автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математические модели функционирования щитовидной железы

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

БАЛЫКИНА Юлия Ефимовна

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

005539145

21 НОЯ 2013

Санкт-Петербург 2013

005539145

Работа выполнена на кафедре вычислительных методов механики деформируемого тела факультета прикладной математики - процессов управления Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Колпак Евгений Петрович

доктор физико-математических наук, профессор Александров Александр Юрьевич (Санкт-Петербургский государственный университет, ф-т ПМ-ПУ)

доктор технических наук, профессор Голоскоков Дмитрий Петрович (Государственный университет морского и речного флота имени адмирала С.О. Макарова, ф-т информационных технологий)

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский институт информатики и автоматизации РАН

Защита состоится "18" декабря 2013 г. в \2-.QO часов на заседании диссертационного совета Д.212.232.50 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 198504, Санкт-Петербург, Петродворец, Университетский пр., д. 35, факультет ПМ-ПУ СПбГУ, ауд. 327 (Зал Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. Горького Санкт-Петербургского государственного университета по адресу: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9. Автореферат размещен на сайте www.spbu.ru.

Автореферат разослан " 9 " цхыгб^д 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета у/г/^7

доктор физ.-мат. наук, профессор Г.И. Курбатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Щитовидная железа - небольшой орган в организме человека и млекопитающих животных, несущий основную функциональную нагрузку, связанную с развитием организма. Выделяемые ею гормоны способствуют его росту и регулируют скорость протекания биохимических реакций.

Нарушение работы щитовидной железы и, как следствие, обменных процессов в организме, ведет к возникновению различных йододефицитных заболеваний во всех возрастных группах. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время около 30% населения планеты имеет тот или иной паталогический процесс в щитовидной железе, а более 0.5% страдает умственной отсталостью вследствие дефицита йода.

Проводить изучение функции щитовидной железы в реальных условиях довольно сложно. Выходом может служить имитационное моделирование: исследуемая система заменяется теоретической моделью, с достаточной точностью описывающей реальную систему, в которой проводят эксперименты с целью получеши новых данных. В дополнение к этому, адекватная модель позволяет наметить пути создания новых методов диагностики и лечения заболеваний; спланировать лечение как по материальным, так и по временным ресурсам. В литературных источниках публикуется много моделей по эпидемиям. Широко освещены в литературе модели некоторых заболеваний - в том числе, малярии, онкологических процессов, сахарного диабета. Имеются модели, описывающие работу отдельных органов в организме. Что касается щитовидной железы, следует отметить работы Danziger L., Elmergreen G.L., DiStefano, Dietrich и Degon. При этом все они касаются йодного обмена в организме в целом и не акцентируются на работе самой железы. В качестве математического аппарата во всех моделях используется аппарат обыкновенных дифференциальных уравнений. Постановок задач в терминах частных производных в моделях щитовидной железы на сегодняшний день не встречалось. В отечественной литературе математические модели функционирования щитовидной железы на клеточном уровне фактически отсутствуют. Также практически отсутствуют математические модели планирования лечения нарушений функции щитовидной железы.

Цель работы состояла в разработке математических моделей функционирования щитовидной железы с учетом возможных нарушений ее работы, моделей генерации ее тканей и математических моделей планирования лечения.

Достоверность результатов и методы исследования. Достоверность результатов обеспечивается строгой физической постановкой задач и применяемыми корректными математическими методами, сравнением полученных результатов с аналитическими и численными исследованиями

других авторов. Разработанные математические модели основаны на общих закономерностях протекания биохимических процессов и их математической формулировки на основе подходов, используемых для описания кинетики ферментативных реакций и морфогенеза. В работе используются методы теории обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнений в частных производных, численные методы решения нелинейных краевых задач, а также методы моделирования систем типа реакция-диффузия, методы исследования поведения решения в окрестности метастабильных состояний.

Научная новизна. Разработаны математические модели функционирования фолликула щитовидной железы. Построена математическая модель щитовидной железы с растущей в ней опухолью. Сформулированы модели возникновения и роста тироцитов и активных тканей. Найдены численные и аналитические решения отдельных нелинейных уравнений в частных производных. Доказаны теоремы о существовании и устойчивости решений некоторых видов дифференциальных уравнений.

Результаты, выносимые на защиту.

1. Точечные математические модели щитовидной железы (ЩЖ).

2. Диффузионные математические модели ЩЖ.

3. Аналитические и численные решения нелинейных стационарных дифференциальных уравнений в частных производных для моделей ЩЖ.

4. Математические модели нарушений функционирования ЩЖ и модели планирования лечения.

Практическая ценность. Разработан подход для описания кинетики ферментативных реакций в гетерогенных средах, дано математическое объяснение возникновения и развития некоторых нарушений в биологических системах.

Предлагаемые в работе модели могут быть использованы для прогнозирования функционирования щитовидной железы при различных физиологических условиях. Проведенные исследования математических моделей и полученные на их основе результаты и выводы могут быть использованы при планировании различных методов лечения.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на II и V международных научно-практических конференциях «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (СПб,, 2011, 2013); XIX и XX международных конференциях «Математика. Компьютер. Образование.» (Дубна 2012, Пущино 2013); Всероссийская медико-биологическая научная конференция «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (СПб 2012); V и VI Международные конференции «Современные проблемы прикладной математики, теории управления и математического моделирования» (Воронеж 2012, 2013); VIII и IX Курдюмовские чтения: Синергетика в естественных

науках (Тверь 2012, 2013); XLIV международная научная конференция аспирантов и студентов «Процессы управления и устойчивость» Control Processes and Stability (CPS'13) (СПб 2013).

