автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое и программное обеспечение в задачах реабилитации детей с заболеванием щитовидной железы

С"

На правах рукописи У

094599715

Марченко Владислав Владимирович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ И ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ В ЗАДАЧАХ РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

ТОМСК-2009

004599715

Работа выполнена на кафедре Прикладной математики Томского политехнического университета

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Кочегуров Владимир Александрович, доктор технических наук, профессор

Катаев Михаил Юрьевич, доктор технических наук, профессор (Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники)

Пеккер Яков Семенович, кандидат технических наук, доцент (Сибирский государственный медицинский университет)

Новосибирский государственный технический университет

Защита диссертации состоится «24» декабря 2009 г. в 16 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.268.02 при Томском государственном университете систем управления и радиоэлектроники по адресу, г. Томск, пр. Ленина, д. 40, ауд. 203.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Томского государственного университета систем управления и радиоэлектроники по адресу: г. Томск, ул. Вершинина, д. 74.

Автореферат разослан «23» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.т.н. доцент

Р.В. Мещеряков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Йоддефицитные заболевания являются одними из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний человека. По данным Всемирной организации здравоохранения более чем для 1,5 млрд жителей Земли существует повышенный риск недостаточности потребления йода, у 655 млн человек имеется увеличенная щитовидная железа (эндемический зоб), а у 43 млн - выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности. В настоящее время в связи с широкой распространенностью тиреоидная патология, а именно йоддефицитные заболевания, становится проблемой не только медицинской, но и социально важной. Влияние гормонов щитовидной железы (ЩЖ) особенно значимо в так называемые критические периоды, к которым относится и подростковый период. В регионах, эндемичных по содержанию йода в окружающей среде, у каждого четвертого и чаще ребенка встречается зоб той или иной степени.

Это объясняет возрастающий интерес к исследованию ЩЖ и эндокринной системы, специалистов не только в области медицины, но и в области кибернетики, системного анализа, прикладной математики. Попытки применения системного подхода и математических методов для построения различных моделей эндокринной системы и ЩЖ, как её части, предпринимаются исследователями со второй половины прошлого столетия. В.И. Шумаков, В.Н. Новосельцев и др. опубликовали одну из первых работ по этой тематике еще в 1971 году.

Современные работы посвящены применению методов корреляционного, регрессионного и дискриминантного анализа, а также нейро-сетевого моделирования для решения задач:

• прогнозирования последствий различных внешних факторов (например, импульсного электромагнитного поля) на функциональное состояние ЩЖ (Воронцова З.А., 2004);

• функциональной классификации коллоидных узлов щитовидной железы (Баврина А.П., 2008);

• дифференциальной диагностики узловых образований в щитовидной железе (Ершова Г.И., 2009);

• поддержки принятия решений при терапии аутоиммунного тирео-идита (Матусов П.Н., 2009).

Однако, до сих пор врачи, занимающиеся лечением и профилактикой заболеваний ЩЖ, сталкиваются с проблемой того, что существующая процедура оценки состояния здоровья пациента слишком дли-

тельная (процесс получения результатов анализов сопоставим по длительности с курсом лечения) и дорогая. Вследствие такого положения вещей у врачей не остаётся объективных средств оперативного контроля над состоянием пациента и доказательной оценки эффективности лечения.

Из физиологии известно, что ЩЖ имеет тесную связь с головным мозгом, в частности, с гипоталамо-гипофизарной системой. Поэтому представляется интересным изучение взаимосвязи между заболеваниями ЩЖ и деятельностью головного мозга с целью использования электрических сигналов, регистрируемых на поверхности головы человека, для оперативного контроля над состоянием пациентов с тиреопатологи-ей при прохождении ими курса реабилитационной терапии.

Существующее программное обеспечение по большей части решает задачи автоматизации сбора, хранения и упорядочивания различной информации о пациентах. Иными словами представляет собой электронные базы данных, автоматизирующие документооборот. При этом имеющихся на данный момент специализированных программных средств, помогающих врачам обрабатывать собранную информацию и принимать математически обоснованные решения, явно не достаточно. Цель и задачи работы

Отсюда вытекает цель настоящей работы: разработать индивидуальную объективную оценку состояния здоровья пациентов с заболеваниями ЩЖ по лабораторным показателям и данным электроэнцефалографии.

В соответствии с поставленной целью для решения обозначенных выше проблем возникает несколько задач:

• разработать математическую модель состояния здоровья пациентов с заболеванием щитовидной железы для индивидуальной объективной оценки степени тяжести заболевания и доказательного определения эффективности лечения по лабораторным данным;

• разработать численный метод и алгоритмы для оценки состояния здоровья пациентов с заболеванием ЩЖ по показателям деятельности головного мозга, выделенным из электроэнцефалограмм;

• создать программный комплекс, воплощающий разработанную модель и алгоритмы, для использования в специализированных лечебных учреждениях.

Объектом исследования в настоящей работе являются лабораторные показатели: клинические данные, результаты химического и гормонального анализа крови, а также записи электрической активности головного мозга, зарегистрированные в отделении функциональной диагностики томского НИИ Курортологии и физиотерапии с помощью ап-

паратно-программного комплекса «Энцефалан-131-03» у детей и подростков обоего пола в возрасте от 7 до 15 лет с эндемическим зобом и ожирением в качестве сочетанной патологии.

В качестве предмета исследований рассматривались методы выделения информативных показателей, шкалирования, построения обобщенного показателя здоровья, а также математические методы обработки электроэнцефалограмм.

Научная новизна полученных результатов

1. Разработана математическая модель состояния здоровья пациентов с заболеванием щитовидной железы, заключающаяся в определении среднеквадратического отклонения нормированных значений лабораторных показателей исследуемого объекта от эталонных. Отличиями разработанной модели от аналогов являются учёт только информативных признаков для данного заболевания и нормировка исходных данных на основе априорных ограничений лабораторных показателей.

2. Разработан алгоритм выделения ритмов головного мозга, скрытых в сигнале ЭЭГ, с использованием интегралов Стокса, который в отличие от широко используемого преобразования Фурье и его модификаций основан на переборе пробных частот с выбранным шагом в заданном диапазоне.

3. Впервые для обработки электроэнцефалограмм предложено использовать геометрический метод анализа их фазового портрета с помощью аппроксимирующего эллипса, построенного вокруг описывающего многоугольника.

4. На основе разработанных алгоритмов обработки сигнала ЭЭГ впервые математически доказана связь между заболеванием щитовидной железы и сигналами, отражающими деятельность головного мозга.

Практическая ценность диссертационной работы:

• за счет выделения информативных показателей с использованием диаграммы Парето сокращено время и снижена стоимость анализов, требуемых на сбор и обработку лабораторных данных для оценки состояния здоровья пациента с эндемическим зобом.

• разработанная математическая модель состояния здоровья людей с заболеванием щитовидной железы позволила индивидуально объективно оценивать степень тяжести и доказательно судить об эффективности проведённого курса реабилитационной терапии каждого пациента;

• установлено, что оценка состояния здоровья некоторых детей снижается в результате лечения. Этот факт свидетельствует о не-

обходимости учета индивидуальных особенностей ребенка при составлении курса реабилитационной терапии; разработанный алгоритм выделения ритмов головного мозга с использованием интегралов Стокса позволяет врачам подробно исследовать сигнал ЭЭГ, выбирая нужный диапазон частот для анализа и варьируя степень детализации получаемых результатов. Кроме того, ввиду работы только с действительной частью спектра алгоритм метода Стокса обладает в два раза большим быстродействием по сравнению с преобразованием Фурье при той же точности результатов;

разработанный алгоритм геометрического анализа фазового портрета электроэнцефалограмм даёт возможность на определенном интервале времени охарактеризовать сигнал в целом без выделения отдельных ритмических составляющих; установленная связь между состоянием здоровья детей с заболеванием щитовидной железы и характеристиками их электроэнцефалограмм позволяет контролировать и при необходимости корректировать курс реабилитационной терапии; на основе разработанных алгоритмов создан программный комплекс с открытой архитектурой, обеспечивающий возможность доказательно оценивать состояние и эффективность лечения детей с заболеваниями щитовидной железы по лабораторным показателям, а также контролировать и в случае необходимости корректировать ход процесса реабилитации по данным ЭЭГ. Положения, выносимые на защиту

Алгоритмы обработки электроэнцефалограмм, с использованием интегралов Стокса и геометрического метода анализа фазового портрета, позволяющие косвенно оценивать состояние здоровья пациентов с эндемическим зобом по показателям функционирования головного мозга.

Математическая модель состояния здоровья пациентов с эндемическим зобом для индивидуальной объективной оценки степени тяжести заболевания и доказательного определения эффективности лечения по лабораторным данным.

Программный комплекс, обеспечивающий врачам возможность работы с лабораторными данными и сигналом ЭЭГ на основе разработанных алгоритмов. Применение программного комплекса позволяет индивидуально подойти к формированию курса реабилитационной терапии пациента и доказательно судить о его эффективности.

Достоверность математической модели состояния здоровья детей обеспечивается согласованностью полученных модельных оценок с заключением врача. Достоверность разработанных алгоритмов обработки ЭЭГ подтверждается совпадением ритмов, выделенных с помощью метода Стокса, с амплитудно-частотным спектром сигнала, полученным при использовании преобразования Фурье, а также согласованностью между собой результатов обработки электроэнцефалограмм геометрическим методом анализа фазового портрета и методом Стокса.

Внедрение результатов

Результаты работы включены в состав программного обеспечения Лаборатории электрофизиологических методов оценки уровней здоровья человека ФГУ «Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии ФМБА».

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных семинарах кафедры Прикладной математики Томского политехнического университета (Томск, 2006, 2007, 2008), конференциях «Молодежь и современные информационные технологии» (Томск, 2006, 2007, 2008), «Научная сессия ТУСУР» (Томск, 2005, 2007, 2008), «Современные техника и технологии» (Томск, 2008), Всероссийском форуме «Здравница» (Уфа, 2007).

По результатам выступления на конференции «Молодежь и современные информационные технологии» работа получила поддержку грантом по программе «Участник Молодежного Научно - Инновационного Конкурса» («УМНИК») в 2007 году.

