автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Интеллектуализация управления процессом лечения аутоиммунного тиреоидита на основе многомерного статистического анализа и нейросетевого моделирования

На правах рукописи

МАТУСОВ Павел Николаевич

ИНТЕЛЛЕКТУАЛИЗАЦИЯ УПРАВЛЕНИЯ ПРОЦЕССОМ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА НА ОСНОВЕ МНОГОМЕРНОГО СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И НЕЙРОСЕТЕВОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление

и обработка информации (технические и медицинские системы)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Воронеж - 2009

003462904

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор технических наук, профессор

Голоденко Борис Андреевич

Официальные оппоненты: доктор технических наук, доцент

Кочегаров Алексей Викторович;

кандидат технических наук Гладских Наталья Александровна

Ведущая организация ГОУ ВПО «Курский государственный

технический университет»

Защита состоится «13» марта 2009 г. в 1400 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.037.02 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Автореферат разослан «13» февраля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Федорков Е.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последнее время в России и, в том числе в Воронежской области, наблюдается повсеместное увеличение заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом и вообще йод-дефицитными заболеваниями. По обобщенным сведениям, имеется повсеместный рост аутоиммунного тиреоидита и явное его «омоложение» в детской популяции, где одной из причин является неблагоприятная экологическая обстановка.

Своевременная диагностика тиреоидной патологии в детском и подростковом возрасте включает поэтапное решение вопросов о наличии зобного увеличения органа, выявление признаков аутоиммунного процесса в щитовидной железе и других патоморфологических изменений, оценку функциональной активности тиреоидной ткани. С точки зрения применения математических методов для рационшгазации терапии аутоиммунного тиреоидита процесс лечения нарушения функций и структуры щитовидной железы является управляемым и наблюдаемым. Следовательно, для его управления необходимо разработать критерии, методы и алгоритмы, оптимальным образом реализующие терапию аутоиммунного тиреоидита, которые до настоящего времени отсутствовали.

Одним из средств повышения эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита является автоматизация обработки клинических и лабораторных данных с использованием компьютерных технологий как средства, позволяющего принять во внимание индивидуальные характеристики больных. Применение математических методов моделирования для лечения пациентов с эндокринной патологией позволит значительно повысить качество лечебного процесса, обеспечивая возможность более глубокого анализа клинической информации.

Таким образом, актуальность темы исследования обусловлена необходимостью разработки методов интеллектуальной поддержки процесса лечения аутоиммунного тиреоидита на основе математических моделей, алгоритмов и современных компьютерных технологий.

Работа выполнена в соответствии с основными научными направлениями ГОУВПО «Воронежский государственный технический универси-

тет» «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления» при выполнении научно-исследовательской работы ГБ 2007.27 «Интеллектуализация принятия управленческих решений в медицинских системах при диагностике и лечении».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка методов и моделей, направленных на повышение эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита на основе оценки клинических и лабораторных признаков с применением современных информационных технологий.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

повести статистический анализ значимости клинических и лабораторных признаков, влияющих на выбор начальной тактики лечения аутоиммунного тиреоидита;

проанализировать взаимосвязь между клиническими признаками и начальной тактикой лечения аутоиммунного тиреоидита на основе корреляционно-регрессионного анализа;

разработать математические классификационные модели для каждой схемы лечения аутоиммунного тиреоидита на основе дискриминантного анализа;

реализовать систему интеллектуальной поддержки принятия решений при организации терапии аутоиммунного тиреоидита на базе нейросе-тевого моделирования;

создать и апробировать информационно-программный комплекс для обеспечения рациональной терапии аутоиммунного тиреоидита для повышения эффективности лечебного процесса в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач в работе были использованы методы системного анализа, теории управления, основные положения теории вероятностей и математической статистики, нейросетевого моделирования, экспериментальные исследования.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

методы интеллектуальной поддержки принятия решений при лечении аутоиммунного тиреоидита, ориентированные на анализ клинических, лабораторных и инструментальных данных;

методика оценки наиболее информативных признаков патологии щитовидной железы, позволяющая повысить эффективность лечения аутоиммунного тиреоидита;

математические модели классификации пациентов с патологией щитовидной железы, позволяющие планировать выбор рациональной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита;

нейросетевая модель оценки выраженности аутоиммунного тиреоидита, учитывающая индивидуальные клинические особенности пациентов при планировании лечебного процесса;

структура и информационное обеспечение интеллектуальной компьютерной системы выбора схемы лечения аутоиммунного тиреоидита, обеспечивающие интеграцию различных методов и моделей рационального принятия решений в зависимости от ситуации.

Практическая значимость и результаты внедрення. На основе использования различных статистических методов выявлены наиболее информативные признаки патологии щитовидной железы, влияющие на выбор тактики лечения аутоиммунного тиреоидита. Разработана комплексная методика лечения аутоиммунного тиреоидита на ранних стадиях на основе созданных математических моделей, которая позволяет повысить эффективность процесса принятия решений лечащим врачом.

Разработанная автоматизированная система поддержки принятия решений при выборе тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе многовариантного моделирования апробирована в консультативном отделе детей Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Апробация работы. Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих

конференциях, семинарах и совещаниях: Всероссийской конференции «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (Воронеж, 2007, 2008); Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2007, 2008); научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» (Воронеж, 2007, 2008); научно-методических семинарах кафедры системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (2007-2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем определена значимость клинических признаков для выбора тактики лечения аутоиммуного тиреоидита [2]; проведен анализ применения нейросетевых моделей для управления процессами лечения [4, 5]; определены принципы построения интеллектуальных систем поддержки принятия решений при лечении аутоиммунного тиреоидита [3, 6, 10]; разработаны классификационные модели лечения больных аутоиммунным тиреоидитом на основе статистического моделирования [1,7, 9]; обоснована и разработана нейросетевая модель лечения аутоиммунного тиреоидита [1,8].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, приложения и списка литературы из 116 наименований. Основная часть работы изложена на 110 страницах, содержит 14 рисунков и 11 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования, изложены основные научные положения, определена практическая значимость, приведены сведения об апробации и внедрении работы.

