автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.06, диссертация на тему:Миграция низкомолекулярных веществ из резин медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков

0046

На правах рукописи 4554

ПОРТНАЯ АЛЛА ЦАЛИКОВНА

МИГРАЦИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ РЕЗИН МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ БУТИЛ- Й ГАЛОБУТИЛКАУЧУКОВ

05.17.06 - Технология и переработка полимеров и композитов

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени. кандидата химических наук

"2 ЛЕН 2010

Казань-2010

004614554

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный технологический университет» (ГОУ ВПО «КГТУ»)

Научный руководитель: доктор технических наук, профессор

Лиакумович Александр Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Строганов Виктор Федорович

кандидат химических наук Софронова Ольга Владимировна

Ведущая организация: ОАО «Научно-исследовательский

институт резиновых и латексных изделий», г. Москва

Защита состоится 2010 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212.0§0.01 при ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» по адресу: 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, д.68, зал заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет».

Электронный вариант автореферата размещен на официальном сайте Казанского государственного технологического университета (www.kstu.ru).

Автореферат разослан « 2010 г.

Ученый секретарь д>>

диссертационного совета Е.Н. Черезова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Резины на основе бутил- и галобутилкаучуков нашли широкое применение в производстве изделий медицинского назначения, в том числе фармацевтических пробок, используемых для укупорки лекарственных препаратов. •

По существующим нормам каждая пробка до укупорки флакона с лекарственным препаратом проходит многостадийную санитарную обработку, которая включает в себя мойку в щелочных и солянокислых растворах, а также паровую дезинфекцию и стерилизацию при повышенных температуре и давлении. Система контроля санитарно-химических показателей, действующая в настоящее время и принятая в 1985г., дает только качественную оценку миграции веществ по интегральным показателям водной вытяжки (окисляемость, непредельность, рН, прозрачность, масса сухого остатка и т.д.) и по сравнению с современными аналитическими методами исследований явно морально устарела.

Современные методы аналитического исследования, такие как газовая хроматография, масс- и хромато-масс-спектрометрия, ЯМР спектроскопия, рентгеновский микроанализ, элементный анализ, лазерно- и атомно-эмиссионная спектрометрия и др. позволяют расширить диапазон определяемых веществ, мигрирующих как в водную, так и воздушную среды, и определить их концентрацию с высокой точностью при,их минимальном содержании. Полученную информацию можно использовать для решения проблем по предотвращению образования токсичных и химически активных соединений в резинах медицинского назначения и защитить лекарственные препараты от их воздействия.

Расширение ассортимента лекарственных препаратов, с одной стороны, и перевод с 01.01.2005 г. отечественных фармацевтических предприятий на выпуск лекарственных препаратов по требованиям мирового стандарта СМР ВОЗ и ГОСТ Р 52249-2004 («Правила производства и контроля качества лекарственных средств») с другой стороны, ужесточили требования, предъявляемые к физико-химическим показателям фармацевтических пробок, и это вызвало необходимость проведения данной работы.

Цель работы. Комплексное исследование миграции веществ из изделий медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков, в частности, из фармацевтических пробок, с применением высокоразрешающего аналитического оборудования и создание обоснованных подходов к разработке рецептур и технологий производства фармацевтических изделий, отвечающих требованиям мирового стандарта вМР ВОЗ. •

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

- подбор и разработка методик по комплексному определению веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок в жидкие и газообразные среды с использованием современного аналитического оборудования;

- идентификация веществ, мигрирующих из изделий медицинского назначения, в частности, из фармацевтических пробок разных производителей,

представленных на российском рынке, до и после проведения санитарных обработок; . .

- изучение влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды.

Научная новизна. Установлено, что применяемые методы санитарных обработок фармацевтических пробок кроме обеспечения стерильности, приводят к образованию токсичных продуктов, таких как тетраметилтиомочеви-на и диметилтиокарбамат цинка в жидких средах, сероуглерод и сероокись углерода в воздушном замкнутом объеме.

Разработана методика анализа газообразных серосодержащих веществ в замкнутом воздушном объеме из резин методом газовой хроматографии с детекторами пламенно-ионизационным и пламенно-фотометрическим, селективным к серосодержащим соединениям. Количественно определены индивидуальные газообразные серосодержащие вещества, выделяющиеся из фармацевтических пробок.

Разработаны методы пробоподготовки экстрактов ■ органических веществ, мигрирующих из резин в водные вытяжки для их одновременного определения методами масс-спектрометрии электронной ионизации и хромато-масс-спектрометрии.

Впервые методами масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии в водных вытяжках обнаружены изопропилмиристат и этиловый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2 прогшоновой кислоты.

Проведена всесторонняя санитарно-химическая оценка мигрирующих веществ из фармацевтических пробок, представленных на российском рынке отечественными производителями и зарубежными фирмами «Киевгума» (Украина), «Польшфарма» (Польша), «А^аг» (Китай), «Хелвет Фарма» (Бельгия). Показано, что составы идентифицированных веществ практически не отличались друг от друга.

Практическая значимость. Разработанные методики по определению мигрирующих веществ из резин могут широко применяться специалистами при исследовании новых полимерных материалов и композиций на их основе, а также для идентификации веществ, ответственных за образование токсичных продуктов с целью последующего их устранения.

Выданы рекомендации по корректировке рецептуры резиновых смесей с.уменьшенным содержанием вулканизующей группы и заменой технического углерода, литопона, нетоксола на менее токсичные компоненты, что привело к снижению содержания и миграции вредных веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды.

Выданы рекомендации по получению бутилкаучука марки БК-1675М* с минимальным содержанием стабилизатора (Агидола 2) и антиагломератора (стеарата кальция) и по его применению в изделиях медицинского назначения.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных конфе-

ренциях: IV Всероссийской научной конференции «Физико-химия процессов переработки полимеров» (Иваново, 2009); 5th Saint-Petersburg Young Scientists Conference «Modem problems of polymer science» (Saint-Petersburg, 2009); Региональном фестивале студенческой молодежи «Ч ГУ-2009» (Чебоксары, 2009); IV Международной студенческой научно-практической конференции «Традиции, тенденции и перспективы в научных исследованиях» (Чистополь, 2009); XIII Международной конференции молодых ученых и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» (Казань, 2009); V Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры - 2010» (Москва, 2010); Всероссийской научной школе для молодежи «Проведение научных исследований в области инноваций и высоких технологий нефтехимического комплекса» (Казань, 2010).

Публикации. По материалам работы опубликовано три статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов диссертаций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 177 страницах и включает разделы: введение, литературный обзор, экспериментальную часть, результаты экспериментов и их обсуждение, выводы. Работа содержит 18 таблиц, 67 рисунков и библиографию из 166 ссылок.

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, определены цели и задачи, сформулированы научная новизна и научно-практическая значимость работы.

В первой главе приведены данные публикаций по миграции веществ из резин в контактирующие среды.

Во второй главе представлены подробные характеристики объектов исследований, указаны методы определений свойств резиновых смесей и их вулканизатов, подробно изложены методики по идентификации веществ из изделий медицинского назначения на основе бутил- и хлорбутилкаучуков методами газовой хроматографии, масс- и хромато-масс-спектрометрии, ЯМР спектроскопии, рентгеновского микроанализа, элементного анализа, ла-зерно- и атомно-эмиссионной спектрометрии.

В третьей главе изложены результаты по идентификации неорганических и органических веществ, входящих в состав изделий медицинского назначения, а также перешедшие из них в водные вытяжки, до и после проведения санитарных обработок.

В четвертой главе приведены результаты исследований по изучению влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фармацевтических пробок. Качественно и количественно определены газообразные серосодержащие вещества, мигрирующие из фармацевтических пробок в замкнутый воздушный объем.

Благодарности. Автор хранит светлую память о к.х.н. [Ю.Я. Ефремове!, который был вдохновителем применения современных аналитических методов исследований при проведении данной работы.

Автор выражает глубокую благодарность с.н.с. ЦРЭ ГОУ ВПО КГТУ Симоновой Н.Н. за помощь в обсуждении полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время методы контроля изделий медицинского назначения, заложенные в ГОСТ Р 52770-2007 «Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний», осуществляются по интегральным показателям водной вытяжки: окис-ляемость, непредельность, рН, прозрачность, показатель преломления, полный спектр поглощения в УФ-области, масса сухого остатка и определение тяжелых металлов.

Известно, что из резин выделяется большая гамма органических соединений, обладающих различными физико-химическими свойствами. Поэтому в работе при проведении идентификации и количественного определения органических веществ, мигрирующих из резин, методами масс- и хромато-масс-спектрометрии были разработаны методы пробоподготовки, позволившие удерживать и концентрировать все вещества, в том числе и легколетучие, перешедшие в водные вытяжки.

Исследование состава органических веществ, мигрирующих из изделий медицинского назначения

При исследовании резин стоит вопрос о необходимом качественном и, по возможности, количественном определении всех мигрирующих соединений и изучение их поведения в ходе эксплуатации изделий.

Исследование фармацевтических пробок с использованием рентгеновского микроанализа показало наличие во всех исследуемых образцах следующих элементов: №, А1, Бц Са, К, Т1, Те, Си, 2п, Ва в незначительно отличающихся количествах (табл. 1).

