автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Интеллектуальная поддержка выбора рационального метода медикаментозного лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба

На правах рукописи

□03488863

ПАРАМЗИНА Полина Ушерозиа

ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНАЯ ПОДДЕРЖКА ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОГО МЕТОДА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА И УЗЛОВОГО ЗОБА

Специальность: 05.13.01 ~ Системный анализ, управление

и обработка информации (медицинские науки)

1 о ДЕК 2009

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2009

003488863

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Золоедов Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Попов Сергей Викторович

кандидат медицинских наук Струкова Ольга Николаевна

Ведущая организация ГОУ ВПО «Курский государственный

медицинский университет»

Защита состоится 28 декабря 2009г. в_часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко»

Автореферат разослан л ./ноября 2009г.

Ученый секретарь JC

диссертационного совета

ь

Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема аутоиммунных нарушений остается одной из центральных в современной медицине и постоянно привлекает к себе внимание исследователей (А.М. Земсков, 2008). Так, хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) является наиболее частым из всех заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) (М.И. Балаболкин и соавт., 2007; И.И. Дедов и соавт, 2009; A.C. Аметов, 2009). По мнению И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко (2007), данные об эпидемиологии собственно аутоиммунного тиреои-дита в мировой литературе фактически отсутствуют, хотя есть достаточно обширные сведения о распространённости в популяции носительства антител (AT) к тканям щитовидной железы и частоте распространенности гипотиреоза. По литературным данным, распространённость носительства AT достигает 26% у женщин и 9% у мужчин и не совпадает с распространённостью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. В целом в популяции распространённость гипотиреоза у мужчин не превышает 1% (в среднем 0,2%) и составляет 3-6% у женщин (В.В. Фадеев, 2004; М.И. Балаболкин и соавт., 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых, принятым на 2 Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (г. Москва, 20-21 ноября 2002 года), диагноз ХАИТ не может быть установлен только на основании данных пальпации щитовидной железы, а также обнаружения увеличения или уменьшения ее объема. «Большими» диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз ХАИТ, являются: 1) первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклшшческий); 2) наличие антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии. При отсутствии хотя бы одного из «больших» диагностических признаков диагноз ХАИТ носит лишь вероятностный характер (И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедог, Г.А. Мельниченко, 2007). В соответствии с рекомендациями, в настоящее время какие-либо методы воздействия на собственно аутоиммунный процесс в ЩЖ (препараты гормонов ЩЖ, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, глюкокортикоиды, плазмаферез и т.д.) с доказанной эффективностью отсутствуют (В.В. Фадеев, 2002, 2004; И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Ввиду отсутствия специфической терапии ХАИТ (М.И. Балаболкин и соавт., 2007), при раззитии тиреотоксикоза больным показано симптоматическое лечение (ß-блокаторы, фенобарбитал и др.). При развитии манифестного гипотиреоза (повышение концентрации ТТГ и снижение концентрации Т4) показана заместительная терапия левотироксином натрия в средней дозе 1,6-1,8 мкг/кг. Критерием адекнатной указанной терапии является стойкое поддержание нормальной концентрации ТТГ в крови (И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Назначение препаратов левотироксина натрия

при ХАИТ без нарушения функции ЩЖ нецелесообразно (Й.И. Дедов, Г.А, Мельниченко, 2007). По данным Американской тиреоидологической ассоциации стоимость диагностики, лечения и наблюдения пациентов с гипотиреозом составляет примерно 81,5-167 млн. долларов в год. Все это определяет целесообразность проведения исследований, направленных на создание эффективных схем, снижающих активность аутоагрессии к ткани щитовидной железы, нивелирующих морфологические дефекты, возникающие на фоне аутоагрессии и позволяющие стабилизировать состояние пациентов в плане прогрессирования гипотиреоза. Для модификации терапии ХАИТ в целях повышения эффективности лечения разрабатываются и используются разные подходы, включающие применение новых терапевтических вариантов и схем сочетания лекарственных препаратов. Именно это определило актуальность настоящего исследования. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко по проблеме «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования являлся анализ клинической эффективности различных схем лечения и сочетаний лекарственных препаратов при хроническом аутоиммунном тиреоиди-те и узловом зобе на основе нейросетевого моделирования показателей лабораторного и инструментального статусов, оптимизация методики лечения этих заболеваний при выборе рациональной схемы лекарственной терапии.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

Проанализировать эффективность терапии хронического аутоиммунного тиреоидита в случае применения различных медикаментозных воздействий.

С позиций системного анализа рассмотреть признаки заболевания и осуществить выбор наиболее информационноемких.

Проанализировать значение методов нейросетевого моделирования для оптимизации процесса дифференциальной диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

Сформировать имитационную модель лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом и прогнозирования исхода стандартной медикаментозной терапии с использование L-тироксина и её модификации приемом имунофана и цитаминов.

Разработать и внедрить интеллектуальную систему поддержки принятия решений, предназначенную для рациональной диагностики и повышения эффективности лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались клинические, лабораторные, инструментальные методы, методы системного анализа, экспертного оценивания и принятия решений, теории

управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистки, нейросетевого моделирования.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

Методика оценки клинической эффективности лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, отличающаяся применением комплексной терапии с включением цитаминов, имунофана и

ниве.

Способ определения эффективности различных комбинаций базисной терапии, позволяющий учитывать сочетание Ь-тироксина с имунофаном, ци-таминами и НПВС.

Математическая модель оценки степгни выраженности аутоиммунного процесса, ориентированная на диагностику хронического аутоиммунного ти-реоидита и узлового зоба, отличающуюся использованием нейросетевого моделирования.

Алгоритм выбора тактики лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, позволяющий рационализировать выбор дозы медикаментозного воздействия и оптимизировать процесс терапии.

Автоматизированная система рациональной диагностики и коррекции комбинированной терапии при ХАИТ и узловом зобе, повышающая эффективность лечебно-диагностических мероприятий в клинических условиях.

Практическая значимость и результаты внедрения.

Разработана, научно обоснована методика выбора вида лечебного воздействия у больных, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, основанная на оценке основных клинических и инструментальных показателей, позволяющая повысить эффективность проводимого лечения.

Проведен анализ наиболее информативных клинических, лабораторных и инструментальных признаков, который обеспечивает раннюю диагностику ХАИТ и УЗ.

Разработаны модели прогнозирования развития аутоиммунного процесса у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, являющиеся основой для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врачом о выборе тактики лечения.

Предложенный алгоритм лечения больных ХАИТ и узловыми образованиями ЩЖ позволяет сократить сроки и оптимизировать терапию пациентов.

Разработаны схемы лечения с применением комплекса медикаментозного воздействия при ХАИТ и узловом зобе с включением имунофана, цитаминов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС).

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью ис-

следовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Основные результаты диссертационной работы апробированы в эндокринологическом отделении МУЗ ГО г. Воронеж ПСБСМП №10, в эндохирур-гическом отделении ОКБ Ш (г. Воронеж) и в поликлинике МСЧ ФСБ (г. Воронеж). Материалы исследования используются в учебной и лечебной работе на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»,

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины;», Воронеж, 2006; областной научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины», Воронеж, 2006; областной научной конференции, посвященной 80-летию санатория им. А.Д. Цюрупы: «Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе», Воронеж, 2007; II региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе», Воронеж, 2008; межкафедральном заседании кафедр эндокринологии, поликлинической терапии, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО, анестезиологии и реаниматологии, акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Воронеж, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, лично соискателю принадлежат: построение математической модели выбора схем медикаментозной терапии хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба [1]; оценка методов оптимального управления процессом коррекции заболевания у пациентов [1]; предложен подход для учета медикаментозной составляющей математической модели выбора схемы лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба [1, 6]; анализ методов оптимального управления процессом лечения [1, 6]; анализ актуальности проблемы эндокринологических заболеваний и современных методов диагностики и лечения эндокринной патологии [1-5].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и списка литературы из 232 наименований, приложения. Основная часть работы изложена на 119 страницах, содержит 31 рисунок и 32 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные положения, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу современных подходов к диагностике и лечению хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба и путей повышения клинической эффективности лечения этих заболеваний.

В настоящее время ХАИТ характеризуют как воспалительное заболевание щитовидной железы аутоиммунной природы, когда в организме человека образуются антитела и лимфоциты, повреждающие собственные клетки ХЦЖ (И.И. Дедов и соавт., 2002, 2004, 2007). Это приводит х деструкции железы, формированию узлов, развитию первичного гипотиреоза. Чаще всего эта патология встречается у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, причем у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин. По последним данным распространенность заболевания составляет 15 - 2.0% (И.И. Дедов и соавт., 2007). Современный стандарт лечения гипотиреоза при ХАИТ и УЗ включает обязательное назначение Ь-тарохсина в адекватных дозах, необходимых для компенсации гипотиреоза. Данный вид терапии в настоящее время является основным в лечении гипотиреоза. Однако существует значительная группа больных, у которых такое лечение не дает необходимого клинического эффекта. Поэтому, для модификации терапии ХАИТ и УЗ в целях улучшения состояния пациентов и повышения эффективности лечения должны быть разработаны и использованы новые терапевтические подходы и схемы сочетания лекарственных препаратов. Это позволит достичь хорошего клинического эффекта и благоприятного прогноза с учетом индивидуальных особенностей каждого больного, имеющего ХАИТ, УЗ или сочетание этих заболеваний. В главе рассмотрены основные патогенетические механизмы развития иммунологических и аутоиммунных нарушений при хроническом аутоиммунном ти-реоидите и узловом зобе. В соответствии с особенностями патогенеза ХАИТ и УЗ проанализированы механизмы действия имунофана, цитаминов и найза, как препаратов, способных усилить действие Ь-тироксина и повысить клинический эффект лечения гипотиреоза у больных ХАИТ и УЗ.

Также анализируется возможность использования системного анализа и методов математического анализа для оценки клинической эффективности лечения этих заболеваний. На основании проведенного анализа были определены цель и задачи проведенного исследования.

