автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Гибридные системы поддержки принятия решений для химико-фармацевтической отрасли

На правах рукописи

□ ОЗ 176937

СИДОРКИН ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ

Гибридные системы поддержки принятия решений для химико-фармацевтической

отрасли

05.13 01 Системный анализ, управление и обработка информации (химическая технология, нефтехимия и нефтепереработка, биотехнология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

МОСКВА-2007

003176937

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им Д И Менделеева

Научный руководитель - Доктор технических наук,

профессор

Меньшутина Наталья Васильевна

Официальные оппоненты - Профессор кафедры кибернетики

химико-технологических процессов РХТУ им Менделеева, доктор технических наук Дорохов Игорь Николаевич

-Начальник отдела информационных технологий ООО Татнефть-АЗС-Запад, кандидат технических наук Войновский Алексей Александрович

Ведущая организация - Московский Государственный

Университет Инженерной Экологии (МИХМ)

Защита состоится 11 октября 2007 г в 12 30 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212 204 03 в РХТУ им Д И Менделеева по адресу 125047, Москва, А-47, Миусская пл , д 9

С диссертацией можно ознакомиться в информационно-библиотечном центре РХТУ им Д И Менделеева

Автореферат разослан 11 сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Женса А В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одним из важнейших направлений в химико-фармацевтической отрасли является расширение ассортимента высокоэффективных лекарственных препаратов, в том числе и таблетированных, составляющих около 50% от общего объема производства готовых лекарственных средств

Технологические характеристики таблетированных лекарственных препаратов зависят от количественного и качественного состава таблетки и от технологии производства Часто требования, предъявляемые к характеристикам таблетированного препарата, противоречивы, например, при высокой прочности время распада таблетки должно быть минимальным Редко удается выявить точную зависимость между номенклатурой и количественным содержанием вспомогательных веществ в таблетке, технологическими режимами процессов производства таблетированного препарата и характеристиками готовых таблеток Классический и наиболее распространенный подход использует статистические модели совместно с проведением экспериментов для выявления таких зависимостей

При составлении рецептур специалист чаще полагается на собственный опыт и интуицию чем на аналитические и математические модели Таким образом, особенно остро встает проблема формализации, аккумулирования и повторного использования экспертных знаний и прошлого опыта Классические типы информационных систем, включая экспертные системы, справочные системы, расчетные системы и системы, основанные на использовании прошлого опыта, обладают рядом существенных недостатков, что препятствует использованию таких систем для комплексной информационной поддержки процесса принятия решения Использование новых комбинированных подходов к созданию компьютерных программ, систем искусственного интеллекта, систем поддержки принятия решения представляется крайне актуальным

Работа выполнялась в рамках задания Рособразования по аналитической ведомственной целевой программе «Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 годы)» по теме «Интеграция научной и образовательной деятельности в рамках Российско-Швейцарского учебно-научного центра трансфера фармацевтических и биотехнологий» (РНП 2 2 1 1 8730)

Цель работы

Основной целью диссертационной работы является разработка подхода к созданию гибридных систем поддержки принятия решения (СППР) для фармацевтической отрасли и апробация данного подхода при создании СППР для разработки новых готовых лекарственных средств, изготавливаемых методом таблетирования

Для достижения поставленной цели необходимо выполнить следующие этапы

• Системный анализ технологии производства твердого лекарственного препарата как информационного объекта,

• Системный анализ результатов лабораторных исследований по созданию ряда лекарственных препаратов методом таблетирования,

• Формализация этапов решения проблемы создания рецептуры лекарственного препарата,

• Разработка подхода к созданию гибридной системы поддержки принятия решения в химико-фармацевтической отрасли, позволяющей совместно использовать экспериментальные данные, экспертные оценки, предыдущий опыт и справочную информацию,

• Разработка единой информационной структуры для представления в системе поддержки принятия решения результатов экспериментов по созданию таблетированных препаратов и экспертных оценок, полученных при анализе экспериментальных данных,

• Создание программно-информационного решения, реализующего функции накопления информации, интеграции существующих информационных систем, поддержки процесса принятия решения

• Информационное наполнение системы поддержки принятия решения,

• Апробация разработанной системы поддержки принятия решения

Научная новизна

• Разработан подход к созданию гибридной системы поддержки принятия решения в химико-фармацевтической отрасли, позволяющей совместно гибко использовать экспериментальные данные, экспертные оценки, предыдущий опыт и справочную информацию

• Разработаны оригинальные алгоритмы для управления процессом принятия решения в гибридной СППР, обеспечивающие совместное функционирование разнородных информационных подсистем Алгоритмическая часть использует аппарат теории нечетких множеств

• Разработана структура системы поддержки принятия решения для создания новых твердых лекарственных форм, согласно предложенному подходу к созданию гибридных СППР

• Разработана структура системы поддержки принятия решения в области выбора сушильного оборудования для фармацевтических производств

Практическая значимость

• Создано программное обеспечение в среде программирования Microsoft Visual Studio 8 0с использованием языков программирования С++ и Python База данных системы разработана в среде Microsoft SQL Server 2000 и использованием языка структурированных запросов SQL Взаимодействие с базой данных осуществляется через ODBC