Диссертация в целом доложена на научных семинарах кафедры "Вычислительных методов механики деформируемого тела" Санкт-Петербургского государственного университета, возглавляемой доктором физ.-мат. наук профессором ЮГ. Прониной и кафедры "Математического моделирования энергетических систем" Санкт-Петербургского государственного университета, возглавляемой доктором физ.-мат. наук, профессором В.В. Захаровым.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе одна статья [1] в журнале, рекомендованном ВАК.

В публикациях [1], [2], [4], [5], [7], [8], [10], написанных совместно с Колпаком Е.П., соавтору принадлежит постановка задачи о синтезе гормонов щитовидной железы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы и приложения. Общий объем диссертации 146 стр., общее количество рисунков и графиков - 70, библиография занимает 15 стр. и содержит 144 наименований.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении отражена актуальность темы диссертации, описывается ее структура, и формулируются основные задачи исследования. Описаны существующие на данный момент проблемы, связанные с моделированием работы щитовидной железы. Дается краткий обзор моделей функционирования организма, в которые входит щитовидная железа, а также обзор моделей роста клеток и тканей.

В первой главе представлены точечные математические модели функционирования фолликула ЩЖ с учетом особенностей ее работы: формулируются как однокамерные, так и двухкамерные модели. В моделях учитываются основные биохимические реакции, протекающие в фолликуле. Уравнения, описывающие протекающие в фолликуле биохимические процессы, основаны на кинетике ферментативных реакций Михаэлиса-Ментен. Учитывается также возможная механическая реакция внешней оболочки фолликула на внутреннее давление, вызванное отклонением концентрации йода от равновесной. В математическом плане модели сводятся к задачам Коши для систем обыкновенных дифференциальных уравнений.

Для случая точечной двухкамерной модели фолликула математическая модель имеет вид: камера I (тироциты):

du, ит

— = -а,и, —-+v(u! -и,)-у и,-и,, ,

dt Ъ2 + uTg

duT ur d1uh

-f- = аар, -—=--P u —ГГ = У "i

dt b2+u lg ig- dt2

камера II (коллоид):

^IL = -a2ui "" + PTuTe, = j3a uc —lllA--p у (2)

dt 2Tgb}+u'Ti Ts Tg dt И 2 Tg b,+ucT, Г4 r4 KJ

В этих уравнениях ur - концентрация активного йода в фолликуле, uh -концентрация «запасенного» йода в пуле, uTg - концентрация тиреоглобулина в тироцитах, ucTg — концентрация тиреоглобулина в коллоиде, ncTi - концентрация гормона ТА, РТ4 - проницаемость мембраны фолликула для гормона Т4, PTg -проницаемость разделительной мембраны для тиреоглобулина, v - скорость поступления йода в фолликул, и° - равновесная концентрация йода в случае отсутствия реакций, о,, b2, а, а2, Ь}, ¡} - положительные константы, характеризующие скорости реакций, у — константа, характеризующая механическую реакцию оболочки фолликула на «избыточное» внутреннее содержание йода. Входящие в систему параметры определялись на основе анализа экспериментальных данных, опубликованных в литературных источниках (в частности, работы DiStefano, Dietrich, Degon).

Исследовано влияние различных параметров на выходные характеристики систем. По всем моделям находятся стационарные точки, и производится анализ на устойчивость. Показано, что во всех моделях стационарная точка, соответствующая нормальному функционированию организма, существует. Сформулированы условия, в том числе и в виде теорем, устойчивости системы в зависимости от значений параметров.

В случае у Ф 0 (при наличии пула) анализ стационарного положения проводился с применением численных методов. Показано, что стационарная точка системы (1)-(2) будет устойчивой при больших значениях я,, и у и при более медленном переходе uTg в коллоид (параметр PTg). Нарушение механических свойств мембраны может привести к дестабилизации системы.

Как показал анализ, во всех моделях наибольшее влияние на выходные характеристики оказывают параметры и°, а, и /. В случае их резкого изменения, которое рассматривается как нарушение функции щитовидной железы, предлагается воздействовать на них препаратами Drug, которые должны вернуть систему в состояние равновесия.

Точечная математическая модель нарушений функции щитовидной железы. В случае резкого изменения одного из параметров р системы предлагается восстанавливать их значения за счет внешнего воздействия на систему. С этой целью в модель (1) вводится дополнительное уравнение dpidt = -pf (t,Drug), моделирующее внешнее воздействие. Воздействие

оказывается на промежутке времени /,,г2 по закону f(t,Drug). Общее

воздействие оценивается по формуле Г /(/, Drug) = М . Представлен анализ

«1

скорости и времени восстановления выходных характеристик системы на конкретных примерах функции f(t,Drug).

Математическая модель опухоли щитовидной железы. Математическая модель щитовидной железы с растущей в ней опухолью представляется системой дифференциальных уравнений

ditj

■ — v dt

1 —

V V J

-и.

"Iй/

b2+uTg

du аТ м

= aa,u, —f--a2u —i--/VV^ >

dt b2+uT b,+uT4 ^

dlJl±. = /1а2иг --НтлЩ^ти -РТ4ит4>

dt + uT 4

dur„

• = tlTs+UT4

Г \

1_. Ut"

и'ъ+и'т4 J

Лг

В качестве начальных условий берутся и! =и,, ит& = и'т&, иГЛ = и'Т4, иТи = . В (3) иТи - концентрация опухолевых клеток, /гГ4 и мТи - константы.