Во второй главе рассматриваются клинические аспекты, методы обследования и лечения, больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом. В проведенном исследовании обследовано 283 человека, из них в основное исследование в соответствии с критериями включения и ис-

юпочения вошли 180 человек, остальные пациенты не были включены в исследование по следующим причинам: медуллярный рак щитовидной железы (ЩЖ) - 6, папиллярный рак ЩЖ - 1, аденома паращитовидных желез - 2, фолликулярная аденома ЩЖ - 35, больные, получавшие ранее L - тироксин и другое лечение по поводу заболеваний ЩЖ - 50, беременность - 3, отказ от включения в исследование - 3, смена места жительства - 3 и наличие поливалентной аллергии - 2 человека соответственно. Диагнозы хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба ставились в соответствии с Российскими консенсусами по хроническому аутоиммунному тиреоидиту и узловому зобу (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007).

Под наблюдением находилось 180 пациенток в возрасте от 30 до 60 лет без менопаузы, не лечившихся ранее у врача-эндокринолога по поводу заболеваний ЩЖ, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ХАИТ), гипотиреозом легкой и субклинических форм, узловым зобом (УЗ). Временной интервал исследования составил 1,5 года с контролем состояния пациенток до лечения, через 6, 12 и 18 месяцев от начала наблюдения на фоне терапии и без неё. Давность заболевания у 40,6% больных была один год, у 25,6% - более года, у остальных пациентов проблемы с ЩЖ активно выявлены врачом-эвдокринологом во время обращения. Средняя длительность заболевания у обследованных больных составляла 1,5+0,6 года. Больные обследовались и лечились в период с января 2006 года по декабрь 2007 года в МСЧ концерна «Созвездие» и МСЧ УФСБ по Воронежской области. Средний возраст пациенток составил 51,4+3,3 года.

Критериями включения в исследование были возраст (30-60 лет), сохраненный менструальный цикл, увеличение объема ЩЖ, повышение уровня 111 при сохраненном или сниженном уровне св. Т4 (субклинический гипотиреоз); повышение уровня 1Т1 при незначительно сниженном св. Т4 (легкая форма манифестного гипотиреоза); повышение уровней ТПО и TAT в сыворотке крови; наличие диффузных и очаговых изменений при ультразвуковом исследовании ЩЖ, характерных для ХАИТ; отсутствие в анамнезе данных о приеме тиреоидных препаратов и иммуномодуляторов.

Из исследования исключались больные с нарушенным менструальным циклом; находящиеся в искусственной или естественной менопаузе; оперированные ранее по поводу узловых образований ЩЖ; имеющие выраженные проявления гипотиреоза, а также, узлы в ЩЖ, подозрительные на рак или фолликулярную аденому; имеющие анамнестических данных о приеме нестероидных противовоспалительных препаратов за 6 месяцев до проведения исследования; постоянно принимающие тиреоидные препараты и страдающие тяжелыми сопутствующими заболеваниями гипофиза, надпочечников или сахарным диабетом.

Обследованы рандомизированные группы больных с хроническим аутоиммунном тиреоидитом и узловым зобом, получившие лечение (150 чело-

век) и группа сравнения (30 человек), где больные находились под наблюдением и не принимали тиреоидные препараты.

Согласно дизайну исследования, всем пациентам до начала терапии были проведены общий клинический и гинекологический осмотр, сделаны общий анализ крови, электрокардиография, флюорография, ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, анализ крови на глюкозу, ТТГ, св. Т4, гиреоперок-сидазу (ТПО), тиреоидные антитела (TAT), тонкоигольная аспирационная биопсия узлов ЩЖ более 1см в диаметре по стандартным методикам с использованием следующего оборудования: ультразвукового сканера «LOGIQ 5 Expert» SONI, иммуноферментного анализатора «Униплан», электрокардиографа «Кардиофакс» GEM ECG 9020К и аппарата «Sysmex» КХ-21. Кроме того, у всех больных проводилось исследование крови на паратгормон, Са2+, Р+ для исключения аденомы паращитовидных желез. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) проводилась под контролем УЗИ на базе ОКБ № 1 (г. Воронеж) и Воронежского областного клинического диагностического центра. Все больные, у которых были выявлены опухоли ЩЖ ,направлялись на консультацию и лечение в эндохирургическое отделение ОКБ №1 (г. Воронеж).

УЗИ ЩЖ осуществлялось на сканере «LOGIQ 5 Expert» SONI (страна производитель - Корея) датчиком с частотой 7,5 МГц. Определение ПТ (рз-ференсный интервал - 0,23 - 3,4 мМЕ/л), св. Т4 (референсный интервал -10,0 - 23,24 пг/мл), ТПО (не более 30 ЕД/мл), TAT (не более 30 ЕД/мл) сыворотки крови проводили иммуноферментным методом на анализаторе «Униплан» (Россия) на базе сертифицированной лаборатории «Диагностика плюс» (г. Воронеж). Электрокардиографическое исследование проводилось на электрокардиографе «Кардиофакс» GEM ECG 9020К (страна производитель -Япония), а общий анализ крови исследовался автоматически на аппарате «Sysmex» КХ - 21 (страна производитель - Швейцария)

После завершения первичного обследования и получения информированного согласия все пациенты были разделены на шесть групп по тридцать человек в каждой.

Первую группу (группу сравнения) составили больные ХАИТ и УЗ, подлежащие только динамическому наблюдению. Первая группа была выбрана в качестве группы сравнения в связи с клиническими проявлениями заболевания и психологической установкой пациентов этой группы на динамическое наблюдение их врачом-эндокринологом. Во 2 группу вошли больные, получавшие лечение только L-тироксином в дозе до 50 мкг утром натощак. В третьей группе под наблюдением находились больные, получавшие лечение L-тироксином в дозе до 50 мкг и нестероидный противовоспалительный препарат найз (Nimesulid) перорально в дозе 100 мг 2 раза в день после еды в течение 3-4 недель. В четвертую группу были включены больные, получавшие лечение L-тироксином в дозе до 50 мкг и имунофан в стандартной дозировке, по 1мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс ле-

чения - 8 инъекций. Больные пятой группы получили лечение L-тироксином в дозе до 50 мкг и дополнительно к этой терапии цитамины: тирамин по 1 таблетке 2 раза в день за 15 минут до еды или тимусамин по 2 таблетки 2 раза в день за 15 минут до еды в течение 3-4 недель. Пациенты 6 группы принимали L- тироксин в дозе до 50мкг в комбинации с найзом (Nimesulid) перо-рально в дозе 100 мг 2 раза в день после еды, тирамином по 1 таблетке 2 раза в день за 15 минут до еды или тимусамином по 2 таблетки 2 раза в день за 15 минут до еды в течение 3-4 недель и имунофан в стандартной дозировке, по 1мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс лечения - 8 инъекций.

Клиническая эффективность терапии оценивалась по таким клиническим параметрам, как сухость кожных покровов, склонность к запорам, гипотермия, наличие симптомов Бера, Хертога, галакторея. По данным УЗИ определяли объем щитовидной железы, количество и размеры узлов. У всех пациентов определяли коэффициент ТТГ/Т4 св. и его динамику, с регистрацией изменений уровней ТПО и TAT в сыворотке крови. Контроль отобранных для исследований параметров (общий анализ крови, электрокардиография, УЗИ ЩЖ, анализ крови на глюкозу, i ll1, св. Т4, ТПО, TAT) осуществлялся у пациентов через каждые шесть месяцев в течение 1,5 лет всего проведения исследования.

Математическая обработка и статистический анализ были проведены с использованием пакета STATISTICA 6.0, EXEL (MS Office). Достоверность полученных данных достигалась за счет репрезентативности числа пациентов в группах, выбора критерия достоверности различий с учетом нормальности распределения показателей. С помощью коэффициента диагностической ценности (значимости) определяли ключевые показатели тиреоидного статуса на основе динамики средних значений параметров от исходного уровня каждой группы. Применялись следующие методы обработки полученной информации: стандартные параметрические и непараметрические критерии (Стьюдента, Вилкоксона), корреляционный анализ лабораторных и инструментальных показателей, выявление их зависимости от различных медикаментозных воздействий, интерполяционное сглаживание, прогнозирование результатов лечения, визуализация полученных результатов методами построения диаграмм и графиков.

В третьей главе представлены данные клинической эффективности лечения ХАИТ и УЗ. Из данных проведенных исследований видно, что применение в лечении ХАИТ и УЗ дополнительно к обычному базисному лечению цитаминов, имунофана и нестероидного противовоспалительного препарата - найза способствовало повышению клинической эффективности терапии данной патологии за счет уменьшения активности аутоиммунизации и воспалительного процесса в щитовидной железе. Однако влияние на основные клинические, лабораторные и инструментальные показатели при ХАИТ и УЗ при использовании лекарственных препаратов, примененных отдельно, заметно отличалось от действия их комбинаций.

В первой группе при отсутствии заместительной терапии у больных ХАИТ и УЗ отмечалось прмредиентное ухудшение клинического течения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

Во второй группе осуществлялась заместительная терапия Ь-тироксином в адекватных дозах у больных ХАИТ и УЗ, что способствовало компенсации гипотиреоза и существенному улучшению клинического течения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

В третьей группе при заместительной терапии Ь-тироксином в адекватных дозах в сочетании с найзом у больных ХАИТ и УЗ сохранялась компенсация гипотиреоза, без повышения клинической эффективности стандартной терапии Ь-тироксином хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

В четвертой группе заместительная терапия Ь-тироксином в адекватных дозах в комбинации с имунофаном у больных ХАИТ и УЗ приводила к более ранней и стойкой компенсации гипотиреоза, чем при применении только одного Ь-тироксина.

В пятой группе - заместительная терапия Ь-тироксином в адекватных дозах в комбинации с цитаминами (тирамин, тимусамин), назначенная с учетом патогенеза заболевания, у больных ХАИТ и УЗ, позволяла быстрее, чем во второй, третьей и четвертой группах достичь стойкой компенсации гипотиреоза, что способствовало повышению клинической эффективности лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

В шестой группе - заместительная терапия Ь-тироксином в адекватных дозах в комбинации с цитаминами (тирамин, тимусамин), имунофаном и найзом, назначенная с учетом патогенеза заболевания, у больных ХАИТ и УЗ, приводила к ранней и стойкой компенсации гипотиреоза по сравнению со всеми основными группами, но не имела преимуществ перед ионотерапией имунофаном или цитаминами. Динамика ТТГ7Т4 св. рассмотрена на примере для 1,2 и 6 групп и показана на рис. 1-3.