В первой главе рассматриваются современное состояние, классификация, методы диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита. Проанализированы пути повышения эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита за счет применения интеллектуальных систем поддержки принятия решений.

4

Во второй главе представлена информационная технология статистического синтеза алгоритмов принятия решений при лечении аутоиммунного тиреоидита. Изучена количественная зависимость начальной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита в виде дозировки препарата Ь-тироксина от клинических проявлений заболевания на основе корреляционно-регрессионного анализа. Разработаны классификационные модели для каждой схемы лечения аутоиммунного тиреоидита.

В ходе исследования были проанализированы 7 показателей клинического и диагностического обследования 202 больных аутоиммунным ти-реоидитом: 1) возраст больных; 2) объем щитовидной железы, см3; 3) уровень тиреотропного гормона (ТТГ), мМе/л; 4) уровень свободного тироксина (Т4), пМоль/л; 5) уровень антител к тироглобулину (АТ к ТГ), МЕ/мл; 6) уровень антител к тиреоидной пероксидазе (АпИ ТРО), МЕ/мл; 7) наличие измененной эхоструктуры щитовидной железы.

В качестве гипотензивной терапии использовалась одна из 6-ти схем назначения Ь-тироксина в дозе: 25 мг в сутки, 50 мг в сутки, 75 мг в сутки, 100 мг в сутки, 125 мг в сутки, 150 мг в сутки. В качестве классификационного признака была выбрана назначенная врачом дозировка препарата.

В результате проведенной группировки было получено 6 классов пациентов, сведенных в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных по группам

Номер группы Дозировка Ь-тироксина, мг Количество больных

1 25 9

2 50 79

3 75 62

4 100 26

5 125 13

6 150 13

Анализ результатов клинических и диагностических исследований, показал, что возраст пациентов изменяется от 4 до 18 лет, где можно отметить, что по мере увеличения возраста пациентов увеличивается и доза

5

назначенного лекарственного препарата. Причем огибающая распределения в раннем возрасте имеет более крутую форму, а после 15 лет выходит на насыщение (рис. 1).

Дозировка препарата -тироксин, мг

Рис. 1. Гистограмма распределения среднего возраста больных

по группам

Анализ распределения величины среднего объема щитовидной железы (ЩЖ), среднего значения уровня ТТГ и уровня АТ к ТГ по группам лечения показал, что при увеличении как среднего значения объема щитовидной железы, так и уровней ТТГ и АТ к ТГ увеличивается и дозировка препарата. Анализ распределения среднего значения уровня Т4 по группам больных показал, что зависимость носит обратно пропорциональный характер, то есть при большей величине Т4 врачи назначают меньшую дозу препарата Ь-тироксин. Зависимость дозы препарата от распределения уровня Ап^ТРО по группам носит нелинейный характер.

Для количественной оценки влияния каждого из показателей на выбор схемы лечения аутоиммунного тиреоидита применялся корреляционный анализ, результаты которого представлены в табл. 2.

Таблица 2

Результаты корреляционного анализа влияния признаков на дозировку препарата Ь-тироксин

Фактор Возраст Объем ЩЖ ТТГ Т4 AT к ТГ AntiTPO

Величина г 0,65 0,77 0,71 -0,61 0,77 0,35

Из табл. 2 можно сделать вывод, что на выбор дозировки препарата большое влияние оказывают объем щитовидной железы и уровень АТ к ТГ, далее по убыванию идут уровень ТТГ, возраст и уровень Т4, а уровень АпИТРО оказывает незначительное влияние. Из всех факторов только ТА имеет обратную зависимость, все же остальные характеристики - прямую.

Проанализировав распределение наличия изменений в эхоструктуре щитовидной железы по группам больных, были получены результаты, представленные в табл. 3, из которых можно заметить, что наличие изменений в эхоструктуре щитовидной железы ведет к увеличению дозировки препарата Ь-тироксин.

Таблица 3

Процент наличия измененной эхоструктуры в группах больных

с различными схемами терапии

Доза препарата 25 50 75 100 125 150

Процент изменений 0 27 56 95 94 100

Используя статистический пакет STATISTICA 5.0., была построена следующач регрессионная модель зависимости дозировки L-тироксина (у) от индивидуальных показателей больных аутоиммунным тиреоидитом (*/):

у = - 30,2994 + 1,4748'Г; + 1,595848*,+ 4,1032*j + 0,7376*,+ + 0,0196-XJ+ 0,0054-д-л

где X] - возраст; х2 — объем ЩЖ; х3 - ТТГ; х4 - Т4; xj - АТкТГ; х6 - Anti ТРО. Значение коэффициента множественной корреляции Я=0,905, а ко-

эффициент Фишера для оценки адекватности модели ^расч = 146,74 > (р<0,001) при/1=6; ^2=195, что свидетельствует об адекватности регрессионной модели.

Распределение больных по схемам лечения на основе апробации регрессионной модели представлено в табл. 4.

Таблица 4

Результаты регрессионного анализа

Схема лечения Схема лечения по моделям Процент точности

25 мг 50 мг 75 мг 100 мг 125 мг 150 мг

25 мг 8 1 0 0 0 0 88,9 %

50 мг 9 53 14 3 0 0 67,1 %

75 мг 0 5 50 6 1 0 80,6 %

100 мг 0 0 4 19 3 0 73,1 %

125 мг 0 0 1 2 9 1 69,2 %

150 мг 0 0 0 0 5 8 61,5%

72,8 %

Как видно из представленных данных, наиболее точно (более 80 %) были получены результаты для 1 и 3 схемы лечения.