• Созданное программное обеспечение апробировано на ряде фармацевтических предприятий

Апробация работы

Результаты работы были представлены на следующих конференциях

• 16th International Congress of Chemical and Process Engineering (CHISA-2004) 22-26 August 2004, Prague - Czech Republic

• 3-ий Международный Конгресс «Биотехнология - состояние и перспективы развития», 14-18 марта 2005, Москва, Россия

• 11th Polish Drying Symposium, 13-16 September 2005, Poznan, Poland

• European Congress of Chemical Engineering (ECCE - 6), 16-21 September 2007, Copenhagen, Denmark

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано _П печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы и приложения, содержит 150 страниц основного текста, 36 рисунков, 9 таблиц, список литературы из 130 наименований

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение

Во введение обоснована актуальность проблемы, поставлена цель работы, обоснован подход к решению проблемы

Первая глава

В главе приведен развернутый анализ литературных источников, затрагивающих проблемы создания информационных систем и систем

поддержки принятия решения Рассмотрены основные типы информационных систем, показаны их достоинства и недостатки Описаны системы поддержки принятия решения, назначение таких систем, основные компоненты Приведена классификация систем поддержки принятия решения Проведен обзор основных баз данных в области фармацевтики и смежных с ней науках В соответствии с целью работы и на основании выводов, сделанных в результате анализа литературы, сформулирована постановка задачи и намечены этапы ее решения

Вторая глава

Во второй главе проведен системный анализ технологии производства твердых лекарственных препаратов как информационного объекта. Выявлено, что этапами исследований по созданию оригинальных технологий таблетирования и совершенствованию уже используемых технологических схем являются изучение и оптимизация свойств таблетируемых компонентов, обоснование выбора принципиальной технологической схемы и условий производства таблеток Значительное внимание при этом уделяется расширению возможности изготовления таблеток методом прямого прессования, а также совершенствованию процесса влажного гранулирования

Проанализирован состав лекарственного препарата, выделены основные группы вспомогательных веществ по функциональному назначению

Разработана классификация технологий и оборудования для производства готовых лекарственных форм, изготавливаемых методом таблетирования Классификация основывается, на мнениях экспертов - специалистов-технологов фармацевтических предприятий Отдельно оборудование фармацевтических производств было классифицировано по функциональному назначению Разработанная классификационная схема показана на Рис 1

Проанализированная информация об оборудовании фармацевтических производств, предоставленная ведущими мировыми и зарубежными производителями фармацевтического оборудования, позволила выделить основные классы аппаратов, используемых в фармацевтическом производстве Разработанная классификация позволяет связывать информацию об аппаратах, объединенных общим признаком применимости при производстве конкретной лекарственной формы, и получать, таким образом, цельное представление об аппаратурном оформлении процесса ее производства Кроме того, предложенная классификация позволяет связывать информацию о веществах, входящих в состав лекарственной формы, о самой лекарственной форме, и оборудовании в единое целое Классификационная схема представлена на Рис 2

Рис 1 Классификация оборудования фармацевтических производств по функциональному назначению

Мельницы Шаровая Стержневая Вертикальная шаровая

Сита

Вращательно-вибрационные

Вибросита

вЭР

Осциллирующие

Грануляторы

Пресс-грануляторы Роторно-передаточные ПОС-грануляторы Комбинированные

Экструдеры

Шнековые

Радиально-продавливающие

Роторно-цилиндрические

Пресс-экструдеры

Сушилки

Распылительные

Вакуумные

Сублимационные

Ленточные

Туннельные

Роторные

Полочные шкафы

Комбинированные

Таблеточные машины

Эксцентриковые Ротационные

Дражировочные котлы

Блистерные машины

Аппараты для капсулирования

Рис 2 Классификация аппаратов, используемых в фармацевтической промышленности при производстве таблеток

На следующем этапе анализа были выделены основные технологические стадии процессов производства лекарственных форм, их последовательности и процессы, происходящих на этих стадиях Выявлены связи основных процессов таблетирования, типов оборудования, технологических параметров и контролируемых показателей физических свойств сырья, полупродуктов и таблеток (Таблица!)

Таблица 1. Связь основных процессов таблетирования, типов оборудования,

технологических параметров и контролируемых характеристик

Стадии процесса Тип оборудования Технологические параметры Контролируемые характеристики

Измельчение Мельницы • Шаровая • Стержневая • Вертикальная шаровая Сита • Вращательно-вибрационные • Вибросита .вЭР • Осциллирующие • Гидродинамические параметры • Влажность • Масса загрузки • Насыпная плотность • Сыпучесть • Гранулометрический состав

Смешение Смесители • Скорость смешения • Время смешения • Гомогенность

Гранулирование Грануляторы • Пресс-грануляторы • Роторно-передаточные • ПОС грануляторы • Комбинированные Экструдеры • Шнековые, • Радиально-лродавливающие • Роторно-цилиндрические • Пресс-экструдеры • Расход газа • Температура газа • Гидродинамические параметры • Расход гранулирующей жидкости • Состав гранулирующей жидкости • Сыпучесть • Гранулометрический состав • Насыпная плотность • Прессуемость