Рис. 1. Динамика ТП7Т4 св. у больных первой группы

0,8 -0,7 -0,6 -0,5 — 0,4 — 0,3 — 0,2 •ОД — о -12 3 4

Рис. 2. Динамика ТТГ/Т4 св. у больных второй группы

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

12 3 4

Рис. 3. Динамика ТП7Т4 св. у больных шестой группы

Дополнительную информацию об эффективности примененной терапии ХАИТ и УЗ дает корреляционный анализ между изученными в работе лабораторными и инструментальными показателями..

При анализе корреляционных связей у пациентов первой группы установлено, что через 1,5 года исследований число связей внутри группы возросло с 7 до 11, что указывает на усиление патологического процесса в щитовидной железе у этой категории больных (КС = 0,04 и КТС = 0,045 до начала и КС = 0,068 и КТС = 0,073 после завершения исследования).

Количество и теснота достоверных корреляционных связей во второй группе через 1,5 года лечения осталась прежней (11), что показывает, что применение Ь-тироксина, как минимум не усиливает патологический процесс при ХАИТ и УЗ и способствует коррекции гипотиреоза при этих заболеваниях.

У больных шестой группы, которые получали Ь- тироксин в дозе до 50мкг в сутки в комбинации с найзом (МтезиНс!) перорально в дозе 100 мг 2 раза в день после еды, тирамином по 1 таблетке 2 раза в день за 15 минут до

еды или тимусамииом по 2 таблетки 2 раза в день за 15 минут до еды в течение 3-4 недель и имунофаном в стандартной дозировке, по 1мл 0,005% раствора внутримышечно через день, курс лечения - 8 инъекций, через 1,5 года терапии регистрировалось уменьшение КС с 0,043 до 0 и КТС с 0,045 до 0 соответственно. Это говорит об адекватной компенсации гипотиреоза и повышении клинической эффективности лечения ХАИТ и УЗ.

Дополнительную ценную информацию об эффективности лечения дает применение коэффициента диагностической ценности (Kj), который позволяет оценить информационную мощность того или иного клинического показателя. Подключение к базисной терапии L-тироксином при ХАИТ и УЗ иму-нофана или цитаминов способствует повышению клинической эффективности лечения этих заболеваний.

Наиболее диагностически значимыми показателями, характеризующими динамику клинического течения и терапевтического эффекта при ХАИТ и УЗ, являются Т4св, ТТГ, ТП7Т4св, тиреопероксидаза (ТПО) и тиреоидные антитела (TAT).

В четвертой главе рассматривается процедура интеллектуальной поддержки процесса диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба на основе нейросетевого моделирования. Для оценки состояния пациента использовалась совокупность показателей, характеризующих степень выраженности показателя ТПО: X/ - размер щитовидной железы; X: - количество узлов; Х3 - ТТГ, Х4 - Т4, Х5 - ТП7Г4св, Х6 - TAT, Х7 - ТПО, Х8 -ЭКГ ЧСС, X) - уровень гемоглобина, Хц - эритроциты, Х!2 - лейкоциты, Хц -нейтрофилы палочкоядерные, Х14 - нейтрофилы сегментоядерные, Хц - уровень лимфоцитов, Х/б - уровень моноцитов, Хп - СОЭ, XIg - ИМТ.

Граф полученной нейронной сети, включающей в себя 18 входных и 1 выходной узел, а также скрытый слой из 13 нейронов представлен на рис. 4.

Рис. 4. Граф нейронной сети для определения степени выраженности

показателя ТПО 13

В результате проведения процесса моделирования на основе нейросе-тевых технологий в работе были получены модели классификации Yt, Y2, Y3 , позволяющие проводить классификацию пациентов по степени выраженности активности и выработки антител к тиреопероксидазе.

Y, = -0,57176 - 0,41926*Su + 0,65639*SX2 - 0,70430*Ss,s + 0,52295* S3,r 0,26041 * Sl5 - 3,41943 S3 6 - 2,52340 * $3.7+ 1,61549* S3,8 + 2,73305 S3.r 0,51054

*S3J0 + 1,73818*S3M - 2,07515 *S3,12 + 1, 72321 S3.I3 Г2= 0,64165 + 0,07050*S}I-160813*S3J-,19747^3 3+0,32161*S3,4+0,47128*S3,r -1,48811*S3,6-1,22840*S3,r0,35239*S3,r0,54069*S3,r l,68727*S3JO+0,16168*S3,irl31440Sx,2+0,58485*SXN Y3~0,91359-0,67984 *S3 ¡-180726 *S3, ?+0,33252*S3 3-0,86089*S3,<+0,36303 *S3.s

+1,83473 *S>,6+0,38046*S3. r0,72449*S3,s-0,75149*S3 r0,29926*Slw-2,06224*S3,„+0,36314*S3,,2+0,28553*S3tl3+0,45695*S3M

В процессе проверки разработанной нейросетевой модели выявлен один случай неверной постановки диагноза в тестовой и контрольной выборке, что соответствует достоверности постановки диагноза на уровне 95,5 % и говорит о её достаточно высокой точности.

Учитывая высокую достоверность этих моделей, они могут быть представлены в виде распознающих правил в автоматизированной системе диагностики.

При выборе тактики лечения одним из важнейших этапов является прогнозирование физиологических параметров на основе моделей процессов лечения.

Для получения математического описания используются методы активного и пассивного эксперимента, основанные на регрессионном анализе.

Для анализа эффективности процесса коррекции хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба и построения прогностических моделей процесса лечения была сформирована база данных, включающая информацию о 180 больных, получавших различную терапию.

Регистрировались следующие показатели: значение объема железы до начала лечения, см, (Л'/); размеры узлов до начала лечения, мм (Х2); доза воздействия, мг (Лj); длительность лечения, дни (Х4); значение ТТГ/Т4СВ до начала лечения (А"»; значение TAT до начала лечения, ед./мл (Х6); значение ТПО до начала лечения (ЛГ7); значение объема железы после лечения, см, (У/); размеры узлов после лечения, мм (Y2); значение ТП7Т4св после лечения (Tj); значение TAT после лечения, ед./мл (К/); значение ТПО после лечения (Г5).

Исходя из полученных моделей и их характеристик, в качестве оптимального варианта для прогностической модели эффективности коррекции L-тироксином при хроническим аутоиммунном тиреоидитом и узловым зобом для Ys 2 группы вариант линейной модели:

Y,= 222,7725 + 0,7563 *Х3 - 5,5715*ХГ

На основе полученных моделей возможно рассмотрение различных вариантов с целью выбора оптимального набора параметров для каждого конкретного больного.

В пятой главе для эффективной диагностики и управления состоянием организма требуется создание специального автоматизированного комплекса. Это сложная динамическая система, которая состоит из совокупности технических и программных средств получения и переработки информации, а также специалистов для работы с ними. Данная система предназначена для решения поставленных задач на основе разработанных алгоритмов задач прогнозирования исхода течения заболеваний. Основное назначение такой системы - получение информации, которая необходима для принятия управленческих решений, о принадлежности исследуемого объекта к тому или иному классу и на основании этого решения прогнозировать его дальнейшее состояние. Исходя из этого, подобные системы должны конструироваться с учетом обеспечения наиболее эффективного использования всего спектра доступных средств и решений.

При разработке структуры и состава информационного обеспечения (ИО) системы автоматизированного выбора реабилитационных мероприятий рассматриваются два аспекта ИО в неразрывной связи: способность накапливать, хранить, корректировать, обобщать данные о пациентах и способность использовать накопленную информацию для принятия эффективных решений при лечении. Следовательно, в состав ИО автоматизированного выбора должны входить две укрупненные информационные подсистемы, взаимодействие которых обеспечивает решение вышеуказанных задач.

Первая подсистема ИО реализует следующие основные функции: сбор и хранение, поиск и обработка информации. В качестве технических и программных средств подсистемы рассматривается специализированная база данных (БД). Одним из источников информации является пациент, который взаимодействует с БД не непосредственно, а через ЛВ (лечащего врача), формирующего в рамках информационной подсистемы историю болезни, включающую протокол обследования, анамнез и предварительный диагноз.

Вторая информационная подсистема ориентирована на процедуру моделирования и выбора тактики лечения.

На основе методики построения математических моделей и выбора рациональной таюгаки лечения ХАИТ и УЗ сформирована структура автоматизированной системы, позволяющая в автоматизированном режиме осуществлять диагностику этих заболеваний, использовать математические модели процессов лечения для реализации имитационного эксперимента в автоматическом режиме и в режиме диалога «ЛВ-ЭВМ» в ускоренном и реальном масштабе времени для выбора тактики лечения с учетом роли лечащего врача (ЛВ) как лица, принимающего решение (ЛПР). Структурная схема построенной системы и информационные потоки между ее отдельными компонентами представлена на рис. 5.

Рис. 5. Структурная схема автоматизированной системы и информационные потоки между ее отдельными компонентами

В системе автоматизированного выбора лечебно-профилактических мероприятий лицом, принимающим решение, является лечащий врач, который взаимодействует с пациентом, с подсистемой моделирования, обращается к библиотеке амбулаторных карт, определяет схемы клинических исследований, анализирует их результаты и устанавливает диагноз на основе анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, вводит априорные данные в подсистему выбора лечебных воздействий, оценивает результаты этого выбора и эффективности лечения.

Таким образом, разработанная автоматизированная система для диагностики и рациональной коррекции больных, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, помимо ввода и долгосрочного хранения в базе данных клинической информации о больном позволяет в едином цикле осуществлять две основные задачи интеллектуальной поддержки врача, а именно, осуществлять диагностику ХАИТ и УЗ путем формирования моделей диагностики на основе нейросетевых моделей, а также реализовывать рациональную тактику проведения коррекции заболевания у пациентов с ХАИТ и УЗ на основе использования математических алгоритмов с учетом клинических особенностей течения этих заболеваний у пациентов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Установлено, что дополнение традиционной терапии L-тироксином ХАИТ и УЗ способствует повышению эффективности только в случае применения имунофана или цитаминов, оказывающих положительное влияние на воспалительный процесс и состояние иммунной системы при этих заболеваниях.