На следующем этапе исследования для построения математических моделей выбора тактики лечения аутоиммунного тиреоидита был применен дискриминантный анализ, позволяющий прогнозировать, к какой схеме лечения будет принадлежать тот или иной пациент.

При построении дискриминантных классификационных функций вся выборка больных была разбита на 2 группы. На основе данных, относящихся к первой группе (105 наблюдений), строились классифицирующие функции, а адекватность построенных математических моделей оценивалась с помощью контрольной группы, состоящей из 97 наблюдений.

Дискриминантные классификационные функции для каждой схемы лечения аутоиммунного тиреоидита имеют следующий вид:

Н25= -272,630+1,746 *Хг-2,765 *Х2+19,306 +31,145 *Х4 +0,025 *Х5 -0,001 *Хб, Я50=-238,628+1,789*^-2,230*ЛуИ8,600*Л"з+ 28,510 *Х4 +0,025 ^+0,002 *Х6,

Н71= -251,5 59 +2,25 7 *Х]-2,142 *Х2+19,026 *Хз +28,586 +0,028*^ +0,003*Х6, Яш= -257,622+2,435*Ху-1,941 *Х2+18,954*^+27,882*ЛГ/+0,032*Х5+0,007*Х6, Яш= -308,841+1,896*^-1,274*^+21,038 *Хз+30,102*^+0,034*1^+0,003 *Х6, Яш=-301,580+2,369*Х/-1,424*Х2+20,502*Хз++28,859*Х,+0,037*Х1+0,004*Хб,

где Н25 - вероятность выбора схемы лечения с дозой Ь-тироксина 25 млг в сутки; Я™ - 50 млг в сутки; Н75 - 75 млг в сутки; Н100 - 100 млг в сутки; Нп5 - 125 млг в сутки; Нц0 - 150 млг в сутки; Х{ - возраст; Х2 - объем ЩЖ; Х3 - ТТГ; Х4 - Т4; Л'5 - АТкТГ; Х6 - Ап^ ТРО. Значение критерия Уилкса: А=0,09063 стремится к нулю, что говорит о хорошем различии между классами. Достоверность полученных дискриминантных классификационных функций составила 77,3 % (табл. 5).

Таблица 5

Классификационная матрица дискриминантных функций

Схема Схема лечения по моделям Процент

лечения 25 мг 50 мг 75 мг 100 мг 125 мг 150 мг точности

25 мг 3 1 0 0 0 0 75,5 %

50 мг 2 30 7 0 0 0 76,9 %

75 мг 0 4 25 0 0 1 83,3 %

100 мг 0 0 4 8 0 0 66,7 %

125 мг 0 0 1 1 4 0 66,7 %

150 мг 0 0 0 0 1 5 83,3 %

77,3 %

На основе полученных моделей возможен выбор рационального вида терапевтического воздействия и минимального риска для каждого пациента, что может служить в качестве интеллектуальной поддержки принятия решений для практикующего врача.

В третьей главе рассмотрены вопросы моделирования процессов лечения аутоиммунного тиреоидита на основе нейросетевых технологий. Выявлена значимость клинических и диагностических признаков при назначении схемы лечения аутоиммуного тиреоидита.

Анализ нейросетевой структуры показал, что использование нейро-сети с двумя слоями приводит к ее переобучению и общая ошибка классификации выше, чем у однослойной сети. Определив оптимальное число скрытых слоев, было получено, что погрешность минимальна при шести нейронах.

Протестировав нейронную сеть, было получено, что включение в обучение параметра АпНТРО приводит к увеличению ошибки классификации. То же самое, но в гораздо меньшей степени происходит и с параметром Т4. Исходя из этого, было решено не включать в состав входных данных эти две переменные. Принципиальная схема полученной нейросе-ти представлена на рис. 2.

Промежуточный Входной СЛОЙ

Рис. 2. Многослойный персептрон для выбора тактики лечения аутоиммунного тиреоидита

Определив основные характеристики, которыми характеризуется нейронная сеть, необходимо задать преобразование входных данных. Для правильного функционирования модели необходимо на ее вход подавать сигналы определенного вида, то есть необходимо их нормировать. После этого все исходные данные будут располагаться в диапазоне от 0 до 1.

Предварительная обработка входной информации проводилась следующим образом:

Ю

х* — Xi

В соответствии с этим выражением параметры состояния организма будут вычисляться следующим образом: 1) возраст: х, = — 4) /14; 2) объем щитовидной железы: х' = (х, - 4,2) / 23,6; 3) уровень ТТГ: х' =(*,-4,6)/13,4; 4) уровень AT к ТГ: х' =(х, -70)/2944. Наличие измененной эхоструктуры щитовидной железы интерпретируется числом 1, а отсутствие изменений - числом 0.

Характеристики скрытого слоя нейронной сети, полученные при помощи программы Statistica Neural Network, имеют следующий вид:

z, = 0,4971 - 0,6173 • jc, - 0,415 -х2 + 0,6846 • + 0,3933 ■ х4 -1,1639 ■ xs;

:2 = 0,4771 - 0,1587 • х, - 0,7429 • *2 -1,0493 ■ х3 - 0,8112 • х4 +1,2449 • xs;

-3 = 0,4424 + 0,3372 • + 0,4527 • х2 - 0,0378 • х3 - 0,5612 ■ х4 - 0,6776 • х5;

гА = -0,9579 + 0,3672 • хх - 0,3488 • х2 + 0,8274 • х3 + 0,7885 • х4 + 0,0396 • х5;

z5 = -0,0685 - 0,0048 • jc, + 0,954 ■ *2 + 0,3017 • х3 - 0,4049 ■ х4 + 0,8644 • *5;

-6 = -0,0179 + 0,3002 • х, - 0,4737 • х2 - 0,2525 ■ х3 - 0,5797 • х„ - 0,3856 • х5;

у = -0,747 - 0,7105 • z, -1,686 • z2 - 0,41 ■ z, + 0,011 • z4 + 0,9554 ■ г5 - 0,4625 • z6,

где z, ...z6 - сигналы нейронов скрытого слоя;у - сигнал выходного нейрона; .г,... х5 - значения входных параметров, по порядку: возраст, объем щитовидной железы, ТТГ, AT к ТГ, наличие изменений в эхоструктуре.

