ученые как Г.И.Марчук, В.И.Кант,

A.А.Клементьев, Б.Г.Ильясов, Л.М.Бакусов, Л.Я.Клеппер, В.А.Климанов,

B.М.Моисеенко, Н.М.Эмануэль, R.Bellmann, B.Lind, J.Adam, N.Bellomo и др. Анализу и прогнозированию заболеваемости и смертности населения в России и во всем мире посвящены работы Н.П.Напалкова, В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Ш.Х.Ганцева, В.Е.Гвоздева, F.Berrino, J.Ferlay и др.

Анализ литературы, посвященной проблеме онкологических заболеваний, показывает, что практически отсутствуют методы количественной оценки эффективности инвестиционных решений, связанных с организацией онкологической помощи, которые позволяли бы прогнозировать изменения медицинской, экономической, социальной эффективности, достигаемые за счет рассматриваемых инвестиционных решений, что необходимо для эффективного распределения ограниченных финансовых ресурсов.

Кроме того, очевидно, что при современных возможностях медицины существенное улучшение онкологической ситуации возможно лишь за счет профилактики и раннего выявления заболеваний. В связи с этим большое практическое значение имеет разработка методов классификации пациентов по группам риска для оптимизации профилактического этапа медицинской помощи.

Принятие врачебных решений на лечебном этапе медицинской помощи онкологическим пациентам характеризуется значительной сложностью, связанной с наличием большого количества схем лечения. Выбор наиболее эффективной для конкретного пациента схемы лечения является важнейшей задачей лечебного этапа, поэтому большое практическое значение имеет разработка моделей индивидуального прогнозирования динамики процесса опухолевого роста и эффективности различных лечебных схем.

Цель работы

Разработка математических моделей и методов, позволяющих исследовать различные аспекты медико-биологических процессов, и их применение в системе онкологической помощи.

Реализация поставленной цели требует решения следующих задач исследования:

1. Комплексное исследование медико-биологических процессов и на его основе разработка концептуальной модели процесса управления медицинской помощью.

2. Разработка математической модели движения пациентов, позволяющей прогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценивать различные виды эффективности инвестиционных решений в системе онкологической помощи.

3. Разработка экспертной системы классификации пациентов по группам риска для оптимизации профилактического этапа медицинской помощи.

4. Разработка динамических моделей жизнедеятельности клеточных популяций в норме и при развитии патологического процесса опухолевого роста, позволяющих прогнозировать эффективность различных лечебных схем.

5. Проведение вычислительных экспериментов для исследования работоспособности и эффективности предложенных моделей на примере системы онкологической помощи Республики Башкортостан.

Объектом исследования являются медико-биологические процессы в системе онкологической помощи.

Предметом исследования являются причинно-следственные связи и закономерности, определяющие динамику медико-биологических процессов и эффективность медицинской помощи.

Методы исследований базируются на применении методов системного анализа, математического моделирования, численных методов, статистических методов и методов искусственного интеллекта.

На защиту выносятся:

1. Марковская модель движения пациентов, позволяющая прогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценивать медицинскую и экономическую эффективность инвестиционных решений в системе онкологической помощи.

2. Экспертная система классификации пациентов по группам риска, позволяющая определить группу риска пациента и рекомендовать ему программу профилактических и диагностических мероприятий.

3. Модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции, позволяющая исследовать динамику процесса восстановления численности клеток в нормальной клеточной популяции в случае утраты части клеток.

4. Динамическая модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая прогнозировать динамику числа клеток в различных состояниях и исследовать эффективность различных лечебных схем.

Научная новизна результатов:

1. Разработана новая модель движения пациентов на основе математического аппарата непрерывных цепей Маркова, отличающаяся тем, что в ее основу положена обобщенная система классификации пациентов, принятая в онкологической службе, и учтен скрытый период течения заболевания.

2. Разработана экспертная система классификации по группам риска на основе применения продукционной модели формализации медицинских знаний, которая, в отличие от известных систем, формирует индивидуальную программу по снижению риска на основе анализа всей полученной информации.

3. Предложена модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции в виде системы дифференциальных уравнений с запаздыванием, использующая новый подход, основанный на теории стволовых клеток и гетерогенности клеточной популяции по состояниям жизненного цикла.

4. На основе модели жизнедеятельности нормальной клеточной популяции разработана динамическая модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая прогнозировать динамику числа клеток в различных состояниях жизненного цикла при опухолевом росте и эффективность различных лечебных схем, в которой в отличие от известных моделей учтена избирательность лечебных воздействий по состояниям жизненного цикла клетки.

Практическая значимость и внедрение результатов работы

Практическую значимость исследований определяют следующие результаты диссертации:

1. С помощью марковской модели движения удалось спрогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценить медицинскую и экономическую эффективность внедрения комплекса профилактических мероприятий.

2. Экспертная система классификации по группам риска позволила при проведении профилактического осмотра составить для каждого пациента индивидуальную программу профилактических и диагностических мероприятий и сформировать группы высокого риска для дальнейшего обследования медицинскими специалистами.

3. Модель патологического процесса опухолевого роста позволила количественно оценить эффективность различных лечебных схем в зависимости от индивидуальных характеристик опухолевого процесса и параметров лечебной схемы.

Связь исследований с научными программами

Работа выполнена в рамках научных исследований, проводимых на кафедрах экономики предпринимательства и автоматизированных систем управления Уфимского государственного авиационного технического университета, кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского государственного медицинского универ-

ситета. В рамках работы над диссертацией для выполнения научных исследований в области моделирования медико-биологических процессов автору была предоставлена стипендия Президента России для стажировки в Университете г.Лутон, Великобритания.

Апробация работы

Основные положения представлены в 10 публикациях, в том числе 3 тезисов, 6 статей, 1 свидетельство о регистрации методики.

Результаты докладывались на следующих конференциях:

- Международная молодежная научно- техническая конференция «Интеллектуальные системы управления и обработки информации», Уфа, Россия, 2001.

- Российская научно- методическая конференция с международным участием «Управление экономикой: модели, методы, технологии», Уфа, Россия, 2002.

- V Международная научно- техническая конференция «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии» ФРЭМЭ-2002, Владимир, Россия, 2002.

- Международная конференция по информатике и информационным технологиям, Уфа, Россия, 2003.

- Конференция исследовательской сети врачей общей практики графства Бедфордшир, г. Силсоу, Великобритания, 2004.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа содержит 148 страниц машинописного текста, включая 60 рисунков, 14 таблиц, 8 страниц приложений и списка литературы из 115 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении кратко обоснована актуальность выбора темы, сформулированы цели и задачи исследования, методологический аппарат диссертации, определена теоретическая значимость и практическая ценность полученных результатов.

Первая глава посвящена комплексному исследованию проблем управления системой онкологической помощи. Показано, что рост онкологической заболеваемости и смертности приводит к существенной потере трудового и творческого потенциала населения, а также быстрому росту расходов на оказание медицинской помощи пациентам. Анализ существующих моделей и методов исследования медико-биологических процессов и организации медицинской помощи при развитии онкологических заболеваний показал, что практически не существует методов, позволяющих оценивать эффективность инвестиционных решений в системе онкологической помощи, а также выявил недостатки и важное практическое значение методов классификации пациентов по группам риска на профилактическом этапе, и моделей, позволяющих прогнозировать эффективность лечебного процесса.