Система уравнений (3) имеет две стационарные точки

1) и, = и], иТе = и'Те, «Г4 = и*Т4 ,иТи= О,

2) и, = 0, иГ£ = О, иТ4 = 0, иТи = и!Гв +и*ТА.

Стационарные точки проанализированы на устойчивость. Доказана следующая теорема: система (3), соответствующая модели роста опухоли, имеет две стационарные точки. Первая стационарная точка, где иТи = 0, является неустойчивой. Точка с нулевым содержанием гормона иТ4 = 0 является устойчивой.

Вторая глава посвящена диффузионным моделям функционирования щитовидной железы. На основе разработанных в главе I точечных моделей разработаны 4 диффузионных модели функционирования щитовидной железы. Модели сводятся к краевым задачам для систем нелинейных дифференциальных уравнений в частных производных. Сформулированы условия устойчивости

решений систем в зависимости от значений параметров. Во всех моделях дана оценка скорости роста опухоли в зависимости от исходных параметров.

Двухкамерная диффузионная математическая модель функционирования фолликула имеет вид дня камеры I 1 < г < Я :

8и1 «г,

_ _ _ Tg

dt С¥'' L+u.

du.

Tg

dt

2 ' "Tg UTK

b2+uTg

^ 1 8 ( 2 du, — У и,— иIz +Д-¿-Ar —

2 г -r er

^ з2«*

(4)

dt2

= У Щ~и12 ■

В качестве граничных условий задаются следующие:

= 0; ди^

при r = R = ^

дг dr

при r = 1 РГиТ +D.

дг dr

(5)

• = 0.

er

Реакции, происходящие в камере II, при 0 < г < 1 описываются уравнениями

dt

дисТ1 dt

■ = ß°2U

г дг

, du

Ts

V

ЛТ 4

2 Tg

дг

er

(б)

В качестве граничных условий принимаются следующие:

при r = l -Рт ит +DC2

eui

Tg

-0,

Рг4иТА +А

дг

= 0;

(7)

при г - 0 lim гиТа = 0, lim rui. = 0.

Г-++0 s !■->+0

В этих уравнениях Д, Д, - коэффициенты диффузии и м£4, а D2, Д -коэффициенты диффузии иТк и соответственно.

Доказана теорема: Гомогенное стационарное решение

-- и) Ф 0,

мГг = =мг4 = 0 краевой задачи (4)-(7) при / = 0 является неустойчивым.

Построение решения системы нелинейных уравнений (4)-(7) осуществлялось с применением численных методов. На рис. 1 приведены выходные характеристики по иТ4 для четырех моделей: точечной однокамерной («1»), точечной двухкамерной («2»), диффузионной однокамерной («3») и диффузионной двухкамерной («4»). Как показывает анализ, выход гормона во всех моделях при достаточно больших коэффициентах диффузии одинаков. Исследовано влияние проницаемости мембраны и коэффициентов диффузии на выходные характеристики.

При наличии пула йода в слое тироцитов, при малых значениях ytO понижается содержание йода в цервой камере фолликула, что приводит к возникновению колебаний гормона на выходе системы, по амплитуде выходящие со временем за область допустимых значений концентраций, как и в точечной модели. На рис. 2 показано изменение «Т4 на выходе при различных значениях параметра у . Эти результаты согласуются с данными, полученными как для однокамерной, так и для двухкамерной точечных моделей.

1.4

тЧ) =10

1'

р...: =50

1=100

200 300

Время

Рис. 2. Изменение функции иг4 на выходе при различных значениях параметра у

Рис. 1. Изменение функции ит4 во времени для четырех моделей функционирования фолликула щитовидной железы.

Результаты численных экспериментов показали, что наибольшее влияние на выход Т4 оказывает степень переработки йода и, соответственно, константа а{. В моделях с пулом область устойчивости стационарных точек лежит в области больших значений а{ и больших значений параметра у, характеризующих механические свойства пула. Результаты для диффузионных моделей качественно совпадают с результатами для точечных моделей.

Диффузионная однокамерная математическая модель опухоли щитовидной железы представляется системой дифференциальных уравнений

ди,

п 1 д

1+и1~ о.

п1 + иТ_ г - ■

ди.

д(

диГ4 81

д"ти

Зг

аа.и.

8и1

Ь2 + 11ТЕ

Ь} + итЛ

= Ра111

Тц

Ь3 + ит

' Мт4ПТА11Ти

- Ит^т^ти

1 д

-Д-г— г

3 2 8г

+д

Зыт

\_д_ г2 8г

1 диТ2

дг

дг

' = ИтиЧ

и^ 4"

иТй + ит

-оЛ1

,2 диТи

дг

с граничными условиями:

при r = l

/ / N Л

V 1- V Щи -и, )

-■f

сЧг

Tg

5r

= 0,

(9)

Pr4Kr4+D3

du.

T 4 _

0,

du

Tu _

= 0.

dr ' dr В центре щитовидной железы при г- 0

lim ги, = 0, lim = 0, lim гит, = 0, lim nt =0. (10)

r-f-0 r->+О г *ч>+0 r->+0

В этих уравнениях ¡J-,guTguTu - скорость убыли тиреоглобулина, а nTiuTiuTu -

скорость убыли гормона Т4. u'Tg+usTi - емкость функционального пространства,

так что при иТи = u'Tg + и'т4 рост опухоли пре1фащается и прекращается

поступление в функциональное пространство йода.