После вычисления величины у происходит преобразование ее в значение, соответствующее дозе лекарственного препарата L-тироксин:

шах У min ) У mm )

где у - сигнал на выходе нейронной сети; у — доза препарата. В свою очередь у находится по следующей формуле:

у = у* -125 + 25.

Особенностью данной реализации модели выбора схемы лечения является то, что имеется возможность после всех вычислений и преобразований получить выходную величину, принимающую непрерывный ряд значений. То есть с помощью данной модели можно будет более точно дозировать препарат.

В результате построения нейросетевой модели стало возможным определить значимость каждой из входных характеристик. Гистограмма значимости представлена на рис. 3.

Возраст Объем ТТГ АТкТГ Изменения

Признаки заболеваний

Рис. 3. Распределение значимости признаков состояния больных при лечении аутоиммунного тиреоидита

Исходя из рис. 3, можно сказать, что наиболее значим при выборе тактики лечения - объем щитовидной железы, за ним в порядке убывания расположились: уровень ТТГ, уровень АТ к ТГ, наличие изменений в эхо-структуре и возраст пациента.

На основе разработанной модели было протестировано 78 больных аутоиммунным тиреоидитом (табл. 6). Результаты тестирования показали, что общая точность полученного прогноза выбора начальной тактики лечения аутоиммунного тиреодита на основе нейросетевого моделирования

составила 82,1 %, что свидетельствует о более точном выборе тактики лечения по сравнению с дискриминантными классификационными функциями (77,3 %) и регрессионной моделью (72,8 %).

Таблица 6

Ошибки классификации больных в нейронной сети

Номер схемы Дозирование препа- Всего Количество Процент

лечения рата L-тироксин, мг. больных ошибок ошибок, %

1 25 5 1 20,0 %

2 50 27 7 25,9 %

3 75 26 4 15,4%

4 100 8 0 0%

5 125 7 1 14,3 %

6 150 5 1 20,0 %

Всего 78 14 17,9%.

В четвертой главе приведена структура компьютерной системы автоматизированного выбора методов лечения аутоиммунного тиреоидита (рис. 4) на основе многовариантного моделирования и результаты апробации и внедрения.

Автоматизированная система состоит из следующих модулей: подсистема медицинского обследования, включающая данные клинического и диагностического обследования, подсистема выбора оптимальной схемы лечения, включающая выбор дозировки препарата L-тироксин для лечения аутоиммунного тиреоидита на основе многомерного статистического анализа и нейросетевых технологий, база данных, информационно-справочная подсистема. Программная реализация автоматизированной системы была проведена с использованием интегрированной среды разработки Borland Delphi 7.

Апробация разработанного информационно-программного обеспечения выбора начальной тактики лечения аутоиммунного тиреоидита была проведена в консультативном отделе детей Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра.

г

Подсистема медицинского обследования

Анкетные данные

Подсистема выбора лечения

Блок поддержки принятия решений на основе регрессионных моделей

Блок подцержки принятая решения на основе дискриминэнтиого анализа

Блек поддержки принятия решения на оснозе нейросетевого моделирования

Данные клинического обследования

Л.

Пациент

пот

БД

Лечащий врач

Г

Информационно-справочная подсистема

Блок историй болезней

Блок типовых схем лечения

Рис. 4. Структурная схема интегрированной компьютерной системы выбора методов лечения аутоиммунного тиреоидита

В заключении приводятся основные результаты работы.

В приложении представлены акты внедрения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Рассмотрены современное состояние, классификация, методы диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита.

2. Предложена информационная технология статистического синтеза критериев и алгоритмов принятия решения при лечении аутоиммунного тиреоидита.

3. Получены результаты распределения больных аутоиммунным ти-реоидитом на подгруппы по схемам терапии с выделением клинических

количественных признаков. Показана взаимосвязь между количественными признаками и начальной дозой L-тироксина на основе корреляционного анализа.

4. На основе регрессионного анализа получена модель выбора начальной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита в зависимости от информативных клинических и диагностических признаков.

5. Получены математические модели для каждой схемы лечения на основе дискриминантного анализа, позволяющие осуществить информационную поддержку гормонотерапии больных, и проведена проверка их точности.

6. Выявлена значимость клинических и диагностических признаков при назначении схемы лечения аутоиммунного тиреоидита.

7. На основе нейросетевого моделирования осуществлен прогноз выбора начальной дозы L-тироксина для лечения аутоиммунного тиреоидита в зависимости от количественного проявления клинических признаков.

8. Разработана структура интегрированной компьютерной системы оптимального выбора методов лечения аутоиммунного тиреоидита.

9. Результаты работы используются в консультативном отделе детей Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра, а также в учебном процессе на кафедре системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Коровин E.H., Матусов П.Н. Разработка схемы выбора тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе нейросетевого и статистического моделирования // Вестник Воронежского государственного технического университета. 2008. Т.4. № 12. С. 159-161.

2. Голоденко S.A., Коровин E.H., Матусов П.Н. Статистический анализ количественных признаков больных с аутоиммунным тиреоидитом // Вестник Воронежского государственного технического университета. 2009. Т.5. № 1. С. 110-113.

Статьи и материалы конференций

3. Голоденко Б.А., Матусов П.Н. Основные принципы построения интеллектуальных систем поддержки принятия решений для управления динамическими объектами // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2006. С. 37-43.

4. Ефимов A.A., Коровин E.H., Матусов П.Н. Использование нейросете-вого моделирования для решения задач диагностики и лечения // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2006. С. 179-187.