Во второй главе разработана концептуальная модель процесса управления медицинской помощью, включающая два уровня - управленческий и технологи-

ческий. Выделены два класса моделей - модели технологического уровня, основанные на результатах комплексных исследований медико-биологических процессов развития, диагностики и лечения заболеваний, оперирующие с индивидуальными характеристиками пациента, и модели управленческого уровня, параметрами которых являются интегральные характеристики медицинской помощи. Концептуальная модель процесса управления медицинской помощью приведена на рис.1.

Рис.1. Концептуальная модель процесса управления медицинской помо-

щью.

Далее во второй главе разработана марковская модель движения пациентов в системе онкологической помощи, позволяющая прогнозировать число пациентов и оценивать различные аспекты эффективности инвестиционных решений, принимаемых на управленческом уровне.

На основе существующей системы классификации пациентов и с учетом скрытого периода течения заболевания был разработан граф состояний и переходов пациентов, приведенный на рис.2.

Рис.2. Граф состояний и переходов пациентов. Нижний индекс соответствует технологическому состоянию пациента: 0 - здоровый пациент, 1 - невыявленный пациент; 2 - выявленный пациент, получающий радикальное лечение, направленное на его исцеление; 3 - выявленный пациент, не получающий радикального лечения по тем или иным причинам; 4 - пациент, получивший радикальное лечение; 5 - пациент, получающий паллиативное лечение, направленное не на исце-лениепациента, а на повышение качества его жизни; 6 - умерший пациент. Верхний индекс соответствует одной из четырех стадий, в которой выявляется заболевание. Пунктирной линией обведены состояния пациентов в системе онкологической помощи

Для разработки модели движения пациентов используются следующие обозначения: La(t) - число пациентов в состоянии S„ в момент времени t; L'/t) -число пациентов в состоянии Sj в момент времени t; b(t) - показатель рождаемости в момент времени t; m(t) - показатель смертности от других причин кроме онкологического заболевания в момент времени t; g(t) - показатель истинной заболеваемости в момент времени t; p/t} - вероятность выявления онкологического заболевания в i стадии ie[1..4J; t„- средняя длительность пребывания пациент в состоянии - средняя длительность пребывания пациент в состоянии вероятность проведения радикального лечения при выявлении заболевания в й стадии, ie[1..3J; h'4 - вероятность повторного проведения радикального лечения при прогрессии заболевания, выявленного в i-й стадии, ie[1..3].

Динамика численности пациентов в каждом из состояний описывается следующей системой дифференциальных уравнений первого порядка:

dh dt

= b(t)-

-с«(0+в(0)л« о)

1*1 1=1 У

(3)

(4)

(5)

(6)

Важным преимуществом предлагаемой модели является возможность прогнозировать численность пациентов в каждом из состояний при различных вариантах развития демографической ситуации (различных прогнозах динамики рождаемости и смертности от причин, не связанных с онкологическим заболеванием), и различных вариантах развития эпидемиологической ситуации (различных прогнозах динамики онкологической заболеваемости). Анализ модели движения пациентов позволил выделить управляемые параметры модели и разработать методы оценки медицинской и экономической эффективности инвестиционных решений на управленческом уровне.

В третьей главе разработана экспертная система классификации пациентов по группам риска и модели жизнедеятельности клеточных популяций в норме и при развитии патологического процесса опухолевого роста.

Для разработки экспертной системы классификации по группам риска был проведен анализ данных и знаний, используемых для оценки риска возникновения и наличия заболевания. Анализ позволил выявить следующие характеристики данных и знаний: качественный характер значительной части данных; неполнота данных; неточность и причинно-следственный характер знаний. Перечисленные характеристики позволили утверждать, что методы искусственного интеллекта являются наиболее подходящим инструментом для решения задачи классификации. Сравнительный анализ методов искусственного интеллекта показал, что продукционная модель формализации знаний является наиболее адекватным подходом к решению поставленной задачи, поэтому данный подход был положен в основу экспертной системы классификации по группам риска.

Далее в третьей главе разработаны модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции и на ее основе - модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая прогнозировать эффективность лечебных схем. Анализ современных представлений о процессе опухолевого роста и механизмах лечебных воздействий на этот процесс показал, что представления о жизненном цикле клетки и регулировании численности клеток в клеточных популяциях по

закону отрицательной обратной связи являются основополагающими для понимания механизмов опухолевого роста. Поэтому была разработана модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции, позволяющая исследовать динамику числа клеток в каждом из состояний жизненного цикла. Состояния жизненного цикла клетки, возможные переходы между ними и механизмы лечебных воздействий приведены на рис.3.

Рис.3. Граф состояний и переходов клетки

Для описания модели используются следующие обозначения:

- количество клеток в состоянии неопределенности, деления, роста, зрелости соответственно; I), Т2, Т3, Т4 - средняя продолжительность жизни клетки в состоянии неопределенности, деления, роста, зрелости соответственно; - длительность нахождения клетки в состоянии соответственно деления и рос га; к - доля зрелых клеток в ткани в стационарном состоянии; Л^орм> - количество клеток в состоянии неопределенности, деления, роста, зрелости соответственно в нормальной клеточной популяции в стационарном состоянии; - общее количество клеток в нормальной клеточной популяции в стационарном состоянии, ^р^Л^рп+Л^орй+^Оргё+^Ор!"!.' а - параметр, позволяющий учесть зависимость интенсивности выхода клетки из состояния неопределенности от нехватки зрелых клеток в популяции; Ь - параметр, позволяющий учесть зависимость соотношения между клетками, переходящими в состояние деления, и клетками, переходящими в состояние зрелости, от доли способных к делению клеток в популяции.

Динамика количества клеток в каждом из состояний описывается следующей системой уравнений:

Оперативное лечение

Химиотерапевтическое лечение

= 2а20 - - г, щ (г - г, - т, М (0 - Рп(Щ (/) - р14(Щ (0 -

№

Г,

(7)

( \

= -Рп (, _ Т(11щ (, _ г^р, (0 + рп(1)М, (/) -

ед •

где й(0 = ехр , (8)

)

'2;

о

= 2ра С- (1 - тл )<р2 (0 - ^ - 2ри {1-та- г, Ж, (* - хл - г>, (0, (9)

Л

(11) (12)

В нормальных клеточных популяциях в случае утраты части клеток численность клеток в различных состояниях и соотношение числа клеток в различных состояниях восстанавливается до нормальных значений за счет усиления перехода клеток в состояния деления и зрелости. Условия равновесия, выраженные уравнениями (13), позволяют определить значения параметров а и Ь, обеспечивающие выполнение этих условий.

У1+У>2+Уз

N

(1 - h)N г

= 1

Opt*

h N,

(13)

Opt Opt

На основе модели жизнедеятельности нормальной клеточной популяции была разработана модель опухолевого роста как модель сосуществования популяций нормальных и трансформированных клеток. Преимуществом данной модели является возможность оценивать такие прогностически важные наблюдаемые характеристики опухолевого процесса как выраженность процессов гибели клеток, интенсивность процессов деления, скорость опухолевого роста. Введение дополнительных коэффициентов позволило моделировать воздействие различных лечебных схем на процесс опухолевого роста с учетом специфичности лечебных воздействий по состояниям жизненного цикла.

В четвертой главе приводятся описание и результаты вычислительных экспериментов.

Модель движения пациентов была использована для оценки эффективности внедрения комплекса профилактических мероприятий для раннего выявления рака молочной железы (РМЖ), направленного на повышение вероятностей выявления пациентов в более ранних стадиях.