Найдены стационарные решения системы (8) и исследована устойчивость. Доказана теорема: для системы уравнений (8) при граничных условиях (9)-(10)

гомогенное стационарное решение и1 = иГ

= 0, и,,

■■UTg+UTA

является

устойчивым.

Это согласуется с результатами, полученными для точечной модели.

На рис. 3 показано, как опухоль движется слеза направо (от центра к периферии

щитовидной железы), а содержание гормона Т4 начинает убывать.

=г

о 0.4

0.2

His t=0, UTJ

t=6,UT« г ~

/ •UT4

А

/

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8

г

Рис. 3. Изменение функций иТЛ и и7и вдоль радиуса в различные моменты времени.

В третьей главе предложена математическая модель зарождения нового фолликула, если в организме повышен или понижен выход гормона. При этом показано, что при общем неизменном количестве йода неограниченный рост новых фолликулов может привести к возникновению опухоли. Предложены модели образования отдельной фолликулярной клетки, а также модели роста ткани и образования периодических структур.

Математическая модель роста тироцита. За основу модели роста тироцита принята модель распространения вещества в локализованной части пространства

— = dv n,it"gradu +qu/'(\-ur), t> 0; dt

(ID

Под функцией и(х,у,г,1) понимается концентрация вещества, необходимого для образования тироцита; 1)аиа - функция, характеризующая подвижность вещества; qu/'(l-ur) - нелинейный источник вещества. Решение анализируется при двух вариантах граничных условий:

1) при х = 0: и =0, при х = 1 : — = 0 и 2) ди/дх= 0и ди/дх=0 .

дх

Решение стационарного уравнения для случая отрезка построено в квадратурах:

аи

и г

D0 1+Д + а

2q4 1 + ег

const -

! 1+/ + Q- jjui

и

, где U = и

1 + Р + СГ + У

Постоянная интегрирования выбирается го удовлетворения граничному условию при х = 1.

Доказана теорема: Существует набор параметров /?, у, а .отличных от нуля, при котором нетривиальное стационарное решение уравнения (11) существует и единственно.

На рис. 4 показана зависимость между параметрами , а, у и /?, при

которых существует решение задачи.

и.=0. 99

а

N \

0

—-

1 =1

/ г =1

/

f

t ■0.000

/

/ \

hi Л \

/ л \

Рис. 4. Зависимость I от параметров Рис. 5. Изменение функции и = м(Л х) вдоль

<у,у,Р при «.=0.99. координаты для случая а = 0, у = 1 и /? = 1 вразные

моменты времени.

Эволюционное уравнение на отрезке единичной длины решалось численно. Форма решения в разные моменты времени для случая ц = 1000, 1)0 = 1 представлена на рис. 5. Аналогичные результаты получены в прямоугольной, полярной и сферической системах координат.

Математическая модель образования структур тироцитов. Процесс образования тироцитов на поверхности рассмотрен как автоволновой процесс в

активной среде с диффузией, сопровождающийся образованием структур.

Предложена модель в виде одного уравнения — = ОАи + /(«) с граничными

дг

условиями периодичности. Ставится задача о поиске нетривиальных решений уравнения для возмущений. Нетривиальные решения построены в различных системах координат. Потеря устойчивости гомогенного состояния с последующим переходом его в устойчивое состояние сопоставляется с зарождением периодической структуры тироцитов с последующим ее ростом. Для одномерного случая решение стационарного уравнения представлено в квадратурах

£ 2

^Ф(«.)-Ф(и)

Ф(«)= \/(и)с1и.

Для случая полинома четвертой степени доказана георема о существовании периодического решения.

Возникновение одномерных и двухмерных периодических структур моделировалось как решение нелинейного эволюционного уравнения. Построение решения для случая функции /(и) = /гм(1 -и)(и- а) и

/ и = ¡ли 1-м и-аг, и-а2 осуществлялось численно. Примеры решений

для случая прямой и плоскости в различные моменты времени приведены на рис. 6 и рис. 7.

1-0.0 /

/ К1.С2

г \ Л / \ \ Л

\ / \!

/ \ > / \ / Л

: / 1-0

Рис. 6. Вид функции их в различные моменты времени на прямой.

Рис. 7. Зависимость и —и х,у в виде поверхности на плоскости в момент времени ? = 0.026 .

Математические модели роста ткани. Рост слоя ткани вдоль поверхности рассматривается как автоволновой процесс распространения самогенерирующегося вещества вдоль поверхности в случае его активации. В качестве математической модели предложены модель конвективного переноса

вещества

ди ди

— = —с--1- 1 и

81 дх

и модель диффузионного переноса вещества

Эи В^и

— = £)—- + /(«). Для случая функции /(г;) = /ли(\ — и){и-а) доказывается й дх

возможность существования двух решений типа бегущих волн - волны активации и волны ингибирования. Возникновение и распространение таких волн в случае нарушения функционирования щитовидной железы может объяснить механизм передачи сигнала активации для роста нового слоя ткани щитовидной железы.

В случае ограниченного отрезка с граничным условием и (х = 0) = 1,

ди/дх| = 0 и начальным условием м(Г = 0) = 0 решение строилось с применением численных методов. Исследовано влияние параметров на решение, а также сходимость метода «в себе». Аналогичные решения нелинейного эволюционного уравнения в двумерном случае с локальным возмущением в начальный момент времени построены в прямоугольной, полярной и сферической системах координат.

Планирование лечения опухоли. В работе рассмотрены варианты воздействия на опухоль медикаментозно, хирургическими методами, заморозкой, активацией иммунной системы, а также комбинациями этих способов.