Публикации

По результатам исследований опубликовано 12 работ, приведенных в основном списке литературы, из них 3 статьи (в том числе 2 в рецензируемых журналах) и 9 научных публикаций в материалах и трудах международных и Всероссийских конференций.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному руководителю Кочегурову В.А. за переданный опыт и знания, научному консультанту, к.т.н. Константиновой Л.И. за множество ценных идей и советов и поддержку в ходе работы, сотрудникам Томского НИИ курортологии и физиотерапии: зам. руководителя по науке, д.м.н. Абдулкиной Н.Г., научному руководителю детского отделения, к.м.н. Степаненко Н.П., врачу отделения функциональной диагностики, к.м.н. Алайцевой C.B. за плодотворное сотрудничество, а также всем студентам кафедры прикладной математики ТПУ, принимавшим участие в работе.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 155 страницах и состоит из введения, четырех глав с выводами, заключения, списка литературы из 111 наименований. Основное содержание работы включает в себя 47 рисунков и 31 таблицу.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели и задачи работы, определены объект и предмет исследования, методы исследования. Сформулированы положения, выносимые на защиту, научная новизна и практическая ценность полученных результатов. Приведены сведения об апробации работы и внедрении её результатов.

В первой главе на основе системного подхода приведено структурное описание исследуемого объекта (щитовидной железы) в составе эндокринной системы человека.

Щитовидная железа - небольшой орган, состоящий из двух долей, соединенных перешейком, расположенный на шее спереди от трахеи и снизу от гортани.

Несмотря на небольшой размер ЩЖ, гормоны, вырабатываемые в ней, участвуют практически во всех процессах организма: дыхание, сон, сердцебиение и проч. Основной её функцией является поддержание нормального метаболизма (обмена веществ) в клетках организма.

Существует множество методов обследования щитовидной железы, начиная с простого сбора жалоб и осмотра больного, заканчивая ультразвуковым и радиоиммунологическим исследованием. Одним из наиболее информативных и распространенных методов оценки деятельности щитовидной железы является гормональный и химический анализ крови. Данные, полученные именно этим методом, использовались в данной работе. Несмотря на информативность, у этого способа есть один существенный недостаток - он не годится для контроля над состоянием пациентов в ходе лечения, ввиду своей длительности и относительной дороговизны. В связи с этим представляются актуальными задачи сокращения времени, требуемого для оценки состояния здоровья пациента по лабораторным данным, и поиск возможностей косвенной оценки состояния здоровья пациентов с заболеваниями ЩЖ по показателям деятельности головного мозга.

Разработка математической модели состояния здоровья пациентов с эндемическим зобом по лабораторным данным состоит из нескольких этапов:

1. выделение информативных показателей и удаление тех, что не несут информации о состоянии здоровья при исследуемом заболевании ЩЖ. Это позволит сократить объем регистрируемой и анализируемой информации, ускорив процесс оценки состояния здоровья пациента;

2. приведение всех информативных показателей к единому виду с помощью процедуры шкалирования или нормировки;

3. формирование индивидуального обобщенного показателя здоровья пациента на основе информативных показателей. Этот показатель даст возможность:

• характеризовать состояние здоровья пациента в целом;

• сравнивать состояние здоровья пациента до и после лечения и доказательно судить об эффективности проведенного курса реабилитационной терапии;

• прогнозировать эффект планируемого курса реабилитации (выходит за рамки данной работы);

• проверить наличие линейной связи (корреляции) между лабораторными показателями и параметрами сигнала ЭЭГ. Формально состояние пациента характеризуется вектором переменных (х\,х1,...,хп), содержащим значения лабораторных показателей. Кроме того, в качестве исходных данных имеем векторы (хнЬ ...,хпя) и (хВ1, ...,хв„), задающие соответственно нижнюю и верхнюю границы нормы для каждого показателя, а также (хЭТ1,..., х„п) - вектор эталонных значений для каждого показателя.

Таким образом, задача выделения информативных показателей заключается в отыскании вектора (х\,х'2,...,х'р), гдер < п.

Для выделения информативных показателей в данной работе был выбран метод построения диаграммы Парето, ключевыми достоинствами которого являются:

• простота и доступность для понимания врачами, что, с одной стороны, вызывает их доверие, а с другой - снижает вероятность ошибок при его использовании;

• сохранение исходных показателей в неизменном виде, что позволяет легко интерпретировать получаемый результат;

• хорошая достоверность выделения информативных показателей (в этом мы еще убедимся при обработке экспериментальных данных в третьей главе данной работы).

Диаграмма Парето представляет собой столбиковую диаграмму, в которой каждый столбец отражает относительный вклад каждого элемента в изучаемую проблему, причем все они расположены в убываю-

щем порядке по степени кумулятивного вклада слева направо. Определение информативных показателей производится на основании их кумулятивного вклада в процентах в изучаемый процесс. В нашем случае по согласованию с медиком-экспертом за наиболее информативные принимались показатели, дающие вклад около 80%.

При расчете обобщенного показателя здоровья возникает необходимость объединения переменных разного масштаба. Чтобы сделать корректным сопоставление значений различных лабораторных признаков, как правило, применяется процедура шкалирования или нормировки.

Поэтому для приведения показателей к единому безразмерному виду в данной работе решено было нормировать исходные значения показателей, используя заданные границы нормы:

о,

, Х1 < ХэШ, X7т1 > хя1

где Хщ, хв; - соответственно нижняя и верхняя границы нормы для /-го показателя; хэт- «эталонное» значение /-го показателя; х-, - значение /го показателя в исходной шкале; г, - нормированное значение /-го показателя, представляющее собой безразмерную величину.

Задача получения обобщенного показателя какой-либо системы или объекта возникает в жизни довольно часто, поэтому в литературе уже описано множество способов его формирования. Эти способы можно классифицировать следующим образом:

• выделение признака с экстремальным (максимальным или минимальным) значением;

• вычисление среднего арифметического;

• взвешенное суммирование;

• нахождение информационного критерия;

• вычисление среднего геометрического;

• нахождение среднеквадратического отклонения исследуемого объекта от эталона.

Каждый из перечисленных методов имеет свои достоинства и соответствующие области применения. Последний способ представляется наиболее предпочтительным для использования в данной работе, потому что:

• не требует нахождения весовых коэффициентов, как при взвешенном суммировании;

• нет требования о подчинении показателей нормальному закону распределения, как в информационном критерии;

• не требуется избегать «зануления» результата, при обращении в ноль одного из показателей;

• хорошая интерпретация получаемого результата, что вызывает доверие со стороны врачей.

С учётом того, что эталонные значения исходных показателей в результате нормировки становятся равными нулю, формула для вычисления среднеквадратического отклонения записывается в виде:

Обозначим индивидуальный обобщенный показатель здоровья, основанный на среднеквадратическом отклонении, как IGHI (читается как «иджи» - сокр. от англ. Individual Generalized Health Index) и представим его в процентах, т.к. эта форма наиболее предпочтительна для врача:

IGHI = (\-R)-m%. (1)

Если для некоторого пациента показатели х-, = xomi для всех i=\,...,n, тогда г, = О, R = 0, a IGHI = 100%, что соответствует полностью здоровому человеку и определяет верхнюю границу данного показателя.

Полагая значения исходных показателей равными верхней и нижней границам нормы можно получить соответствующие ограничения для значений интегрального показателя.

Рассмотрим случай, когда все показатели равны верхней или нижней границе нормы; тогда г, = 1, R = 1, a IGHI = 0%. Введем допустимые отклонения показателя

<4./ =(*„ и <4™ -*„,)•

Пусть теперь все показатели превышают верхнюю или нижнюю границу нормы на величину допустимого отклонения, тогда r,= 2,R = 2, а IGHI = -100%.

В общем случае, если все показатели превышают одну из границ норм на величину допустимого отклонения в к раз, то г,- = к+\, R = к+ 1,а ЮН1= -Ы00%.

Можно установить границы для значений обобщенного показателя здоровья, соответствующие превышению показателями границ нормы на величину равную двум, трём и более допустимым отклонениям, и ввести на этом основании степени тяжести заболевания (см. табл. 1).

Таблица 1

Степени тяжести заболевания в зависимости от значения обобщенного _показателя здоровья_

Степень тяжести Обобщенный показатель здоровья

0 0% <ЮН1< 100%

1 ~\00%<ЮШ<0%

2 -200% < ЮН1 < -100%

3 -300% < ЮН1 < -200%

4 ЮШ < -300%

Полученная математическая модель состояния здоровья пациента не только обеспечивает возможность принимать достаточно объективные решения о степени тяжести заболевания на основе клинико-лабораторных данных, но и позволяет оценивать эффективность санаторно-курортного лечения. Для этого необходимо определить значения индивидуального обобщенного показателя для пациента до и после курса реабилитации.

Кроме того, в дальнейшем при накоплении достаточного числа наблюдений обобщенный показатель позволит прогнозировать эффект планируемого курса реабилитационной терапии.

Во второй главе рассматривается физиологическая связь между щитовидной железой и центральной нервной системой (ЦНС), рассказывается об электроэцефалографии (ЭЭГ), как об основном способе регистрации деятельности головного мозга, и обсуждаются вопросы обработки сигнала ЭЭГ.

тиротропин-рилизинг

Рис. 1. Схема взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы Щитовидная железа, как важнейший гормональный орган, имеет двусторонние связи с гипоталамо-гипофизарной системой головного мозга (см. рис.1). Учитывая теснейшую двустороннюю связь между щитовидной железой, гипоталамо-гипофизарной системой и корой головного мозга, можно предположить, что изменение в одном из звеньев этой цепочки (в частности, в щитовидной железе) должно привести к изменению в других.

Электроэнцефалография - один из основных и самых распространенных методов исследования деятельности головного мозга, основанный на регистрации его электрических потенциалов.

Основным понятием, на которое опирается анализ ЭЭГ, является «частотный ритм». Под понятием «частотный ритм ЭЭГ» подразумевается определенный тип электрической активности, соответствующий некоторому состоянию мозга, для которого определены границы диапазона частот. Наиболее часто для анализа используются четыре основных ритма (см. табл. 2).

Таблица 2

Основные ритмы головного мозга человека_

Название ритма Частота, Гц Амплитуда в норме, мкВ Амплитуда при патологии, мкВ Комментарии

Дельта 0,5—4 >40 <300 Всплеск этих волн - признак активности подкорковых структур

Тета 4—8

Альфа 8—13 <100 Наиболее информативный и, в большинстве случаев, доминирующий при анализе

Бета 13—35 <15-20 <40-50 Наличие этих волн - признак возбуждения корковых групп нейронов

Задачей специалиста, проводящего обследование, является выделение на электроэнцефалограмме частотных ритмов, идентификация их параметров и составление на этом основании заключения.

Достаточно широко распространены следующие методы обработки сигнала ЭЭГ:

• регрессионные: авторегрессионная функция;

• спектральные: турн-амплитудный анализ, преобразование Фурье и его модификации (БПФ, преобразование Berg, преобразование Фурье с прореживанием по частоте и т.д.);

• корреляционные: авто- и кросскорреляционные функции;

• спектрально-корреляционные: спектр мощности и комплексная функция когерентности.