Таблица 1 - Содержание химических элементов в нестерильных образцах фар-

Химические элементы Содержание химических элементов, % мае. ,

1 2 3 ■ 4 ■

Внеш. часть Внутр. часть Внеш. часть Внутр. часть Внеш. часть Внутр. часть Внеш. часть Внутр. часть

№ 0,20 0,29 н/о 0,12 н/о 0,17 .0,50 0,28

м8 0,09 0,08 0,21 0,14 0,14 0,07 2.12 1,78

А! 6,46 3,95 8,17 6,00 н/о 8,74 3,12 н/о

7,03 3,61 7,77 5,68 9,57 7,80 3,98 .. 2,50

С1 0,32 0,15 н/о 0,03 0,14 0,07 0,65 0,29

К 0,41 0,15 0,76 0,29 0,10 0,05 ., 0,16 0,06

Са 0,20 0,04 0,07 0,03 0,39 .0,13 н/о .1,80

14 0,52 0,14 0,69 0,21 0,15 0,11 н/о 0,15

Ре 0,10 н/о 0,35 0,10 0,12 0,10 0,18 0,08

Си 0,14 0,3 0 н/о 0,30 н/о н/о 0,22 0,20

¿п 0,61 1,42 2,17 0,93 2,70 2,37 3,82 0,98

Ва н/о н/о н/о ' . н/о н/о н/о 2,41 0,75

н/о - не обнаружено

Образны: 1- изготовитель «Хслвст Фярмя» (Бельгия); 2- изготовитель «Польшфарма» (Польша); 3- отечественный изготовитель № 1; 4- отечественный изготовитель № 2.

Содержание металлов на внешней поверхности пробок было выше, чем на внутренней. Это позволило сделать вывод о естественной миграции наполнителей и других неорганических ингредиентов, вводимых в рецептуру резин, в процессе хранения готовых изделий.

Исследование поверхности фармацевтических пробок методом лазер-но-эмиссионной спектрометрии показало (рис.1), что по содержанию определяемых элементов образцы 1, 2, 3 практически не отличались друг от друга, но магния в образце 3 было меньше по сравнению с образцами 1 и 2. В образце 4 наблюдалось меньшее содержание алюминия и кремния, а концентрация магния и цинка возрастала. Кроме того, в образце № 4 обнаружен барий, что характерно при использовании в резиновой смеси в качестве наполнителя литопона. Полученные данные хорошо согласуются с результатами

жого микроанализа. Рис. 1 - Содержание металлов в фармацевтических пробках различных производителей, определенное методом лазерно-эмиссионной спектрометрии

1 - изготовитель «Хслвст Фарма» (Бельгия);

2 - изготовитель «Польшфарма» (Польша);

3 - отечественный изготовитель № 1;

4 - отечественный изготовитель № 2.

образцов методом масс-спектрометг я и электронной ионизации показал, что основной вклад в масс-спектры вносили осколочные ионы углеводородов состава: m/z 43 [С3Н7]+, m/z 57 [С4Н9]+, m/z 97 [С7Н13]+, m/z 113 [С8Н|7]+, и др., характерные для бу-тилкаучука. При температуре выше 350°С в масс-спектре наблюдалось появление пиков m/z 36 и 38, соответствующих изотопным пикам соляной кислоты и характерных для хлорбутилкаучука. Это позволило сделать вывод об использовании комбинации бутил- и хлорбутилкаучуков при производстве фармацевтических пробок отечественных и зарубежных производителей.

Фармацевтические пробки, прошедшие санитарную обработку, в процессе длительного хранения лекарственных препаратов непосредственно контактируют с ними. Вследствие этого необходима полная идентификация

проведенных исследовании методом рентгеновс

номер образца

Проведенный анализ исследуемых

всех непрореагировавших и вновь образовавшихся веществ как в самих стерильных пробках, так и в водных вытяжках из них. Идентифицированные вещества приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Идентифицированные вещества в фармацевтических пробках и в водных вытяжках методами масс- и хромато-масс-спектрометрии ___

№ Молекулярный ион, m/z Элементный состав Структурная формула Название соединения

1 2 3 4 ' 5

1 304 СбН|2^842п N—С—S—Zn—S—С—N Ы s g ЛЩ диметилдитиокар-бамат цинка

2 240 СбН^Бггп сн,^ СН,': N—С—Zri—С—N сн/ 8 8 V, диметилтиокарбамат цинка

3 167 с,н5т2 От;- s 2- : меркаптобензтиазол

4 132, С5Н128Ы2 CH,N CH., N—С—N сн/ S \нд тетраметилтиомоче-вина

5 256 Бе 'rN ! S s \. / сера

6 164 С10Н12О2 f' 0 0 II Uat 3-метоксифенил-пропанон-1

7 164 С10Н12О2 0 Cil, 4-метоксифенил-пропанон-1

8 278 С17Н26О3 OH <CH0,C. . сн, t ■ N^V \ / V. [I " ] en, 0 HCÏÏ • C(Cn,h- 3 -(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенил), пропионовая ,.. кислота

9 220 С15Н24О 011 (СИ,),С ï t(Cll,b У Cil) 2,6-дитретбутил-4-метилфенол. , (Агидол 1)

10 340 С23Н32О2 (CH,),C ?H CH, CH2 2 2,2-меггилен-бис-(4-метил-6-третбутилфенол) (Агидол 2)

Продолжение таблицы 2

1 2 3 • 4 ■ 5 •

11 219 C14H2INO СП, 6-этокси,1,2,3,4-тетрагидро,2,2,4-триметилхинолин

12 202 С10Н18О4 / 11,С Cllj-Ut] u этиловый эфир 2-метил -1,3-диоксан-2-прогшоновой кислоты

13 284 C|gH3602 О СНд—(CH:)i6—C^ OH стеариновая кислота

14 256 • С16Н32О2 / CHj—(СНг)и-Сч OH пальмитиновая кислота

15 270 С17Н34О2 C13H27—COO-CH(CH3)2 изопропилмиристат

16 167 c,2h9n дибензпиррол (карбазол)

17 179 c,3h9n ООО дибензпиридин (акридин)

18 182 С13Н10О GM ob флуоренол

Состав идентифицированных веществ в отечественных и импортируемых пробках практически одинаков, отличия имелись только в использованных стабилизаторах, вводимых в каучуки. В импортируемых пробках обнаружены: 3-мет0ксифенил-пропанон-1 или 4-метоксифенил-лропанон-1, и 2,6-дитретбутил-4-метилфенол (Агйдол ]). В отечественных: 3-(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенил) пропионовая кислота, 2,6-дитретбутил-4-метилфенол (Агйдол 1) и 2,2-метилен-бис-(4-метил-6-третбутилфенол) (Агйдол 2).

В водных вытяжках из фармацевтических пробок некоторых отечественных производителей идентифицированы соединения - этиловый эфир 2-метил -1,3-диоксан-2-пропионовой кислоты с молекулярным (М+ ) ионом m/z 202 и изопропилмиристат с М+'ионом m/z 270.

Изопропилмиристат мог образоваться в результате взаимодействия ми-ристйновой кислоты с изопропанолом:

Н3С—(СН2)12-(/ + НзС-СН-СНз -<- Н3С—(СН2),2-С^ ^СНз + Н20

он он о-сн

СНз

Миристиновая кислота присутствует в небольших количествах в техническом стеарине или в антиагломераторе (стеарат кальция), вводимых на разных стадиях получения бутилкаучука и резин на его основе. Изопропило-

вый спирт используется в качестве дезактивирующего агента каталитического комплекса и содержится в бутилкаучуке в следовых количествах. Этиловый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2-пропионовой кислоты является побочным продуктом получения изопрена из изобутилена и формальдегида и попадает в бутилкаучук вместе с мономером.

Методом хромато-масс-спектрометрии определено количественное содержание кислородсодержащих и сероорганических соединений в водных вытяжках (табл. 3). Содержание вышеуказанных веществ в отечественных пробках отличалось незначительно, меньшая миграция стеариновой и пальмитиновой кислот установлена для образцов фирмы «Хелвет Фарма».

Таблица 3 - Содержание стеариновой, пальмитиновой кислот и сероорганических соединений в водных вытяжках из фармацевтических пробок отечественных н зарубежных производителей__

Исследуемые фармацевтические пробки Содержание в водных вытяжках, мг/л

пальмитиновая кислота стеариновая кислота сероорганиче-ские соединения

1 отечественный изготовитель №1 0,10 0,10 0,10

2 отечественный изготовитель № 2 0,20 0,10 0,30

3 отечественный изготовитель № 3 0,20 0,15 0,30

4 «Хелвет Фарма» 0,05 0,03 0,25

Изучение влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды

Для оценки влияния вулканизующей группы, наполнителей, пластификаторов на состав и количество мигрирующих веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды была выбрана наиболее широко применяемая для их. изготовления резиновая смесь марки 52-369/1 на основе комбинации БК-1675М и ХБК-139.

: Состав резиновой смеси 52-369/1(в мас.ч.): БК-1675М - 80,0; ХБК-139 - 20,0; тиурам Д - 0,9; сера - 0,9; мел - 20,0; литопон - 20,0; технический углерод К-354 - 20,0; М§0 - 3,0; ZnO - 5,0; стеариновая кислота - 1,0; нетокс-лол - 2,45; парафин - 0,75.

В связи с тем, что в состав литопона входит сульфид цинка ^пБ), который способствует образованию сероводорода и дополнительных ионов цинка, он был заменен на мел в составе экспериментальных резиновых смесей. Тиурам.Д и, технический углерод относятся к канцерогенам, несмотря на это^о^и щирокр; используются в производстве изделий медицинского назначения.

В экспериментальной резиновой смеси 1 было снижено содержание 2п0 на 2 мас.ч, тиурама Д и серы на 0,3 мас.ч каждого. В резиновых смесях 2 и 3 технический углерод марки К-354 был заменен на тальк и,каолин, соответственно. В составе резиновой смеси 4 использовано вазелиновое масло взамен нетоксола.

Физико-механические показатели вулканизатов опытных образцов резиновых смесей приведены в таблице 4.