В случае медикаментозного воздействия на скорость роста иТи в момент времени Г, < Г < г2 начала действия препаратов к системе уравнений (3) добавляется уравнение

(Юп^

dt

■■ ~MruDuTuDrug + fDrug (О ,

а первое уравнение системы (3) принимает вид

duTu

— HTuUTu Ulg + UT4

Г Л !__«Л

-HrjTullTuDrUS,

dt

где Drug - концентрация лекарственных препаратов, (0 - скорость поступления препаратов из внешнего источника, jUDTu и fuTuD - константы.

Хирургическое вмешательство сопровождается удалением опухоли. В математической модели это соответствует дискретному изменению в заданный момент t-th времени функции иТи: иТи = uhluS(i -th), где щи - оставшаяся после операции часть опухоли, S(t) - дельта функция Дирака.

При заморозке опухоли ее объем не изменяется, прекращается ее размножение и поглощение uTg и иТЛ. Разморозка в предлагаемой модели сопровождается изменением свойств ткани так, что иммунная система распознает опухоль как чужеродное тело и уничтожает ее.

с1и, ¿и.

/ ( I- Л \

= V , Ти 5 ■ г

V ит + ит, V Те '4

й, + ит

2 Т,

Т$ _

Л (1ит

те

аауи1-5—

К + кт„

с1ит

— ам.

т$

2 *Ьъ+ит4:

Л

: (кии.

2"Т£

Ь, +ит

■-Р и

1 ТАиЦ->

¿/и г

ж л

где иь - концентрация лимфоцитов в зоне размороженной опухоли, и\ -концентрация лимфоцитов, поступающих в зону размороженных клеток, иТи -концентрация клеток, которые были опухолевыми, /11Ти - константа.

Проведен численный анализ поведения решений систем уравнений при различных воздействиях на опухоль. На рис. 8 приведен вариант лечения без операции и вариант хирургического вмешательства для случая констант = 0.8; /^4 = 0.1; цТи = 0.2 ; = 0.201; АПгиц = 0.025 в момент времени

/Л = 60 с последующим лечением, который значительно сокращает период лечения. На рис. 9 представлен вариант зяморозки опухоли в момент времени / = 50 с последующей разморозкой в момент времени Г = 100.

\ /

\ / ^„е /

[\/ То /

1 \ / /

\

Г

50 ЗМ 250 ЭСЮ 350 400 450

350 400

Рис. 8. Лечение без операции и вариант хирургическое вмешательство.

Диффузионные математические

Рис. 9. Лечение без операции и заморозка опухоли.

модели воздействия на опухоль

щитовидной железы построены на основе точечных моделей с добавлением в правые части уравнений слагаемых, описывающих диффузию. К ним добавляются также уравнения, описывающие диффузию лекарственных препаратов и уравнения, описывающие движение лимфоцитов, граничные условия предполагают, что лекарства и лимфоциты поступают через внешнюю оболочку щитовидной железы. В случае хирургического вмешательства, аналогично точечной модели, хирургическое воздействие соответствует дискретному изменению в заданный момент t = th времени всех функций иТи: для случая полного удаления иТи -- 0, = 0, Мд, = 0 если 0 < г < г,, а при л; < г < 1 функция и\и остается неизменной.

Заморозка. В момент времени t = th часть функционального пространства щитовидной железы выключается из синтеза гормона Т4. В области 0 < г < гх ди^Ы = диГе/д1 = оиТ4/6Г = 0, а в области г\<г< 1 справедливы уравнения (8) с граничными условиями ди^сг = ди^/дг = диГ4/дг = 0 при г = у\. Численные результаты, полученные в результате анализа диффузионных моделей полностью согласуются с результатами для точечных моделей (рис. 8 и рис. 9).

Для реализации численных вычислений создана программа в среде МаНаЬ, использующая векторизацию вычислений. Проверка работы алгоритмов осуществлялась на разных сетках, как по пространственной, так и по временной переменным. Результаты так же сравнивались с аналогичными результатами, опубликованными в литературных источниках.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Построены точечные и диффузионные математические модели функционирования щитовидной железы. Разработанные модели позволяют оценить влияние различных параметров на изменение выходных характеристик системы. Условия устойчивого функционирования систем сформулированы в виде теорем.

2. Предложены математические модели роста отдельных клеток щитовидной железы, основанные на модели теплового взрыва.

3. Разработаны математические модели роста ткани щитовидной железы, основанные на уравнении типа реакция-диффузия, в виде структурных образований на различных поверхностях.

4. Построены численные и аналитические решения некоторых видов нелинейных стационарных дифференциальных уравнений в частных производных для моделей щитовидной железы. Для полиномиальных функций доказано существование периодических решении в окрестности метастабильных состояний.

5. Предложены матема-лггеские модели отдельных нарушений функционирования щитовидной железы и модели планирования лечения при наиболее серьезных нарушениях - йод.чом дисбалансе и опухолевых процессах.

СПИСОК РАНО Г АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журнале, рекомендованном ВАК:

. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Математические модели функционирования фолликула щитовидной железы // Вестник С.-Петерб. ун-та Сер. 10: Прикладная математика, информатика, процессы управления. 2013 Вып. 3. С. 21-30.

Другие публикации: . Колпак Е.П., Балыкина Ю.Е. Математическая модель синтеза гормонов щитовидной железы // Сборник статей второй международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине" - г. Санкт-Петербург, -2011.