Однако ни один из перечисленных методов не предназначен для выделения скрытых ритмов и идентификации их параметров.

В силу того, что в сигнале ЭЭГ одновременно присутствуют несколько ритмов, а также некоторая случайная составляющая, основные ритмы оказываются замаскированными, поэтому задачу их выделения можно представить как проблему поиска скрытых периодических составляющих. В данной работе на основе метода, предложенного анг-

лийским математиком Дж. Стоксом, разработан алгоритм выделения скрытых периодических составляющих, как альтернатива традиционным методам гармонического анализа. В отличие от преобразования Фурье метод Стокса изначально ориентирован именно на поиск параметров гармонических компонент, содержащихся в сигнале, а не его аппроксимацию в амплитудно-частотной области, а потому более удобен в применении.

Суть метода заключается в следующем. Пусть на участке конечной длины L задана некоторая функция _>> = f(t) своими « значениями Л. .Уь J2. J'h-i для соответствующих равноотстоящих значений аргумента fe /ь fe. •••. tn-1- Причем подозревается, что эта функция является результатом наложения на синусоидальную кривую

u(t) = Ах sin(2rc соxt + \¡>x), параметры которой Ах, <вх и *|/х неизвестны, другой произвольной неизвестной функции ф(/), относительно которой известно только то, что она удовлетворяет условиям Дирихле.

В общем случае в исследуемой зависимости может быть скрыто несколько периодических кривых. Но можно ограничиться более простой постановкой задачи, потому что при нахождении параметров Ах, сох и х|/х хотя бы одной составляющей периодического характера, ничто не мешает «снять» эту слагаемую из заданной зависимости и оперировать тем же самым способом с «остаточной» функцией.

Стоке предложил данную экспериментальную кривую у =f(t) умножить на значения sin(coí) и cos(tt>íX а затем на всем заданном участке I найти величины определенных интегралов

L I

Ма = jy-sm(co-t)dt, = \y-cos{wt)dt. (2)

о о

Причем эту операцию следует выполнить для ряда последовательных значений ю„ охватывающих с обеих сторон область подозреваемой величины искомой частоты озх, где /' = 0,1,...,А, соо« и*«соц.

Таким образом, получим ряд значений интегралов Мею МШ1 Ма2 ■ ■■■ Мак_1 Мак;

AU Ki Na2 .... Nai._i Nah сопоставляя которые между собой, можно заметить резкие изменения в ходе величин M0li и Nai при некоторых значениях пробных частот. Это и является признаком того, что мы приблизились к неизвестной нам искомой частоте со*.

Очевидно, что определенные интегралы (2) в данном случае служат не для вычисления коэффициентов тригонометрических рядов, как при разложении в ряд Фурье, а для того, чтобы при изменении пробных

частот обнаружить своим поведением момент, когда мы подойдем достаточно близко к неизвестной частоте ш„ захватив её "в вилку".

На практике преимущество метода Стокса состоит в том, что без предварительной фильтрации входного сигнала он позволяет задавать требуемый диапазон частот для анализа, удаляя из рассмотрения ритмы, не представляющие интерес для специалиста, а также даёт возможность варьировать степень детализации получаемого результата с помощью шага перебора пробных частот (см. рис. 2-6).

400

1000

400 600

i, [отсч]

Рис. 2. Пример сигнала ЭЭГ

i ti ......-.......

.....

LJM................_.....................

J IVvVma^«

ю 20

Частота. [Гц]

30

1......... .

1.............................

J%n lUMv V——----

О 10 20 30

Частота. [Гц]

Рис. 4. Периодограмма сигнала, полученная с помощью метода Стокса, в диапазоне от 0 до 35 Гц с шагом 1 Гц

Рис. 3. Амплитудно-частотный спектр сигнала ЭЭГ, полученный с помощью дискретного преобразования Фурье

80 60 40 20 0

Частота. [Ги]

Рис. 5. Периодограмма сигнала, полу- Рис. 6. Периодограмма сигнала, полученная с помощью метода Стокса, в диа- ченная с помощью метода Стокса, в пазоне от 7 до 15 Гц с шагом 1 Гц диапазоне от 7 до 15 Гц с шагом 0,1 Гц Перед применением для анализа реальных данных было проведено исследование алгоритма метода Стокса на модельных сигналах, с целью выяснения требований к анализируемому сигналу для получения результатов с заданной точностью. Было установлено, что для определения амплитуды и частоты скрытых в сигнале ритмов с погрешностью, не превышающей 5%, необходимо, чтобы:

• частота дискретизации превышала частоту Котельникова на 20%;

• сигнал включал не менее 2-х предполагаемых скрытых периодов;

• уровень шума не превышал уровень основного сигнала по амплитуде более чем на 50%.

Используемые в настоящее время методы позволяют проводить детальный анализ, выявляя те или иные характеристики сигнала ЭЭГ, но не дают при этом его обобщённой оценки.

Кроме того, по мнению специалистов, спектральные и корреляционные методы обработки электроэнцефалограмм не вполне соответствуют объекту исследования, т.к. являются линейными. В то время как нейроны головного мозга по своей природе нелинейны и взаимодействуют между собой по нелинейным законам.

К настоящему моменту уже разработано несколько способов оценки поведения нелинейных систем: расчет показателей Ляпунова и Хёрста, вычисление фрактальной размерности восстановленного аттрактора системы и размерности вложения, анализ фазового портрета системы.

Известно, что динамическая система может быть описана с помощью фазового пространства, координаты которого являются элементами состояния, а точки в таком гиперпространстве характеризуют все возможные состояния системы. Согласно принятой терминологии непрерывные кривые, последовательно соединяющие точки состояния и описывающие движение системы, называются траекториями и образуют фазовый портрет (ФП), который является геометрической характеристикой энергии динамической системы. В силу того, что размерность фазового пространства, как правило, больше 3-х, а для нелинейных систем она равна дробной величине, на практике пользуются реконструкцией портрета системы на квазифазовой плоскости.

Так как современная медицина стремится к объективности и доказательности заключений, помимо словесного описания ФП требуется еще и математическая характеристика наблюдаемой картины. В работах различных исследователей уже встречаются попытки построения вокруг ФП какой-нибудь геометрической фигуры и анализ её параметров, и прежде всего, площади. С этой точки зрения в качестве описывающей фигуры лучше всего использовать многоугольник, который позволит охватить ФП максимально близко к траектории системы.

Однако, такое описание представляется не достаточно полным, потому что не учитывает форму и расположение фигуры относительно координатных осей. Поэтому в данной работе в качестве аппроксимирующей фигуры использовался эллипс (см. рис. 7), который помимо площади позволяет анализировать размеры большой и малой полуосей, коэффициент эксцентриситета, угол наклона главной оси эллипса относительно оси абсцисс, а также сдвиг центра эллипса относительно начала координат. А для того, чтобы он захватывал как можно меньше пустого пространства на фазовой плоскости, в данной работе был разрабо-

тан и использован алгоритм построения эллипса вокруг описывающего многоугольника (см. рис. 8). Для построения многоугольника использовался модифицированный алгоритм «Jarvis march» (Щукин С.И., Май-стров А.И., 2007).

Я0

Рис. 7. Пример аппроксимации фазового портрета сигнала ЭЭГ с помощью описывающего эллипса. Здесь анЬ- большая и малая полуоси эллипса. Я - сдвиг центра эллипса относительно начала координат, а - угол наклона первой полуоси эллипса относительно оси абсцисс, т - время спада автокорреляционной функции до нуля.

При исследовании параметров эллипса на одиночном гармоническом сигнале было установлено, что размеры полуосей эллипса и его площадь напрямую зависят от амплитуды сигнала. Сдвиг фазы входного сигнала прямо пропорционально связан с углом наклона эллипса. В силу того, что фазовый портрет строился с задержкой, выбираемой по времени спада автокорреляционной функции до нуля, параметры эллипса оказались не чувствительными к изменению частоты модельной гармоники сигнала. При увеличении числа гармоник в составе модельного сигнала, происходит увеличение размеров эллипса, причем тем сильнее, чем выше их частота. Кроме того, если число гармоник больше двух, происходит вытягивание эллипса.

(^НАЧАЛО )

Загрузка точек описывающего многоугольника

Поиск двух точек многоугольника, максимально удаленных друг от друга, и построение прямой, проходящей через эти точки. Отрезок прямой между точками - первая диагональ эллипса. Середина отрезка - центр эллипса

Построение прямой р, проходящей через центр эллипса перпендикулярно первой диагонали

Установка пробной точки в центр эллипса

Увеличение абсциссы пробной точки на 1 и нахождение соответствующей ординаты на прямой р. Расчет второй диагонали, проходящей через центр эллипса и пробную точку

Лежат ли все точки описывающего много-

да

конец/)

угольника внутри или на границе эллипса? —-------нет >

V

Увеличение ординаты пробной точки на 1 и нахождение соответствующей абсциссы на прямой р. Расчет второй диагонали, проходящей через центр эллипса и пробную точку

Лежат ли все точки описывающего многоугольника внутри или на границе эллипса? ---- нет N

Вторая полуось больше первой диагонали?

Рис. 8. Блок-схема алгоритма построения аппроксимирующего эллипса

В третьей главе описываются результаты экспериментальной проверки методов и алгоритмов, изложенных в первой и второй главах. Для этого совместно с Томским НИИ Курортологии и физиотерапии была набрана группа детей и подростков обоего пола в возрасте от 7 до 15 лет с эндемическим зобом и ожирением в качестве сочетанной патологии численностью 122 человека. Состояние детей оценивалось при поступлении ребенка на лечение и по окончании курса реабилитации. Показателями, измеряемыми у детей, являлись клинические и лабораторные данные: показатели иммунной системы, результаты химического и гормонального анализа крови. Для каждого показателя были заданы верхняя и нижняя границы нормы и эталонное значение. Также для каждого ребенка сохранялась запись сеанса ЭЭГ.

Для исследований дети были поделены на две группы по наличию тиреопатологии: ЗОБ (ожирение на фоне заболевания щитовидной железы) - 42 ребенка и ОЖ (ожирение без тиреопатологии) - 80 детей.

5-

о в.

с:

20.00 10X0

20.00 10,00

£ 1х

Лабораторные показатели

Рис. 9. Диаграмма Парето для группы ЗОБ Прежде всего, методом Парето (см. рис. 9) были выделены информативные показатели из общего числа лабораторных данных. В результате набор анализируемых лабораторных показателей был сокращен в 2 раза (с 34-х до 17-ти показателей). Выделены отличия в составе информативных показателей для разных групп пациентов, что позволит врачам лучше понять их особенности и дифференцированно подойти к составлению плана лечебных процедур.