Таблица 4 - Физико-механические свойства резиновых смесей

Наименование показателей Номера образцов

52-369/1 1 2 . .3. ■ 4

Условная прочность при разрыве, МПа 9,1 8,4 6,3 5,8 . 9,2

Относительное удлинение при разрыве, % 670 700 850 820 675

Относительное остаточное удлинение, % 28 32 38 36 28

Пластичность, усл.ед. 0,26 0,26 0,41 0,38 0,26

Твердость по Шору А, усл.ед. 52 50 40 44 51

Анализ результатов показал, что уменьшение количества вулканизующей группы привело к незначительному снижению значения показателя условной прочности. Замена технического углерода К-354 на тальк и каолин привела к снижению значений условной прочности и твердости, при этом относительное удлинение увеличилось. Замена нетоксола на вазелиновое масло не влияет на пласто-эластичные и физико-механические свойства резиновой смеси.

Проведенные масс- и хромато-масс-спектральные исследования контрольного образца (52-369/1) показали, что в нем содержались: непрореаги-ровавшая сера, стеариновая и пальмитиновая кислоты и диметилдитиокарба-мат цинка. В водные вытяжки перешли этиловый эфир 2-метил -1,3-диоксан-2-пропионовой кислоты, стеариновая кислота, стабилизаторы каучуков, флуоренол, тетраметилтиомочевина и диметилтиокарбамат цинка. Содержание общей серы из сероорганических соединений и ионов Zn2+) определенные методом атомно-эмиссионной спектрометрии составляло 1,32 и 0,212 мг/л, соответственно.

В исследованном образце 2, в котором было снижено Содержание тиурама Д и серы на 33%, оксида цинка на 40%, присутствовали сера', диметил-' дитиокарбамат цинка, олеиновая и стеариновая кислоты, акридин. Анализ водной вытяжки показал наличие слабоинтенсивного пика тетраметилтиомо-чевины и диметилтиокарбамата цинка. Содержание общей серы и ионов Zn2+ составило 0,17 мг/л и 0,010 мг/л, соответственно.

Замена технического углерода на тальк и каолин во втором и третьем образцах, и нетоксола на вазелиновое масло в четвертом показали отсутствие акридина и флуоренола в водных вытяжках.

Проведенные исследования по идентификации органических веществ из экспериментальных образцов пробок подтвердили данные, полученные при исследовании серийных образцов пробок от отечественных и зарубежных производителей. Были идентифицированы практически все вещества, которые представлены в таблице 2.

Во всех исследованных образцах (серийных и экспериментальных) пробок тиурам Д не был обнаружен, но обнаружены пики ионов, характерные для диметилтиокарбамата и диметилдитиокарбамата цинка. После санитарной обработки в водных вытяжках обнаружены пики тетраметилтиомоче-вины и диметилтиокарбамата цинка.

Это свидетельствует о том, что при вулканизации тиурам Д распадается с образованием диметилтиокарбамата и диметилдитиокарбамата цинка, а под действием санитарной обработки в водных вытяжках образуется только тетраметилтиомочевина и диметилтиокарбамат цинка.

Предполагаемая схема их образования:

»bCN сНз

N—С—S—S—С—N II И

+ ZnO

HjC

С н.

каучук -Н20

НзСч СНз

N-C— S-Zn-S—C-N иг' 11 11 Ун

Н3С s s LH3

НзСч /СНз

N—С—S—S—С—N

Н3С Ц Ü 'СНз

н3сч

N-C

Н3С

S—S

Н3С

\ I

N—С

и г 11 Н3С s

Н3С СИ,

каучук 3 \

+ ZnO -»- N-C— Zn—C-N

H3c' g jj чсн3

N-C—S— S— C-N

V N-C

H.,cv , -y Hjc' s

2 N-C—S <C

n,c' ^ \ н,сч _

N + CS2

H,c'

+ CS2

H,c

CK,

С использованием масс-спектрометрии электронной ионизации подтверждено, что стеариновая кислота распадается с образованием оксониевого иона m/z 60, содержащего активный атом водорода:

111/2 60 СН2—

ОН

СНЗ-СН2-СН2-СН2-СМ2-СН,-СН2-(СН2)8-СН24СН2-Г

" ! ОН

По-видимому, стеариновая кислота является донором водорода и реакция идет по схеме:

н3сч с„, + """' н3сч

N-0—в—Б—С-Ы + 2Н-*• 2 N11 + 2СБ2

Нзс' э <1 Чснз н3с/

По результатам проведенных исследований по идентификации органических веществ было установлено, что в водные вытяжки из фармацевтических пробок мигрируют стеариновая кислота и антиоксиданты каучуков.

Бутилкаучук для медицинских изделий марки БК-1675М выпускается в ОАО «НКНХ» и ООО «Тольятгикаучук». В качестве антиоксиданта используется Агидол 2 в пределах 0,05-0,20 %, содержание антиагломератора (стеа-рата кальция) должно быть не более 1,2%.

Поэтому для продолжения исследований были изготовлены экспериментальные образцы бутилкаучуков марок: БК-1675 М* - с содержанием антиоксиданта (0,05 %) и антиагломератора (0,6 %) и БК-1675 П (пищевой), содержащий в качестве антиоксиданта Ионол (0,044 %) и антиагломератора (1,0 %) в сравнении с серийным БК-1675М.

На основе каучуков марок БК-1675М, БК-1675М* и БК-1675П были изготовлены резиновые смеси 52-369/1 и фармацевтические пробки (тип 4Ц) из них.

Основные вулканизационные характеристики резиновых смесей представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Вулканизационные характеристики резиновых смесей

Марка каучука Мь, Н-м Мн, Н-м , мин. 1550, МИН. 189О, МИН..

Время вулканизации резиновых смесей, Т=1б0°Сх 15мин.

БК-1675М 2,44 7,57 5,00 7,20 12,35

•БК-1675М* 2,31 7,86 4,10 6,30 11,90

БК-1675П 2,94 8,40 4,50 6,70 12,10 •

Исследования БК марок 1675 М* и П показали, что снижение содержания антиоксиданта и антиагломератора позволяет сохранить вулканизационные характеристики резиновых смесей на уровне контрольного образца. При

этом их миграция в водные вытяжки происходит в значительно меньших количествах по сравнению с БК-1675М.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что для снижения миграции веществ в водные вытяжки из состава резиновых смесей необходимо исключить литопон, нетоксол и технический углерод, снизить содержание вулканизующей группы, а в производстве бутилкаучука для медицинских изделий уменьшить содержание вводимых антиоксидантов и антиагломератора.

Качественное и количественное определение газообразных серосодержащих веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок в замкнутый воздушный объем

Для оценки миграции газообразных серосодержащих веществ из фармацевтических пробок рекомендована методика ISO 8871-1:2003, по которой проводится только качественный анализ по потемнению пятна на свинцовой бумаге за счет перевода серосодержащих газообразных веществ в сероводород.

Была-разработана газохроматографическая методика по качественному и количественному определению индивидуальных серосодержащих газообразных соединений в замкнутый объем в течение различных сроков выдержки. Стерильными пробками были герметично укупорены в стерильные емкости; такие условия исследований газовой фазы полностью соответствовали реальным условиям хранения лекарственных препаратов.

На рисунках 2 и 3 представлены результаты миграции серосодержащих веществ из фармацевтических пробок в зависимости от времени хранения, изготовленных на основе резиновой смеси (р/с) марки 52-369/1.

Во всех исследованных образцах наблюдалась миграция серосодержащих газообразных соединений сероокиси углерода (COS) и сероуглерода (CS2). За период исследований в течение 90 суток миграция сероводорода (H2S) из образцов не установлена.

При сравнительной оценке двух методов санитарных обработок, рекомендованных МЗ РФ, по миграции органических веществ, ионов металлов и газообразных серосодержащих веществ было установлено, что при использовании метода санитарной обработки № 1 в водные вытяжки переходило большее количество органических веществ, но меньшее количество ионов металлов и газообразных серосодержащих веществ в замкнутый воздушный объем. При применении санитарной обработки № 2 миграция органических веществ меньше, а газообразных серосодержащих веществ и ионов металлов значительно больше. Сопоставление результатов двух методов санитарных обработок: 1-го как наиболее «агрессивного» и 2-го - более «щадящего», не выявило явного преимущества одного перед другим.

Рис. 2 Содержание COS в емкостях, Рис. 3 Содержание CS2 в емкостях, укупоренных пробками из р/с укупоренных пробками из р/с марки 52-369/1 марки 52-369/1

1-нестерильная;

2 - стерильная (метод санитарной обработки № 1: двукратное кипячение в 1% растворе тринатрийфосфата и однократное в 0,1% растворе соляной кислоты, с последующей паровой дезинфекцией при температуре 130°С в течение 60 минут н стерилизацией при температуре Т20°С в течение 30 минут и давлении 1 атм.);

3 - стерильная (метод санитарной обработки № 2: мойка в 0,3% растворе ОП-7 при температуре 50°С и кипячение в течение 5 минут в дистиллированной воде с последующей паровой стерилизацией при температуре 120°С в течение 30 минут и давлении 1 атм.).

Для определения конкретного вещества, ответственного за образование и миграцию CS2 и COS, были изготовлены модельные резиновые смеси состава (в мас.ч.): ХБК-139 - 100; мела-20,0; технического углерода К-354-20,0; MgO- 3,0; ZnO- 5,0; стеариновой кислоты-1,0; вазелинового масла-2,45. Состав вулканизующей группы варьировался (табл.6).

Таблица 6 - Результаты анализа серосодержащих газообразных веществ __

Вулканизующая группа, мас.ч. образец 1 образец 2 образец 3

Сера - 3,0 -

Тиурам Д - - 0,2

Определяемый компонент, мг/м3 время хранения, сут.