Для оценки эффективности внедрения комплекса профилактических мероприятий проводилось два вычислительных эксперимента. В первом эксперименте вероятности выявления пациентов в каждой из стадий оставались постоянными, что соответствует ситуации, когда решение о внедрении комплекса профилактических мероприятий не принимается. Во втором эксперименте, соответствующем ситуации, когда принято положительное решение о внедрении комплекса профилактических мероприятий, вероятности выявления пациентов в I и II стадиях постепенно увеличивались, в III и IV стадиях - уменьшались. Для каждого из экспериментов проводилось два варианта расчетов в зависимости от сценария развития демографической ситуации. В первом случае в качестве функций рождаемости и смертности от других заболеваний b(t) и m(t) использовалась линейная экстраполяция показателей соответственно рождаемости и смертности от других заболеваний. Во втором варианте функции b(t) и m(t) были константами, равными показателям рождаемости и смертности от других заболеваний в 2002 г, Во

всех вариантах расчетов в качестве функции заболеваемости g(t) использовалась линейная экстраполяция показателей заболеваемости РМЖ в Республике Башкортостан. В качестве исходных данных для оценки параметров модели использовались данные о 839 пациентах, страдающих РМЖ, хранящиеся.в базе данных «Канцеррегистр» Онкологического диспансера Республики Башкортостан.

Для численного расчета модели движения пациентов был использован метод Рунге-Кутта четвертого порядка Моделирование показало, при обоих сценариях развития демографической ситуации число пациентов будет возрастать При этом при внедрении комплекса профилактических мероприятий общее число пациентов в системе онкологической помощи будет больше, чем без его внедрения. Внедрение комплекса профилактических мероприятий цриведет к увеличению числа пациентов в состояниях S1 ¡, SS12, S'3, S14, S22, У 4 и уменьшению числа пациентов в состояниях S^i, S11, fi2, S*4, S)

Исследование динамики средней продолжительности жизни пациента от момента выявления до смерти от РМЖ в обоих экспериментах показало, что рассматриваемое инвестиционное решение позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни пациента, а значит, обладает медицинской эффективностью.

Динамика затрат на лечение пациентов при первом и втором вариантах развития демографической ситуации приведена на рис.4.

Рис 4. Динамика затрат на лечение пациентов при первом (слева) и втором (справа) сценарии развития демографической ситуации

Как видно из рис.4, затраты на лечение пациентов будут расти при обоих вариантах развития демографической ситуации Тем не менее, рассматриваемое инвестиционное решение экономически эффективно, т.к. приводит к меньшему росту затрат. Суммарная экономия средств на лечение за 10 лет составит 409 843 млн руб и 444.484 млн.руб. соответственно при первом и втором варианте развития демографической ситуации.

Исследование эффективности экспертной системы классификации пациентов по группам риска проводилось путем ее апробации в онкологическом диспансере Республики Башкортостан, Ульяновском онкологическом диспансере и Челябинском онкологическом диспансере. В исследование было включено 274 человека, обратившихся в поликлинику, находящихся на стационарном лечении в онкологических диспансерах и практически здоровых. Результаты исследования приведены в табл

и

Таблица

Результаты оценки эффективности экспертной системы классификации по группам риска

1 руппа риска, присвоенная пациенту экспертной системой

Группа риска, присвоенная врачом- онкологом

I- 65чел. 100%

II- 25чел. 100%

I

48 чел.,

3 чел., 12%

II

10 чел., 15%

III

7 чел., 11% 1 чел., 4%

21челч

22 чел., 25%

III- 87чел. 100%

62чел., 71%

15 чел., 15%

IV- 97чел. 100%

3 чел., 3%

О чел., 0%

3 чел., 3%

Доля пациентов, у которых группа риска, присвоенная экспертной системой, совпадала с группой риска, присвоенной врачом-онкологом, составила 76,8%.

Исследование модели жизнедеятельности нормальной клеточной популяции проводилось с использованием метода Эйлера. Моделирование жизнедеятельности нормальной клеточной популяции показало, что после утраты части клеток происходит увеличение количества делений клеток до тех пор, пока не будет достигнуто нормальное число клеток в различных состояниях, что соответствует эмпирическим данным о жизнедеятельности нормальной популяции клеток в организме и доказывает адекватность предложенной математической модели. На рис.5-8 показаны результаты вычислительного эксперимента, в котором исследуется восстановление численности клеток в клеточной популяции после утраты 30% клеток во всех состояниях.

бООО 7000

время, ч

Рис.5. Динамика числа клеток в со стоянии неопределенности

5000 £000 7000

время, ч

Рис.6. Динамика числа клеток в состоянии деления

<5000 7000

время, ч

Рис.7. Динамика числа клеток в состоянии роста

зооо ваш 7ооо время, ч

Рис.8. Динамика числа клеток в состоянии зрелости

Исследование модели опухолевого роста показало, что, варьируя параметрами модели можно получать разнообразные сочетания наблюдаемых характеристик онкологического заболевания, таких как скорость роста, выраженность процессов гибели клеток, интенсивность процессов деления в клеточной популяции. Это хорошо согласуется с имеющимися клиническими и экспериментальными данными об онкологических заболеваниях и доказывает адекватность предложенных моделей.

Воздействие различных лечебных схем на патологический процесс опухолевого роста изучалось на вариантах опухолевого роста- медленно растущей опухоли с незначительно повышенной интенсивностью процессов деления и низкой выраженностью процессов гибели клеток и быстро растущей опухолью, с высокой выраженностью процессов гибели клеток и высокой интенсивностью процессов деления. Результаты моделирования приведены на рис.9.

1 ООО

3 о 800

1

BUU

i

s. 4ЛП

о

* 200

■8

у / ...J../.....1.

/ > F : /• / / у1// / А /

.....V / у ......

1000

3 воо

о

&

i t у ____/.../ ../____

■—/—/г -у ../.../.';./.....

tiу

......../ /

У ¿J i

22ООО 24000 26000 26000 30 000 32000 ■рем*, ч.

— Лечение не проводилось

------ Операция

-Полихимиотерапия

-Операция+полихимиотерапия

15000 16 ООО 17000 16000 19000 время, ч.

— Лечение не проводилось

------ Операция

Полихимиотерапия -Операция+полихимиотерапия

Рис.9. Динамика опухолевого роста при различных лечебных схемах (слева - первый вариант, справа - второй вариант заболевания)

Исследование моделей прогнозирования эффективности лечебных схем показало, что индивидуальные характеристики заболевания оказывают существенное влияние на эффективность медицинской помощи пациенту. Моделирование химиотерапевтического лечения показало, что химиотерапия сочетанием ци-тостатического и цитотоксического препаратов эффективнее химиотерапии только цитотоксическим препаратом, причем этот эффект более выражен для быстрорастущей опухоли с высокой интенсивностью процессов деления по сравнению с медленно растущей опухолью, в которой интенсивность процессов деления невысока. Моделирование также показало, что схема лечения, представляющая собой сочетание оперативного лечения и послеоперационной химиотерапии, является наиболее эффективной по сравнению со схемами лечения, включающими только оперативное или только химиотерапевтическое лечение. Полученные результаты хорошо согласуются с клиническими и экспериментальными данными, что доказывает адекватность предложенных моделей и возможность их использования для выбора эффективных лечебных схем пациентам.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. На основе комплексного исследования медико-биологических процессов разработана концептуальная модель процесса управления медицинской помощью, включающая два уровня - управленческий и технологический. Определены функции управления на каждом из уровней и их информационное взаимодействие.