Затем по формуле (1) для каждого ребенка был рассчитан индивидуальный обобщенный показатель здоровья до и после лечения. Для проверки правильности выделения информативных показателей обобщенный показатель здоровья рассчитывался трижды: по всем зарегистрированным показателям, только по информативным и только по неинформативным признакам. В зависимости от значения ЮН1 каждый ре-

бенок был отнесен к одной из пяти групп, определяющих степень тяжести заболевания, согласно табл. 1. Результаты расчетов в обобщенном виде для группы ЗОБ представлены в табл. 3.

Полученные результаты подтверждают правильность выделения информативных показателей, и доказывают возможность их использования для оценки состояния детей без потери значимой информации. Кроме того, отделение неинформативных показателей позволяет избавиться от «шума» и лучше разглядеть картину, характеризующую состояние пациента.

Таблица 3

Распределение детей по степени тяжести заболевания на основании

обобщенного показателя здоровья в группе ЗОБ

Степень тяжести Все показатели Информативные Неинформативные

До лечения, % После лечения, % До лечения, % После лечения, % До лечения, % После лечения, %

0 19,05 23,81 19,05 21,43 95,24 97,62

1 42,86 40,48 35,71 42,86 2,38 2,38

2 21,43 16,67 16,67 14,29 0,00 0,00

3 14,29 7,14 14,29 9,52 2,38 0,00

4 2,38 11,90 14,29 11,90 0,00 0,00

Анализируя данные табл. 3 можно заметить, что, не смотря на общее улучшение и увеличение числа детей с нормальным и умеренно сниженным значением показателя здоровья, после лечения всё ещё остаются дети, относящиеся к 3-ей и 4-ой группам по степени тяжести.

При обработке электроэнцефалограмм методом Стокса из каждой реализации для анализа выбирался участок фоновой записи с затылочного отведения, по возможности не содержащий артефактов, длиной не менее 1000 отсчетов, или 4-х секунд. По результатам обработки участка стоилась периодограмма, на которой выделялось четыре максимальных пика, соответствующих четырем основным ритмам человека (альфа, бета, дельта и тета). Каждый выделенный пик характеризовался соответствующими ему амплитудой и частотой. Таким образом, ЭЭГ пациента описывалось восемью параметрами. Для каждого параметра были вычислены медианы и интерквартильный размах.

С использованием критерия Вилкоксона (а = 0,05) доказано, что параметры сигнала ЭЭГ, выделенные с помощью метода Стокса, значимо отличаются для разных заболеваний (см. табл. 4), что указывает на наличие связи между определенным заболеванием деятельностью головного мозга. В табл. 4 символ «•» показывает значимые различия параметра внутри группы до и после лечения; «♦» - значимые различия параметра между группами до лечения; «и» - значимые различия параметра между группами после лечения; пустая ячейка - отсутствие зна-

чимых различий. Кроме того, установлено, что в зависимости от особенностей патологии дети по-разному реагируют на лечение, что необходимо учитывать при составлении курса реабилитационной терапии.

Таблица 4

Значимость различий между параметрами метода Стокса

(пояснения в тексте)

Название параметра ЗОБ ОЖ ЗОБ - ОЖ

А дельта-ритма ♦

со дельта-ритма ♦ м

А тета-ритма • • ♦

со тета-ритма • ♦

А альфа-ритма • ■

со альфа-ритма

А бета-ритма • 4 ■

со бета-ритма • ♦ ■

Из табл. 4 видно, что наибольший эффект курс реабилитационной терапии оказывает на группу с заболеванием ЗОБ и в меньшей степени на группу ОЖ. Кроме того, данные табл. 4 говорят о том, что между группами ОЖ и ЗОБ происходит сближение значений показателей. Это говорит об эффективности проведенного лечения. Также по табл. 4 можно сделать вывод о том, что наиболее информативными показателями являются амплитуда тета-ритма, а также амплитуда и частота бета-ритма, а наименее информативным - частота альфа-ритма.

При обработке фазовых портретов электроэнцефалограмм геометрическим методом из каждой реализации для анализа выбирался участок фоновой записи в затылочных отведениях, по возможности не содержащий артефактов, длиной 3500 отсчетов, или 14 секунд.

Каждый участок отображался на квазифазовой плоскости и характеризовался несколькими параметрами: время первого спада автокорреляционной функции до нуля (tau), размер большой (а) и малой (b) полуосей описывающего эллипса, площадь эллипса (5), сдвиг центра эллипса относительно начала координат (R), коэффициент эксцентриситета -отношение размера малой полуоси к большой (к).

С помощью критерия Вилкоксона (а = 0,05) доказана значимость различий между группами пациентов, которые наблюдаются при анализе параметров геометрического метода (см. табл. 5). В табл. 5 использовались те же обозначения, что и в табл. 4.

Из табл. 5 видно, что также, как и при анализе параметров методов Стокса, наибольший эффект курс реабилитационной терапии оказывает на группу с заболеванием ЗОБ. Данные табл. 5 подтверждают значимость отличий между группами ЗОБ и ОЖ, как до, так и после ле-

чения. По табл. 5 можно также сделать вывод о том, что наиболее информативными параметрами являются (в порядке убывания): время спада автокорреляционной функции, площадь эллипса, коэффициент эксцентриситета, размеры малой и большой полуосей, сдвиг центра эллипса относительно начала координат.

Таблица 5

Значимость различий между параметрами геометрического метода

(пояснения в тексте)

Параметр ЗОБ ож ЗОБ - ОЖ

7аи • • ♦

а •

Ъ ♦ ■

8 • ♦ ■

Я

к • ♦ ■

С помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена была установлена значимая (уровень значимости а = 0,1) обратная корреляционная связь между индивидуальным обобщенным показателем ЮН1 и амплитудой дельта ритма, полученной с помощью метода Стокса. Таким образом, чем ниже амплитуда дельта ритма в регистрируемом сигнале ЭЭГ, тем выше значение показателя ЮН1 и, следовательно, лучше состояние здоровья ребенка. Аналогично значимая (а = 0,1) корреляционная связь была обнаружена между размером большой полуоси описывающего эллипса и показателем ЮН1.

Критерий ранговой корреляции Спирмена был использован для анализа связи между показателями сигнала ЭЭГ, получаемыми с помощью метода Стокса, и параметрами описывающего эллипса. Результаты корреляционного анализа представлены в табл. 6.

Таблица 6

Значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена между

параметрами метода Стокса и описывающего эллипса. Жирным шрифтом выделены значимые (а = 0,1) коэффициенты.

/аи а ъ 5 Я а к

А дельта-ритма 0,315 0,488 0,316 0,437 0,114 0,114 -0,097

А тета-ритма 0,133 0,534 0,490 0,568 0,148 0,304 0,163

А альфа-ритма -0,481 0,473 0,507 0,498 0,256 0,119 0,178

А бета-ритма -0,120 -0,098 -0,105 -0,112 0,063 -0,052 0,036

(о дельта-ритма 0,193 0,235 0,194 0,218 -0,089 0,185 0,038

ю тета-ритма 0,159 0,009 0,011 0,015 -0,194 0,089 0,060

со альфа-ритма -0,220 -0,245 -0,134 -0,118 -0,025 -0,111 0,120

ш бета-ритма -0,040 -0,221 0,207 -0,226 -0,019 -0,043 0,068

По данным табл. 6. можно заключить, что размеры эллипса напрямую зависят от амплитуды ритмов в сигнале ЭЭГ. Но это вполне очевидный и ожидаемый результат. Наиболее важно то, что благодаря табл. 6 можно утверждать, что сдвиг центра эллипса зависит от амплитуды альфа ритма, а угол его наклона - от амплитуды тета ритма. Кроме того, интересен тот факт, что частота альфа ритма имеет значимую обратную корреляционную связь с размером главной полуоси. Полученные результаты позволяют глубже понять взаимосвязь между традиционным подходом к анализу электроэнцефалограмм, основанном на выделении частотных ритмов, и новым методом геометрического анализа фазового портрета сигнала ЭЭГ, предлагаемым в данной работе.

В четвертой главе сделан обзор существующих программных комплексов для снятия, обработки и анализа электроэнцефалограмм. Основным недостатком всех рассмотренных программных комплексов является то, что по большей части в них используются традиционные спектрально-корреляционные методы анализа. Добавление же новых методов анализа, учитывающих специфику сигнала ЭЭГ, не представляется возможным.

Разработано техническое задание на создание программного комплекса с открытой архитектурой для обработки лабораторных данных и анализа ЭЭГ.

Выполнен обзор технологий разработки модульного программного обеспечения. Выбор был сделан в пользу технологии СОМ, благодаря её богатой документированное™ и широкой распространенности.

Проведен анализ средств передачи больших массивов данных между модулями программы. В итоге решено было использовать формат XML с кодированием данных в Base64, который даёт следующие преимущества:

• одновременная передача, как самих данных, так и описательной информации к ним;

• относительно невысокая (+33%) избыточность данных;

• возможна передача данных как между модулями внутри системы, так и между распределенными системами;

• возможность использования различных алгоритмов сжатия данных;

• возможность внедрения механизмов защиты информации (как от потерь при передаче, так и от несанкционированного доступа).

В результате обзора средств разработки была выбрана среда Borland Delphi, потому что она обладает удобной поддержкой всех требуемых технологий COM, XML и DOM.

внешние данные

"""

модуль

ввода/ 4>"~ч

вывода Л.

модуль I. предварительной Л' обработки 1 лабораторных данных л*

диаграмма Парето

ЮН1

метод Стокса

модуль предварительной обработки данных ЭЭГ

геометрическим метод

Рис. 10. Общая схема программного комплекса Разработана архитектура программного комплекса (см. рис. 10), включающая три вспомогательных модуля (для загрузки/выгрузки данных, для предварительной обработки лабораторных данных и данных ЭЭГ), а также четырех основных модуля, реализующих выделение информативных показателей с помощью диаграммы Парето, вычисление индивидуального интегрального показателя здоровья, метод Стокса и геометрический метод анализа фазовых портретов. В архитектуре предусмотрена возможность добавления модулей для визуализации результатов и построения графиков, а также для загрузки данных из внешних баз данных или файлов.

Создан модуль-шаблон для написания новых методов и расширения функциональности комплекса, чтобы помочь разработчикам новых методов сосредоточится на реализации сути алгоритма и не продумывать вновь вопросы загрузки и предварительной обработки данных, визуализации и сохранения результатов, связи с другими модулями.

лабораторные данные

К)рс Х^лечения корректировка

применение

Врач

Пациент ,

N..