5. Ефимов A.A., Матусов П.Н. Анализ моделей нейронов и перспективы их применения в медицине // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: труды Всерос. конф. Воронеж, 2007. С. 254-255.

6. Голоденко Б.А., Матусов П.Н. Особенности организации интеллектуальных систем управления динамическими объектами // Интеллектуальные информационные системы: труды Всерос. конф. Воронеж, 2007. С.203-204.

7. Коровин E.H., Матусов П.Н. Разработка регрессионной модели выбора начальной дозы препарата L-тироксин для лечения аутоиммунного тиреоидита // Управление процессами диагностики и лечения: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 117-121.

8. Голоденко Б.А., Коровин E.H., Матусов П.Н. Моделирование процесса выбора начальной тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе ней-росетевого моделирования // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 262-266.

9. Голоденко Б.А., Коровин E.H., Матусов П.Н. Построение дискрими-нантных классификационных функций для выбора рациональной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита // Прикладные задачи моделирования и оптимизации: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008. С. 162-165.

10. Ефимов A.A., Коровин E.H., Матусов П.Н. Разработка информационно-программного обеспечения автоматизированной системы выбора тактики лечения аутоиммунного тиреоидита // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008.

Подписано в печать 13.02.2009. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 85 экз. Заказ № ГОУВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЩИЕ ПОДХОДЫ ПОСТРОЕНИЯ ИТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫХ СИСТЕМ УПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИ-ДИТА.

1.1. Современное состояние pi основные принципы диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита.

1.2. Применение интеллектуальных систем поддержки принятия решений при управлении процессами лечении аутоиммунного тиреоидита.

1.3. Цель и задачи исследования.

2. МЕТОДИКА ВЫБОРА НАЧАЛЬНОЙ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА НА ОСНОВЕ СТАТИСТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ

2.1. Информационная технология статистического синтеза критериев и алгоритмов принятия решений при лечении аутоиммунного тиреоидита

2.2. Статистический анализ количественных признаков групп больных с аутоиммунным тиреоидитом.

2.3. Разработка регрессионных моделей выбора начальной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита.

2.4. Выбор тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе дис-криминантного анализа.

Выводы второй главы.

3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА НА ОСНОВЕ НЕЙРОСЕТЕВОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ.

3.1. Особенности и принципы управления динамическими медицинскими объектами на основе нейросетевого моделирования.

3.2. Методика выбора начальной тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе нейронных сетей.

Выводы третьей главы.

4. РЕАЛИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ ПРИ ВЫБОРЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА.

Актуальность темы. В последнее время в России и, в том числе, в Воронежской области наблюдается повсеместное увеличение заболеваемости аутоиммунным тиреоидитом и вообще йод дефицитными заболеваниями. По обобщенным сведениям, имеется повсеместный рост аутоиммунного тиреои-дита и явное его «омоложение» в детской популяции, где одной из причин является неблагоприятная экологическая обстановка.

Своевременная диагностика тиреоидной патологии в детском и подростковом возрасте включает поэтапное решение вопросов о наличии зобного увеличения органа, выявление признаков аутоиммунного процесса в щитовидной железе и других патоморфологических изменений, оценку функциональной активности тиреоидной ткани. С точки зрения применения математических методов, для рационализации терапии аутоиммунного тиреоидита процесс лечения нарушения функций и структуры щитовидной железы является управляемым и наблюдаемым. Следовательно, для его управления необходимо разработать критерии, методы и алгоритмы, оптимальным образом реализующие терапию аутоиммунного тиреоидита, которые до настоящего времени отсутствовали.

Одним из средств повышения эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита является автоматизация обработки клинических и лабораторных данных с использованием компьютерных технологий, как средства, позволяющего принять во внимание индивидуальные характеристики больных. Применение математических методов моделирования для лечения пациентов с эндокринной патологией позволит значительно повысить качество лечебного процесса, обеспечивая возможность более глубокого анализа клинической информации.

Таким образом, актуальность темы исследования обусловлена необходимостью разработки методов интеллектуальной поддержки процесса лечения аутоиммунного тиреоидита на основе математических моделей, алгоритмов и современных компьютерных технологий.

Работа выполнена в соответствии с основными научными направлениями ГОУВПО «Воронежский государственный технический университет» «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине» и «Проблемно-ориентированные системы управления» при выполнении научно-исследовательской работы ГБ 2007.27 «Интеллектуализация принятия управленческих решений в медицинских системах при диагностике н лечении».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка методов и моделей, направленных на повышение эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита на основе оценки клинических и лабораторных признаков с применением современных информационных технологий.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: повести статистически анализ значимости клинических и лабораторных признаков, влияющих на выбор начальной тактики лечения аутоиммунного тиреоидита; проанализировать взаимосвязь между клиническими признаками и начальной тактикой лечения аутоиммунного тиреоидита на основе корреляционно-регрессионного анализа; разработать математические классификационные модели для каждой схемы лечения аутоиммунного тиреоидита на основе дискриминантного анализа; реализовать систему интеллектуальной поддержки принятия решений при организации терапии аутоиммунного тиреоидита на базе нейросетевого моделирования; создать pi апробировать информационно-программный комплекс для обеспечения рациональной терапии аутоиммунного тиреоидита для повышения эффективности лечебного процесса в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач в работе были использованы методы системного анализа, теории управления, основные положения теории вероятностей и математической статистики, нейросетево-го моделирования, экспериментальные исследования.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной: методы интеллектуальной поддержки принятия решений при лечении аутоиммуного тиреоидита, ориентированные на анализе клинических, лабораторных и инструментальных данных; методика оценки наиболее информативных признаков патологии щитовидной железы, позволяющая повысить эффективности лечения аутоиммунного тиреоидита; математические модели классификации пациентов с патологией щитовидной железы, позволяющие планировать выбор рациональной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита; нейросетевая модель оценки выраженности аутоиммунного тиреоидита, учитывающая индивидуальные клинические особенности пациентов при планировании лечебного процесса; структура и информационное обеспечение интеллектуальной компьютерной системы выбора схемы лечения аутоиммунного тиреоидита, обеспечивающие интеграцию различных методов и моделей рационального принятая решений в зависимости от ситуации.