1 7 54 1 7 54 1 7 54

H2S - - - - - -- - • ■- -

COS - - - - - - - 0,5 3,8

cs2 1,2 7,1

«-» не обнаружено

Полученные экспериментальные данные показали (табл. б), что основным и единственным источником образования сероокиси углерода и сероуглерода является ускоритель вулканизации-тиурам Д.

Предполагаемая схема образования:

НзСч СНз тр н3сч

n_C-S-S-C-N 2 NH+CS2 + COS+S

Н3С s S снз Н3С

Результаты санитарно-химических исследований используются при установлении токсичности материала и готовых изделий по видам и количеству миграции органических веществ в водные вытяжки. Делать заключение об их токсичности только по этим результатам без учета миграции газообразных веществ из фармацевтических пробок; не гарантирует безопасность их применения. Газообразные серосодержащие вещества накапливаются над сыпучими и жидкими лекарственными формами, могут взаимодействовать с ними и изменять их фармакологические и функциональные свойства.

Таким образом, проведенные исследования по миграции веществ из фармацевтических пробок показали, что в лекарственные препараты мигрируют почти все вещества, вводимые как в состав каучуков и резин на их основе, так и образовавшиеся в процессе санитарных обработок.

Широкое использование современного аналитического оборудования и разработанные специальные методики исследований позволили качественно и количественно идентифицировать вещества, мигрирующие из фармацевтических пробок и определить источник их образования. Проведенные исследования позволили выявить новые направления работ и пути решений по повышению качества и безопасности изделий медицинского назначения, в том числе фармацевтических пробок, используемых для укупорки лекарственных препаратов.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Проведены комплексные исследования по идентификации веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок на основе бутил- и галобутил-каучуков в контактирующие среды, определены их молекулярные массы, элементный состав, структура и предполагаемый источник образования. Показано, что составы идентифицированных веществ, мигрирующих в контактирующие среды, отечественных и зарубежных производителей практически не отличались друг от друга.

2. С использованием высокочувствительных аналитических методов анализа в водных вытяжках впервые были обнаружены изопропилмиристат и этиловый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2 пропионовой кислоты.

3. Установлено, что тиурам Д в процессе вулканизации полностью претерпевает превращения с образованием в жидких средах тетраметилтиомоче-вины и диметилтиокарбамата цинка, и в газообразных средах - сероокиси углерода (COS) и сероуглерода (CS2).'

4.Установлено, что для снижения миграции токсичных веществ в водные вытяжки из состава резиновых смесей необходимо исключить литопон, нетоксол и технический углерод, а также снизить содержание вулканизующей группы.

5. Разработана методика по определению индивидуальных газообразных серосодержащих веществ, выделяющихся из фармацевтических пробок, которая позволила идентифицировать и количественно определить содержание сероокиси углерода и сероуглерода в закрытом воздушном объеме.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК, для размещения материалов диссертации:

1. Портная, А.Ц. Идентификация несвязанных веществ в медицинских резиновых пробках и примесей, перешедших в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) аналитическими методами высокого разрешения /А.Ц. Портная, Д.Р. Шарафутдинова, Н.Б. Березин, H.H. Симонова, А.Г. Лиа-

кумович, [Ю.-Я. Ефремов! Ч Вестник Казанского технологического универси-тета.-2009. -№ 5.-С. 372-380.

2. Холин, К.В. Контроль миграции ионов металлов в водные вытяжки из медицинских резиновых смесей методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой/ К.В. Холин, Э.И. Галеева, А.Ц. Портная, М.К. Кадиров, Е.С. Нефедьев // Вестник Казанского технологического университета.-2010. -№ 2.-С. 471-475.

3. Портная, А.Ц. Исследование и количественное определение продуктов миграции веществ из резин медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков / А.Ц.Портная, К.В.Холин, А.Ф.Фаткуллина, Д.Р. Шара-

футдинова, А.ГЛиакумович, |Ю.Я. Ефремов // Известия Высших учебных

заведений. Химия и химическая технология.- 20Ю.-№ 9.- Т. 53.- С. 83-87.

Научные статьи в сборниках и материалах конференций:

1. Портная, А.Ц. Идентификация веществ и примесей, выделяющихся из медицинских резиновых пробок в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) с использованием аналитических методов высокого разрешения / Портная А.Ц., Шарафутдинова Д.Р., Симонова Н.Н., Лиакумович А.Г.// Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Физико-химия процессов переработки полимеров»,- Иваново, 2009.-С. 168.

2. Portnaya, A. Ts. Identification of unbound substances in medical rubber stoppers by analytical methods of the high permission/ A.Ts. Portnaya, D.R. Shara-futdinova, N.N., Simonova, A.G. Liakumovich // Abstract book «Modern problems of polymer science» - 5lh Saint-Petersburg Young Scientists Conference.-Saint-Petersburg, 2009.-P. 86.

3. Портная, А.Ц. Миграция веществ из резиновых пробок под действием методов санитарно-химических обработок и идентификация веществ в

водных вытяжках /А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович // Материалы IV международной студенческой научно-практической конференции «Традиции, тенденции и перспективы в научных исследованиях».- Чистополь, 2009.-Т.2.-С. 162-163.

4. Портная, А.Ц. Разработка и использование методов пробоподготовки для снятия масс- и хромато-масс-спектров / А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович // Региональный фестиваль студенческой молодежи «ЧГУ-2009».-Чебоксары, 2010.-С.228.

5. Портная, А.Ц. Применение аналитических методов в идентификации веществ, выделяющихся из медицинских резиновых пробок / А.Ц. Портная,

Д.Р. Шарафутдинова, А.Г. Лиакумович, |Ю.Я. Ефремов] // Тезисы докладов

XIII Международной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений».- Казань, 2009.-С.264.

6. Портная, А.Ц. Комплексные исследования миграции органических веществ и катионов металлов из медицинских резин, используемых в производстве фармацевтических пробок / А.Ц. Портная, К.В. Холин, H.H. Симонова, А.Г. Лиакумович И Сборник тезисов пленарных, устных и приглашенных докладов V Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры - 2010».-Москва, 2010.-С.147.

7. Портная, А.Ц. Селективное определение газообразных веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок, в закрытый воздушный объем / А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович // Сборник материалов Всероссийской научной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области инноваций и высоких технологий нефтехимического комплекса».- Казань, 201 O.C.B?.

Соискатель ' А.Ц. Портная

Заказ № ш _Тираж 100 экз.

Офсетная лаборатория КГТУ 420015, Казань, К.Маркса, 68

ОГЛАВЛЕНИЕ

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физико-химические требования к резинам медицинского 14 назначения

1.1.1 Физико-химические показатели резин для 16 изготовления фармацевтических пробок

1.1.2 Санитарно-гигиеническая обработка изделий 18 медицинского назначения

1.2 Изучение миграции веществ из резин

1.3 Миграция основных веществ, входящих в состав каучуков и 24 резин на их основе и методы их определения

1.3.1 Мономеры

1.3.2 Растворители

1.3.3 Катализаторы и инициаторы

1.3.4 Ингибиторы и замедлители

1.3.5 Стабилизаторы

1.3.6 Пластификаторы и мягчители

1.3.7 Пигменты

1.3.8 Наполнители

1.3.9 Ионы металлов

1.3.10 Вулканизующие агенты, ускорители вулканизации и 38 продукты их превращений

2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 43 2.1 Объекты исследования

2.1.1 Характеристика исходных веществ для изготовления 44 резиновых смесей

2.2 Изготовление резиновых смесей

2.3 Методы санитарных обработок фармацевтических пробок

2.4 Методика приготовления водных вытяжек из фармацевтических пробок

2.5 Методы исследований

2.5.1 Определение реологических свойств резиновых 49 смесей

2.5.2 Оценка физико-механических свойств

2.5.3 Метод масс-спектрометрии с электронной ионизацией

2.5.4 Метод хромато-масс-спектрометрии

2.5.5 Методика рентгеновского микроанализа образцов 54 фармацевтических пробок

2.5.6 Метод лазерно-эмиссионной спектрометрии

2.5.7 Элементный анализ фармацевтических пробок

2.5.8 Метод инфракрасной спектроскопии при 56 исследовании фармацевтических пробок

2.5.9 Метод ядерного магнитного резонанса при 56 исследовании фармацевтических пробок

2.5.10 Метод атомно-эмиссионной спектрометрии при 5 7 исследовании миграции ионов металлов в водные вытяжки

2.5.11 Метод газохроматографического анализа 58 качественного и количественного определения газообразных веществ, выделяющихся из пробок в замкнутый объем

3 идентификация неорганических и органических 60 веществ; мигрирующих из изделий медицинского назначения

3.1 Анализ основных ингредиентов, входящих в состав резиновых смесей для изготовления фармацевтических пробок методом масс-спектрометрии с электронной ионизацией

3.2 Идентификация веществ, входящих в состав резин для 64 изготовления фармацевтических пробок методом масс-спектрометрии электронной ионизации

3.3 Идентификация веществ, мигрирующих в водные вытяжки 79 (имитаторы жидких форм лекарственных препаратов) из фармацевтических пробок методом хромато-масс-спектрометрии

3.4 Исследование химического состава поверхности 95 фармацевтических пробок

3.4.1 Рентгеновский микроанализ фармацевтических 95 пробок

3.4.2 Определение химических элементов на поверхности 96 фармацевтических пробок

3.4.3 Определение основных элементов (С, Н, 1М, 8, О)

3.4.4 Исследование фармацевтических пробок ИК- 98 спектроскопией

4 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОСТАВА РЕЗИНОВОЙ СМЕСИ НА 104 ИЗМЕНЕНИЕ МИГРАЦИИ ВЕЩЕСТВ ИЗ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОБОК В КОНТАКТИРУЮЩИЕ СРЕДЫ

4.1 Миграция органических веществ из экспериментальных 104 образцов фармацевтических пробок

4.2 Определение ионов металлов в водных вытяжках и влияние 129 методов санитарных обработок на их миграцию

4.3 Селективное определение газообразных веществ, 137 мигрирующих из фармацевтических пробок, в закрытый воздушный объем

4.4 Исследование экспериментальных марок бутилкаучуков и фармацевтических пробок, изготовленных на их основе основные выводы

Актуальность работы

Резины на основе бутил- и галобутилкаучуков нашли широкое применение в производстве изделий медицинского назначения, в том числе фармацевтических пробок, используемых для укупорки лекарственных препаратов.