аналнз ЭЭГ

регистрация ' ЭЭГ

Программный комплекс

Б)

Рис. 11. Примеры использования программного комплекса: А) при обработке лабораторных данных; Б) при обработке электроэнцефалограмм

На рис. 11 приведены основные примеры использования программного комплекса в случае обработки лабораторных данных и при

анализе электроэнцефалограмм.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1) Разработана математическая модель состояния здоровья пациентов с эндемическим зобом, основанная на вычислении средне-квадратического отклонения исследуемого объекта от эталонного и отличающаяся нормировкой исходных данных с использованием априорных ограничений. Модель может быть использована для индивидуальной объективной оценки степени тяжести заболевания конкретного пациента и доказательного определения эффективности лечения.

2) Разработаны алгоритмы для выделения скрытых периодических составляющих в сигнале ЭЭГ с использованием интегралов Сто-кса и геометрического анализа фазового портрета системы, позволившие установить статистически значимую связь параметров сигнала ЭЭГ с состоянием пациентов с заболеванием щитовидной железы. На этом основании возможен оперативный контроль состояния здоровья пациента в ходе лечения и корректировка назначенного курса реабилитации при необходимости.

3) На основе разработанных алгоритмов создан программный комплекс с открытой архитектурой, обеспечивающий врачам возможность работы с лабораторными данными и сигналом ЭЭГ на основе разработанных алгоритмов. Применение программного комплекса позволяет индивидуально подойти к формированию курса реабилитационной терапии пациента и доказательно судить о его эффективности.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Марченко В.В. Проблемы информационной безопасности в компьютерных медицинских системах // Информационные системы: тр. постоянно действующего научно-технического семинара / Том. гос. ун-т ситем упр. и радиоэлектроники, Отд. проблем информатизации Том. науч. Центра СО РАН; под ред. A.M. Корико-ва. - Вып. 4. - Томск: Том. гос. ун-т ситем упр. и радиоэлектроники. - 2006. - С. 77—83.

2. Марченко В.В., Объедкова JI.M, Математические методы обработки данных электроэнцефалографии // Молодежь и современные информационные технологии: сборник трудов IV Всероссий-

ской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, г. Томск, 28 февраля - 2 марта 2006 г. / Томский политехнический университет; Молодежь и современные информационные технологии. — Томск, 2006. — С. 115—117.

3. Крупина С.С., Марченко В.В. Применение метода Стокса выделения скрытых периодических составляющих для обработки электроэнцефалограмм // Молодежь и современные информационные технологии: сборник трудов V Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. Томск, 27 февраля — 1 марта 2007 г. — Томск: Изд-во ТПУ,—2007, —С. 136—138.

4. Константинова Л.И., Кохановская Ю.Г., Марченко В.В, К вопросу о применении фазовых портретов для обработки электроэнцефалограмм // Научная сессия ТУСУР-2007: Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. Томск, 3-7 мая 2007 г. - Томск: В-Спектр, 2007. — 4.4. — С. 137—139.

5. Константинова Л.И., Крупина С.С., Марченко В.В. Исследование свойств и возможностей применения метода Стокса для выделения скрытых периодических составляющих // Научная сессия ТУСУР-2007: Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. Томск, 3-7 мая 2007 г. — Томск: В-Спектр, 2007. — 4.4. — С. 139—142.

6. Абдулкина Н.Г., Левицкий Е.Ф., Константинова Л.И., Кочегу-ровВ.А., Марченко В.В. Методы математической статистики в оценке функциональных резервов организма // Материалы Международного конгресса «Здравница-2007». — Уфа, 2007. — С. 32.

7. Максимова В.В., Марченко В.В. Реализация метода «бег фазы» с использованием интегралов Стокса для выделения скрытых периодических составляющих // Молодежь и современные информационные технологии: сборник трудов VI Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых, г. Томск, 26-28 февраля 2008 г. / Томский политехнический университет; Молодежь и современные информационные технологии. — Томск, 2008. — С. 112—113.

8. Каплинская И.В., Константинова Л.И., Марченко В.В. Результаты обработки электроэнцефалограмм детей с заболеваниями щитовидной железы с помощью корреляционных методов // Современные техника и технологии: 14 Международная научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых уче-

ных, г. Томск, 24-28 марта 2008 г.: труды в 3 т. / Томский политехнический университет (ТПУ). — Томск : Изд-во ТПУ, 2008. — Т. 1, —С. 475—476.

9. Константинова Л.И., Крупина С.С., Марченко В.В. Результаты обработки электроэнцефалограмм детей с заболеванием щитовидной железы методом Стокса // Современные техника и технологии: 14 Международная научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых, г. Томск, 24-28 марта 2008 г.: труды в 3 т. / Томский политехнический университет (ТПУ). — Томск: Изд-во ТПУ, 2008. — Т. 1. — С. 491—492.

10. Марченко В.В., Насыртдинов Д.Н. Архитектура программного комплекса для анализа электроэнцефалограмм на основе технологий DOM-XML и СОМ // Научная сессия ТУСУР-2008: Материалы докладов Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. Томск, 5—8 мая 2008 г. — Томск: В-Спектр, 2008. - Ч. 2. - С. 35—37.

И. Абдулкина Н.Г., Алайцева C.B. Константинова Л.И., Кочегуров В.А., Марченко В.В. Применение геометрического метода анализа фазового портрета для оценки биоэлектрической активности головного мозга у подростков с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы // Вестник новых медицинских технологий. — 2009. — T. XVI, №1. — С. 14—17.

12. Кочегуров В.А., Константинова Л.И., Марченко В.В., Абдулкина Н.Г., Степаненко Н.П. Разработка и применение индивидуального интегрального показателя здоровья пациентов с заболеваниями щитовидной железы // Известия Томского политехнического университета. — 2009. — Т. 314. — № 5. — С. 185—189.

ISO 9001

imnml

Подписано к печати 20.11.2009. Формат 60x84/16. Бумага «Снегурочка».

Печать XEROX. Усл.печ.л. 1,4. Уч.-изд.л. 1,26. _Заказ 1474-09. Тираж 100 экз._

Томский политехнический университет Система менеджмента качества Томского политехнического университета сертифицирована NATIONAL QUALITY ASSURANCE по стандарту ISO 9001:2008

ИЗШЕЛЬСТВО^ТПУ. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30

Тел./факс: 8(3822)56-35-35, www.tpu.ru

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Моделирование состояния здоровья детей с заболеваниями щитовидной железы по лабораторным показателям.

1.1. Погружение в область исследования.

1.1.1. Общее описание и строение щитовидной железы.

1.1.2. Роль щитовидной железы в организме.

1.1.3. Основные патологии щитовидной железы.

1.1.4. Актуальность и значимость исследований, свзязанных с заболеваниями щитовидной железы.

1.1.5. Методы обследования щитовидной железы.

1.2. Постановка задачи.

1.3. Построение модели состояния здоровья человека с заболеваниями щитовидной железы.

1.3.1. Выделение информативных показателей.

1.3.2. Шкалирование исходных данных.

1.3.3. Разработка индивидуального обобщенного показателя здоровья.

Выводы.

Глава 2. Оценка состояния детей с заболеваниями щитовидной железы по данным электроэнцефалографии.

2.1. Связь щитовидной железы с головным мозгом.

2.2. Понятие электроэнцефалографии.

2.3. Обзор математических методов обработки электроэцефалограмм.

2.3.1. Регрессионные методы.

2.3.2. Спектральные методы.

2.3.3. Корреляционный анализ.

2.3.4. Спектрально-корреляционные методы.

2.4. Разработка алгоритма выделения скрытых гармоник на основе метода Стокса.

2.5. Исследование метода Стокса на модельных сигналах.

2.5.1. Исследование на одиночном гармоническом сигнале.

2.5.2. Исследование на сумме модельных гармонических сигналов.

2.6. Анализ электроэнцефалограмм с позиций нелинейной динамики.

2.6.1. Метод задержек и типы фазовых портретов.

2.6.2. Геометрический метод анализа фазового портрета.

2.6.3. Исследование геометрического метода на модельных сигналах.

2.6.4. Вычисление размерности вложения и корреляционной размерности.

Выводы.

Глава 3. Экспериментальная проверка методов и гипотезы.

3.1. Обработка лабораторных показателей.

3.1.1. Применение метода Парето для выделения наиболее информативных лабораторных показателей.

3.1.2. Расчет интегрального показателя здоровья.

3.1.3. Анализ вклада отдельных показателей в интегральный показатель здоровья.

3.2. Выявление в сигнале ЭЭГ характерных признаков, связанных с заболеваниями щитовидной железы.

3.2.1. Анализ данных ЭЭГ с помощью метода Стокса.

3.2.2. Применение геометрического метода нелинейной динамики для обработки электроэнцефалограмм.

Выводы.

Глава 4. Программный комплекс для обработки и анализа биопотенциалов людей.

4.1. Проектирование.

4.1.1. Аналитический обзор существующих программных комплексов.

4.1.2. Техническое задание на разработку программного комплекса.

4.1.3. Обзор технологий для построения архитектуры программного комплекса.

4.1.4. Обзор технологий для обмена разнородными данными внутри программы.

4.2. Выбор программной среды разработки.

4.3. Программная реализация.

4.3.1. Принципы реализации программного комплекса.

4.3.2. Модуль ввода/вывода данных.

4.3.3. Вспомогательный модуль.

4.3.4. Унифицированный интерфейс взаимодействия с методами анализа.

4.3.5. Набор библиотек и заготовок для разработчиков новых методов.

Выводы.

Актуальность работы

Йоддефицитные заболевания являются одними из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний человека. По данным Всемирной организации здравоохранения более чем для 1,5 млрд жителей Земли существует повышенный риск недостаточности потребления йода, у 655 млн человек имеется увеличенная щитовидная железа (эндемический зоб), а у 43 млн - выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности. В настоящее время в связи с широкой распространенностью тиреоидная патология, а именно йоддефицитные заболевания, становится проблемой не только медицинской, но и социально важной. Влияние гормонов щитовидной железы (ЩЖ) особенно значимо в так называемые критические периоды, к которым относится и подростковый период. В регионах, эндемичных по содержанию йода в окружающей среде, у каждого четвертого и чаще ребенка встречается зоб той или иной степени.

Это объясняет возрастающий интерес к исследованию ЩЖ и эндокринной системы, специалистов не только в области медицины, но и в области кибернетики, системного анализа, прикладной математики. Попытки применения системного подхода и математических методов для построения различных моделей эндокринной системы и ЩЖ, как её части, предпринимаются исследователями со второй половины прошлого столетия. В.И. Шумаков, В.Н. Новосельцев и др. опубликовали одну из первых работ по этой тематике еще в 1971 году.