Практическая значимость и результаты внедрения. На основе использования различных статистических методов выявлены наиболее информативные признаки патологии щитовидной железы, влияющие на выбор тактики лечения аутоиммунного тиреоидита. Разработана комплексная методыка лечения аутоиммунного тиреоидита на ранних стадиях на основе созданных математических моделей, позволить повысить эффективность процесса принятия решений лечащим врачом.

Разработанная автоматизированная система поддержки принятия решений при выборе тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе многовариантного моделирования апробирована в консультативном отделе детей Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Апробация работы. Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, семинарах и совещаниях: Всероссийской конференции «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (Воронеж, 2007, 2008); Всероссийской конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2007, 2008); научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» (Воронеж, 2007, 2008); научно-методическом семинаре кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» ВГТУ (Воронеж, 2007-2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и приложения, списка литературы из 116 наименований, изложена на 110 страницах и содержит 14 рисунков и 11 таблиц.

9. Результаты работы используются в консультативном отделе детей Воронежского областного клинического консультативно-диагностического центра, а также в учебном процессе на кафедре «Системный анализ и управление в медицинских системах» Воронежского государственного технического университета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе работы получены следующие результаты:

1. Рассмотрены современное состояние, классификация, методы диагностики и лечения аутоиммунного тиреоидита.

2. Предложена информационная технология статистического синтеза критериев и алгоритмов принятия решения при лечении аутоиммунного тиреоидита.

3. Получены результаты распределения больных аутоиммунным ти-реоидитом на подгруппы по схемам терапии с выделением клинических количественных признаков. Показана взаимосвязь между количественными признаками и начальной дозой L-тироксина на основе корреляционного анализа.

4. На основе регрессионного анализа получена модель выбора начальной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита в зависимости от информативных клинических и диагностических признаков.

5. Получены математические модели для каждой схемы лечения на основе дискриминантного анализа и проведена проверка их точности, позволяющие осуществить информационную поддержку гормонотерапии больных.

6. Выявлена значимость клинических и диагностических признаков при назначении схемы лечения аутоиммуного тиреоидита.

7. На основе нейросетевого моделирования осуществлен прогноз выбора начальной дозы L-тироксина для лечения аутоиммунного тиреоидита в зависимости от количественного проявления клинических признаков.

8. Разработана структура интегрированной компьютерной системы оптимального выбора методов лечения аутоиммунного тиреоидита.

1. Агиевский А.Д., Антонюк В.В., Раушнбах Г.В. Автоматизированная обработка экспертной информации для решения задач прогнозирования и планирования медицинских научных исследований // Теория, методология и практика системных исследований. М., 1984.

2. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика. Основы моделирования и первичная обработка данных. М.: Финансы и статистика, 1983.

3. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: Исследование зависимостей. М.: Финансы и статистика, 1985.

4. Александров В.В., Шнейдеров B.C. Обработка медико-биологических данных на ЭВМ. Л.: Медицина, 1984.

5. Антомонов Ю.Г. Моделирование биологических систем. Справочник. К.: Наукова думка, 1977.

6. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. Пер. с англ. М.: Мир, 1982.

7. Ахутин В.М. Анализ и синтез биотехнических систем // Моделирование физиологических и биологических процессов. М. 1977.

8. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Медицина, 1994.

9. Балантер Б.И. Вероятностные модели в физиологии. М., Наука,1977.

10. Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение в математическое моделирование патологических процессов. М.: Медицина, 1980.

11. Барабаш ЮЛ., Барский Б.В., Зиновьев В.Т. Вопросы статистической теории распознавания. М.: Советское радио, 1967.

12. Бейли Н. Математика и биология в медицине. М.: Мир, 1970.

13. Бейли Н. Статистические методы в биологии / Пер. с англ.: Под ред. В.В. Налимова. М.: Изд-во «Иностр.лит.», 1962.

14. Беллман Р. Математические методы в медицине / Пер. с англ.: Под ред. Л.Н. Белых. М.: Мир, 1987.

15. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Медицина, 1967.

16. Биологическая и медицинская кибернетика. Справочник. Составители: Минцер О.П., Угаров Б.Н., Попов А.А. и др. Киев: Наукова думка, 1986.

17. Браверман Л.И. Болезни щитовидной железы. М.,2000.

18. Браверман Э.М., Мучник И.Б. Структурные методы обработки эмпирических данных. М.: Наука, 1983.

19. Вазан М.Т. Стохастическая аппроксимация. М., Мир, 1972.

20. Ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика / Пер.с нем.; Под ред. Н.В.Смирнова, М.: Изд-во «Иностр.лит.», 1960.

21. Васильв Н.С., Панов В.М. Имитационное моделирование сложных систем. М.: Практика, 1998.

22. Вентцель Е.С. Теория вероятностей. М.: Наука, 1998.

23. Ветшев П.С., Ветшев. С.П., Габаидзе Д.И. Экспресс-диагностика заболеваний щитовидной железы // Актуальные проблемы современной эндокринологии.- СПб., 2001.

24. Гайдышев И. Анализ и обработка данных. М.: Практика, 2001.

25. Гельфанд И.М., Губерман Ш.А., Шифрин М.А. Прогнозирование и распознавание в медицинских задачах // Распознавание. Классификация. Прогноз. Вып.1, М.: Наука, 1988.

26. Гельфанд И.М., Семенюк Э.П. Некоторые задачи классификации и прогнозирования из различных областей медицины // Вопросы кибернетики, 1985. Вып. 112.