3. Балыкина Ю.Е. Многостадийная математическая модель функционирования щитовидной железы // Сборник тезисов XV Юбилейной всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) "Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье" - г. Санкт-Петербург, -2012. С. 24-25.

4. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Модель синтеза гормонов щитовидной железы // Сборник тезисов XIX Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование.» - г. Дубна, - 2012.

5. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Двухкамерная модель синтеза гормонов щитовидной железы // VIII Курдюмовские чтения "Синергетика в естественных науках". Материалы международной междисциплинарной научной конференции. — г. Тверь,-2012. С. 127-130.

6. Балыкина Ю.Е. Математическая модель функционирования щитовидной железы // Современные проблемы прикладной математики, теории управления и математического моделирования «ПМТУММ-2012»: материалы V Международной конференции. - г. Воронеж, - 2012.

7. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Диффузионная модель функционирования щитовидной железы // Сборник XX Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование.», Вып. 20, Москва-Ижевск, 2013. С. 156.

8. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Точечная однокамерная модель функционирования фолликула щитовидной железы // IX Курдюмовские чтения: «Синергетика в общественных и естественных науках». Материалы международной междисциплинарной научной конференции. - г. Тверь, - 2013.

9. Балыкина Ю.Е. Диффузионная однокамерная модель функционирования фолликула щитовидной железы // IX Курдюмовские чтения: «Синергетика в общественных и естественных науках». Материалы международной междисциплинарной научной конференции. - г. Тверь, - 2013.

10. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Модель роста фолликулярной клетки щитовидной железы // Современные методы прикладной математики, теории управления и компьютерных технологий «ПМТУКТ-2013»: сборник трудов VI Международной научной конференции. - г. Воронеж, - 2013. С. 31-32.

11. Балыкина Ю.Е. Модель нарушения работы фолликула щитовидной железы // Современные методы прикладной математики, теории управления и компьютерных технологий «ПМТУКТ-2013»: сборник трудов VI Международной научной конференции. — г. Воронеж, — 2013. С. 29—30.

Отпечатано копировально-множительным участком отдела обслуживании учебного процесса физического факультета СПбГУ. Приказ № 571/1 от 14.05.03. Подписано и печать 05.11.13 с оригинал-макета заказчика. Ф-т30x42/4, Усл. иеч. л. 1. Тираж 100 экз., Заказ №1736. 198504, СПб, Ст. Петергоф, ул. Ульяновская, д. 3, тел. 929-43-00.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

04201450

На правах рукописи

Ж ^

БАЛЫКИНА Юлия Ефимовна

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы

и комплексы программ

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Научный руководитель доктор физ.-мат. наук, профессор Колпак Евгений Петрович

Санкт-Петербург 2013

Оглавление

Введение.....................................................................................................................4

Глава I. Точечные математические модели функционирования

фолликула щитовидной железы.......................................................................13

§1.1. Точечная однокамерная модель функционирования фолликула

щитовидной железы..............................................................................................17

§ 1.2. Точечная однокамерная модель функционирования фолликула при

наличии внутреннего пула...................................................................................27

§ 1.3. Точечная двухкамерная модель функционирования фолликула

щитовидной железы..............................................................................................33

§ 1.4. Точечная модель нарушений функции щитовидной железы.................37

§ 1.5. Модель опухоли щитовидной железы.......................................................41

Выводы.......................................................................................................................46

Глава II. Диффузионные математические модели функционирования

щитовидной железы.............................................................................................47

§ 2.1. Диффузионная однокамерная модель функционирования фолликула . 48 § 2.2. Диффузионная двухкамерная модель функционирования фолликула.. 54

§ 2.3. Однокамерная диффузионная модель щитовидной железы...................64

§ 2.4. Диффузионная однокамерная модель опухоли щитовидной железы.... 65

Выводы.......................................................................................................................70

Глава III. Математические модели роста ткани щитовидной железы 71

§ 3.1. Модель зарождения нового фолликула щитовидной железы.................72

§ 3.2. Модель возникновения тироцита...............................................................75

§ 3.3. Модель возникновения «структуры» тироцитов.....................................84

3.3.1. Периодические структуры на прямой...................................................86

3.3.2. Периодические структуры на круге радиуса Я....................................98

3.3.3. Образование периодических структур на сфере................................103

3.3.4. Образование периодических структур на плоскости........................106

§ 3.4. Модели роста ткани...................................................................................107

§ 3.5. Модели планирования лечения опухоли.................................................114

§ 3.6. Численные методы решения.....................................................................122

Выводы.....................................................................................................................128

Заключение............................................................................................................130

Список литературы.............................................................................................132

Приложение............................................................................................147

Введение

1. Актуальность темы

В соответствии с целями и задачами стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года распоряжением правительства от 28 декабря 2012 г. № 2580-р одной из основных задач является развитие медицинской науки, направленное на создание высокотехнологических инновационных продуктов. Для реализации цели предусмотрено решение ряда задач, к числу которых относится повышение результативности фундаментальных и прикладных исследований, качество и доказательство результатов научных исследований, внедрение современных компьютерных технологий обработки и анализа результатов научных исследований. Особо выделяется необходимость проведения междисциплинарных научных исследований, выполняющихся на стыке наук. Определены четырнадцать приоритетных научных платформ, к числу которых относятся онкология, эндокринология и фармакология.