Современные работы посвящены применению методов корреляционного, регрессионного и дискриминантного анализа, а также нейросетевого моделирования для решения задач:

• прогнозирования последствий различных внешних факторов (например, импульсного электромагнитного поля) на функциональное состояние

ЩЖ (Воронцова З.А., 2004);

• функциональной классификации коллоидных узлов щитовидной железы (Баврина А.П., 2008);

• дифференциальной диагностики узловых образований в щитовидной железе (Ершова Г.И., 2009); поддержки принятия решений при терапии аутоиммунного тиреоидита (Матусов П.Н., 2009).

Однако, до сих пор врачи, занимающиеся лечением и профилактикой заболеваний ЩЖ, сталкиваются с проблемой того, что существующая процедура оценки состояния здоровья пациента слишком длительная и дорогая. Порой, пациент успевает пройти курс реабилитации и покинуть медицинское учреждение прежде, чем станут известны результаты его анализов при поступлении. Вследствие такого положения вещей у врачей не остаётся объективных средств оперативного контроля над состоянием пациента и доказательной оценки эффективности лечения.

Из физиологии известно, что ЩЖ имеет тесную связь с головным мозгом, в частности, с гипоталамо-гипофизарной системой. Поэтому представляется интересным изучение взаимосвязи между заболеваниями ЩЖ и деятельностью головного мозга с целью использования электрических сигналов, регистрируемых на поверхности головы человека, для оперативного контроля над состоянием пациентов с тиреопатологией при прохождении ими курса реабилитационной терапии.

Существующее программное обеспечение по большей части решает задачи автоматизации сбора, хранения и упорядочивания различной информации о пациентах. Иными словами представляет собой электронные базы данных, автоматизирующие документооборот. При этом имеющихся на данный момент специализированных программных средств, помогающих врачам обрабатывать собранную информацию и принимать математически обоснованные решения, явно не достаточно.

Цель и задачи работы

Отсюда вытекает цель настоящей работы: разработать индивидуальную объективную оценку состояния здоровья пациентов с заболеваниями ЩЖ по лабораторным показателям и данным электроэнцефалографии.

В соответствии с поставленной целью для решения обозначенных выше проблем возникает несколько задач: разработать математическую модель состояния здоровья пациентов с заболеванием щитовидной железы для индивидуальной объективной оценки степени тяжести заболевания и доказательного определения эффективности лечения по лабораторным показателям; ° разработать численный метод и алгоритмы для оценки состояния здоровья пациентов с заболеванием ЩЖ по показателям функционирования головного мозга, выделенным из электроэнцефалограмм; ° создать программный комплекс, воплощающий разработанную модель и алгоритмы, для использования в специализированных лечебных учреждениях.

Объектом исследования в настоящей работе являются лабораторные показатели: клинические данные, результаты химического и гормонального анализа крови, а также записи электрической активности головного мозга, зарегистрированные в отделении функциональной диагностики томского НИИ Курортологии и физиотерапии с помощью аппаратно-программного комплекса «Энцефалан-131-03» у детей и подростков обоего пола в возрасте от 7 до 15 лет с эндемическим зобом и ожирением в качестве сочетанной патологии.

В качестве предмета исследований рассматривались методы выделения информативных показателей, шкалирования, построения обобщенного показателя здоровья, а также математические методы обработки электроэнцефалограмм.

Научная новизна полученных результатов заключается в следующем: 1) разработана математическая модель состояния здоровья пациентов с заболеванием щитовидной железы, заключающаяся в определении среднеквадратического отклонения нормированных значений лабораторных показателей исследуемого объекта от эталонных. Отличиями разработанной модели от аналогов являются учёт только информативных признаков для данного заболевания и нормировка исходных данных на основе априорных ограничений лабораторных показателей. разработан алгоритм выделения ритмов головного мозга, скрытых в сигнале ЭЭГ, с использованием интегралов Стокса, который в отличие от широко используемого преобразования Фурье и его модификаций основан на переборе пробных частот с выбранным шагом в заданном диапазоне; впервые для обработки электроэнцефалограмм предложено использовать геометрический метод анализа их фазового портрета с помощью аппроксимирующего эллипса, построенного вокруг описывающего многоугольника; на основе разработанных алгоритмов обработки сигнала ЭЭГ впервые математически доказана связь между заболеванием щитовидной железы и сигналами, отражающими деятельность головного мозга. Практическая ценность диссертационной работы состоит в том, что: за счет выделения информативных показателей с использованием диаграммы Парето сокращено время и снижена стоимость анализов, требуемых на сбор и обработку лабораторных данных для оценки состояния здоровья пациента с эндемическим зобом. разработанная математическая модель состояния здоровья людей с заболеванием щитовидной железы позволила индивидуально объективно оценивать степень тяжести и доказательно судить об эффективности проведённого курса.реабилитационной терапии каждого пациента; установлено, что оценка состояния здоровья некоторых детей снижается в результате лечения. Этот факт свидетельствует о необходимости учета индивидуальных особенностей ребенка при составлении курса реабилитационной терапии; разработанный алгоритм выделения ритмов головного мозга с использованием интегралов Стокса позволяет врачам подробно исследовать сигнал ЭЭГ, выбирая нужный диапазон частот для анализа и варьируя степень детализации получаемых результатов. Кроме того, ввиду работы только с действительной частью спектра алгоритм метода Стокса обладает в два раза большим быстродействием по сравнению с преобразованием Фурье при той же точности результатов; разработанный алгоритм геометрического анализа фазового портрета электроэнцефалограмм позволяет давать их общую оценку и открывает новые возможности исследования этого сигнала для врачей, установленная связь между состоянием здоровья детей с заболеванием щитовидной железы и характеристиками их электроэнцефалограмм позволяет контролировать и при необходимости корректировать курс реабилитационной терапии; на основе разработанных алгоритмов создан программный комплекс с открытой архитектурой, позволяющий врачам доказательно оценивать состояние и эффективность лечения детей с заболеваниями щитовидной железы по лабораторным показателям, а также контролировать и в случае необходимости корректировать ход процесса реабилитации по данным ЭЭГ.

Положения, выиосимые на защиту

Алгоритмы обработки электроэнцефалограмм, с использованием интегралов Стокса и геометрического метода анализа фазового портрета, позволяющие косвенно оценивать состояние здоровья пациентов с эндемическим зобом по показателям функционирования головного мозга. Математическая модель состояния здоровья пациентов с эндемическим зобом для индивидуальной объективной оценки степени тяжести заболевания и доказательного определения эффективности лечения по лабораторным данным. в Программный комплекс, обеспечивающий врачам возможность работы с лабораторными данными и сигналом ЭЭГ на основе разработанных алгоритмов. Применение программного комплекса позволяет индивидуально подойти к формированию курса реабилитационной терапии пациента и доказательно судить о его эффективности.

Достоверность математической модели состояния здоровья детей с эндемическим зобом обеспечивается согласованностью полученных модельных оценок с заключением врача. Достоверность разработанных алгоритмов обработки ЭЭГ подтверждается совпадением ритмов, выделенных с помощью метода Стокса, с амплитудно-частотной характеристикой сигнала, полученной при использовании дискретного преобразования Фурье, а также согласованностью между собой результатов обработки электроэнцефалограмм геометрическим методом анализа фазового портрета и методом Стокса. Внедрение результатов

Результаты работы включены в состав программного обеспечения Лаборатории электрофизиологических методов оценки уровней здоровья человека Федерального Государственного Учреждения «Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотерапии федерального медико-биологического агентства». Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных семинарах кафедры Прикладной математики Томского политехнического университета (Томск, 2006, 2007, 2008), конференциях • «Молодежь и современные информационные технологии» (Томск, 2006, 2007, 2008), «Научная сессия ТУСУР» (Томск, 2005, 2007, 2008), «Современные техника и технологии» (Томск, 2008), Всероссийском форуме «Здравница» (Уфа; 2007).

По результатам выступления на конференции «Молодежь, и современные информационные, технологии» работа была выдвинута на конкурс и получила поддержку грантом по программе «Участник Молодежного Научно - Инновационного Конкурса» («УМНИК») в 2007 году.

Публикации

По результатам исследований опубликовано 12 работ, приведенных в основном списке литературы, из 3 статьи (в том числе 2 в рецензируемых журналах) и 9 научных публикаций в материалах и трудах международных и Всероссийских конференций. Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному руководителю Кочегурову В.А. за переданный опыт и знания, научному консультанту, к.т.н. Константиновой Л.И. за множество ценных идей и советов и поддержку в ходе работы, сотрудникам Томского НИИ Курортологии и физиотерапии: зам. руководителя по науке, д.м.н. Абдулкиной Н.Г., научному руководителю детского отделения, к.м.н. Степаненко Н.П., врачу отделения функциональной диагностики, к.м.н. Алайцевой C.B. за плодотворное сотрудничество, а также всем студентам кафедры прикладной математики ТПУ, принимавшим участие в работе.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 155 страницах и состоит из введения, четырех глав с выводами, заключения, списка литературы из 111 наименований. Основное содержание работы включает в себя 47 рисунков и 31 таблицу.

Выводы

1) Сделан обзор существующих программных комплексов для снятия, обработки и анализа электроэнцефалограмм. Основным недостатком существующих комплексов является то, что в них используются традиционные методы анализа, а добавление новых методов, учитывающих специфику сигнала ЭЭГ, не представляется возможным.

Разработано техническое задание на создание нового программного комплекса с открытой архитектурой для анализа ЭЭГ.

Выполнен обзор технологий разработки модульного программного обеспечения. Выбор был сделан в пользу технологии СОМ, благодаря её богатой документированности и широкой распространенности. Проведен анализ средств передачи больших массивов данных между модулями программы. В итоге решено было использовать формат XML с кодированием данных в Base 64.

В результате обзора средств разработки была выбрана среда Borland Delphi, потому что она обладает удобной поддержкой всех требуемых технологий COM, XML и DOM.

Разработана архитектура программного комплекса, включающая два вспомогательных модуля (для загрузки/выгрузки данных и для предварительной обработки), а также двух основных модулей реализующих метод Стокса и геометрический метод нелинейной динамики. Создан модуль-шаблон для написания новых методов и расширения функциональности комплекса.

Заключение

В диссертационной работе были получены следующие основные результаты:

1) На основе системного подхода приведено структурное описание исследуемого объекта - щитовидной железы, в составе эндокринной системы человека. Выявлены основные функции ЩЖ и подчеркнута важность её нормального функционирования у детей, когда идет процесс роста и формирования организма.

2) Рассмотрен вопрос шкалирования исходных лабораторных данных и предложена методика нормировки, основанная на априорных ограничениях на исследуемые показатели.