2. Наиболее диагностически значимыми показателями, характеризующими динамику клинического течения и терапевтического эффекта при ХАИТ и УЗ, являются Т4св, ТТГ, ТП7Г4св, ТПО и TAT.

3. Рассмотрены, обоснованы и предложены методы и алгоритмы интеллектуальной поддержки принимаемых лечащим врачом решений при выборе рациональной медикаментозной терапии с применением L-тироксина.

4. Методами нейронных сетей построены модели, которые позволяют с достаточно высокой точностью проводить прогнозирование состояния пациентов, страдающих ХАИТ и узловым зобом, на основе входных признаков, то есть проводить диагностику заболевания.

5. Построены математические модели для прогнозирования исхода лечения ХАИТ и узлового зоба и проведения имитационного эксперимента с целью рационального выбора тактики лечения.

6. Предложена структурная схема автоматизированной системы принятия решений, которая позволяет в автоматизированном режиме осуществлять диагностику заболевания, используя математические модели процессов лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Парамзина П.У. Влияние цитаминов и имунофана на эффективность медикаментозного лечения хроническою аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба / П.У. Парамзина, В.И. Золоедов, М.В. Фролов //Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал теоретической и практической биологии и медицины. - 2009. - Т.8, №3. - С. 590-594.

Статьи и материалы конференций

2. Парамзина П.У. Кожные проявления при гипотиреозе и токсическом зобе / П.У. Парамзина // Актуальные вопросы современной медицины: сб. науч. тр. - Воронеж, 2006. - С. 119-120.

3. Парамзина П.У. Кожные проявления сахарного диабета / П.У. Парамзина // Актуальные вопросы современной медицины: сб. науч. тр. - Воронеж, 2006.-С. 120-121.

4. Золоедов В.И. Клиническая эффективность применения цитаминов при нарушении гликемии натощак / В.И. Золоедов, П. У Парамзина // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. тр. юбилейной межрегион, науч. - практ. конф., посвящ. 80-летию санатория им. Цюрупы. - Воронеж: Издательский дом Кварта, 2С07. - С. 184-186.

5. Золоедов В.И. Кожные проявления сахарного диабета и основных заболеваний щитовидной железы в практике врача-эндокринолога / В.И, Золоедов, П.У. Парамзина // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. тр. юбилейной межрегион, науч. - пракг. конф., посвящ. 80-летию санатория им. Цюрупы. - Воронеж: Издательский дом Кварта, 2007.-С. 192-196.

6. Золоедов В.И. Эффективность применения цитаминов при узловом эутиреоидном зобе / В.И. Золоедов, П.У. Парамзина // Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе: сб. тр. юбилейной межрегион. науч. - пракг. конф., посвящ. 80-летию санатория им. Цюрупы. - Воронеж: Издательский дом Кварта, 2007. - С. 331 -334.

Подписано в печать 19.11.2009. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов Усл. печ. л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ № _2998_ Воронежский 1ЩТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минэнерго России 394730 Воронеж, пр. Революции, 30

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА И УЗЛОВОГО ЗОБА.

1.1. Хронический аутоиммунный тиреоидит и узловой зоб: современные подходы к диагностике и лечению.

1.2. Иммунологические расстройства у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом.

1.3. Цитамины и иммунотропные средства в современном комплексном лечении больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемого контингента.

2.2. Клиническая характеристика исследованных групп.

2.3. Методика ультразвукового исследования щитовидной железы.

2.4. Методика цитологического исследования щитовидной железы.

2.5. Методы исследования функции околощитовидных желез.

2.6. Методы математической обработки результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА И УЗЛОВОГО ЗОБА.

3.1. Клиническая эффективность лечения.

3.2. Оценка эффективности лечения на основе корреляционного анализа и коэффициента диагностической ценности.

ГЛАВА 4. АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ И УЗЛОВЫМ ЗОБОМ.,

4.1. Разработка модели оценки степени выраженности тиреодита на базе многослойного персептрона.

4.2. Построение и проведение анализа математических моделей процессов терапии при лечении хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

ГЛАВА 5. РЕАЛИЗАЦИЯ АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ И ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ.

5.1. Структура автоматизированной системы диагностики и рационального выбора тактики лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

5.2. Анализ результатов исследования, апробации и внедрения в клиническую практику.

Актуальность темы

Проблема аутоиммунных нарушений остается одной из центральных в современной медицине и постоянно привлекает к себе внимание исследователей (A.M. Земсков, 2008). Так, хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) является наиболее частым из всех заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) (М.И. Балаболкин и соавт., 2007; И.И. Дедов и соавт, 2009; А.С. Аметов, 2009). По мнению И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко (2007), данные об эпидемиологии собственно аутоиммунного тиреоидита в мировой литературе фактически отсутствуют, хотя есть достаточно обширные сведения о распространённости в популяции носительства антител (AT) к тканям щитовидной железы и частоте распространенности гипотиреоза. По литературным данным, распространённость носительства AT достигает 26% у женщин и 9% у мужчин и не совпадает с распространённостью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. В целом в популяции распространённость гипотиреоза у мужчин не превышает 1% (в среднем 0,2%) и составляет 3-6% у женщин (В.В. Фадеев, 2004; М.И. Балаболкин и соавт., 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых, принятым на 2 Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (г. Москва, 20-21 ноября 2002 года), диагноз ХАИТ не может быть установлен только на основании данных пальпации щитовидной железы, а также обнаружения увеличения или уменьшения ее объема. «Большими» диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз ХАИТ, являются: 1) первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); 2) наличие антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии. При отсутствии хотя бы одного из «больших» диагностических признаков диагноз ХАИТ носит лишь вероятностный характер (И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). В соответствии с рекомендациями, в настоящее время какие-либо методы воздействия на собственно аутоиммунный процесс в ЩЖ (препараты гормонов ЩЖ, иммунодепрессанты, иммуномоду-ляторы, глюкокортикоиды, плазмаферез и т.д.) с доказанной эффективностью отсутствуют (В.В. Фадеев, 2002, 2004; И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Ввиду отсутствия специфической терапии ХАИТ (М.И. Балаболкин и соавт., 2007), при развитии тиреотоксикоза больным показана симптоматическое лечение ф-блокаторы, фенобарбитал и др.). При развитии манифестного гипотиреоза (повышение концентрации ТТГ и снижение концентрации Т4) показана заместительная терапия левотироксином натрия в средней дозе 1,6-1,8 мкг/кг. Критерием адекватной указанной терапии является стойкое поддержание нормальной концентрации ТТГ в крови (И.И. Дедов и соавт, 2007; И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). Назначение препаратов ле-вотироксина натрия при ХАИТ без нарушения функции ЩЖ нецелесообразно (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007). По данным Американской тиреоидоло-гической ассоциации стоимость диагностики, лечения и наблюдения пациентов с гипотиреозом составляет примерно 81,5 — 167 млн. долларов в год. Все это определяет целесообразность проведения исследований, направленных на создание эффективных схем, снижающих активность аутоагрессии к ткани щитовидной железы, нивелирующих морфологические дефекты, возникающие на фоне аутоагрессии и позволяющие стабилизировать состояние пациентов в плане прогрессирования гипотиреоза. Для модификации терапии ХАИТ в целях повышения эффективности лечения разрабатываются и используются разные подходы, включающие применение новых терапевтических вариантов и схем сочетания лекарственных препаратов. Именно это определило актуальность настоящего исследования. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко по проблеме «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования являлся анализ клинической эффективности различных схем лечения и сочетаний лекарственных препаратов при хроническом аутоиммунном тиреоидите и узловом зобе на основе нейросетевого моделирования показателей лабораторного и инструментального статусов, оптимизация методики лечения этих заболеваний при выборе рациональной схемы лекарственной терапии.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Проанализировать эффективность терапии хронического аутоиммунного тиреоидита в случае применения различных медикаментозных воздействий.

2. С позиций системного анализа рассмотреть признаки заболевания и осуществить выбор наиболее информационноемких.

3. Проанализировать значение методов нейросетевого моделирования для оптимизации процесса дифференциальной диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

4. Сформировать имитационную модель лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом и прогнозирования исхода стандартной медикаментозной терапии с использование L-тироксина и её модификации приемом имунофана и цитаминов.

5. Разработать и внедрить интеллектуальную систему поддержки принятия решений, предназначенную для рациональной диагностики и повышения эффективности лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались клинические, лабораторные, инструментальные методы, методы системного анализа, экспертного оценивания и принятия решений, теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики, нейросетевого моделирования.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

1. Методика оценки клинической эффективности лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, отличающаяся применением комплексной терапии с включением цитаминов, имунофана и НПВС.

2. Способ определения эффективности различных комбинаций базисной терапии, позволяющий учитывать сочетание L-тироксина с имунофаном, цита-минами и НПВС.

3. Математическая модель оценки степени выраженности аутоиммунного процесса, ориентированная на диагностику хронического аутоиммунного ти-реоидита и узлового зоба, отличающуюся использованием нейросетевого моделирования.

4. Алгоритм выбора тактики лечения больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, позволяющий рационализировать выбор дозы медикаментозного воздействия и оптимизировать процесс терапии.

5. Автоматизированная система рациональной диагностики и коррекции комбинированной терапии при ХАИТ и узловом зобе, повышающая эффективность лечебно-диагностических мероприятий в клинических условиях.

Практическая значимость и результаты внедрения.

Разработана, научно обоснована методика выбора вида лечебного воздействия у больных, страдающих хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, основанная на оценке основных клинических и инструментальных показателей, позволяющая повысить эффективность проводимого лечения.

Проведен анализ наиболее информативных клинических, лабораторных и инструментальных признаков, который обеспечивает раннюю диагностику ХАИТ и УЗ.

Разработаны модели прогнозирования развития аутоиммунного процесса у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и узловым зобом, являющиеся основой для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врачом о выборе тактики лечения.

Предложенный алгоритм лечения больных ХАИТ и узловыми образованиями ЩЖ позволяет сократить сроки и оптимизировать терапию пациентов.

Разработаны схемы лечения с применением комплекса медикаментозного воздействия при ХАИТ и узловом зобе с включением имунофана, цитаминов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС).