Крупными разделахми общей эндокринологии являются заболевания щитовидной железы, гормонально-активные опухоли, детская эндокринология. Заболевания щитовидной железы наиболее распространены среди всех эндокринопатнй. Формирование и обеспечение функционирования системы профилактики, диагностики и лечения опухолевых и обусловленных дефицитом йода заболеваний щитовидной железы требуют внедрения инновационных наукоемких технологий в практику. Одной из них является технология молекулярного профилирования патологий щитовидной железы с целью одновременного определения спектра чувствительности и устойчивости клеток ко всем основным видам внешнего воздействия на них, в том числе и лекарственного.

Наиболее перспективной стратегией лечения является индивидуализация лечения заболеваний в соответствии со спектром молекулярных нарушений и особенностями лекарственной чувствительности каждого пациента.

Эффективность лечения могут повысить технологии подбора схем и методов лечения и дозировок лекарственных препаратов с использованием тестирования in vitro и in vivo. Новые средства лечения распространенных заболеваний после доказательства их активности и преимуществ перед существующими определяют и внедрение новых методов лечения. Для разработки новых подходов в лечении необходимо знать состояние регуляторных систем на клеточном уровне применительно к конкретной патологии.

Основные задачи научных платформ (онкология, эндокринология и фармакология) требуют значительных материальных и временных затрат. Математическое моделирование «живых» систем (при наличии хорошей модели) позволяет ускорить исследования, выделив наиболее значимые факторы, влияющие на функционирование системы. Это дает возможность спрогнозировать поведение системы при различных внешних воздействиях и внутренних патологиях. Сопоставление результатов компьютерного моделирования с результатами клинических исследований позволит быстрее и с меньшими затратами найти новые методы, схемы лечения, оценить эффективность новых лекарственных препаратов для лечения заболеваний эндокринной системы.

Первые упоминания о науке, изучающей эндокринные органы, относятся ко второй половине XIX века, хотя первые описания эндокринных болезней содержатся еще в трактатах философов и врачей Древнего Египта (1500 г. до н. э.). Древнего Китая и Индии [60]. Сегодня наиболее распространенными заболеваниям эндокринной системы являются заболевания щитовидной железы. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время около 30% населения планеты (в России около 15%) имеет тот или иной патологический процесс в щитовидной железе, а более 0.5% страдает умственной отсталостью вследствие дефицита йода [74]. Опасным становится значительное увеличение заболеваемости детей [26, 77], вызванное

неблагоприятными экологическими факторами [14]. Следует также учитывать аутоиммунные процессы и воздействие лекарственных средств.

Проводить изучение функции щитовидной железы в реальных условиях довольно сложно. Если изучается мертвая ткань, то не проследить влияние тех или иных факторов на работу железы. В таких случаях выходом может служить имитационное моделирование: исследуемая система заменяется теоретической моделью, с достаточной точностью описывающей реальную систему, в которой проводят эксперименты с целью получения новых данных. Оно используется в тех случаях, когда в силу различных причин отсутствует возможность проведения экспериментов на реальном объекте, а также когда необходимо сымитировать поведение системы во времени, если при этом не разработана аналитическая ее модель или интересуемый временной горизонт намного превосходит время наблюдения в эксперименте [31]. В дополнение к этому, адекватная модель позволяет наметить пути создания новых методов диагностики и лечения заболеваний; спланировать лечение как по материальным, так и по временным ресурсам.

В литературных источниках публикуется много моделей по эпидемиям [29, 58, 114]. Широко освещены в литературе модели некоторых заболеваний -в том числе, малярии, онкологических процессов, сахарного диабета и др. [31, 34, 35, 50]. Имеются модели, описывающие работу отдельных органов в организме [37, 78]. Что касается щитовидной железы, первые модели относятся к середине 20-го века. Ранние исследования [88, 131] не рассматривали нарушения работы щитовидной железы. Работа [100] была посвящена анализу влияния токсичных веществ, в том числе пертехнетата. на функцию щитовидной железы. В [109] была разработана динамическая модель взаимодействия щитовидной железы, гипофиза и гипоталамуса, при этом значения параметров выбирали, исходя из клинической практики. Тем не менее, возможности этой модели предсказывать поведение щитовидной железы при различных физиологических условиях не изучены [90]. На сегодняшний день в результате проведенных исследований выявлены основные

биохимические процессы, проходящие в железе, на основании которых предложены математические модели йодистого обмена в организме, при этом щитовидная железа рассматривается как часть единой регуляторной системы. Наиболее известными являются модели DiStefano [94], Dietrich [92, 93], Degon [90, 91]. При этом все они касаются йодного обмена в организме в целом и не акцентируются на работе самой железы. В качестве математического аппарата во всех моделях используется аппарат обыкновенных дифференциальных уравнений. Постановок задач в терминах частных производных в моделях щитовидной железы на сегодняшний день не встречалось. В отечественной литературе математические модели функционирования щитовидной железы на клеточном уровне фактически отсутствуют, хотя востребованность в них есть [121]. Также практически отсутствуют математические модели планирования лечения нарушений функции щитовидной железы.

2. Цель работы

Цель работы состояла в разработке математических моделей функционирования щитовидной железы с учетом возможных нарушений ее работы, моделей генерации ее тканей и математических моделей лечения.

3. Методы исследования

В работе используются методы теории обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнений в частных производных, численные методы решения нелинейных краевых задач, методы моделирования систем типа реакция-диффузия, а также методы исследования поведения решения в окрестности метастабильных состояний.

Достоверность результатов обеспечивается строгой физической постановкой задач и применяемыми математическими методами; сравнением полученных результатов с аналитическими и численными исследованиями других авторов.