2. Разработана марковская модель движения пациентов, которая позволяет прогнозировать динамику численности пациентов в различных состояниях и оценивать медицинскую и экономическую эффективность инвестиционных решений в онкологической службе. Модель была использована для оценки эффективности внедрения комплекса профилактических мероприятий, направленного на повышение вероятностей выявления пациентов в более ранних стадиях заболевания. Моделирование показало, что число пациентов и затраты на оказание медицинской помощи будут расти, при этом внедрение комплекса профилактических мероприятий позволит снизить суммарные затраты на медицинскую помощь пациентам и увеличить среднюю продолжительность их жизни.

3. Разработана экспертная система классификации пациентов по группам риска на основе продукционной модели формализации знаний, позволяющая оценить риск развития онкологических заболеваний и сформировать программу мероприятий по снижению риска у пациента. Тестирование системы показало достаточно высокую точность определения группы риска, что позволяет эффективно использовать ее на профилактическом этапе онкологической помощи.

4. Предложена модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции, основанная на теории стволовых клеток и гетерогенности клеточной популяции по состояниям жизненного цикла. Исследование модели показало, что в случае утраты части клеток, численность клеток во всех состояниях восстанавливается до нормальных значений, что соответствует эмпирическим данным о жизнедеятельности нормальных клеточных популяций.

5. Разработана модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая исследовать динамику числа нормальных и трансформированных клеток в различных состояниях в опухоли и прогнозировать эффективность лечебных схем, включающих два вида лечения- химиотерапевтическое и оперативное. Моделирование показало, что индивидуальные характеристики заболевания оказывают существенное влияние на эффективность медицинской помощи. Схема лечения, включающая оба вида лечения, оказалась более эффективной по сравнению со схемами лечения, включающими только оперативное или только химиотерапевтическое лечение при всех вариантах опухолевого роста. Полученные результаты согласуются с имеющимися клиническими и экспериментальными данными, что доказывает адекватность предложенных моделей и возможность их практического использования для выбора эффективных лечебных схем пациентам.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Бухарбаева Л.Я., Бакусов Л.М., Танюкевич М.В. Моделирование жизнедеятельности клеточных популяций как средство прогнозирования эффективности химиотерапевтического лечения // Идентификация систем и задачи управления SICPRO'04: Тр. III Международной конф. М.: ИПУ РАН, 2004. С. 739-750.

2. Бухарбаева Л.Я., Ганцев Ш.Х., Танюкевич М.В. Автоматизированная информационная система "Онкологический скрининг" // Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии ФРЭМЭ-2002; V Международная, научно-техническая конф. Владимир- Суздаль, 2002. С.168-169.

3. Бухарбаева Л.Я., Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Системное динамическое моделирование для прогнозирования численности онкологических больных в различных клинических группах и оценки потребности в ресурсах // Медицинская техника. 2004. №2. С.30-34.

4. Ганцев Ш.Х., Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Возможности использования методов математического моделирования в здравоохранении // Здравоохранение Российской Федерации. 2003. №5. С.35-38.

5. Ганцев Ш.Х., Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. и др. Методика скринингового обследования с целью выявления групп риска в отношении опухолевой патологии: Авторское свидетельство на интеллектуальный продукт №73200200045. Рег. ВНТИЦ 18.03.2002.

6. Ганцев Ш.Х., Танюкевич М.В., Ханов А.М. и др. Автоматизированный скрининг в ранней диагностике злокачественных новообразований легких и пищевода // Клиника, диагностика, лечение новообразований легких, средостения и плевры: Матер. IX Респ. онкологической конф. Казань, 2002. С.46-48.

7. Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Использование методов математического моделирования в оценке потребности в паллиативной помощи онкологических больных // Вестник НИИ им. Н.А.Семашко РАМН. 2003. №2. С.34-39.

8. Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Оценка экономической эффективности противораковых профилактических мероприятий на основе системной динамической модели рака молочной железы / Деп. в ГЦНМБ №Д-27207 от 28.10.2002

9. Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Планирование ресурсов здравоохранения в системе паллиативной помощи онкологическим больным с использованием методов математического моделирования / Деп. в ГЦНМБ №Д-27206 от 28.10.2002

10. Танюкевич М.В. Информационная система прогнозирования и оценки эффективности профилактических мероприятий в системе онкологической помощи. // Информационные технологии в XXI веке: Сборник докл. и тез. 1-го Мо-лодежн. науч.- практ. форума: Украина, Днепропетровск, 2003. С.187-188.

Диссертант

Танюкевич М.В.

ТАНЮКЕВИЧ Марина Валерьевна

МОДЕЛИ И МЕТОДЫ КОМПЛЕКСНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕДИКО- БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ОНКОЛОГИИ

Специальность 05.13.18 «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Подписано к печати 09.03.05. Формат 80x64 1/16. Бумага писчая. Печать плоская. Усл. печ. л. 1,0. Усл. кр.-отт. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 88. Бесплатно. Уфимский государственный авиационный технический университет Центр оперативной полиграфии 450000, Уфа-центр, ул. К.Маркса, 12

os. a-ofji

fi i M ,

f V ? т i I . í s Л" !

22 MAP2G05 " " 1128

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ СИСТЕМОЙ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ КАК ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ И МОДЕЛИРОВАНИЯ

1.1. Актуальность исследования проблем управления системой онкологической помощи10 *

1.2. Системный анализ организации онкологической помощи

1.3. Обзор существующих математических моделей и методов исследования медико- биологических процессов

1.4. Цель и задачи исследования

1.5. Выводы по первой главе

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МНОГОУРОВНЕВОЙ МОДЕЛИ ПРОЦЕССА УПРАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ

2.1. Концептуальная модель процесса управления медицинской помощью

2.2. Теоретико- множественное представление оценки эффективности инвестиционных решений в системе онкологической помощи

2.3. Граф состояний и переходов пациентов

2.4. Разработка марковской модели движения пациентов

2.5. Оценка эффективности медицинской помощи на основе предложенной модели движения пациентов

2.6. Выводы по второй главе

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МОДЕЛЕЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО УРОВНЯ УПРАВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ

3.1. Выбор метода решения задачи классификации пациентов по группам риска

3.2. Разработка экспертной системы классификации пациентов по группам риска

3.3. Теоретико- множественное представление модели прогнозирования эффективности лечебной схемы

3.3. Динамическая модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции

3.4. Модель патологического процесса опухолевого роста

3.5. Разработка моделей прогнозирования эффективности различных лечебных схем

3.6. Выводы по третьей главе

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА РАБОТОСПОСОБНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕДЛОЖЕННЫХ МОДЕЛЕЙ

4.1. Численные методы и программное обеспечение для проведения вычислительных экспериментов

4.2. Оценка эффективности инвестиционных решений на основе марковской модели движения пациентов

4.3. Экспертная система классификации пациентов по группам риска

4.4. Результаты моделирования жизнедеятельности нормальной клеточной популяции

4.5. Результаты моделирования патологического процесса опухолевого роста

4.6. Оценка эффективности лечебных схем

4.7. Выводы по четвертой главе

Анализ динамики показателей здоровья населения России и всего мира показывает, что на протяжении XX века в состоянии здоровья населения произошли существенные изменения, характеризующиеся увеличением продолжительности жизни и доли хронических неинфекционных заболеваний в структуре заболеваемости и смертности населения, в том числе онкологических заболеваний. За последние 25-30 лет темп прироста заболеваемости онкологическими заболеваниями превышал годовой темп прироста мирового населения. Только за последнее десятилетие прошлого века онкологическая заболеваемость выросла в мире более чем на 23%. В России с 1992 г. по 2001 г. показатель заболеваемости онкологическими заболеваниями возрос с 271,8 до 313,9 на 100 тыс. населения, прирост заболеваемости за десятилетие составил около 16% [22, 67, 89].