По существующим нормам каждая пробка до укупорки флакона с лекарственным препаратом проходит многостадийную санитарную обработку, которая включает в себя мойку в щелочных и солянокислых растворах, а также паровую дезинфекцию и стерилизацию при повышенных температуре и давлении. Система контроля санитарно-химических показателей, действующая в настоящее время и принятая в 1985г., дает только качественную оценку миграции веществ по интегральным показателям водной вытяжки (окисляемость, непредельность, рН, прозрачность, масса сухого остатка и т.д.) и по сравнению с современными аналитическими методами исследований явно морально устарела.

Современные методы аналитического исследования, такие как газовая хроматография, масс- и хромато-масс-спектрометрия, ЯМР спектроскопия, рентгеновский микроанализ, элементный анализ, лазерно- и атомно-эмиссионная спектрометрия и др. позволяют расширить диапазон определяемых веществ, мигрирующих как в водную, так и воздушную среды, и определить их концентрацию с высокой точностью при их минимальном содержании. Полученную информацию можно использовать для решения проблем по предотвращению образования токсичных и химически активных соединений в резинах медицинского назначения и защитить лекарственные препараты от их воздействия.

Расширение ассортимента лекарственных препаратов, с одной стороны, и перевод с 01.01.2005г. отечественных фармацевтических предприятий на выпуск лекарственных препаратов по требованиям мирового стандарта вМР ВОЗ и ГОСТ Р 52249-2004 («Правила производства и контроля качества лекарственных средств») с другой стороны, ужесточили требования, предъявляемые к физико-химическим показателям фармацевтических пробок, и это вызвало необходимость проведения данной работы.

Цель работы

Комплексное исследование миграции веществ из изделий медицинского назначения на основе бутил- и галобутилкаучуков, в частности, из фармацевтических пробок, с применением высокоразрешающего аналитического оборудования и создание обоснованных подходов к разработке рецептур и технологий производства фармацевтических изделий, отвечающих требованиям мирового стандарта ОМР ВОЗ.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

- подбор и разработка методик по комплексному определению веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок в жидкие и газообразные среды с использованием современного аналитического оборудования;

- идентификация веществ, мигрирующих из изделий медицинского назначения, в частности, из фармацевтических пробок разных производителей, представленных на российском рынке, до и после проведения санитарных обработок;

- изучение влияния состава резиновой смеси на изменение миграции веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды.

Научная новизна

Установлено, что применяемые методы санитарных обработок фармацевтических пробок кроме обеспечения стерильности, приводят к образованию токсичных продуктов, таких как тетраметилтиомочевина и диметилтиокарбамат цинка в жидких средах, сероуглерод и сероокись углерода в воздушном замкнутом объеме.

Разработана методика анализа газообразных серосодержащих веществ в замкнутом воздушном объеме из резин методом газовой хроматографии с детекторами пламенно-ионизационным и пламенно-фотометрическим, селективным к серосодержащим соединениям. Количественно определены индивидуальные газообразные серосодержащие вещества, выделяющиеся--из фармацевтических пробок.

Разработаны методы пробоподготовки экстрактов органических веществ, мигрирующих из резин в водные вытяжки для их одновременного определения методами масс-спектрометрии электронной ионизации и хромато-масс-спектрометрии.

Впервые методами масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии в водных вытяжках обнаружены изопропилмиристат и этиловый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2 пропионовой кислоты.

Проведена всесторонняя санитарно-химическая оценка мигрирующих веществ из фармацевтических пробок, представленных на российском рынке отечественными производителями и зарубежными фирмами «Киевгума» (Украина), «Польшфарма» (Польша), «А^аг» (Китай), «Хелвет Фарма» (Бельгия). Показано, что составы идентифицированных веществ практически не отличались друг от друга.

Практическая значимость

Разработанные методики по определению мигрирующих веществ из резин могут широко применяться специалистами при исследовании новых полимерных материалов и композиций на их основе, а также для идентификации веществ, ответственных за образование токсичных продуктов с целью последующего их устранения.

Выданы рекомендации по корректировке рецептуры резиновых смесей с уменьшенным содержанием вулканизующей группы и заменой технического углерода, литопона, нетоксола на менее токсичные компоненты, что привело к снижению содержания и миграции вредных веществ из фармацевтических пробок в контактирующие среды.

Выданы рекомендации по получению бутилкаучука марки БК-1675М* с минимальным содержанием стабилизатора (Агидола 2) и антиагломератора стеарата кальция) и по его применению, в изделиях медицинского назначения.

Апробация;работы

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях: IV Всероссийской научной конференции «Физико-химия процессов переработки полимеров» (Иваново, 2009); 5th Saint-Petersburg Young Scientists Conference «Modern problems of polymer science» (Saint-Petersburg, 2009); Региональном фестивале студенческой молодежи «ЧГУ-2009» (Чебоксары, 2009); iv Международной студенческой научно-практической конференции «Традиции, тенденции и перспективы в научных исследованиях» (Чистополь, 2009); XIII Международной конференции молодых ученых и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» (Казань, 2009); v Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры - 2010» (Москва, 2010); Всероссийской научной школе для молодежи «Проведение научных исследований в области инноваций и высоких технологий нефтехимического комплекса» (Казань, 2010).

Публикации

По материалам работы опубликовано три статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов диссертаций.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 177 страницах и включает разделы: введение, литературный обзор, экспериментальную часть, результаты экспериментов и их обсуждение, выводы. Работа содержит 18 таблиц, 67 рисунков и библиографию из 166 ссылок.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Проведены комплексные исследования по идентификации веществ, мигрирующих из фармацевтических пробок на основе1 бутил- и галобутилкаучуков в контактирующие среды, определены их молекулярные массы, элементный состав, структура и предполагаемый источник образования. Показано, что составы идентифицированных веществ, мигрирующих в контактирующие среды, отечественных и зарубежных производителей практически не отличались друг от друга.

2. С использованием высокочувствительных аналитических методов анализа в водных вытяжках впервые были обнаружены изопропилмиристат и этиловый эфир 2-метил-1,3-диоксан-2 пропионовой кислоты.

3. Установлено, что тиурам Д в процессе вулканизации полностью претерпевает превращения с образованием в жидких средах тетраметилтиомочевины и диметилтиокарбамата цинка, и в газообразных средах - сероокиси углерода (COS) и сероуглерода (cs2).

4.Установлено, что для снижения миграции токсичных веществ в водные вытяжки- из состава резиновых смесей необходимо исключить литопон, нетоксол и технический углерод, а также снизить содержание вулканизующей группы.

5. Разработана методика по определению индивидуальных газообразных серосодержащих веществ, выделяющихся из фармацевтических пробок, в закрытый воздушный объем, которая позволила идентифицировать и количественно определить содержание сероокиси углерода и сероуглерода в закрытом воздушном объеме.

Заключение

Фармацевтические пробки в процессе длительного4 хранения непосредственно контактируют с лекарственными препаратами. Теоретически и практически можно рассматривать воздействие и взаимодействие веществ, выделяющихся из резин, с лекарственными препаратами. Для этого необходима полная идентификация всех непрореагировавших и вновь образовавшихся веществ, с последующей оценкой их химических показателей: элементного состава, молекулярной массы, структуры, химической активности.

В результате проведенных исследований в объеме данной работы были идентифицированы вещества, продукты их распада и превращений, использованные в производстве бутил- и галобутилкаучуков, резиновых смесей на их основе, а также образующиеся в процессе вулканизации резин и в результате действия растворов и методов санитарных обработок из фармацевтических пробок ведущих производителей России и зарубежных фирм, конкурирующих на российском рынке.

Фармацевтические пробки и водные вытяжки из них подвергались одновременному исследованию. Такой способ исследования позволил максимально полно и достоверно идентифицировать все вещества практически из одной пробки, оценить влияние методов санитарных обработок, рекомендованных МЗ РФ на образование и количества мигрирующих веществ.

Анализ идентифицированных органических, неорганических и серосодержащих газообразных веществ, представленных в таблице 4.8, показал, что составы резиновых смесей, использованных для» производства фармацевтических пробок отечественными производителями* практически одинаковы.

1. Тенцова, А.И. Полимеры в фармации / А.И. Тенцова, М.Т. Алюшин. -М.: Медицина, 1985.-256 с.

2. Материалы для современной медицины: уч. пособие / В.Н. Канюков, А.Д. Стрекальская, В.И. Килькинов и др.. Оренбург: ГОУ ОГУ, 2004.-113 с.

3. Максанова, JI.A. Полимерные материалы и их применение / Л.А. Максанова, О.Ж. Аюрова. Улан-Уде: ВСГТУ, 2004.-176 с.

4. Курляндский, Б.А. Общая токсикология / Б.А. Курляндский. М.: Медицина, 2002.-607 с.