Разработанные математические модели основаны на общих закономерностях протекания биохимических процессов и их математической

формулировки на основе подходов, используемых для описания кинетики ферментативных реакций и морфогенеза.

4. Научная новизна

Разработаны математические модели функционирования фолликула щитовидной железы, представляющие собой задачу Кошу для системы обыкновенных дифференциальных уравнений и начальную краевую задачу для системы нелинейных дифференциальных уравнений в частных производных. Построена математическая модель щитовидной железы с растущей в ней опухолью. Сформулированы модели возникновения и роста тироцитов и активных тканей. Найдены аналитические решения отдельных нелинейных уравнении в частных производных. Доказаны теоремы о существовании и устойчивости решений некоторых видов дифференциальных уравнений.

5. Результаты, выносимые на защиту

На защиту выносятся следующие результаты:

1. Точечные математические модели функционирования щитовидной железы (ЩЖ).

2. Диффузионные математические модели функционирования ЩЖ.

3. Численные и аналитические решения нелинейных стационарных дифференциальных уравнений в частных производных для моделей ЩЖ.

4. Математические модели нарушений функционирования ЩЖ и модели планирования лечения.

6. Практическая ценность

Разработан подход для описания кинетики ферментативных реакций в гетерогенных средах, дано математическое объяснение возникновения и развития некоторых нарушений в биологических системах.

Предлагаемые в работе модели могут быть использованы для прогнозирования функционирования щитовидной железы при различных физиологических условиях. Проведенные исследования математических

моделей и полученные на их основе результаты и выводы могут быть использованы при планировании различных методов лечения.

7. Апробация работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на II и V международных научно-практических конференциях "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине" (СПб, 2011, 2013); XIX и XX международных конференциях «Математика. Компьютер. Образование.» (Дубна 2012, Пущино 2013); Всероссийская медико-биологическая научная конференция «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (СПб 2012); V и VI Международные конференции «Современные проблемы прикладной математики, теории управления и математического моделирования» (Воронеж 2012, 2013); VIII и IX Курдюмовские чтения: Синергетика в естественных науках (Тверь 2012, 2013); XLIV международная научная конференция аспирантов и студентов «Процессы управления и устойчивость» Control Processes and Stability (CPS'13) (СПб 2013).

Диссертация в целом доложена на научных семинарах кафедры "Вычислительных методов механики деформируемого тела" Санкт-Петербургского государственного университета, возглавляемой доктором физ.-мат. наук, профессором Ю.Г. Прониной и кафедры "Математического моделирования энергетических систем" Санкт-Петербургского государственного университета, возглавляемой доктором физ.-мат. наук, профессором В.В. Захаровым.

Основные результаты опубликованы в работах [4-12, 36].

8. Публикации

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Балыкина Ю.Е., Колнак Е.П. Математические модели функционирования фолликула щитовидной железы. Вестник СПбГУ. 2013. Сер. 10. Вып. 3, с. 2130.

Другие публикации:

2. Колпак Е.П., Балыкина Ю.Е. Математическая модель синтеза гормонов щитовидной железы // Сборник статей второй международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине" - г. Санкт-Петербург, -2011.

3. Балыкина Ю.Е. Многостадийная математическая модель функционирования щитовидной железы // Сборник тезисов XV Юбилейной всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) "Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье" - г. Санкт-Петербург, - 2012. С. 24-25.

4. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Модель синтеза гормонов щитовидной железы // Сборник тезисов XIX Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование.» - г. Дубна, - 2012.

5. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Двухкамерная модель синтеза гормонов щитовидной железы // VIII Курдюмовские чтения "Синергетика в естественных науках". Материалы международной междисциплинарной научной конференции. - г. Тверь, - 2012. С. 127-130.

6. Балыкина Ю.Е. Математическая модель функционирования щитовидной железы // Современные проблемы прикладной математики, теории управления и математического моделирования «ПМТУММ-2012»: материалы V Международной конференции. - г. Воронеж. - 2012.

7. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Диффузионная модель функционирования щитовидной железы // Сборник XX Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование.», Вып. 20, Москва-Ижевск, 2013, с. 156.

8. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Точечная однокамерная модель функционирования фолликула щитовидной железы // IX Курдюмовские чтения: «Синергетика в общественных и естественных науках». Материалы международной междисциплинарной научной конференции. - г. Тверь, - 2013.

и

9. Балыкина Ю.Е. Диффузионная однокамерная модель функционирования фолликула щитовидной железы // IX Курдюмовские чтения: «Синергетика в общественных и естественных науках». Материалы международной междисциплинарной научной конференции. - г. Тверь, - 2013.

10. Балыкина Ю.Е., Колпак Е.П. Модель роста фолликулярной клетки щитовидной железы // Современные методы прикладной математики, теории управления и компьютерных технологий «ПМТУКТ-2013»: сборник материалов VI Международной научной конференции. - г. Воронеж, - 2013.

11. Балыкина Ю.Е. Модель нарушения работы фолликула щитовидной железы // Современные методы прикладной математики, теории управления и компьютерных технологий «ПМТУКТ-2013»: сборник материалов VI Международной научной конференции. - г. Воронеж, - 2013.

В публикациях [1], [2], [4], [5], [7], [8], [10], написанных совместно с Колпаком Е.П., соавтору принадлежит постановка задачи о синтезе гормонов щитовидной железы.

9. Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы и приложения. Общий объем диссертации 146 стр., общее количество рисунков и графиков - 70, библиография занимает 15 стр. и содержит 144 наименований.

Во введении отражена актуальнос