27. Герасимов Г.А. Эпидемиология, профилактика и лечение йодде-фицитных заболеваний в Российской Федерации // Тиреоидная Россия.-1997.

28. Глакц С. Медико-биологическая статистика / Перевод с англ.;

29. Под ред. Н.Е. Бузикашвили и Д.В. Самойлова, М.: Практика, 1999.

30. Головко А.Н. Нейросетевое моделирование. М.: Мир, 1999

31. Голоденко Б.А., Коровин Е.Н., Матусов П.Н. Построение дис-криминантных классификационных функций для выбора рациональной схемы лечения аутоиммунного тиреоидита // Прикладные задачи моделирования и оптимизации: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008.

32. Голоденко Б.А., Коровин Е.Н., Матусов П.Н. Статистический анализ количественных признаков больных с аутоиммунным тиреоидитом // Вестник Воронежского государственного технического университета. 2009. Т.5.№ 1.

33. Голоденко Б.А., Матусов П.Н. Особенности организации интеллектуальных систем управления динамическими объектами // Интеллектуальные информационные системы: труды Всерос. конф. Воронеж, 2007.

34. Горелик A.JI. Скрипкин В.А. Методы распознавания: Учеб. пособие. 2-е изд. М.: Высш. шк., 1984.

35. Герасимов Г. А. Йодный дефицит в странах Восточной Европы и Центральной Азии — состояние проблемы в 2003 году.// Клиническая тиреои-дология, 2003. Т. 1. № 3.

36. Горелик А.Л. Современное состояние проблемы распознавания: Некоторые аспекты /А.Л. Горелик, И.Б. Гуревич, В.А. Скрипкин. М.: Радио исвязь, 1985.

37. Гохман О.Г. Экспертное оценивание. Воронеж: ВГУ, 1991.

38. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу // Проблемы эндокринологии, 2001, т.47. №4.

39. Денисенко B.C. Профилактика йоддефицитных заболеваний Воронежской области // Консилиум. 1998.

40. Дюран Н., Оделл П. Кластерный анализ. М.: Статистика, 1987.

41. Елисеева И.И., Руковишников В.О. Группировка, корреляция, распознавание образов. М.: Статистика, 1977.

42. Енюков И.С. Методы, алгоритмы, программы многомерного статистического анализа. М.: Финансы и'статистика, 1986.

43. Ефимов А.А,, Коровин Е.Н., Матусов П.Н. Использование нейро-сетевого моделирования для решения задач диагностики и лечения // Высокие технологии в технике, медицине, экономике и образовании: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2006.

44. Ефимов А.А., Матусов П.Н. Анализ моделей нейронов и перспективы их применения в медицине // Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах: труды Всерос. конф. Воронеж, 2007.

45. Жамбю М. Иерархический кластер-анализ и соответствия / Пер. с фр, М.: Финансы и статистика. 1988.

46. Журавлев С.Г., Ермаков В.В. Биомедицинские математические "модели и их идентификация. М., ВИНИТИ 1989.

47. Журавлев С.Г. Об алгоритмических методах в задачах распознавания и классификации // Распознавание. Классификация. Прогноз.1. Вып. 1. М.: Наука, 1988.

48. Загорулько Н.Г. Методы распознавания и их применение. М.: Радио и связь, 1972.

49. Заде JI.А. Размытые множества и их применение в распознавании образов и кластер-анализе // Классификация и кластер. М.: Мир, 1980.

50. Зайцев Г.Н. Математический анализ биологических данных. М: Наука, 1991.

51. Зацепина С.А., Львович Я. Е., Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах / Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. Воронеж: ВГТУ, 1994.

52. Зефирова Г.С. Заболевания щитовидной железы. «Библиотека ДиаМир» М.: Изд-во «Арт-Бизнес-Центр», 1999.

53. Исскуственный интеллект. Модели и методы. Справочник. Кн.2 / Под ред. Д.А. Поспелова. М.: Радио и связь, 1990.

54. Кабаси X. Методы и проблемы извлечения знаний // Приобретение знаний / Пер. с англ.; Под ред. Н.Г. Волкова. М.: Мир, 1990.

55. Калинина В.Н., Панкин В.Ф. Математическая статистика. М.: Высш. школа, 1994.

56. Кант В.И. Методология системного подхода и ее применение в практике здравоохранения. М.: Медицина, 1978.

57. Капекки В., Меллер Ф. Выявление информативных признаков и группировка // Математика в социологии. М.: Мир, 1977.

58. Ким Дж.-О., Мьюллер Ч.У., Клекка У.Р, Олдендерфер М.С, Блэшфилд Р.К. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / Пер. с англ. Под ред. И.С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989.

59. Клир Дж. Системология. Автоматизация решения системных задач / Пер. с англ; Под ред. А.Н. Горлина. М.: Радио и связь, 1990.

60. Коровин Е.Н., Родионов О.В. Методы обработки биомедицинских данных: учебное пособие. Воронеж: ВГТУ, 2007.

61. Коровин Е.Н., Матусов П.Н. Разработка регрессионной модели выбора начальной дозы препарата L-тироксин для лечения аутоиммунного тиреоидита // Управление процессами диагностики и лечения: межвуз. сб. науч. тр. Воронеж: ВГТУ, 2008.

62. Коровин Е.Н., Матусов П.Н. Разработка схемы выбора тактики лечения аутоиммунного тиреоидита на основе нейросетевого и статистического моделирования // Вестник Воронежского государственного технического университета. 2008. Т.4. № 12.

63. Круглов В.В., Борисов В.В. Искусственные нейронные сети. М.: Горячая линия Телеком, 2001.

64. Курант Р., Гильберт Д. Методы математических функций. Т.1. М.: Гостехиздат, 1981.

65. Ларичев О.И., Мечитов А.И., Мошкович Е.М. Выявление экспертных знаний. М.: Наука, 1989.