5. Плетнева, Т.В. Токсикологическая химия / Т.В. Плетнева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008.- 512 с.

6. Данишевский, С.Л. Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза. Материалы 4-ой Всесоюзной конференции / С.Г. Данишевский. Л.: Химия, 1969.- 248 с.

7. Медведь, Л.И. Гигиена и применение полимерных материалов и изделий из них / Л.И. Медведь. Киев, 1969.- 548 с.

8. Токсикология и гигиена применения полимерных материалов в пищевой промышленности / В.В. Станкевич, C.B. Генель, В.Л. Гноевская и др.. -М.: Медицина, 1980.- 240 с.

9. Современные проблемы в области резин: тез. докл. Всесоюзной научн. техн. конф. Днепропетровск, 1980. 364 с.

10. ГОСТ Р ИСО 10993.13-99. Оценка биологическая действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение деструкции полимерных материалов. введ. 2002-01-01. М.: Изд-во стандартов, 2002.- 24 с.

11. Рецептура и свойства резин для изделий медицинского назначения / Г.К. Вышегородская, И.А. Мельникова, Д.П. Трофимович и др.. М.: ЦНИИТЭнефтехимия, 1985. - 59 с.

12. Справочник. Износостойкие материалы в химическом машиностроении / под ред. Ю.М.Виноградова. Л.: Машиностроение, 1977.254 с.

13. Соболев, В.М: Промышленные синтетические каучуки / В.М. Соболев, И.В. Бородина. М.: Химия, 1977.- 392 с.

14. Ковалева, JI.A. Фрагментация медицинских пробок и зависимость ее от состава резины и используемых инъекционных игл / JI.A. Ковалева, JI.K. Граковская // Передовой опыт в химико-фармацевтической промышленности. М., 1980. - С.5-7.

15. Шенфиль, JI.3. Разработка фармацевтических пробок / JI.3. Шенфиль, A.A. Соминский, Г.К. Мельникова // Новые достижения в области производства обуви, медицинских изделий, товаров народного потребления и изделий из латекса / М., 1979. С.109-112.

16. Косырева, Н.С. Сравнительное изучение резиновых пробок отечественного и зарубежного производства для укупорки инъекционных растворов / Н.С. Косырева, В.В. Кобяков, Н.М. Богданова // сб. науч.тр. / М., 1979, Т. 17. С.206-213.

17. Методические указания по санитарно-гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения. М.: Минздрав СССР, 1986.- 156 с.

18. Методические указания по санитарно-химическому исследованию резин и изделий из них, предназначенных для контакта с пищевыми продуктами. М.: Минздрав СССР, 1986.- 92 с.

19. Хорошилова, Н.В. Биологические и санитарно-химические свойства теплостойкою резины из СКН-26М с ускорителем вулканизации тиурамом ЭФ / Н.В: Хорошилова, JI.C. Сальникова, В.М. Ефремова // Каучук и резина. 1980.-№ 10.-С. 54-55.

20. Шумская, Н.И Гигиеническая оценка резин, контактирующих с продуктами питания при повышенных температурах / Н.И. Шумская, Н.В. Хорошилова // Гигиена и санитария. 1978.-№ 12. - С.27-29.

21. Катаева, С.Е. Определение цинка и свинца в водных средах, имитирующих пищевые продукты, методом хроматографии в тонком слое сорбента / С.Е. Катаева // Гигиена исанитария.- 1988.-№ 1.- С.52-53.

22. Шумская, Н.И. Количественное определение содержания антиоксидантов ионола и П-23 в синтетических каучуках методом газожидкостной хроматографии / Н.И. Шумская, Е.П. Тарадай, H.H. Черневская, К.П. Страсенкова // Каучук и резина,- 1971.-№ 9.- С.41-42.

23. Шляпников, Ю.А. Антиокислительная Стабилизация полимеров / Ю.А. Шляпников, С.Г. Кирюшкин, А.П. Марьин. М.: Химия, 1986. - 252с.

24. Тарадай, Е.П. Санитарно-химические исследования резин пищевого и медицинского назначения / Е.П. Тарадай, В.А. Миронова, В.Н. Проворов.-М. :ЦНИИТЭнефтехим, 1969.-42 с.

25. Всесоюзная конференция по ионному обмену: тез. докл. М.: Наука, 1979.- 266 с.

26. Аверко-Антонович, Ю.О. Технология резиновых изделий / Ю.О. Аверко-Антонович, Р.Я. Омельченко, H.A. Охотина.- Л: Химия, 1991.-352 с.

27. Шефтель, В.О. Миграция вредных химических веществ из полимерных материалов / В.О. Шефтель, С.Е. Катаева.- М: Химия, 1978. -168с.

28. Зеленова, Т.П. Определение лапрола и проксанола в водных вытяжках из латексных изделий методом хроматографии в тонком слое / Т.П. Зеленова, Ю.Г. Чикишев, В.И. Дулев // Гигиена и санитария. 1983.-№ 3. -С. 57-58.

29. Проворов, В.Н. Аналитические методы контроля сырья, материалов и резиновых изделий / В.П. Проворов, JI.B. Емельянова // Каучук и резина. -1968.-№ 9. С. 57-58.

30. Станкевич, В.В. Коэффициент кумуляции как количественный критерий /В.В. Станкевич, Шурупова // Гигиена и санитария. 1976.-№ 9. -С.24-26.

31. Шумская, Н.И. Гигиеническая оценка силиконовых материалов, предназначенных для эндопротезирования / Н.И. Шумская, Л.И. Бережнова, Л.Г. Котова, Э.З. Ольпинская // Каучук и резина. 1982.-№ 12. - С. 38-40.

32. Шумская, Н.И. О токсичности бутадиеннитрильного каучука СКН-26 / Н.И. Шумская, Е.С. Федосимова, И.С. Борисенко, Ю.Е. Чикишев // Каучук и резина. 1978.-№ 9. - С. 24-25.

33. Чикишев, Ю.Г. Миграция циклосилоксанов из каучуков и изделий медицинского назначения / Ю.Г. Чикишев, В.В. Семикин // Каучук и резина. 1985.-№ 7. — С. 24-25.

34. Синтетические полимеры медицинского назначения: тез.докл. V Всесоюзного симпозиума. Рига, 1981.- 267 с.

35. Чикишев, Ю.Г. Определение уровня миграции химических веществ из резин медицинского назначения от их рецептурного состава / Ю.Г. Чикишев, Э.З. Ольпинская, А.А. Соминский, JI.3. Шенфиль // Гигиена и санитария. 1983.-№ 2. - С.70-72.

36. Косырева, Н.С. Уменьшения миграции веществ из резиновых пробок / Н.С. Косырева, JI.3. Шенфиль, Ю.Г. Чикишев, Э.З. Ольпинская // Фармация. 1984.-№ 3. - С.33-35.

37. Синтетические полимеры медицинского назначения: сб. лекций и материалов Всесоюзной школы-семинара по медицинским полимерам. -Ташкент: Фан, 1884.- 286 с.

38. Справочник. Химические добавки к полимерам / под, ред. И.П. Масловой. М.: Химия, 1981. - 262 с.

39. Химические добавки для производства резиновых изделий народного потребления и медицинского назначения / Я.А. Гурвич, И.М. Балакина, С.С. Большакова и др..- М., 1983.- 117 с.

40. Dick, J.S. Rubber Technology. Compounding and Testing for Performance / J.S. Dick. 2010. - 620p.

41. Кац, Г.С. Наполнители для полимерных композиционных материалов / Г.С. Кац; пер. с англ. М.: Химия, 1981. - 763с.

42. Прогнозирование токсичности химических соединений, используемых в промышленности пластмасс. НИИТЭХИМ. - Москва, 1983.-99с.

43. Сорокина, И.В. Гигиеническая характеристика стабилизатора СО-3 / И.В. Сорокина, A.C. Лапик, Н.С. Максимова, М.П. Долгих // Токсикология и санитарная химия полимеризационных пластмасс 1984.- С. 55-59.

44. Лирова, Б.И. Анализ полимерных композиционных материалов. Учеб. пособие / Б.И. Лирова, Е.В. Русинова. Екатеринбург: УрГУ -2008. -188с.

45. Гуричева, З.Г. Токсикологическая оценка миграции полиэтилена / З.Г. Гуричева, М.Н. Рудакова // Пластмассы. 1976. - №12. - С.38-40.

46. Бойкова, З.К. Санитарно-химический анализ пластмасс / З.К. Бойкова, Л.И. Петрова // Пластмассы. 1976. - №12. - С.43.

47. Токсикология высокомолекулярных материалов и химического сырья для их синтеза / под ред. С.Л. Данилевского. М.-Л.: Химия, 1966. -344с.

48. Методические рекомендации по определению остаточных мономеров и неполимеризующихся примесей в воде, модельных средах и пищевых продуктах. Л.: ОНПО «Пластполимер», 1980. 43с.

49. Саноцкий, И.В. О токсичности бутадиеннитрильного каучука / И.В. Саноцкий, Н.И. Шумская, Ю.Г. Чикишев // тез. докл. Международной конференции по каучуку и резине. Киев, 1978. - С.28.

50. Горцева, Л. В. Определение акрилонитрила в полимерных материалах, водных и масляных вытяжках из них газохроматографическим методом / Л. В. Горцева, H.A. Тарасова, Т.В. Шутова, А.П. Холодова //. Гигиена и санитария. 1987.- №4.- С. 61-62.

51. Санитарно-химические характеристики строительных пластмасс на основе синтетических каучуков и полистирола: тез. докл. III Всесоюзного совещания. Киев, 1981. — 384с.