Неизбежным следствием наблюдаемого роста онкологической заболеваемости и смертности является необходимость изыскивать дополнительные ресурсы для удовлетворения постоянно и быстро увеличивающихся расходов на медицинскую помощь онкологическим пациентам. Уже в настоящее время эти расходы в России составляют \0% всех затрат на здравоохранение [71].

Неуклонный рост онкологической заболеваемости и смертности, социальные, медицинские, экономические последствия этого процесса приводят к тому, что онкологические заболевания рассматриваются в настоящее время как серьезная социально-экономическая проблема.

Решение этой проблемы требует комплексного подхода, направленного на улучшение социальной, экономической, экологической, демографической ситуации, а также на повышение эффективности медицинской помощи пациентам. Последнее, в свою очередь, требует комплексных исследований медико-биологических процессов, определяющих развитие онкологических заболеваний и позволяющих выработать эффективные технологические схемы организации медицинской помощи.

Разработкой математических моделей и методов исследования медико-биологических процессов занимались такие ученые как Г.И.Марчук, В.И.Кант, А.А.Клементьев, Б.Г.Ильясов, Л.М.Бакусов, Л.Я.Клеппер, В.А.Климанов, В.М.Моисеенко, Н.М.Эмануэль, 11.Ве11тапп, В.Ьтё, 1.Аёат, И-ВеИото и др. Анализу и прогнозированию заболеваемости и смертности населения в России и во всем мире посвящены работы Н.П.Напалкова, В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Ш.Х.Ганцева, В.Е.Гвоздева, Р.Вегппо, 1.Рег1ау и др.

Анализ литературы, посвященной проблеме онкологических заболеваний, показывает, что практически отсутствуют методы количественной оценки эффективности инвестиционных решений, связанных с организацией онкологической помощи, которые позволяли бы прогнозировать изменения медицинской, экономической, социальной эффективности, достигаемые за счет рассматриваемых инвестиционных решений, что необходимо для эффективного распределения ограниченных финансовых ресурсов.

Кроме того, очевидно, что при современных возможностях медицины существенное улучшение онкологической ситуации возможно лишь за счет профилактики и раннего выявления заболеваний. В связи с этим большое практическое значение имеет разработка методов классификации пациентов по группам риска для оптимизации профилактического этапа медицинской помощи.

Принятие врачебных решений на лечебном этапе медицинской помощи онкологическим пациентам характеризуется значительной сложностью, связанной с наличием большого количества схем лечения. Выбор наиболее эффективной для конкретного пациента схемы лечения является важнейшей задачей лечебного этапа, поэтому большое практическое значение имеет разработка моделей индивидуального прогнозирования динамики процесса опухолевого роста и эффективности различных лечебных схем.

Цель работы

Разработка математических моделей и методов, позволяющих исследовать различные аспекты медико-биологических процессов, и их применение в системе онкологической помощи.

Реализация поставленной цели требует решения следующих задач исследования:

1. Комплексное исследование медико-биологических процессов и на его основе разработка концептуальной модели процесса управления медицинской помощью.

2. Разработка математической модели движения пациентов, позволяющей прогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценивать различные виды эффективности инвестиционных решений в системе онкологической помощи.

3. Разработка экспертной системы классификации пациентов по группам риска для оптимизации профилактического этапа медицинской помощи.

4. Разработка динамических моделей жизнедеятельности клеточных популяций в норме и при развитии патологического процесса опухолевого роста, позволяющих прогнозировать эффективность различных лечебных схем.

5. Проведение вычислительных экспериментов для исследования работоспособности и эффективности предложенных моделей на примере системы онкологической помощи Республики Башкортостан.

Объектом исследования являются медико-биологические процессы в системе онкологической помощи.

Предметом исследования являются причинно-следственные связи и закономерности, определяющие динамику медико-биологических процессов и эффективность медицинской помощи.

Методы исследований базируются на применении методов системного анализа, математического моделирования, численных методов, статистических методов и методов искусственного интеллекта.

На защиту выносятся:

1. Марковская модель движения пациентов, позволяющая прогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценивать медицинскую и экономическую эффективность инвестиционных решений в системе онкологической помощи.

2. Экспертная система классификации пациентов по группам риска, позволяющая определить группу риска пациента и рекомендовать ему программу профилактических и диагностических мероприятий.

3. Модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции, позволяющая исследовать динамику процесса восстановления численности клеток в нормальной клеточной популяции в случае утраты части клеток.

4. Динамическая модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая прогнозировать динамику числа клеток в различных состояниях и исследовать эффективность различных лечебных схем.

Научная новизна результатов:

1. Разработана новая модель движения пациентов на основе математического аппарата непрерывных цепей Маркова, отличающаяся тем, что в ее основу положена обобщенная система классификации пациентов, принятая в онкологической службе, и учтен скрытый период течения заболевания.

2. Разработана экспертная система классификации по группам риска на основе применения продукционной модели формализации медицинских знаний, которая, в отличие от известных систем, формирует индивидуальную программу по снижению риска на основе анализа всей полученной информации.

3. Предложена модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции в виде системы дифференциальных уравнений с запаздыванием, использующая новый подход, основанный на теории стволовых клеток и гетерогенности клеточной популяции по состояниям жизненного цикла.

4. На основе модели жизнедеятельности нормальной клеточной популяции разработана динамическая модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая прогнозировать динамику числа клеток в различных состояниях жизненного цикла при опухолевом росте и эффективность различных лечебных схем, в которой в отличие от известных моделей учтена избирательность лечебных воздействий по состояниям жизненного цикла клетки.

Практическая значимость и внедрение результатов работы

Практическую значимость исследований определяют следующие результаты диссертации:

1. С помощью марковской модели движения удалось спрогнозировать численность пациентов в различных состояниях и оценить медицинскую и экономическую эффективность внедрения комплекса профилактических мероприятий.

2. Экспертная система классификации по группам риска позволила при проведении профилактического осмотра составить для каждого пациента индивидуальную программу профилактических и диагностических мероприятий и сформировать группы высокого риска для дальнейшего обследования медицинскими специалистами.

3. Модель патологического процесса опухолевого роста позволила количественно оценить эффективность различных лечебных схем в зависимости от индивидуальных характеристик опухолевого процесса и параметров лечебной схемы.

Связь исследований с научными программами

Работа выполнена в рамках научных исследований, проводимых на кафедрах экономики предпринимательства и автоматизированных систем управления Уфимского государственного авиационного технического университета, кафедре онкологии с курсом ИПО Башкирского государственного медицинского университета. В рамках работы над диссертацией для выполнения научных исследований в области моделирования медико-биологических процессов автору была предоставлена стипендия Президента России для стажировки в Университете г.Лутон, Великобритания.

Апробация работы

Основные положения представлены в 10 публикациях, в том числе 3 тезисов, 6 статей, 1 свидетельство о регистрации методики.

Результаты докладывались на следующих конференциях:

- Международная молодежная научно- техническая конференция «Интеллектуальные системы управления и обработки информации», Уфа, Россия, 2001.

- Российская научно- методическая конференция с международным участием «Управление экономикой: модели, методы, технологии», Уфа, Россия, 2002.