66. Ластед Л. Введение в проблему принятия решений в медицине / Пер. с англ; Под. ред. МЛ.Быховского. М.: Мир, 1971.

67. Лорьер Ж.Л. Системы искусственного интеллекта / Пер. с франц. М.: Мир, 1990.

68. Львович Я.Е. Управление в биологических и медицинских системах / Я.Е. Львович, М.В. Фролов. Воронеж: ВГТУ, 1994.

69. Малета Ю.С., Тарасов В.В Математические методы статистического анализа в биологии и медицине, Вып. 2. М.: Изд-во.МГУ, 1982.

70. Мандель И. Д. Кластерный анализ.М.: ФИС, 1988.

71. Математико-статистические методы в клинической практике / Под ред. В.И.Кувакина. СПб., 1993.

72. Месарович М. Общая теория систем и ее математические основы // Исследования по общей теории систем. Сб. переводов; Под ред. В.Н. Садовского и Э.Г. Юдина. М.: Прогресс, 1969.

73. Месарович М. Теория систем и биология: точка зрения теоретика

74. Системные исследования. Ежегодник. М., 1970.

75. Неймарк Ю.И. Распознавание образов и медицинская диагностика / Ю.И. Неймарк, З.С. Баталова, Ю.Г. Васин, М.Д. Бредо, М: Наука, 1972.

76. Немов Н.В. Нейронные сети. М.: Вест, 2003.

77. Перегудов Ф.И. Тарасенко Ф.П. Введение в системный анализ -М.: Высшая школа, 1989.

78. Петунина Н.А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. Петрозаводск, «ИнтелТек», 2003.

79. Поллард Дж. Справочник по вычислительным методам / Пер. с англ.; Под ред. П.П. Пархоменко. М.: Энергия, 1982.

80. Поспелов Г.С. Искусственный интеллект основа новой информационной технологии. М.: Наука, 1988.

81. Построение экспертных систем / Под ред. Ф. Хейес-Рота, Д. Уо-термана, Д. Лената / Пер. с англ.; Под ред. В.Л. Стефанюка. М.: Мир, 1987.

82. Представление и использование знаний / Под ред. X. Уэно, М. Исидзука; Пер. с англ. М.: Мир, 1989.

83. Прикладная статистика. Классификация и снижение размерности. Справ, изд./ Под ред. Айвазяна С.А. М.: Фин. и стат., 1989.

84. Приобретение знаний / Под ред. С. Осуги, Ю. Саэки; Пер. с японского под ред. Н.Г. Волкова. М.: Мир, 1990.

85. Райскина М.Е. Статистическая обработка данных. Вильнюс,1989.

86. Распознавание, классификация, прогнозирование. М.:-Наука,1989.

87. Распознавание образов и медицинская диагностика. М.: Наука,1972.

88. Рафибеков Д.С., Калинин А.П. Аутоиммунный тиреоидит, Бишкек, 1996.

89. Справочник по теории вероятностей и математической статистаке / B.C. Королкж, Н.И. Портенко, А.В. Скороход и др. М.: Наука, 1985.

90. Статистические методы для ЭВМ / Под ред. К. Экслейна, Э. Рэл-стона, Г. Уилфа; Пер. с англ. М.: Наука, 1986.

91. Терехина А.Ю. Анализ данных методами многомерного шкалирования. М.: Наука, 1986.

92. Трахтенгерц Э.А. Компьютерная поддержка принятия решений. М: Синтег, 1998.

93. Ту Дж., Гонзалес Р. Принципы распознавания образов / Пер с англ.; Под ред. Ю.И. Журавлева; М.: Мир, 1978.

94. Тьюки Д.У. Анализ данных, вычисление на ЭВМ и математика // Современные проблемы математики. М., 1977.

95. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Анализ данных на компьютере. М.: Финансы и статистика, 1995.

96. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975.

97. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. / пер. с англ. Ч. У. Мьюллер, У. Р. Клекка; под ред. И. С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989.

98. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей). М., «РКИ Северо пресс», 2002.

99. Федорков Е.Д. Моделирование и оптимизация дуальных динамических объектов в медицине. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1997.

100. Фомин Я.А., Тарловский Г.Р. Статистическая теория распознавания образов. М., 1986.

101. Фролов В.Н. Управление в биологических и медицинских системах: Учебное пособие. Воронеж, 2001.

102. Фукунага К. Введение в статистическую теорию распознавания образов / Вер. с англ.; Под ред. А.А. Дорофеюка. М.: Наука, 1979.

103. Харин Ю. С. Имитационное моделирование. М.: ФИС, 1998.

104. Холлендер М., Вулф Д.А Непараметрические методы статистики. М.: Финансы и Статистика, 1983.

105. Шеннон Р. Имитационное моделирование систем Искусство и наука. М.: Мир, 1978.

106. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. Пер. с англ. 2-е изд. М.: Наука, 1980.

107. Шорников Б.С. Классификация и диагностика в биологическом эксперименте. М., Наука, 1979.

108. Braverman L. Е., Utiger R.D. The Thyroid. 2005.

109. Georgopoulos N.A. et al. Autonomously functioning thyroid nodules in a former iodinedeficient area commonly harbor gainoffunction mutations in the thyrotropin signaling pathway. Eur J Endocrinol 2003.

110. HampelR., KulbergТ., KleinK. et al. Goiter incidence in Germany is greater than previously suspected. Med Klin 1995.

111. Kahali G. Cardiovascular and aterogenic aspects of subclinical hypothyroidism// Thyroid/ 2000. Vol.10. № 8.

112. Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Role of thyroid hormone during early brain development// Eur J Endocrinol. 2004 Nov. 151. Suppl 3.

113. Singer P.A., Cooper D.S. et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. J. Am. Med. Assoc. 1995.

114. Toft A. Thyroid hormone treatment, how and when? // Thyroid International, 2001. № 4.