3) Разработан индивидуальный обобщенный показатель здоровья, заключающийся в определении среднеквадратического отклонения показателей исследуемого пациента от эталонных значений. На основе разработанного показателя была введена шкала для определения степени тяжести заболевания отдельного пациента.

4) Выделены физиологические особенности взаимосвязи щитовидной железы с головным мозгом. Дано определение электроэнцефалограммы, как основного сигнала отражающего деятельность головного мозга человека. Основным понятием, на которое опирается анализ ЭЭГ, является частотный ритм. Однако ни один из традиционных методов обработки электроэнцефалограмм не предназначен для выделения частотных ритмов и идентификации их параметров.

5) На основе метода Стокса разработан алгоритм выделения скрытых периодических составляющих, как альтернатива традиционным методам гармонического анализа. В отличие от преобразования Фурье метод Стокса изначально ориентирован именно на поиск параметров гармонических компонент, содержащихся в сигнале, а не аппроксимацию сигнала в амплитудно-частотной области, а потому более удобен в применении.

Проведено исследование метода Стокса на модельных сигналах, в ходе которого были установлены требования к частоте дискретизации, длительности и степени зашумленности входного сигнала для нахождения амплитуды и частоты скрытых в нём ритмов с 5% погрешностью. Разработан модифицированный геометрический метод анализа ФП сигнала ЭЭГ, позволяющий не только точно оценить площадь, занимаемую портретом на фазовой плоскости, но также его расположение и геометрические особенности. Проведенные исследования метода на модельных сигналах позволили установить требования для использования геометрического метода при обработке сигнала ЭЭГ.

В результате выделения информативных показателей число анализируемых лабораторных данных было сокращено в два раза. Рассчитан обобщенный показатель здоровья, подтвердивший правильность выделения информативных показателей и позволивший доказательно оценить эффективность проведенного курса реабилитации. К сожалению, примерно у 20% детей в каждой группе лечение не пошло на пользу, также довольно велик процент тех, на кого лечение не оказало эффекта, хотя для многих детей лечение оказалось эффективным и у них наступило улучшение.

Показана работоспособность метода Стокса выделения скрытых периодических составляющих на реальных данных. Доказано, что параметры сигнала ЭЭГ, выделенные с помощью метода Стокса, значимо (а = 0,05) отличаются для разных заболеваний. Кроме того, установлено, что в зависимости от особенностей патологии дети по-разному реагируют на лечение.

Показана возможность применения модифицированного геометрического метода анализа фазовых портретов к данным ЭЭГ. Доказана значимость (а = 0,05) различий между группами пациентов, которые наблюдаются при анализе параметров геометрического метода.

На основе разработанных алгоритмов обработки сигнала ЭЭГ впервые доказана связь между индивидуальным обобщенным показателем здоровья детей с заболеванием ЩЖ, рассчитанном по лабораторным данным, и характеристиками их электроэнцефалограмм, полученными с помощью методов Стокса и геометрического анализа фазового портрета, что позволяет контролировать состояние пациентов ходе курса реабилитационной терапии.

Разработан программный комплекс для анализа ЭЭГ с открытой архитектурой, основанный на технологиях СОМ и DOM и использующий формат XML с кодированием Base64 для передачи данных между модулями, применение которого позволяет индивидуально подойти к формированию курса реабилитационной терапии пациента и доказательно судить о его эффективности

1. Абдулкина Н.Г., Левицкий Е.Ф., Константинова Л.И., Кочегуров В.А., Марченко В.В. Методы математической статистики в оценке функциональных резервов организма // Материалы Международного конгресса «Здравница-2007». Уфа, 2007. - С. 32.

2. Айвазян С.А., Мхитарян B.C. Прикладная статистика. Основы эконометрики: Учебник для вузов: В 2 т. 2-е изд., испр. — Т.1. М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2001.-656 с.

3. Айфичер Э.С., Джервис Б.У. Цифровая обработка сигналов: практический подход, 2-е издание. : Пер. с англ. М.: Издательский дом «Вильяме», 2004. — 992 с. : ил. - Парал. тит. англ.

4. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей / Под ред. Винни-ка В.Н. М.: Наука, Главная редакция физико-математической литературы, 1984.-816 с.

5. Анализатор ЭЭГ «Нейровизор-БММ». Электронный ресурс. — 2005. -Режим доступа: http://www.mks.i-u/dev/EEG/NeuroVisor-BMM/. -17.04.2009

6. Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1974.-446 с.

7. Армстронг Т. Введение в СОМ. — Режим доступа: http://www.rsdn.ru/

8. Бабский Е.Б., Зубков A.A., Косицкий Г.И., Ходоров Б.И. Физиология человека.- М.: Медицина, 1972. — 656 с.

9. Бендат Дж., Пирсол А. Применения корреляционного и спектрального анализа: Пер. с англ. -М.: Мир, 1983. 312 с.

10. Бецкий О.В., Лебедева H.H., Котровская Т.И. Динамика ЭЭГ-реакций человека при воздействии ЭМП сотового телефона в начальный период его использования // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. — 2004. № 8-9. - С. 4-9.

11. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ / Под ред. B.C. Русинова; АМН СССР. М.: Медицина, 1987. - 256 е.: ил.

12. Болдырева Г. Н., Брагина Н. Н., Доброхотова К. А., Вихерт Т. М. Отражение в ЭЭГ человека очагового поражения таламоподбугровой области. В кн. Основные проблемы электрофизиологии головного мозга. — М. Наука, 1974.-С. 246-261.

13. Болдырева Г.Н., Шарова Е.В., Добронравова И.С. «Роль регуляторных структур мозга в формировании ЭЭГ человека» //Физиология человека. -2000. -Т.26. -№ 5.-С. 19-34.

14. Болыпев Л.И., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики. М.: Наука, 1965.

15. Бубнов Е.А., Скороходов Д.И. Шкалирование входной информации в корабельных системах информационной поддержки. Электронный ресурс. 2000. - Режим доступа: http://grinda.info/control/skalir/skalir.htm. -17.04.2009

16. Валиков А. Технология XSLT. Практическое руководство. — СПб: BHV-СПб, 2001.-544 с.

17. Введение в цифровую фильтрацию / Под ред. Р. Богнера и А. Константи-нидиса. Пер. с англ. М.: Мир, 1976. - 216 с.

18. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. — М.: Наука, 1975. — 333 с.

19. Герасимов Г.А. Современные аспекты патогенеза, диагностики и классификации эутиреоидного зоба. // Материалы Московской конференции эндокринологов. -1997. С. 8-12.

20. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: Учеб. Пособие для вузов / В.Е. Гмурман. — 9-ое изд., стер. М.: Высш. шк., 2003.-479 е.: ил.

21. Гольденбергер JI.M. Цифровая обработка сигналов. М.: Наука, 1990.

22. ГОСТ 19.201-78 (CT СЭВ 1627-79) Техническое задание. Требования к содержанию и оформлению.

23. Гращенков H.H. Гипоталамус. Его роль в физиологии и патологии. М.: Наука, 1964.-368 с.

24. Гриндель О.М. Электроэнцефалограмма человека при черепно-мозговой травме. -М.: Наука, 1988. 200 с.

25. Губарев В.В. Алгоритмы спектрального анализа случайных сигналов: Монография. Новосибирск: Изд-во НГТУ, 2005. - 660 с.

26. Данько С.Г., Бехтерева Н.П., Шемякина Н.В., Антонова JI.B. Электроэнцефалографические корреляты мысленного переживания эмоциональных личных и сценических ситуаций // Физиология человека. 2003. - т. 29, № 3. - С. 5-15.

27. Дегтева O.A. Инвестирование в высшее образование как фактор развития социально-экономических систем.: Автореф. дис. . канд. экон. наук. — М., 2007.-25 с.

28. Дедов И.И. Профилактика и лечение йоддефицитных заболеваний. // Материалы Московской конференции эндокринологов. 1997. - С. 13-17.

29. Елманова Н., Трепалин С., Тенцер А. Delphi и технология СОМ. СПб: Питер, 2003.-698 с.

30. Ершов Ю.А., Кирков А.И., Костырин Е.В. Вектор состояния подсистем организма как автоматизация медицинской диагностики // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2004. - №1-2. - С. 37-42

31. Жуковский В.Д. Автоматизированная обработка данных клинических функциональных исследований. -М.: Медицина, 1981. 352 с.

32. Зазнобина Н.И. Оценка экологической обстановки в крупном промышленном центре по степени антропогенной нагрузки с помощью обобщенной функции желательности. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2007. - №2. - С. 115-118.

33. Зенков Л.Р. Клиническая элекроэнцефалография. Таганрог: Изд. ТРТУ, 1996. - 358 с.

34. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней.-М.: Медицина, 1991.-640 с.

35. Казаков В. Ф., Серебряков В. Г. Бальнеотерапия ишемической болезни сердца. — М.: Медицина, 2004. — 256 с.

36. Кануников И.Е., Антонова Е.В., Белов Д.Р., Марков Ю.Г. Применение теории динамического хаоса для анализа электроэнцефалограмм // Вестник СПбГУ. Серия 3 (биология). — 1998. — Вып. 1, №3. — С. 55-61.

37. Капеллини В. и др. Цифровые фильтры и их применение: Пер. с англ./ — М.: Энергоатомиздат, 1983. — 360 е.: ил.

38. Консенсус эндемический зоб / Э.П. Касаткина, В.А. Петеркова и др. — Москва 1999.

39. Комплекс аппаратно-программный электроэнцефалографический "МИ-ЦАР-ЭЭГ-05/70-201". Электронный ресурс. 2008.- Режим доступа: http://www.mediform.ru/index.php?productID=626. — 17.04.2009

40. Кормление и питание грудных детей и детей раннего возраста. / Методические рекомендации для Европейского региона ВОЗ с особым акцентом на республики бывшего Советского Союза. Всемирная организация здравоохранения, 2003. — 369 с.

41. Коуэн X., Брумлик Дж. Руководство по электромиографии и электродиагностике: пер. с англ.-М.: Медицина, 1975. 192 с.

42. Латаш Л. П. Гипоталамус. Приспособительная активность и электроэнцефалограмма. М.: Наука, 1978. -295 с.

43. Лужнов П.В., Парашин В.Б., Шамкина Л.А. Разработка графического анализа вариабельности сердечного ритма // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2004. - №10. - С. 44-49.

44. Лужнов П.В., Шамкина Л.А., Парашин В.Б. Разработка метода анализа вариабельности сердечного ритма при психофизиологических пробах для детекции эмоционально значимых стимулов // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2005. - №10. - С. 49-56.

45. Майоров В.В., Мышкин И.Ю. Корреляционная размерность электроэнцефалограммы и ее связь с объемом кратковременной памяти // Психофизиологический журнал. 1993. - №14. - С. 62-72.