- V Международная научно- техническая конференция «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии» ФРЭМЭ-2002, Владимир, Россия, 2002.

- Международная конференция по информатике и информационным технологиям, Уфа, Россия, 2003.

- Конференция исследовательской сети врачей общей практики графства Бедфордшир, г. Силсоу, Великобритания, 2004.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа содержит 148 стр. машинописного текста, включая 60 рисунков, 14 таблиц, 10 страниц приложений и списка литературы из 115 наименований.

4.7. Выводы по четвертой главе

1. Исследование эффективности внедрения комплекса профилактических мероприятий, позволяющего повысить вероятности выявления пациентов в более ранних стадиях заболевания, с использованием марковской модели движения пациентов в онкологической службе показало, что при обоих сценариях развития демографической ситуации число пациентов, страдающих РМЖ, а также затраты на медицинскую помощь пациентам будут расти, при этом внедрение комплекса приведет к еще большему увеличению общего числа пациентов. Однако при этом данное инвестиционное решение экономически эффективно, т.к. суммарные затраты на лечение пациентов уменьшатся. Кроме того, внедрение комплекса профилактических мероприятий позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни пациентов, следовательно, данное инвестиционное решение обладает медицинской эффективностью.

2. Оценка эффективности экспертной системы классификации пациентов по группам риска показала достаточно высокую точность определения группы риска, что позволяет использовать экспертную систему на профилактическом этапе медицинской помощи в онкологической службе.

3. Исследование модели показало, что в случае утраты части клеток, численность клеток во всех состояниях восстанавливается до нормальных значений, что соответствует эмпирическим данным о жизнедеятельности нормальных клеточных популяций.

4. Исследование модели патологического процесса опухолевого роста показало, что при различных сочетаниях характеристик популяции трансформированных клеток могут наблюдаться разнообразные сочетания таких характеристик заболевания как скорость роста опухоли, выраженность процессов гибели клеток, интенсивность деления клеток. Это хорошо согласуется с имеющимися клиническими и экспериментальными данными опухолевого роста и доказывает адекватность предложенной модели.

5. Исследование моделей прогнозирования эффективности лечебных схем показало, что индивидуальные характеристики заболевания оказывают существенное влияние на эффективность медицинской помощи пациенту. Исследование лечебных схем, включающих только химиотерапевтическое лечение, показало, что химиотерапевтическое лечение может приводить как к снижению скорости роста опухоли, так и к уменьшению ее размера. Лечебные схемы, включающие препараты цитотоксического и цитостатического действия, показали более высокую эффективность по сравнению со схемами, включающими только цитотоксический препарат, причем этот эффект более выражен для быстрорастущей опухоли с высокой интенсивностью процессов деления по сравнению с медленно растущей опухолью, в которой интенсивность процессов деления невысока. Моделирование также показало, что схема лечения, представляющая собой сочетание оперативного лечения и послеоперационной химиотерапии, является наиболее эффективным по сравнению со схемами лечения, включающими только оперативное или только химиотерапевтическое лечение. Полученные результаты хорошо согласуются с имеющимися клиническими и экспериментальными данными, что доказывает адекватность предложенных моделей и возможность их использования для выбора эффективных лечебных схем пациентам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей диссертационной работе разработаны модели и методы комплексных исследований медико- биологических процессов, связанных с организацией онкологической помощи. Подводя итоги исследования, отметим следующие основные результаты:

1. Выполнен анализ динамики состояния здоровья населения России и мира на протяжении XX века, который показал, что наблюдается значительный рост онкологической заболеваемости и смертности. Проанализированы факторы, являющиеся причиной роста заболеваемости и смертности по данной группе заболеваний, определены медицинские, социальные, экономические последствия этого процесса, которые делают проблему онкологических заболеваний серьезной социально- экономической проблемой общества в целом.

2. Проведен системный анализ организации онкологической помощи, который позволил выявить основные системные свойства, оказывающие влияние на управление в системе онкологической помощи, к которым относятся: иерархичность, динамичность, открытость, рефлексивность, составной состав и разнородность элементов, неопределенность и случайность факторов, оказывающих влияние на функционирование системы, многокритериальность оценки эффективности функционирования.

3. Разработана концептуальная модель процесса управления медицинской помощью, включающая два уровня - управленческий и технологический. Определены функции управления на каждом из уровней и их информационное взаимодействие.

4. Разработана марковская модель движения пациентов на основе обобщенной системы классификации пациентов в системе онкологической помощи и с учетом скрытого периода течения заболевания, которая позволяет прогнозировать динамику численности пациентов в различных состояниях и оценивать медицинскую и экономическую эффективность инвестиционных решений. Модель была использована для оценки эффективности внедрения комплекса профилактических мероприятий, направленного на повышение вероятностей выявления пациентов в более ранних стадиях заболевания. Моделирование показало, что число пациентов и затраты на оказание медицинской помощи будут расти, при этом внедрение комплекса профилактических мероприятий позволит снизить суммарные затраты на медицинскую помощь пациентам и увеличить среднюю продолжительность их жизни.

5. Разработана экспертная система классификации пациентов по группам риска, позволяющая оценить риск развития онкологических заболеваний и сформировать программу мероприятий по снижению риска у пациента. Проведенный анализ знаний и данных, используемых медицинскими специалистами для оценки индивидуального уровня онкологического риска, выявил такие их особенности как качественный характер значительной части данных, неполнота данных, причинно-следственный характер знаний, неточность знаний. Проведенный сравнительный анализ методов искусственного интеллекта показал, что подход, основанный на применении продукционных правил, является наиболее подходящим подходом к решению задачи классификации пациентов по группам риска, поэтому он и был использован при создании экспертной системы. Тестирование системы показало достаточно высокую точность определения группы онкологического риска, что позволяет использовать ее на профилактическом этапе медицинской помощи.

6. Предложена модель жизнедеятельности нормальной клеточной популяции в виде системы дифференциальных уравнений с запаздыванием, основанная на теории стволовых клеток и гетерогенности клеточной популяции по состояниям жизненного цикла. Исследование модели показало, что в случае утраты части клеток численность клеток во всех состояниях восстанавливается до нормальных значений, что соответствует эмпирическим данным о жизнедеятельности нормальных клеточных популяций.

7. На основе модели жизнедеятельность нормальной клеточной популяции разработана модель патологического процесса опухолевого роста, позволяющая получить динамику числа нормальных и трансформированных клеток в различных состояниях в опухоли и исследовать эффективность лечебных схем. Исследование данной модели показало, что, варьируя характеристиками популяции трансформированных клеток, можно получать разнообразные сочетания наблюдаемых характеристик заболевания, таких как скорость роста, выраженность процессов гибели клеток, интенсивность процессов деления клеток. Полученные результаты согласуются с имеющимися клиническими и экспериментальными данными по динамике опухолевого роста, что доказывает адекватность предложенной модели.

8. Исследование эффективности лечебных схем, включающих два вида лечения - химиотерапевтическое и оперативное - показало, что индивидуальные характеристики заболевания оказывают существенное влияние на эффективность медицинской помощи. Исследование лечебных схем, включающих только химиотерапевтическое лечение, показало, что химиотерапевтическое лечение может приводить как к снижению скорости роста опухоли, так и к уменьшению ее размера. Лечебные схемы, включающие препараты цитотоксического и цитостатического действия, показали более высокую эффективность по сравнению со схемами, включающими только цитотоксический препарат, причем этот эффект более выражен для быстрорастущей опухоли с высокой интенсивностью процессов деления по сравнению с медленно растущей опухолью, в которое интенсивность процессов деления невысока. Моделирование также показало, что схема лечения, представляющая собой сочетание оперативного лечения и послеоперационной химиотерапии, является более эффективной по сравнению со схемами лечения, включающими только оперативное или только химиотерапевтическое лечение. Полученные результаты согласуются с имеющимися клиническими и экспериментальными данными, что доказывает адекватность предложенных моделей и возможность их практического использования выбора эффективных лечебных схем пациентам.