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Основные результаты диссертационной работы апробированы в эндокринологическом отделении МУЗ ГО г. Воронеж ГКБСМП №10, в эндохирур-гическом отделении ОКБ №1 (г. Воронеж) и в поликлинике МСЧ ФСБ (г. Воронеж). Материалы исследования используются в учебной и лечебной работе на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Современные направления теоретической и практической медицины», Воронеж, 2006; областной научной конференции «Актуальные вопросы современной медицины», Воронеж, 2006; областной научной конференции, посвященной 80-летию санатория им. А.Д. Цюрупы: «Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе», Воронеж, 2007; II региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе», Воронеж,

2008; межкафедральном заседании кафедр эндокринологии, поликлинической терапии, общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО, анестезиологии и реаниматологии, акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Воронеж, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и списка литературы из 232 наименований, приложения. Основная часть работы изложена на 119 страницах, содержит 31 рисунок и 32 таблицы.

Выводы пятой главы

1. Построены математические модели для прогнозирования исхода лечения ХАИТ и узлового зоба и проведения имитационного эксперимента с целью рационального выбора тактики лечения.

2. Предложена структурная схема автоматизированной системы принятия решений, которая позволяет в автоматизированном режиме осуществлять диагностику заболевания, используя математические модели процессов лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Установлено, что дополнение традиционной терапии L-тироксином ХАИТ и УЗ способствует повышению эффективности только в случае применения имупофана или цитаминов, оказывающих положительное влияние на воспалительный процесс и состояние иммунной системы при этих заболеваниях.

2. Наиболее диагностически значимыми показателями, характеризующими динамику клинического течения и терапевтического эффекта при ХАИТ и УЗ, являются Т4св, ТТГ, ТТГ/Т4св, ТПО и ТАТ.

3. Рассмотрены, обоснованы и предложены методы и алгоритмы интеллектуальной поддержки принимаемых лечащим врачом решений при выборе рациональной медикаментозной терапии с применением L-тироксина.

4. Методами нейронных сетей построены модели, которые позволяют с достаточно высокой точностью проводить прогнозирование состояния пациентов, страдающих ХАИТ и узловым зобом, на основе входных признаков, то есть проводить диагностику заболевания.

5. Построены математические модели для прогнозирования исхода лечения ХАИТ и узлового зоба и проведения имитационного эксперимента с целью рационального выбора тактики лечения.

6. Предложена структурная схема автоматизированной системы принятия решений, которая позволяет в автоматизированном режиме осуществлять диагностику заболевания, используя математические модели процессов лечения хронического аутоиммунного тиреоидита и узлового зоба.

1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы /под ред. И.И. Дедова. — М.: Latvijac enciklopedia, 1995. 256 с.

2. Алекс Ф. Мулер, Арии Бердгхаус Аутоиммунный тироидит и беременность/ Ф. Мулер Алекс, Б. Арии // Thyroid international 2004. —№3. — С. 212.

3. Александров Ю.К. Пункционные методы в диагностике и лечении заболеваний щитовидной железы / Ю.К. Александров. Ярославль, 1996. - 108 с.

4. Аметов А.С. Гипотиреоз / А.С. Аметов, А.М.Грановская // Клиническая фармакология и терапия. — 1997 — №1. -С. 65-68.

5. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии/ А.С. Аметов. — М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2009. С. 283-348.

6. Антономонов Ю.Г. Моделирование биологических систем: справочник/ Ю.Г. Антономонов Киев : Наукова думка, 1977. - С. 2-52.

7. Арки Р.А., Кеттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы/ Р.А. Арки, В.М. Кеттайл // Бином. Лаборат. знаний. -2007-336с.

8. Афанасьев В.Н. Математическая теория конструирования систем управления/ В.Н.Афанасьев, В.Б. Колмановский, В.Р. Носов. М.: Высш. шк., 1998.-574 с.

9. Ахутин В.М. Оптимизация принятия решений в АСУ здравоохранения: учеб. пособие/ В.М. Ахутин, А.П.Немирко, Л.А.Манило. -Л.: ЛЭТИ, 198964 с.

10. Бабаев Т.А. Роль иммунных комплексов при заболеваниях щитовиднойжелезы / Т.А.Бабаев, Т.П.Артемова // Бюл. экспериментальной биологии и медицины 1992. - Т. 113. - С. 168 - 170.

11. Бабаева А.Р. Руководство по внутренним болезням и эндокринологии/

12. A.Р.Бабаева.-М.: Феникс, 2007. -160с.

13. Багрий А.В. Эндокринология. Новейший справочник/ А.В.Багрий.-М.: Эксмо, 2007,-496с.

14. Базы знаний интеллектуальных систем / Т.А. Гаврилова, В.Ф. Хорошевский Спб.: Питер, 2001.-384 с.

15. Баккер О. Резистентность к тиреоидным гормонам/ О. Баккер, В.М. Вер-синга // Thyroid international. -2001. -№3. С. 1-15.

16. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова,

17. B.М.Креминская. М.: Медицина, 2002. - 752с.

18. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тироидология: Учеб. пособие / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская. М.: Медицина, 2007. - 816с.

19. Барсуков А.Н. Пункционные методы лечения узловых образований щитовидной железы: автореф. Д-ра мед. Наук / А.Н.Барсуков Смоленск, 2006.-24с.

20. Беллман Р. Математические методы в медицине: пер. с англ. / под ред. Л.Н. Белых. М.: Мир, 1987. - 200 с.

21. Биохимическая составляющая иммунопатологии / A.M. Земсков и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. — №4. С.37 — 47.

22. Биохимия гормонов и гормональной регуляции/ под. Ред. Н.А.Юдаева.-М.: Наука. 1976,- 379с.

23. Браверманн Л.И. Болезни щитовидной железы/ Л.И.Браверманн- М. : Медицина, 2000.-432с.

24. Бронштейн М.Э.Морфологические варианты аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / М.Э.Бронштейн // Проблемы эндокринологии.1991. Т.37, №2. - С. 6-10.

25. Бююль A. SPSS: искусство обработки информации / А.Бююль, П. Цефель // Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: пер. с нем.— СПб, 2005. 608с.

26. Валдина Е. Заболевания щитовидной железы: руководство / Е.Валдина — СПб. Питер, 2006.-386с.

27. Валдина Е.А. Заболевание щитовидной железы / Е.А. Валдина. — СПб., 2001.-397с.

28. Васильев В.И. Имитационное управление неопределенными объектами / В.И.Васильев, В.В.Коноваленко, Ю.Н.Горелов. — Киев: Наук, думка, 1989. -215 с.

29. Васильков Ю.В. Компьютерные технологии вычислений в математическом моделировании / Ю.В. Васильков, Н.Н.Василькова. — М.: Финансы и статистика, 2002. 256 с.

30. Вильям М. Кеттайл, Рональд А. Арки Патофизиология эндокринной системы/ М. Вильям Кеттайл, А. Рональд. СПб: Изд. Бином. Невский Диалект, 2001.-336с.

31. Внотченко C.JI. Непрямой иммуннофлюоресцентный метод определения антитироидных антител: методические рекомендации/ С.JI.Внотченко, Е.В. Коннова, Н.П.Юрьева. -М. 1984.-21с.

32. Внотченко С.Л. Тонкоигольная пункционная биопсия и методы визуализации щитовидной железы в диагностике узловатых форм зоба / C.JI. Внотченко // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т.39, №6. - С. 30-33.

33. Вороненко В.А. Необычные результаты иммунологического анализа и роль эндокринолога клинициста / В.А. Вороненко // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. —2007. —'ТЗ, №1. —С. 8—17.

34. Геловани В.А. Системы поддержки принятия решений в нештатных ситуациях с использованием современной информационной технологии / В.А. Геловани, В.Б. Бритков // Системные исследования. Методологиче

35. Гельфанд И.М. Задачи медицинской диагностики и прогнозирования с точки зрения математика/ И.М. Гельфанд. — М.: Мир, 1989. — 230с.

36. Герасимов Г.А. Сопоставление данных пальпации и ультразвукового обследования при определении размеров щитовидной железы / Г.А. Герасимов, Р. Гутенкунст // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т. 38, №6. - С. 26-27.

37. Герасимов Г.А. Йод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / Г.А. Герасимов, Н.А. Петунина // Проблемы эндокринологии. 1993. - №3. - С. 52-54.

38. Гитун Т.В. Диагностический справочник эндокринолога/ Т.В.Гитун. —М.: ACT, 2007,-604с.

39. Гланц С. Медико биологическая статистика: пер. с англ. / С.Гланц. - М. 1998.-320с.

40. Горелик A.J1. Построение системы распознавания/ А.Л.Горелик, В.А.Скрипкин // Сов. радио. 1974. - № 6. - С. 71-78.

41. Гормональный анализ в диагностике болезней эндокринных желез /под ред. Н.П. Гончарова. М.: Издательское товарищество АдамантЪ , 2009. -С. 41-71.

42. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов/ Е.В.Гублер. -Л: Медицина, 1978. 328 с.

43. Дедов И.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний щитовидной железы / И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко.-М.: Литтерра. 2006 С. 358 - 364;

44. Дедов И.И. Эндокринология: учебник/ И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В.Фадеев.-М.: Медицина, 2000.-632с.

45. Дедов И.И. Алгоритмы диагностики, профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы/ И.И.Дедов, Г.А.Герасимов.- М., 1994. С. 3 - 36.

46. Дедов И.И. Болезни органов эндокринной системы: руководство для врачей/ И.И.Дедов. М.: Медицина, 2000.-568с.

47. Дедов И.И. Диагностика заболеваний щитовидной железы/ И.И.Дедов.—М.: Издат. Дом Видар. -М., 2001.-128с.

48. Дедов И.И. Диагностика и лечение узлового зоба/ И.И.Дедов.— Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. -64с.

49. Дедов И.И. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы: руководство для врачей / И.И. Дедов, Е.А. Тро-шина, Г.Ф. Александрова. М., 1999. - 48 с.

50. Дедов И.И. Клиника и диагностика эндокринных нарушений: учебно-метод. пособие / И.И.Дедов. М.; Тверь, 2005. - 248с.

51. Дедов И.И. Эндокринология: учебник для вузов/ И.И.Дедов, В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко. М.: Гэотар-медиа, 2007 — 432с.