52. Leeper, H. Methods of modifying polydimethylsiloxane polymers to improve their properties for biomedical applications / H. Leeper, R: Wright // Rubber Chemistry and Technology. 1983. - V.56. - P. 523-556.

53. Vondracek, P. Modification of polysiloxane polymers for biomedical' applications / P. Vondracek, I. Cifkova // Polymer. 1981. P. 157-203.

54. Zabojszcs, J. Study on thermal decomposition processes ofipolysiloxane polymers / J. Zabojszcs, M. Wlodzimerz, N. Marek // Polymery w medycyne. 1979. - V.8. - №4. - P.157-194.

55. Петрова, Г.А. Миграция формальдегида из кремнийорганических соединений / Г.А. Петрова // Гигиена и санитария. 1987. - №8.-С.39-41.

56. Слепак, Н.И. Миграция мономеров в зависимости от природы кремнийорганических соединений / Н.И. Слепак, А.П. Климова // Гигиена и санитария. 1974. - №10.-С.63-64.

57. Бидненко, Л.И. Определение нитрил-акриловой и метакриловой кислот из резин на основе нитрильного каучука / Л.И. Бидненко, Н.Ю. Грушевская // Гигиена и санитария. 1974. - №11.-С.28-31.

58. Перегуб, Е.А. Санитарная химия полимеров / Е.А. Перегуб. Л.: Химия, 1967.-380 с.

59. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности в 3 т. T.l / Н.В. Лазарев. 7-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1976.- 592 с.

60. Большой энциклопедический словарь. Химия / под ред. ИЛ. Кнуняц. -М.: Большая Российская энциклопедия, 2000.- 792 с.

61. Жигачева,. А.Ф. Алюминийорганические соединения / А.Ф: Жигачева. -М.: ИЛ.,1962.- 254 с.

62. Хавкинс, Э.Дж.Э Органические перекиси, их получение и реакции / Э.Дж.Э. Хавкинс. Л.: Химия, 1961.-536 с.

63. Корножицкий, В Органические перекиси / В. Корножицкий. М.: ИЛ, 1961.-154 с.

64. Овчаров, В.Г. Токсикология и гигиена высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза / В.Г. Овчаров, С.О. Лойт, М.: НИИПП, 1964. -345 с.

65. Finley, J.W. Technological necessity of antioxidants in the food industry / J.W. Finley, J.R. Given // Food and chemical toxicology. 1986. - V.24. -№10/11.-P. 999.

66. Rehvoldt, R. Tracking the use of antioxidants through industry surveys / R. Rehvoldt // Food and chemical toxicology. 1986. - V.24. - №10/11. - P. 1039.

67. Бройтман, А.Я. Основные вопросы токсикологии синтетических антиоксидантов для стабилизации пластичных масс: автореф. дис.док. наук / А.Я Бройтман. Л., 1972. - 48 с.

68. Справочник по пластическим массам / под ред. В.М. Катаева. М.: Химия, 1975. - 448 с.

69. Максимова, Н.С Химические свойства и токсичность светостабилизаторов / Н.С. Максимова, И.Л. Крынская, В.И. Евсюков // Пласт. Массы. 1976.-№ 12. - С.33-34.

70. Фойгт, И Стабилизация синтетических полимеров против действия света и тепла / И, Фойгт. М.: Химия, 1972.- 544 с.

71. Казаринова, Н.Ф. Определение стабилизаторов в контактирующих средах / Н.Ф. Казаринова, Л.П. Новицкая // Пласт. Массы. 1975.-№ 3. -С.76-77.

72. Аналитическая химия органических соединений: тез. докл. 4-ой Всесоюзной конф. М.: Наука, 1980. 299 с.

73. Карандашов, Б.П. Производство шин, РТИ и АТИ / Б.П. Карандашов, М.П. Иванова, А.А. Латнова.- М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1979. -54 с.

74. Грушевская, Н.Ю. Определение аминных стабилизаторов в водных вытяжках / Н.Ю.Грушевская // Гигиена и санитария. — 1987.-№ 4. С.59-61.

75. Стыскин, E.JI. Идентификация и количественное определение аминных стабилизаторов в каучуках и резинах методом газовой хроматографии / Е.Л. Стыскин, Е.П. Тарадай, М.Ю. Токарева // Каучук и резина. 1978.-№ 4. - С.45-51.

76. Новицкая, Л.П. Миграция продуктов превращения стабилизаторов в водные вытяжки / Л.П. Новицкая, Н.Ф. Казаринова, E.H. Черненькая // Гигиена и санитария. 1984.-№ 2. - С.80-81.

77. Чикишев, Ю.Г. Масс-спектромет-рическое исследование антиоксидантов аминного типа / Ю.Г. Чикишев, H.A. Клюев // Каучук и резина. 1975.-№ 4. - С.51-54.

78. На, С.Х О Миграция пластификаторов из каучуков / С.Х. На, Л.Г. Томас // тез. докл. Международной конференции по каучуку и резине. Киев, 1978. - С.42-43.

79. Ангерт, Л.Г. Производство шин, РТИ и АТИ / Л.Г. Ангерт, A.M. Медведева, Л.Н. Ефремов.- М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1980. №4. -52 с.

80. Носников, А.Ф. Производство шин, РТИ и АТИ / А.Ф.Носников-М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1980.- 56 с.

81. Катаева, С.Е Содержание металлов в наполнителях резиновых смесей / С.Е. Катаева // Гигиена и санитария. — 1987.-№ 5. С. 12-14.

82. Методические указания по санитарно-гигиенической оценке резиновых и латексных изделий медицинского назначения. М.: Минздрав СССР, 1986.-92 с.

83. Тарадай, Е.П Определение металлов из резин медицинского назначения / Е.П. Тарадай, В.Н. Проворов, H.A. Караванская // Каучук и резина. 1967.-№ 5. - С.52-55.

84. Тарадай, Е.П/Производство'шин, РТИ и АТИ7 Е.П. Тарадай, К.П. Стасенкова, Е.А. Кузнецова- М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1981. -59 с.

85. Тарадай, Е.П. Определение металлов резинах / Е.П. Тарадай, Н.И., Н.И. Шумская, В.Н. Проворов // Гигиена и санитария. 1972.-№ 4. - С.99-100.

86. Чикишев, Ю.Г Содержание металлов в водных вытяжках из резин / Ю.Г. Чикишев, Н.И. Шумская, И.С. Сироткина, В.В. Мельникова // Гигиена и санитария. 1980.-№ 5. - С.34-36.

87. Проворов, В.Н. Аналитические методы контроля сырья, материалов и резиновых изделий / В.Н. Проворов, Л.В Емельянова- М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1975.- 87 с.

88. Бабаевский, П.Г. Наполнители для полимерных композиционных материалов / П.Г. Бабаевский; пер. с англ. М., Химия, 1981.- 640 с.

89. Красильникова, М.К., Свойства минеральных наполнителей белых саж и перспективы их применения в шинной промышленности / М.К. Красильникова, Н. Н.Лежнев - М.: Химия, 1980.-213 с.

90. Бобенко, Н.Н. Изучение стабильности растворителей сухих препаратов крови в условиях длительного хранения: дис. .канд. хим. наук / Н.Н. Бобенко. -М., 1975.- 187 с.

91. Борисенко, И.С. Оптимизация рецептуры пробок из резин на основе бутилкаучука для укупорки крови / И.С. Борисенко, В.А. Берстнев, Л.З. Шенфиль // Каучук и резина. 1987.-№ 2. - С.32-34.

92. Печковская, К.А. Сажа как усилитель каучука / К. А. Печковская.-М.: Химия, 1968.-215 с.

93. Блох, Г.А. Органические ускорители вулканизации каучуков / Г.А. Блох.- Л.:Химия. 1972. 560 с.

94. Догадкин, Б.А. Химия эластомеров / Б.А. Догадкин, А.А. Донцов, В.А. Шершнев. -М.: Химия. 1981.- 376 с.

95. Гофман, В. Вулканизация и вулканизующие агенты / В. Гофман; пер. с нем. Л.:Химия, 1968.-464 с.

96. Wake, W.C. The analysis of rubber and rubber-like polymers / W.C. Wake.- L.:Maclaren, 1969. 228 p.

97. Кораблев, М.В. Производные дитиокарбаминовой кислоты. Химия, токсикология; фармакология и клиническое применение.- Минск: Беларусь, 1971.-152 с.

98. Токсикология и применение полимерных материалов в пищевой промышленности / В.В. Станкевич. C.B. Генель, B.JI. Гноевая и др.. М.: Медицина, 1980.-240 с.

99. Шефтель, В.О. Полимерные материалы: токсикологические свойства. Справочник. / В.О. Шефтель. JI.: Химия, 1982, - 232с.

100. Sluzewska, L. Wykrywanie w wyrobach z gumy pozostalosci przyspieszaczy z grupy triuramov I karbaminianow // L. Sluzewska // Rocz. Panstw. Zakl. Hig. 1969. - m.20. - №2. - P. 177-181.

101. Чикишев, Ю.Г. Определение дипентаметилентиурамтетрасуль-фида в водных вытяжках из резин / Ю.Г. Чикишев, JI.B. Слободских, М.П. Кирюшкина // Каучук и резина. 1976. - №3. - С.54-56.

102. Грушевская, Н.Ю. Определение производных диметил- и диэтилтиокарбаминовых кислот методом тонкослойной хроматографии /

103. Н.Ю. Грушевская, Н.Ф. Казаринова // Журн. аналит. химии. 1987. - Т.42. — Вып. 1.-G. 164-167.

104. Станкевич, В.В. О подходах к гигиенической оценке резин, содержащих тетраметилтиурамдисульфид и предназначенных для контакта с пищевыми продуктами/ В.В. Станкевич, Е.А. Шурупова, JI.M. Пинчук // Гигиена и санитария. 1972.-№ 1. - С.22-24.