1. Абчук В.А. Экономико- математические методы.- СПб.гСоюз, 1999.-320с.

2. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки,- в 5 томах.- М.: Мир, 1987.

3. Алексеева JI.A., Бойков A.A., Бойков А.Н. и др. Общественное здоровье и здравоохранение.- М.: МЕДинформ, 2002.-523с.

4. Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение в математическое моделирование патологических процессов.- М.: Медицина, 1980.

5. Бахвалов Н.С., Жидков Н.П., Кобельков Г.М. Численные методы.-М.: Наука, 1987.

6. Бейли Н. Математика в биологии и медицине: Пер. с англ.- М.: Мир, 1970.-175с.

7. Беллман Р. Математические методы в медицине.- Пер. с англ.- М.: Мир, 1987.- 200с.

8. Бусленко Н.П. Моделирование сложных систем. М.: Наука, 1978. - 399с.

9. Бухарбаева Л.Я., Ганцев Ш.Х., Танюкевич М.В. Автоматизированная информационная система "Онкологический скрининг" // Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии ФРЭМЭ-2002: V Международная научно-техническая конф. Владимир- Суздаль, 2002. С.168-169.

10. Бухарбаева Л.Я., Насыров Р.В. Исследование организационных систем управления. Учебное пособие.- Уфа: РИО БАГСУ, 1999,- 124с.

11. Бухарбаева Л.Я., Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Системное динамическое моделирование для прогнозирования численности онкологических больных в различных клинических группах и оценки потребности в ресурсах // Медицинская техника. 2004. №2. С.30-34.

12. Васильев В.Ю. Взаимодействие нормальных и трансформированных клеток со средой.- М.: Наука, 1978.

13. Васильев В.Ю. Клетка как архитектурное чудо. 4.1. Живые нити // Соросовский образовательный журнал, 1996, №2.- с.36-43.

14. Васильев В.Ю. Клетка как архитектурное чудо. 4.2. Цитоскелет, способный чувствовать и помнить // Соросовский образовательный журнал, 1996, №4.- с.4-10.

15. Васильев В.Ю. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. I. Сигнальные молекулы, вызывающие размножение и гибель клеток // Соросовский образовательный журнал, 1997, №4, с. 17-22.

16. Васильев В.Ю. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. II. Клетки строят ткань // Соросовский образовательный журнал, 1997, №6.- с.20-25.

17. Власов В.В. Медицина в условиях дефицита ресурсов.- М.: Триумф, 2000. 447с.

18. Вопросы анализа и процедуры принятия решений.- М.: Мир, 1976.-227с.

19. Воронов A.A., Титов В.К. Новогранов Б.Н. Основы теории автоматического регулирования и управления // М.: Высшая школа, 1977.-519с.

20. Гайдышев И. Анализ и обработка данных: Специальный справочник.- СПб.: Питер, 2001.-752с.

21. Ганцев Ш.Х. Онкология.- М., 2004.

22. Ганцев Ш.Х., Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Возможности использования методов математического моделирования в здравоохранении // Здравоохранение Российской Федерации. 2003. №5. С.35-38.

23. Ганцев Ш.Х., Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. и др. Методика скринингового обследования с целью выявления групп риска в отношении опухолевой патологии: Авторское свидетельство на интеллектуальный продукт №73200200045. Per. ВНТИЦ 18.03.2002.

24. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста.- Москва, 2003.- 205с.

25. Гасников В.К. О методических проблемах развития информатизации управления в здравоохранении // Врач и информационные технологии, 2004, №1. С. 4-11.

26. Гасников В.К. Основные этапы и проблемы развития компьютерных технологий информатизации управления региональным здравоохранением / Проблемы территориального здравоохранения: Сб. научн. тр., вып. 4. Москва: ЦНИИО и ИЗ МЗ РФ, 2003. -с. 187-194.

27. Гасников В.К. Основы научного управления и информатизации в здравоохранении //Учебное пособие / Под ред. Мартыненко В.Ф. и Савельева В.Н. Ижевск, 1997. - 170с.

28. Гельман В.Я. Медицинская информатика, СПб, 2001.- 468с.

29. Глухов В.В., Медников М.Д., Коробко С.Б. Математические модели и методы для менеджмента.- СПб.: Лань, 2000.-480с.

30. Горский Ю.М. Системно- информационный анализ процессов управления.-Новосибирск, 1988.

31. Дильман В.М. Четыре модели медицины.- Ленинград: Медицина, 1987.- 287с.

32. Дорф Р., Бишоп В. Современные системы управления.- М.: Лаборатория Базовых Знаний, 2002.- 832с.

33. Дьяконов В.П. Mathcad 2001: Специальный справочник.- СПб.: Питер, 2002.-832с.

34. Еремеев А.П. Экспертные модели и методы принятия решений. -М.: МЭИ, 1995.

35. Замко О.О., Толстопятенко A.B., Черемных Ю.Н. Математические методы в экономике.- Учебник.- М., 1997.

36. Ильясов Б.Г., Исмагилова Л.А., Валеева Р.Г. Моделирование производственно- рыночных систем.- Уфа: УГАТУ, 1995.-321 с.

37. Информатизация процессов охраны здоровья населения / Под ред. Кольбы А.Н., Комарова Ю.М., Мартыненко В.Ф. и др. М.: ВНИИ ПВТИ, 1995. - 144с.

38. Информатизация процессов охраны здоровья населения. Региональный уровень / Под ред. Ю.М. Комарова и др. Москва, ВНИИ ПВТИ, 1997. - 164с.

39. Информационные системы и технологии в здравоохранении //Научн. тр. всерос. науч.-практ. конф. / Под ред. В.И. Стародубова. Москва, 2003.-239с.

40. Кант В.И. Математические методы и моделирование в здравоохранении,- М.: Медицина, 1987.

41. Каркищенко H.H., Королько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика.- Ростов н/Д.: Феникс, 2001.-3 84с.

42. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов.- М., 1982.

43. Клементьев A.A. Моделирование распределения ресурсов в задачах управления в здравоохранении.- М.: ИПУ, 1983.

44. Климанов В.А., Крянев A.B. Постановка задачи отпимизации планирования радиационной терапии // Медицинская физика, №7, 2000.

45. Компьютерная биометрика // Под.ред. В.Н.Носова.- Москва, 1990.-232с.

46. Концепция информатизации здравоохранения России //Утв. МЗ РФ 29.06.92. / Разработчики- Гаспарян С.А., Тимонин В.М., Погорелова Э.И. и др. Москва, 1992. - 32с.

47. Концепция развития информатизации педиатрической службы

48. Российской Федерации // Утв. МЗ РФ 26.01.98. /Разработчик Б.А.

49. Кобринский. Москва, - 1998. - 21 с.

50. Концепция создания государственной системы мониторинга здоровья населения России // Утв. МЗ РФ и Комитетом РФ по политике информатизации. Москва, 1996. - 23 с.