52. Дерябина Е.Г. Функциональное состояние щитовидной железы в периме-нопаузальный период у женщин, проживающих в йододефицитном регионе/ Е.Г. Дерябина, Н.В. Башмакова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2007. -Т.З, №3. С. 46-49.

53. Дик Квеккебум, Эрик Креннинг. Исследование щитовидной железы в ядерной медицине/ К. Дик, Кр. Эрик // Thyroid international 2002. —№4. — С. 1-11.

54. Дроздов А.В., Дроздова М.В. Эндокринология. Конспект лекций. —М.: ЭКСМО, 2007.- 160с.

55. Дрометр Д.А. Иммунологические аспекты дифференциальной диагностики синдрома гипотиреоза / Д.А.Дрометр, И.А.Тузанкина, А.В.Кияев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2007. -Т.З, №1. -С. 18 — 23.

56. Дъяков М.М. Спорт, здоровье, цитамины / М.М. Дьяков, П.П.Родионов // Медлайн-экспресс.-2001.-Т. 133.-С. 29-30.

57. Дьяконов М.М. Цитамины — годы и результаты / М.М.Дьяконов //Terra medica. 2005. - №1. - С. 52-54.

58. Ефимов А.С. Эндокринология / А.С. Ефимов, П.Н. Боднар,

59. Б.А.Зелинский.- Киев: Вища школа, 1983. — 327с.

60. Ефуни С.С. Этиология и патогенез аутоиммунных заболеваний / С.С.Ефуни // Гематология и гемотрансфузиология. -1993 Т.38, №4. -С. 32-37.

61. Жан Р. Стокингт. Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы / Р. Ст. Жан // Thyroid international. -2000 №2. - С. 1-15.

62. Зайчин А.Ш., Чурилов Н.П. Патохимия : эндокринно-метаболические нарушения/ А.Ш. Зайчин, Н.П.Чурилов. -М. ; СП-б. 2007. -688с.

63. Земсков A.M. Клиническая иммунология: учебник для вузов / А.М.Земсков, В.М.Земсков, А.В.Караулов. -М: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -320 с.

64. Земсков A.M. Комбинированная иммунокоррекция/ А.М.Земсков,

65. A.В.Караулов, В.М.Земсков. -М.1994. 260с.

66. Земсков A.M. Сдвиги в иммунной системе человека при различной патологии в результате применения иммуномодуляторов / А.М.Земсков,

67. B.М.Земсков, В.И.Золоедов // Физиология человека. -1994. —Т.20, №5. -С. 91-98.

68. Казьмин В.Д. Болезни щитовидной железы и диабет: симптомы, лечение, профилактика/В.Д. Казьмин. -М.: ACT, 2007- 190с.

69. Казьмин В.Д. Болезни щитовидной и околощитовидных желез/ В.Д.Казьмин.- М.: Феникс, 2007,- 248с.

70. Казьмин В.Д. Болезни щитовидной железы, диагностика, профилактика, лечение/ В.Д.Казьмин. -М.:Феникс, 2002 224с.

71. Калинин А.П. Иммунологические аспекты аутоиммунного тироидита / А.П. Калинин, Е.Е.Потемкина, Н.Е.Пешева // Проблемы эндокринологии. -1994.-Т 40, №1. с. 56 -58.

72. Калинин А.П. Неврологические маски гипотиреоза у взрослых. Патогенез, клиника, диагностика / А.П.Калинин, С.В.Котов, А.В. Карпенко // Клиническая медицина.-2003.-Т.81, №10.- С. 58-62.

73. Караулов А.В. Клеточный иммунитет при аутоиммунных заболеваниях: обзор/ А.В.Караулов, К.Е.Балашов // Тер. архив. 1991. — Т.63, №4. - С. 147-150.

74. Караулов А.В. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний / А.В.Караулов, О.В. Калюжин, В.Ф. Ликов // Кремлевская медицина — 2002.-№1.—С. 62-64.

75. Кармен Б. Что вы должны знать о гормональной терапии/ Б.Кармен.-М.: Фаир-пресс, 2004.-336с.

76. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К.П.Кашкин //Клин. лаб. диагностика. 1998. — №11.- С.21-32.

77. Клиника, диагностика и лечение гипофункции щитовидной железы в общей рабочей практике: учебное пособие / В.Т. Бурлачук и др.-М.: Федеральное агентство по образованию РФ, 2006 — 62с.

78. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов «РАЭ» по диагностике и лечению узлового зоба //Диагностика и лечение узлового зоба : материалы 3 Всероссийского тиреоидологического конгресса. М. 2004. -С. 5-12.

79. Клинические рекомендации. Эндокринология /под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 1-63.

80. Коррекция вторичных радиационных иммунодефицитов / Г.М. Яковлев и др. // Воен.-мед. журн. 1991. -№ 1. -С. 44^46.

81. Косьянова Н.А. Гипотиреоз, диагностика, принципы заместительной терапии/ Н.А.Косьянова, Н.Ю.Свиридова // Рус. Мед. Журн-2006. -Т. 14, №26.-С. 1911-1916.

82. Кувера Е. Премовардана, Джон Лазарус. Послеродовый тироидит / Е. Пре-мовардана Кувера, Дж. Лазарус // Thyroid international.— 2004. —№5. -С. 111.

83. Кузник Б.И. Цитомедипы: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований/ Б.И. Кузник, В.Г.Морозов, В.Х. Хавинсон- СПб.: Наука, 1998.-310с.

84. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность : выявление и лечение/ К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. -М.: Медицинская книга, 2003. — С. 2-190.

85. Левит И.Д. Значение аспирационной пункции щитовидной железы и определение аутоантител к ее ткани в диагностике аутоиммунного поражения органа в условиях эндемической но зобу местности/ И.Д. Левит // Проблемы эндокринологии — 1980 — Т.26, №6. -С. 17 22.

86. Левченко Н.А. Диагностика и лечение гипотиреоза/ Н.А.Левченко, В.В.Фадеев // Проблемы эндокринологии. -2002.- Т.48, №2 С. 13 - 22.

87. Лейкок Д. Основы эндокринологии/Д. Лейкок, П.Вайс.-М.: Медицина, 2000.-504с.

88. Леонидас Дунтас. Щитовидная железа и липиды / Д. Леонидас // Thyroid international.- 2004 №1. -С. 1-14.

89. Львович ИЛ. Имитационное моделирование структуры и параметров технологических систем / И.Я.Львович, В.Н.Фролов // Математическое и машинное моделирование: тезисы докл. Всес. конф. Воронеж, 1991. - 61 с.

90. Мамонова И.В. Гормональные препараты/ И.В.Мамоноваа. -М.: ACT, 2007,- 127с.

91. Манько В.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы/ В.М.Манько, Р.В.Петров, Р.М.Хаитов // Иммунология. 2002. -Т.23 №3. -С. 132 - 137.

92. Маслихова И.Н. Иммунные нарушения и их коррекция у больных гипотиреозом: автореф. дис. канд. мед. Наук/ И.Н.Маслихова; Курск, мед. Ун-т.-Курск, 2002.-21с.

93. Материалы 27-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации в Варшаве // Thyroid international. -2001. -№6. -С. 1-16.

94. Материалы 28-го ежегодного съезда Европейской Тиреоидологической Ассоциации // Thyroid international 2002 - №6. -С. 2-10.

95. Материалы 5 Всероссийского конгресса эндокринологов // Клиническая и экспериментальная эндокринология. —2007. -ТЗ. -С. 57 59.

96. Материалы 73-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации // Thyroid international — 2002. -№1. -С. 2-11.

97. Материалы 74-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации // Thyroid international 2003. -№1. -С. 1-10.

98. Материалы 75-го ежегодного съезда Американской Тиреоидологической Ассоциации // Thyroid international. 2004. - №2. -С. 3-11.

99. Международный опыт изучения заболеваний щитовидной железы (по материалам журнала "Thyroid International") : перев., комментарии и редакция В.В. Фадеева. М.: РКИ Соверо пресс, 2004. - 296с.

100. Мельниченко Г.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тироидита у взрослых / Г.А.Мельниченко, И.И.Дедов, Г.А. Герасимов// Проблемы эндокринологии— 2003. — №6. С. 50.

101. Мельниченко Г.А. Аутоиммунный тироидит: клинические рекомендации российской ассоциации эндокринологов // Актуальные проблемы щитовидной железы: материалы 2 Всеросс. тиреоид. конгр., 20-21 ноября 2002/ Г.А. Мельниченко. -М., 2002.- С. 5-18.

102. Мельниченко Г.А. Заболевания щитовидной железы во время беременности: диагностика, лечение, профилактика: пособие для врачей./ Г.А.Мельниченко, В.В.Фадеев, И.И.Дедов.— М.: Мед Эксперт Пресс, 2003. — 48с.

103. Мельниченко Г.А. Лечение заболеваний эндокринной системы/ Г.А.Мельниченко.-М.: Изд. БАО, 2007,-223с.

104. Мельниченко Г.А. Наглядная эндокринология/ Г.А. Мельниченко. — М.гГэотар- Медиа, 2008.-120с.

105. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз, проблемы лечения/ Г.А. Мельниченко, В.В.Фадеев // Врач 2002. -№7 - С. 41 -43.

106. Механизмы биорегуляции / Г.В. Яковлев и др. — СПб:Наука, 1992. — 40с.

107. Милюкова И.В. Болезни щитовидной железы, лечение без ошибок / И.В. Милюкова.-М.: ACT, 2008. -125с.

108. Михайлова Е.Б. Особенности формирования психических нарушений при суклинической форме гипотиреоза. Автореф. дис. канд. мед. Наук/ Е.Б.Михайлова ; Казан, мед. Университет. Казань, 2006.— 18с.

109. Моргунова Т. Диагностика и лечение гипотиреоза / Е.Моргунова, В.Фадеев, Г.Мельниченко// Врач. -2004.- №3.- С. 26- 27.

110. Моргунова Т.Б. Медико-социальные аспекты заместительной терапии гипотиреоза: факторы, влияющие на качество компенсации / Т.Б. Моргунова, Ю.А. Мануйлова, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тирео-идология. -2007.- Т, №3. -С. 12 25.

111. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон , В.В. Малинин.-СПб: Наука, 2000.- 158с.