105. Бейкер, K.M. О Гигиеническая оценка резин, содержащих ускорители вулканизации / K.M. Бейкер, Дж.Р. Дейвис, K.M. Дейвис // тез. докл. Международной конференции по каучуку и резине. Киев, 1978. - С.41.

106. Чикишев, Ю.Г. Производство шии РТИ и АТИ / Ю.Г. Чикишев, Г.А. Вахтберг / НТИС. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1975. № 4. - С. 9-12.

107. Вопросы санитарно-гигиенического контроля за применением полимерных материалов в строительстве, для изготовления одежды и обуви за применением химических средств в быту: тез.докл. II Всесоюзного совещания, Киев, 1976. Киев. 1976. - 304 с.

108. Семухина, Г.В. Определение тетраметилтиурамдисульфида в воде, воздухе колориметрическим методом / Г.В. Семухина // Гигиена и санитария. 1975.-№ 2. - С.74-75.

109. Molnar, P. Tetrametyl-tiuramdizulfid hatoanyagy csavazoszerek maradekanak szemikvantitativ meghatorazasa vekonyreteg kromatografias modszerrel / P. Molnar, I. Rodler // Elelmiszervizsk. 1968. - №3. - P. 133-138.

110. Плехоткина, M.M. Идентификация органических ускорителей^ и вулканизующих веществ в резиновых смесях методом тонкослойной хроматографии / М.М. Плехоткина, В. М. Матвеева, Н. А. Реутова // Каучук и резина. 1979. - №1. - С.57-58.

111. Плехоткина, М. М. Производство шин, РТИ и АТИ- / М. М. Плехоткина, Л. А. Иванова, Б. Н. Антонов / НТИС. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1975. -№3.- С. 33-34.

112. Hiley, R.W. Separation of polysulphides by thin-layer chromatography / R. W. Hiley, A. Cameron // Journal' of Chromatography A. 1975. - V. 107. -№2.-P. 393-395.

113. Методы анализа объектов окружающей среды: тез. докл. Всесоюзной конференции, М.: Наука, 1983. — С. 295.

114. ГН 2.3.3.972-00. Предельно допустимые количества химических веществ выделяющихся из материалов, контактирующих с пищевыми продуктами. М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2000. — 55с.

115. ГН 1.2.1841-04. Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека. -М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2004. 25с.

116. ГОСТ Р ИСО 10993.12-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы. М.: Издательство стандартов, 2000. - 12с.

117. ГОСТ Р ИСО 10993.9-99. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции. — М.: Издательство стандартов, 2000. 8с.

118. ГОСТ 25375-82 Методы, средства и режимы стерилизации и дезинфекции изделий медицинского назначения. Термины и определения. -М.: Издательство стандартов, 1986. 12с.

119. ГОСТ Р 52770-2007 Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний. -М.: Стандартинформ, 2007. 19с.

120. Информационное письмо №29-2/222 от 29.09.1995 О порядке использования резиновых пробок / Инспекция Госконтороля лексредств и медтехники Минздравмедпрома РФ. М., 1995.

121. Информационное письмо №29-3/143 от 31.03.97 О фармацевтических и медицинских свойствах резиновых пробок различныхмарок / Инспекция Госконтороля лексредств и медтехники Минздрава РФ. — М., 1997.

122. Информационное письмо №8-06-18 от 13.05.1997 Сравнительные фармацевтические и медицинские показатели пробок, производимых в России и фармацевтических пробок фирмы «Хелвет» (Бельгия) из резин FM 140/0, FM 240/2, FM 257/5 / Фармуправление МО. М., 1997.

123. Заикин, В.Г. Масс-спектрометрия синтетических полимеров / В.Г. Заикин.- М.: ВМСО, 2009.-332 с.

124. Заикин, В.Г. Основы масс-спектрометрии органических соединений / В.Г. Заикин, А.В. Варламов, А.И. Микая и др.. М.: Наука, 2001.- 286 с.

125. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия органических соединений.- М.: Бином, 2003.- 493 с.

126. Вульфсон, Н.С. Масс-спектрометрия органических соединений / Н.С. Вульфсон, В.Г. Заикин, А.И. Микая.- М.: Химия, 1986. 312 с.

127. Mass Spectral Library (NIST 2005), National Institute of Standards and Technology. Gaithersburg. USA, 2005.

128. Mc Lafferty, F.W. Interpretation of mass spectra / F.W. Mc Lafferty. Mill Valley: University Science, 1993, P.371.

129. Бейнон, Дж. Масс-спектрометрия и ее применение в органической химии / Дж. Бейнон. М.: Мир, 1964. - 702с.

130. Pat. 2984644 USA Bytil rubber/heterocyclic nitrogen base rubber blend / R.C. Wheat; заявитель'и патентообладатель Philips Petroleum Company. №680389; заявл. 26.08.1957; опубл. 16.05.1961.

131. Pat. 2690780 USA Compounding of bytil rubber / E. Cousins; заявитель и патентообладатель Goodyear Tire and Rubber Company. -№232070; заявл. 16.06.1951; опубл. 05.10.1954.

132. Pat. 3265770 USA Bytil rubber polyethylene compositions / D.C. Edwards; заявитель и патентообладатель Polymer Corporation Ltd. - №264723; заявл. 14.04.1962; опубл. 09.08.1966.

133. Pat. 2519231 USA Heat-resistant tire curing bag / R.A. Crawford, G.C. Rogers; заявитель и патентообладатель В. F. Goodrich Company. -№580486; заявл. 01.03.1945; опубл. 15.08.1950.

134. Маслова, И.П. Стабилизаторы бутилкаучука и резин на его основе / И.П. Маслова, А.С. Баранова, Е.Ф. Бурмистров.-М.: НИИТЭХИМ, 1966. -31 с.

135. Бреслер. С.Т. Совершенствование производства бутилкаучука / С.Т. Бреслер. -М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1990.-51 с.

136. Степанов, Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей / Б.И. Степанов. М.: Химия, 1977 - 543 с.

137. ТУ 2294-108-05766801-2001. Бутилкаучук синтетический БК-1675М (Медицинский).

138. Аверко-Антонович, И.Ю. Методы исследования структуры и свойств полимеров / И.Ю. Аверко-Антонович, Р.Т. Бикмуллин.- Казань, 2002.- 604 с.

139. Лурье, Ю.Ю. Химический анализ производственных сточных вод / Ю.Ю. Лурье, А.И. Рыбникова.- М.: Химия, 1974.- 336 с.

140. Справочник резинщика. Материалы резинового производства / под ред. И.П. Захарченко. Ф.И. Яшунский, В.Ф. Евстраганова, П.Н. Орловского. -М.:Химия, 1971.-608 с.

141. Белозеров, H.B. Технология резины / H.B. Белозеров, Г.К. Демидов, В.Н. Овчинникова:- М.:Химия, 1993.-464 с.

142. Блох, Г.А. Изучения диффузионных процессов при вулканизации многослойных изделий / Г.А'. Блох, З.П. Кормильцева, Д.Б. Богуславский // Каучук и резина. 1958.-№ 7. - С.33-36.

143. Каменский, Б.З. Влияние вулканизующих агентов на процесс диффузии в резиновых изделиях/ Б.З. Каменский, М.М. Резниковский, Е.С. Вострокнутов // Каучук и резина. 1966.-№ 1. - С.35.

144. Шарапова, JI.H. Влияние типа технического углерода на вулканизационную структуру и свойства систем каучук-измельченный вулканизат в присутствии различных ускорителей/ JI.H. Шарапова, A.A. Чеканова // Каучук и резина. 1983.-№ 12. - С.6-8.

145. Вольская, И.М. Производство шин, РТИ и АТИ / И.М. Вольская, Б.З. Каменский, В.А. Беляева и др.. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1980. - №5. - С.8-10.

146. Плеханова, A.JI. Производство шин, РТИ и АТИ / А.Л. Плеханова, A.A. Чеканова, Н.Д. Захаров. М.: ЦНИИТЭнефтехим, 1980. -№5. - С.12-17.

147. Тагер, A.A. Физико-химия полимеров / A.A. Тагер. М.: Госхимиздат, 1963. - 528с.

148. Уитби, Г.С. Синтетический каучук / Г.С. Уитби, К.К. Дэвис, Р.Ф: Данбург. Л.: Госхимиздат, 1957. - 998с.

149. Корнеев, А.Е. Технология эластомерных материалов / А.Е. Корнеев, A.M. Буканов, О.Н. Шевердяев. М.: НППА, 2009. - 504с.

150. Фаткуллина, А.Ф. Метод селективного определения серосодержащих соединений в воздухе / А.Ф. Фаткуллина, Н.В.Захарова, Г.С.Ахметзянова, JI.JI Бондаренко. // Химия технология топлив и масел,-1979.-№4. -С. 17-18.

151. Ланге, K.P. Поверхностно-активные вещества. Синтез, свойства, анализ, применение / К. Р. Ланге; пер. с анг. С-П.:Профессия, 2005.-240 с.

152. Портная, А.Ц. Разработка и использование методов пробоподготовки для снятия масс- и хромато-масс-спектров / А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович // Региональный фестиваль студенческой молодежи «ЧГУ-2009».-Чебоксары, 2010.-С. 232.

153. Портная, А.Ц. Селективное определение газообразных веществ,мигрирующих из фармацевтических пробок, в закрытый воздушный объем /i

154. А.Ц. Портная, А.Г. Лиакумович// Сборник материалов Всероссийскойнаучной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области инноваций и высоких технологий нефтехимического комплекса».- Казань, 2010.-С.137.