46. Меклер A.A. Применение аппарата нелинейного анализа динамических систем для обработки сигналов ЭЭГ // Актуальные проблемы современной математики: учёные записки. 2004. - №13. - С. 112-140.

47. Мицель A.A. Вычислительная математика. Учебное пособие. Томск: ТМЦДО, 2001.-228 с.

48. Надев М.А. Моделирование и оценка характеристик и показателей магни-тострикционных преобразователей.: Автореф. дис. . канд. техн. наук. -Астрахань, 2007. 24 с.

49. Нейрон-Спектр-2 16-канальный компьютерный электроэнцефалограф серии «Нейрон-Спектр». Электронный ресурс. - 2004. - Режим доступа: http://www.neurosoft.ru/rus/product/neuron-spectrum-2/index.aspx. -17.04.2009

50. Носач В.В. Решение задач аппроксимации с помощью персональных компьютеров. М.: МИКАП, 1994. - 382 с.

51. Оценка уровня здоровья человека и его образа жизни. Сайт фирмы «Breath technologies» - Программное обеспечение. Диагностическое медицинское ПО. Электронный ресурс. - 2005. - Режим доступа: http://www.breath.ru/. - 17.04.2009.

52. Прибрам К. Языки мозга. М., 1975. - 464 с.

53. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим.// Медицинская генетика, 2003. — Т. 2. №12. -С. 498-508.

54. Пэтчет К., Райт М. CGI/Perl. Создание программ для Web / Перевод с англ. Киев: BHV-Киев, 2000. - 624 с.

55. Русский Медицинский Сервер — ТИРОНЕТ — всё о щитовидной железе. Электронный ресурс. — 2007. — Режим доступа: http://www.thyronet.rusmedserv.com. 17.04.2009.

56. Савченко В.М. Унифицированная стандартизация значений показателей исследования в клинической пульмонологии. // Украинский пульмонологический журнал. 2002. — № 3. - с. 22 - 25.

57. Сахаров B.JL, Андреенко A.C. Методы математической обработки электроэнцефалограмм: Учебное пособие. Таганрог: "Антон", 2000. -44 е.: ил.

58. Сигел Э. Ф. Практическая бизнес-статистика. — М.-С.-Петербург-Киев, 2002.- 1051 с.

59. Сидоренко A.B., Ходулев В.И., Селицкий А.П. Нелинейный анализ элек-тромиограмм // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. — 2006. -№11.-С. 53-59.

60. Сидоренко A.B., Солонович H.A., Селицкий А.П. Информационно-измерительная система для оценки динамики функционального состояния мозга и сердца // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. — 2007,-№6.-С. 18-21.

61. Сокольский B.C. Информатика медицины. — М.: Издательство «Познавательная книга плюс», 2001.-704 с.

62. Спиридонов И.Н., Фадеев Ю.А., Карасев И.В., Соколова Н.М. Оценка функционального статуса по результатам дерматоглифических исследований // Биомедицинская техника и радиоэлектроника. 2001. - №9. — С. 24-25.

63. Тимофеев В. А. Теория и практика результатов наблюдений над техническими объектами, работающими в эксплуатационных условиях. Ленинград, 1960.-329 с.

64. Физиология человека: Учебник / В двух томах. Т. I / В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько, В.И. Кобрин и др.; Под ред. В.М. Покровского, Г.Ф, Ко-ротько. М: Медицина, 1997. - 448 е., ил.

65. Физиология человека. В 3-х томах. Т.2. Пер. с англ. / Под ред. Р Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. - 313 е., ил.

66. Хищная «бабочка» щитовидная железа! Электронный ресурс. - 2004. — Режим доступа: http://www.grandex.ru/medicine/text/8223.html. -17.04.2009.

67. Чистяков В. Ю. СОМ из цикла "COM vs. CORBA". Электронный ресурс. 1999. - Режим доступа: http://www.rsdn.ru/. - 17.04.2009.

68. Шпаков П.С., Попов В.Н. Статистическая обработка экспериментальных данных: Учебное пособие: — М.: Издательство Московского государственного горного университета, 2003. 268 е.: ил.

69. Шумаков В.И., Новосельцев В.Н., Сахаров М.П., Штенгольд Е.Ш. Моделирование физиологических систем организма. — М.: Издательство «Медицина», 1971. — 352 с.

70. Щитовидная железа. Узлы. Аутоиммунный тиреоидит. Гипотиреоз. Тиреотоксикоз. Узловой зоб Электронный ресурс. 2005. - Режим доступа: http://ehinaceya.ru/healing/25/. - 17.04.2009.

71. Щукин С.И., Майстров А.И. Исследование информативности методов геометрического анализа фазовых портретов ритмокардиограмм // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2007. - № 6. - С. 3—11.

72. Электроэнцефалографы-анализаторы электрической активности мозга ЭЭГА-21/26 "Энцефалан-131 -03" Электронный ресурс. 2003. - Режим доступа: http://www.med-technika.ru/Pages/mceeg01.htm. - 17.04.2009.

73. Abarbanel H.D.J., Brown R., Sidorowich J.J., Tsimring L.Sh. The analysis of observed chaotic data in physical systems // Rev.Mod.Phys. 1993. - Vol.65, N.4.-P. 1331-1393.

74. Albano A.M., Mees A.I., de Guzman G.C., Rapp P.E., Degn H., ed., Data Requirements for Reliable Estimation of Correlation Dimension // Chaos in Biological Systems. NY. - 1987. - P. 207.

75. Albano A.M., Muench J., Schwartz C. Singular value decomposition and Grassberger - Procaccia algorithm // Phys.Rev.A. - 1988. - Vol. 38, N.6. -P. 3017-3026.

76. Babloyantz A. Strange Attractor In the Dynamics of Brain Activity. In: Haken H. (ed.) // Complex Systems Operational Approaches. - Berlin: Springer. — 1985.

77. Babloyantz A., Salazar J. M., Nicolis C. Evidence of chaotic dynamics of brain activity during the sleep cycle // Phys. Lett. A. 1985. - 111A. - P.l52.

78. Das A., Das P. Characterization of Chaos Evident in EEG by Nonlinear Data Analysis // Complexity. 2002. - Vol. 7, #3.

79. Dumermuth G, Gasser T, Lange B. Aspects of EEG analysis in the frequency domain. In: Doice G, Kunkle H, editors. Computerized EEG Analysis. Stuttgart: Fischer, 1975.

80. Eckmann J.-P., Ruelle D. Ergodic theory of chaos and strange attractors // Rev. Of Modern Physics. 1985. - Vol. 57, N. 3(1). - P. 617-656.

81. Ehlers C.L., Havstad J.W., Schuckit M.A. EEG dimension in the sons of alcoholics // Alcohol Clin Exp Res 19. 1995. - P. 992-998.

82. Elbert Т., Ray W.Z. and others. Chaos and physiology: Deterministic in Excitable Cell Assemblies // Phisiol. Rev. 1994. - Vol. 74, #1. - p. 1-47.

83. Grassberger P., Procaccia I. Characterization of strange attractors. // Physical Review Letters. 1983. - v. 50. - P. 346-349.

84. Havstad J.W., Ehlers C.L. Attractor dimension of non-stationary dynamical systems from small data sets // Physical Rev 39. 1989. - P. 845-853.

85. Kamp A., Storm V.L.M., Tielen A.M. A method for auto- and cross- relation analysis of the EEG II Electroencephalography Clinical Neurophysiology. -1965.-№ 19.-P. 91-95.

86. Kiloh L.G., McComas A. J., Osselton J.W. Clinical Electroencephalography. -New York: Appleton-Century-Crofts, 1972. 239 p.

87. Longstaff M. G., Heath R. A. The influence of motor system degradation on the control of handwriting movements: A dynamical systems analysis // Human Movement Science. 2003. - Vol. 22, Iss. 1. - P. 91-110.

88. Lutzenberger W., Birbaumer N; Flor H., Rockstroh В., Elbert T. Dimensional analysis of the human EEG and intelligence // Neuroscience Letters. 1992. -Vol. 143, N. 1-2.-P. 10-40.

89. Mayer-Kress G., Layne S. C. Dimensionality of the human electroencephalogram // Perspectives in Biological Dynamics and Theoretical Medicine. Ami. N. Y. Acad. Sci. - 1987. - P. 504.

90. Pritchard W. S. and Duke D. W. Measuring Chaos in the Brain A Tutorial Review of EEG Dimension Estimation // Brain and Cognition. - 1995.— Vol. 27, Iss. 3.-P. 353-397.

91. RFC 1421 Privacy Enhancement for Internet Electronic Mail. Part I: Message Encryption and Authentication Procedures Электронный ресурс. — 1993. — Режим доступа: http://www.ietf.org/rfc/rfcl421.txt.- 17.04.2009.

92. RFC 2045 Multipurpose Internet Mail Extensions (MIME) Part One: Format of Internet Message Bodies Электронный ресурс. - 1996. - Режим доступа: http://www.ietf.org/rfc/rfc2045.txt. - 17.04.2009.

93. Swart В., Cashman М., Gustavson P., Hollingworth J. Borland С++ Builder 6 Developer's Guide. Indianapolis: SAMS Publishing, 2003. - 1128 p.

94. Takens F. Detecting strange attractors in turbulence // Lecture Notes in Math. Berlin.-1981.-Vol. 898.

95. Theiler J. Spirious dimension from correlation algorithms applied to limited time series data // Phys. Rev. A. -1986. - Vol. 34, N. 3. - P. 2427-2432.

96. Ulbikas J., Cenys A., Sumilova O.P. Chaos parameters for EEG Analysis // Nonlinear Analysis: Modeling and Control. Vilnius: IMI. - 1998. - No 3.

97. Watanabe T. A. A., Cellucci C. J., Kohegyi E., Bashore T. R., Josiassen R. C., Greenbaun N. N., Rapp P. E. The algorithmic complexity of multichannel EEGs is sensitive to changes in behavior // Psychophysiology. 2003. -Vol. 40, Iss. l.-P. 77-97.

98. Предложенный в работе алгоритм выделения наиболее информативных показателей позволил сократить число регистрируемых показателей в два раза, что существенно ускоряет и удешевляет процесс диагностики заболеваний щитовидной железы.

99. Внедрение разработанного программного обеспечения позволило индивидуально оценивать состояние каждого пациента и доказательно судить об эффективности проведенного лечения.

100. Директор ФГУ «Томский научно-исследовательский институт курортологии и физиотеа.и. ^сиос!^1. АКТ

101. Заслуженный деятель на Доктор мед.наук, профе<1. Е.Ф. Левицкий