112. Нестерова И.В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И.В.Нестерова, Р.И. Се-пиашвили // Аллергология и иммунология. — 2000 Т.1, №3. -С. 18 — 28.

113. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств / А.М.Земсков и др.. М.: Триада-Х, 2008. - 336с.

114. Океанова Т.А. Динамика антитиреоидных антител у больных зобом Ха-шимото на фоне консервативного лечения и после операционных вмешательств / Т.А.Океанова, C.JI. Внотченко, Г.И.Федосеев // Тер. архив. — 1990.- Т.62, №9. С. 87-91.

115. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: руководство/ А.н.0короков.-2008 Т.2.- 576с.

116. Осложнения и побочные эффекты малоинвазивных методик лечения узлов щитовидной железы/ М.С. Могутов и др. // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2006. —№2.— С. 29 — 36.

117. Павловский М.П. О лечебной тактике при узловых формах зоба / М.П.Павловский, Р.Д.Макар// Клиническая хирургия. 1991. - №1. - С. 72-73.

118. Петер Лаурберг. Многоузловой зоб / Л. Петер // Thyroid international.-2000.-№3.-С. 1-15.

119. Петров Р.В. Иммунология/Р.В.Петров.-М. , 1987.-414с.

120. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины/ Р.В.Петров // Int. Immunorehabilitation. 1994 - №1. -С. 5-6.

121. Петунина Н.А. Аутоиммунный тироидит: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении / Н.А.Петунина, Г.А.Герасимов //Проблемы эндокринологии. -1997 Т. 43, №4. — С.ЗО — 35.

122. Петунина Н.А. Гипотиреоз у женщин репродуктивного возраста/

123. Н.А.Петунина // Consilium melicum 2006 - №6.- С. 31 - 32.

124. Петунина Н.А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике / Н.А.Петрунина — Петрозаводск: Интел Тек, 2003. -48с.

125. Петунина Н.А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике / Н.А.Петунина // Клиническая тиреоидология — 2003 .-№2. -С. 12-16.

126. Плесковская Г.Н. Природные биологические модели аутоиммунных заболеваний / Г.Н.Плесковская // Ревматология.— 1991. —№4 — С 38 — 44.

127. Полайн М. Катачо. Доказательная эндокринология/ М. Катачо Полайн. — М.: Гэотар Медиа, 2008. - 464с.

128. Полный справочник эндокринолога. — М.: ЭКСМО, 2007 — 896с.

129. Полушкина И.И. Эндокринология. Конспект лекций/ И.И. Полушкина. -М.:Феникс, 2008.-318с.

130. Поляков Б.И. Многосвязное регулирование сердечно-сосудистой системы и внешнего дыхания / Б.И.Поляков // Вопросы кибернетики: Системный анализ вегетативных функций. М., 1987. - Вып. 37. - С.72-78.

131. Попова Ю.С. Болезни щитовидной железы. Выбор правильного лечения / Ю.С.Попова. Изд. Крылов, 2007.- 128с.

132. Потемкин В.В. Эндокринология: учебник/ В.В.Потемкин. — 3-е изд., пе-рераб. и доп. -М.: Медицина, 1999. -640с.

133. Практическая эндокринология /под ред. Г.А. Мельниченко. — М.: Практическая медицина. 2009. - С. 112-180.

134. Пфанненштиль Петер. Щитовидная железа/ П. Пфанненштиль. — Изд. ACT, 2008.-192с.

135. Разинкин К.А. Адаптивный и имитационный подход к выбору тактики лечения хронических заболеваний / К.А.Разинкин, О.В.Родионов, Е.Д. Фе-дорков // Компьютеризация в медицине. Воронеж, ВГТУ. 1994. 156 с.

136. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практических врачей /под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. -М., 2006. Т. 12. - 1075 с.

137. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю.Реброва // Применение пакета прикладных программ STATISTICA — М., 2002.-312 с.

138. Розен Б.В. Основы эндокринологии / В.Б. Розен—М.: Изд. МГУ, 1994. — 384с.

139. Романовский В.Е Популярная эндокринология: щитовидная железа, сахарный диабет/ В.Е.Романовский .— М.: Феникс, 2006.— 224с.

140. Романовский В.Е. Популярная эндокринология/ В.Е.Романовский.—М.: Феникс. 2001.-128с.

141. Ромачишен А.Ф.Сочетание заболеваний щитовидной железы и бессимптомных околощитовидных желез/ А.Ф. Ромачишен, З.С. Матвеева // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. —2006. —№1. -С. 40 42.

142. Руководство по клинической эндокринологии / под ред. В.Г. Баранов. — Л.: Медицина. 1977.-С. 5 -420.

143. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилиталогия на рубеже веков/ Р.И.Сепиашвили // Int. J. Immunorehabil.- 2000. Vol.2, №1. -P. С. 5 -11.

144. Серов В.В. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни / В.В.Серов, О.В. Зайратьянц //Арх. патологии.- 1992. —Т.54, вып. 3. —С. 5 — 12.

145. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б.Славин. М.: Медицина, 1989. - 304с.

146. Славина Л С. Поражение сердца при первичном гипотиреозе / Л.С.Славина // Сердце при эндокринных заболеваниях. —М. 1979. —С. 88 — 107.

147. Справочник по клинической эндокринологии/ под ред. Е.А. Холодова. — Минск: Беларусь. 2004. -542с.

148. Старкова Н.Т. Особенности течения гипотиреоза при синдроме галактореи / Н.Т. Старкова, А.К. Жпенкулова // Проблемы эндокринологии. — 1989. -№1.- С. 39-42.

149. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология / Н.Т. Старкова. СПб: Питер, 2002. - 576с.

150. Старкова Н.Т. Фармакотерапия в эндокринологии. / Н.Т.Старкова.- М., 1989.-276с.

151. Строгин Л.Г. Узловой зоб: как усилить позитивные тенденции клинической практики /Л.Г. Строгин // Клиническая и экспериментальная тиреои-дология. 2007. - Т.З, №3. - С. 5 - 8.

152. Схемы лечения. Эндокринология / под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Литера, 2007. - 304с.

153. Сыч Ю.П. Заместительная терапия Л-Тироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца: автореф. канд. мед. Наук/ Ю.П.Сыч. М., 2005.

154. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы/ Дж. Теппермен, X. Теппермен.-М.: Мир, 1989.-С. 274-314.

155. Терещенко И.В. Субклинический гипотиреоз и его маски у лиц пожилого и старческого возраста / И.В.Терещенко // Труды Рос. нац. конгр. Человек и лекарство, 19 23 апреля 1999. - М., 1999. - С. 114 - 115.

156. Тотолян Э.С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной железы// Акушерство и гинекология. —1994. —№1. -С. 8—11.

157. Тофт А.Д. Терапия препаратами тиреоидных гормонов. Как и когда?/ А.Д. Тофт //Thyroid international. -2001.-№4. -С. 1-12.

158. Трахтенгерц Э.А. Компьютерная поддержка принятия решений/ Э.А. Трахтенгерц. М.: Синтег, 1998. - 376 с.

159. Тронько Н.Д., Основные направления современной иммуноэндокриноло-гии / Н.Д.Тронько, В.Ф. Чеботарев // Проблемы эндокринологии. -1990.— Т. 36, №4.-С. 87-92.

160. Трошина Е.А. Морфология очаговых изменений щитовидной железы /

161. Е.А.Трошина, И.Т.Мартиросян, П.В.Юшков // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. —2007. -ТЗ, №1. -С. 38 — 42.

162. Тюрин Ю.Н. Анализ данных на компьютере / Ю.Н.Тюрин, А.А.Макаров. -М.: Финансы и статистика, 1995. -334 с.

163. Управление в биологических и медицинских системах : учеб.пособие. / О.В. Родионов и др.- Воронеж: ВГТУ, 2002,- 343 с.

164. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в схемах / В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко, И.И.Дедов. М., 2004. - 25с.

165. Фадеев В.В. Гипотиреоз / В.В.Фадеев // Мед. газета.- 2006 24 марта, № 21.-С. 8-9.

166. Фадеев В.В. Гипотиреоз: руководство для врачей. Изд. 2-е, перераб. и доп. / В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко.-М.: РКИ Северо пресс, 2004. 288с.

167. Фадеев В.В. Диагностика и лечение гипотиреоза / В.В.Фадеев // Русский медицинский журнал. -2004 Т.2, №9 - С. 562 - 572.

168. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в условиях легкого йодного дефицита /В.В. Фадеев М. : Издат. Дом Видар, 2005. -24с.

169. Фадеев В.В. Иоддефицитные и аутоиммунные заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: автореф. Д-ра мед наук/ В.В.Фадеев. -М. 2004. -40с.

170. Фадеев В.В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых/ В.В.Фадеев // Проблемы эндокринологии. -2004 Т.50, №2.

171. Фадеев В.В. Узловой зоб: дискуссионные проблемы и негативные тенденции клинической практики / В.В.Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2007.- ТЗ, №2 — С. 5 14.

172. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей/ D/D/Aflttd Г.А.Мельниченко.-М. : Северо пресс, 2002. -240с.

173. Фирсова С.С. Щитовидная железа, лучшие методы лечения/ С.С.Фирсова. -М.:Изд. Вектор, 2008- 124с.

174. Фльдо Пинкера, Михель Мариньо, Эмилио Фиорэ. Исследование антителкщитовидной железе в клинической практике/ П. Фльдо, М. Михель, Ф. Эмилио // Thyroid international 2003. -№3. -С. 1-11.

175. Хавинсон В.Х. Пептидные иммуномодуляторы ингибируют апоптоз/ В.Х. Хавинсон, И.М. Квегной // Бюлл. эксперим. биол. мед.- 2000. —Т. 130, №12.-С. 657-659.

176. Хавинсон В.Х. Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии: достижения и перспективы / В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов, В.В.Малинин // Клин, геронтология. -1998. —№1. С.3-9.

177. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов/ В.Х.Хавинсон // Бюлл. эксперим. биол. мед.-2001.-Т. 132, №8. -С. 228-229.

178. Хаитов P.M. Иммунология / Р.М.Хаитов, Г.А. Игнатьев, И.Г. Сидорович. -2002.-104с.