51. Кузьменко В. М. Специальные языки программирования. Программные и инструментальные средства моделирования сложных систем. -Харьков, 2001.

52. Кусимов С.Т., Ильясов Б.Г., Исмагилова Л.А., Р.Г.Валеева Интеллектуальное управление производственными системами.- М.: Машиностроение, 2001.

53. Ластед Л. Введение в проблему принятия решений в медицине.-М.:Мир, 1971.

54. Лебедев В.В. Математическое моделирование социально-экономических процессов.- М.: ИЗОГРАФ, 1997.

55. Лисицын Ю.П. Социальная гигиена и организация здравоохранения. (Лекции).- М.: Медицина, 1995.

56. Лорьер Ж.-Л. Системы искусственного интеллекта.- М.: Мир, 1991.

57. Лямец В.И., Тевяшев А.Д. Системный анализ. Харьков: ХТУРЭ, 1998.-252с.

58. Мартыненко В.Ф. Становление и развитие методологических основ медицинской информатики.- Москва, 1999. 40с.

59. Марчук Г.Т. Математические модели в иммунологии.- М.: Наука, 1980.-264с.

60. Математическое моделирование // Под ред. Тихонова А.Н., Садовничего В.А. и др. М.: Изд-во МГУ, 1993.

61. Месарович М., Мако Д., Такахара И. Теория иерархических многоуровневых систем.- М.: Мир, 1973.

62. Месарович М., Такахара И. Общая теория систем: математические основы. М.: Мир, 1978. -311 с.

63. Моделирование в управлении здравоохранением. Респ. сб. научн. трудов / Под ред. С.А.Гаспаряна.- М., 1990.

64. Моделирование социо-эколого-экономической системы региона / Под. ред. В.И.Гурмана, Е.В.Рюминой.- М.: Наука, 2001.-175с.

65. Моисеенко В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы. // Практическая онкология, т.З, 2002, №1.- с.6-13.

66. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопросы онкологии, 2004, №5.

67. Патологическая физиология // Под ред. проф. Н.Н.Зайко и проф. Ю.В.Быця.- Киев: Логос, 1996.- 647с.

68. Перегудов Ф.И., Тарасенко Ф.П. Введение в системный анализ.- М., 1989.

69. Прохоров Б.Б. Здоровье россиян за 100 лет // Человек, №2-3, 2002.

70. Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Использование методов математического моделирования в оценке потребности в паллиативной помощи онкологических больных // Вестник НИИ им. Н.А.Семашко РАМН. 2003. №2. С.34-39.

71. Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Оценка экономической эффективности противораковых профилактических мероприятий на основесистемной динамической модели рака молочной железы / Деп. в ГЦНМБ №Д-27207 от 28.10.2002

72. Рахматуллина И.Р., Танюкевич М.В. Планирование ресурсов здравоохранения в системе паллиативной помощи онкологическим больным с использованием методов математического моделирования / Деп. в ГЦНМБ №Д-27206 от 28.10.2002

73. Ручкин В.В. Обоснование тактики хирургического лечения и реабилитации больных раком легкого на основе изучения отдаленных результатов// Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Уфа, 2003.

74. Саати Т., Принятие решений. Метод анализа иерархий.- Пер с англ.-М., 1993.

75. Самарский A.A. Введение в численные методы.- М.: Наука, 1982.

76. Самарский A.A., Михайлов А.П. Математическое моделирование.- М.: Физматлит, 1997.

77. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях.- М.: Медицина, 1989.-304с.

78. Славин М.Б. Системное моделирование патологических процессов.-М.: Медицина, 1983.-175с.

79. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика.- М.: Медицина, 1980.

80. Статистические модели и многокритериальные задачи принятия решений: Сб. статей / Сост. и науч. ред. И.Ф.Шахнов.- М.: Статистика, 1979-184с.

81. Турчак Л.И.Основы численных методов.- М.: Наука, 1987.

82. Уинсон П. Искусственный интеллект.- М.: Мир, 1980.-519с.

83. Форрестер Дж. Динамика развития города.- М.: Прогресс, 1974.-270с.

84. Форрестер Дж. Основы кибернетики предприятия.- М., 1971.

85. Харипова Э.А. Оптимизация лечения больных раком молочной железы ЗБ стадии на основании изучения факторов прогноза и отдаленных результатов // Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Уфа, 2002.

86. Хисамутдинов Р.А. Медико-социальные аспекты стратегического планирования медицинской помощи населению в условиях реформирования здравоохранения.- //Автореф. дис. . докт. мед. наук.- Казань, 2001.

87. Ховард Р. Динамическое программирование и марковские процессы.- М.: Советское радио, 1964.

88. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика.- М., 1985.

89. Хэм А., Кормак Д. Гистология.- М.: Мир, 1982.

90. Четыркин Е.М. Статистические методы прогнозирования. М.: Статистика, 1977.

91. Шейман И.М. Реформа управления и финансирования здравоохранения.- М.: Русь, 1998.- 335с.

92. Экономика и управление здравоохранения / Под ред. Ю.П.Лисицына.- Можайск, полиграфкомбинат, 1993.

93. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов.- М.: Наука, 1977.

94. Alan S. McLucas System Thinking and System Dynamic Modelling // www.argospress.com/jbt/Volume2/2-2-5.pdf

95. Algorithmic and Computational Procedures for a Markov Model in Survival Analyses /www.quantlet.de/scripts/compstat2002wh /рарег/full/A0 8ruiz.pdf

96. Coats T. J., Michalis S. Mathematical modeling of patient flow through an accident and emergency department // Emerg Med J 2001.- №18.- p. 190-192.

97. Cooper S. On G0 and Cell Cycle Controls // BioEssays Vol.7, N5, November 1987.-p.220-223.

98. Deutsch A. Modelling interacting cell systems in biology and medicine with cellular automata // www.bioinfo.de/isb/gcb01/talks/deutsch/main.html

99. Diaz J.I. On a simple tumor growth model //www.etse.urv.es/mat2003/pss/diazres.pdf

100. Fisher D.M. System Dynamics Models created by High School Students //International System Dynamics Conference, Bergen, Norway, 2000

101. Globocan-2000 // http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html

102. Herman A. Towards a general model of Solid Tumor Growth / SFI REU, 2002.

103. Holland, Frei Cancer Medicine.- B.C.Decker Inc., Hamilton, London, 2000.

104. Human Development Report 2002 //http://hdr.undp.org/ reports/viewreports.cfm

105. Human Development Report 2003 // http://hdr.undp.org/reports /global/2003/

106. Human Development Report 2004 // http://hdr.undp.org/reports /global/2004/

107. Juan Eloy Puiz Castro, Rafael Perez Ocon, Delia Montoro Cazoria Algorithmic and computional procedures for a Markov model in Survival Analysis //http://www.quantlet.de/scripts/ compstat2002wh/paper/full/A0 8ruiz.pdf

108. Kirkwood Craig W. System Dynamics Methods: a quick introduction //www.public.asu.edu/~kirkwood/sysdyn/SDIntro/SDIntro.htm

109. Law, Averill M., David W. Kelton Simulation Modeling and Analysis.-McGraw-Hill, 1991.

110. Swanson R., Elsworth C. Alvord, Jr. and J.D. Murray Quantifying efficiency of chemotherapy of brain tumours with homogeneous and heterogeneous drug distribution // Cell. Prolif. 33: 317-329.

111. World Health Organization http://www 1 .worldbank.org

112. World Mortality Database // http://www-depdb.iarc.fr/who/menu.htm