179. Хаитов P.M. Принципы применения иммуномодуляторов при заболевания, связанных с нарушением иммунной системы / P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Успехи клинической иммунологии и аллергологии/ под ред. А.В. Караулова . 2000. - Т. 1. -С. 22- 37.

180. Хлябич Г.Н. Лекарственные средства при эндокринных заболеваниях: справочник / В.Х. Хлябич, Г.Т. Черненко — М.: Медицина, 2003. — 448с.

181. Цитамины средство сохранения высокой профпригодности и долголетия военнослужащих / Г.Н. Хавинсон и др.// Воен.-мед. журнал. — 2001. — №2.-С. 26-28.

182. Цицинашвили Б.Ш. Лечение диффузного эутиреодного зоба индометаци-ном/ Б.Ш.Цицинашвили, А.Х. Мирходжаев, Т.Н.Калистратова // Проблемы эндокринологии. -1990. -Т. 36, №2. -С. 26 — 28.

183. Цыган В.Н. Применение цитаминов: концептуальные подходы/ В.Н.Цыган // Медицинский вестник.-2007-№7.-С. 12.

184. Чернов В.И. Медицинская информатика/ В.И.Чернов, И.Э.Есауленко, И.Г. Сидорович. -М.: Феникс, 2007. -320с.

185. Чернов В.И. Основы практической информатики в медицине/

186. В.И.Чернов, И.Э. Есауленко, С.Н.Семенов -М.: Феникс. 2007 252с.

187. Шведова А.Е. Новости мировой тиреоидологии/ А.Е.Шведова // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2007. -Т.З, №3- С. 25 — 32.

188. Шеннон Р. Имитационное моделирование систем / Р.Шеннон. — М.: Мир, 1978.-418 с.

189. Шилин Д.Е. Исследование антитиреоидных антител и тиреоглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы/ Д.Е.Шилин // Лаборатория. -1998,- №11С. 3 -6.

190. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 432с.

191. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1072с.

192. Эндокринология / под ред. Н. Лавина . М.: Практика, 1999. - 1128с.

193. Эндокринология в таблицах и схемах / С.Б. Шустов и др.- М.: ООО Медицинское информационное агентство, 2009. — С. 107-224.

194. Эндокринология/ Я.В. Благосклонная и др. 2-е издание.-М.: Специальная литература, 2007.- 400с.

195. Энтони Уитман. Сопутствующая аутоиммунная патология при заболеваниях щитовидной железы/ Уитман Энтони // Thyroid international. -2005.— №1.-С. 3-12.

196. Эседова А.Э. Заместительная гормональная терапия у женщин с эндемическим зобом и гипотиреозом в пременопаузе / А.Э. Эседова, Т.Х.Хашаева // Акушерство и гинекология. 2000. — №4. - С. 37 - 40.

197. Юшков В.В. Выявление и анализ противовоспалительной активности иммуномодуляторов/ В.В. Юшков, В.Х. Хавинсон // Патол. Физиология и экспер. Терапия 1993. -№2. -С.11 - 13.

198. Яковлев Г.М. Перспективы биорегулирующей терапии / Г.М.Яковлев, В.Х. Хавинсон, В.Г.Морозов // Клин. мед. 1991 .-№ 5. - С. 19 -23.

199. Яковлев Г.М. Резистентность, стресс, регуляция. / Г.М.Яковлев, B.C. Новиков, В.Х.Хавинсон. — JL: Наука, 1990. -237с.

200. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии/ А.А.Ярилин // Иммунология. —1997. —№5. —С. 7 — 14.

201. Balansoni S. La nostra esperinza sulla tireoidectomia totale hel tratt-mento dei carcinomi differenziati della tiroide/ S. Balansoni // Minerva Med. 1980. — Vol.71, №23.-P. 1639-1642.

202. Baskin H.J. Influence of needle biopsy on management of thyroid nodules /Н. J. Baskin // South. Med. J. 1987. -Vol.80, №6. -P. 2701-2705.

203. Bedeutung der praoperativen Feinaadel-Aspirations-Zitologic fur die Beurteibung von Schilddrusenknoten / P. Muller et al. // Zbl. all. Pathol. Anat. -1986. — Bd.131, №6. — S. 533-540.

204. Boey J. Falce-Negative errors in Fine-Needle aspiration biopsy of dominant thyroid nodules: a prospective follow-up study / J. Boey // World J. Surg. -1986. -Vol.10, №8. -P. 623-630.

205. Bruneton J.H. Ultrasonographic of the neck / J.H. Bruneton. Berlin : Springer-Verlag, 1987. - 118 p.

206. Clare O. Hashimotos thyroiditis and thyroid cancer / O. Clare // Amer. J. Surg. -- 1980. -Vol.140, №1. -P. 65-71.

207. Clinical screening for thyroid diseases: contribution of rapid ultrasound investigation / K. Ranft et al. // Ultraschall. In Med. 1995. - Vol.16. - P. 264-268.

208. Clinical significance of measurements of antithyroid antibodies in the diagnosis of Hashimotos thyroiditis: comparison with histological findings / K. Kasagi et al. // Thyroid. 1996. —Vol.6.- P. 445-450.

209. Cytofluorometric Analysis of Lymphocyte Subsets in Thyroid Aspirates from Patients with Autonomously Functioning Nodule / A. Farsetti et al. // Clin. Endocrinol. 1990. - Vol.32. - P. 729-738.

210. Detection of Thyroglobulin in Fine Needle Aspirates of Nonthyroidal Neck

211. Mases: A Clue to the Diagnosis of Metastatic Differentiated Thyroid Cancer / F. Pacini et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol.74. - P. 1401-1404.

212. Differentialdiagnose von Schilddruaenknopten Sonographic als Ergan-sung der Szintigraphie und Punktionzytologie / K. Baum et al. // Dsch. Med. Wochenschr.-1983.-Bd.108.-S. 1359-1364.

213. Dralle H. Metaanalysis of Thyroid Cancer Risk in Pathiehts with Cold Thyroid Nodules and mulnodular Goiter / H. Drall // Exp. Clin. Endokrinol. — 1993. — Vol. 101.-P. 109-117.

214. Efficacy of fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: experience of a Mexican institution / L. Lopez et al. // World J. Surg. 1997. - Vol.21, №4. -P. 408-411.

215. Fine-needle aspiration cytology of nodular thyroid disease. Value of reaspiration / A. Lucas et al. // Eur. J. Endocrinol. 1995. -Vol.132. - P. 677680.

216. Greenspain's Basic and Clinical Endocrinology. Eighth Edition / Edited by David G. Gardner, Dolores Shonback. — McGraw Hill (Medical). — New York. — 2007. 1010р.

217. Grollman А. Клиническая эндокринология и ее физиологические основы / A. Grollman. — М.: Медицина, 1969. С. 130-225.

218. Herhmann R. Medikamentose Therapie der Jodmangelstruma bei Kin-dern, Jugehdlichen, jungen Erwachsenen/ R. Herhmann // Sozialpadiatrie. — 1990. — №12.-S. 92-101.

219. Hunt P.S. A reappraisal of the surgical anatomy of the thyroid and parathyroid glands / P.S. Hunt // Br. J. Surg. -1968. Vol.55, № 1. - P. 63-66.

220. II ruolo dell ago aspirazione nelliter diagnostico e nella programmazione terapentica della patologia nodulaire della tiroide / L. Piazza et al. // Acta chir. ital. — 1990. -Vol.46, № l.-P. 59-61.

221. Iida F. The fate and surgical significance of adenoma of the thyroid gland / F. Iida // Surg. Gynec. Obstet. 1973. - Vol.136, №4. -P. 536-540.

222. Jortay A. Interet a Iechographie et la ponction a 1 aiguille fine dans la mise an point des nodules dela thyroide / A. Jortay // Actabelg. Chir. 1988. -Vol.88, №5.-P. 333-346.

223. Katz V. Diagnosis and treatment of common thyroid diseases / V. Katz — Amsterdam, 1971.-P. 122-123.

224. Lee M.J. Fine-Needle Biopsy of Cervical Lymph Nodes in Pacients with Thyroid Cancer: A Prospective Comparison of Cytopathologic and Tissue Marker Analysis / M.J. Lee//Radiology. 1993.-Vol. 187.-P. 851-854.

225. Perzik S.L. Total thyroidectomy in the management of Graves diseise / S.L. Perzik // Am. J. Surg. 1976. - Vol. 131, №3. - P. 284-287.

226. Pohl M. Immunogene und nichtimmunogene Hyperthyreose Ein Vergleich / M. Pohl // Nucl. Med. - 1993. -Bd.32. - S. 200-205.

227. Quantification and classificationof echographic findings in the thyroid gland by computerized B2 mode texture analysis / B. Hirning et al. // Europ. J. Radiol. -1989,-№4.-P. 244-247.

228. Revision de 424 casos de nodules frios de tiroides? / J. Prieto et al. // Endocrinologia. 1988. -Vol.35, №3. -P. 106-107.

229. Riddell V. Thyroidectomy: prevention of bilateral recurrent nerve paesy /V. Riddell // Brit. J. Surg.- 1970. -Vol.57, № l.-P. 1-11.

230. Rojeski M. Nodular Thyroid disease/ M. Rojeski // The New Engl. J. Med. -1985. Vol.313, №5. - P. 428-436.

231. Takahashi H. Клиническая оценка диагностического метода для узлового зоба / Н. Takahashi // Jfh. J. Cancer Clin. 1983. - Vol.29, №12. - P. 13921397.

232. The analysis of a puncture biopsy of a thyroid gland under the control of echography / S. Hiromura et al. // Jap. J. Cancer. 1988. — Vol.34, №1. - P. 17-20.

233. Thyroid gland volume as measured by ultrasonography in pretern infants / S. Ares et al. // Acta Paediatr. 1995. -Vol.84. - P. 58-62.

234. Thyroid Volume and Goitre Prevalence in the Elderly as Defekmined by Ultrasound and Their Relationships to labaratory Indices / G. Hintze et al. // Acta Endocrinol-1991 .-Vol. 124.-P. 12-18.

235. Ultrasonographic surveilance after surgery for euthyroid goitre in patients treated or not with thyroxine / S. Piraneo et al. // Eur. J. Surg. -1997. -Vol. 163 .-P. 21-26.