Сушка Сушилки » Распылительные • Вакуумные • Сублимационные • Ленточные • Туннельные • Роторные • Полочные шкафы • Комбинированные • Гидродинамические параметры • Расход сушильного агента • Начальная высота слоя • Температура сушильного агента • Расход материала • Гранулометрический состав • Влажность • Порозность • Насыпная плотность

Прессование Таблеточные машины • Эксцентриковые • Ротационные • Давление • Скорость прессования • Форма пуансонов • Точность дозирования • Сохранность гомогенности • Прочность таблетки • Распадаемость, растворимость таблетки • Адгезионные свойства

Нанесение покрытия Дражировочные котлы Аппараты ПС • Скорость вращения • Скорость подачи воздуха/раствора • Температура • Состав покрытия • Толщина покрытия • Однородность покрытия

Контроль качества продукции (таблеток) • Химический анализ состава • Средняя масса таблетки • Прочность таблетки • Распадаемость, растворимость • Внешний вид

Третья глава

В третьей главе рассматривается задача разработки новых готовых лекарственных средств, изготавливаемых методом таблетирования в общем и технологические процессы таблетирования в частности как сложная информационная система

Рассмотрены классические подходы к созданию информационных систем для решения такого рода задач Предложен новый подход к созданию гибридных систем поддержки принятия решения, позволяющий использовать существующие типы информационных систем в качестве строительных блоков, включая экспертные системы, справочные системы и системы, основанные на использовании прошлого опыта

Предложена структура гибридной системы поддержки принятия решения, согласно которой система состоит из информационной среды, соответствующей формализованному описанию предметной области, источников знаний, в роли которых выступают классические информационные системы, и управляющего блока, обеспечивающего совместное функционирование источников знаний для достижения задачи, поставленной пользователем (Рис 3)

Информационная среда хранит данные о ходе и состоянии решаемой задачи, используемые и формируемые источниками знаний Таким образом, информационная среда формирует единое информационное пространство для совместной работы информационных подсистем Информационная среда задается ориентированным деревом.

I = G(V„E,), (1)

где V, = {v} - множество вершин, Е, - множество дуг Вершина v задается парой

v = (»„P,={p}), (2)

где nv - имя вершины, {р} - множество именованных параметров Параметр р задается тройкой

P = («,.v,=[xH-P(v,)), (3)

где пр- имя параметра, vp- интервальное значение параметра, P(vr)-вероятность значения параметра Если х = у параметр принимает точечное значение На вероятность накладывается ограничение 0 < Р(ур) < 1 Каждой вершине v может быть сопоставлен уникальный путь из корня дерева ) = (",,. ,»,.), v, eV,, п., - имя вершины v,, v,- корень дерева, (vi5v:+1)е Е,, |<S(v„ )| = п - длина пути

Лицо, принимающее решение (ЛПР) Система поддержки принятия решения (СППР)

Формирование начального запроса, постановка задачи

Проверка результата работы системы, уточнение запроса

Запрос к системе

■ значения известных параметров

■ список целевых параметров

Ответ системы

значения известных параметров значения целевых параметров история рассуждений системы

Информационная среда

Формализованное описание предметной области Значения известных параметров Список целевых параметров История рассуждений системы

Источники'знаний

Справочные системы (СС)

Управляющий блок

Экспертные системы (ЭС)

Системы поиска решения на( основе прецедентов

>

Оценка предположений /•источников знаний

Модификация \ информационной среды

Рис. 3. Структура гибридной системы поддержки принятия решения

Алгоритм принятия решения в гибридной СППР состоит из следующих основных этапов

• постановка задачи,

• итеративный процесс формирования решения,

• оценка вариантов решения задачи

Постановка задачи формулируется в терминах информационной среды как задание множества целевых параметров

Г = {Ы,«Р)}, (4)

где уб V,, пр, - имя параметра из множества параметров вершины V, задание максимального количества вариантов ответа /ши и задание значений известных параметров V с вероятностью Р(ур) = 1 Остальные параметры информационной среды устанавливаются в значение [0 0] с вероятностью 0

На первом шаге итеративного процесса формирования решения каждый источник знаний на основании текущего состояния информационной среды формирует множество предложений Предложение источника знаний задается парой (М,г) М- множество вносимых изменений параметров информационной среды

М = {(<5(у)„р)}, (5)

где V е V,, р е Р9 г - обоснование предложения в произвольной форме На втором шаге предложения ранжируются оценочной функцией ц

и = а (1+ Р) (6)

а- интегральная характеристика полезности модификации М с точки зрения широты и точности охвата целевых параметров

\ТС;К\

а(М) = £ Ду„)

1

1 —

х = У

X Ф у

(7)

2*тах(|х|,|_у|)|

где р = (п,,ур=[х у},Р{у„У), {{дМ,пр)) = ТъК, К = {{3(уи),пр)\ р- усредненная характеристика конфликтности модификации М по отношению к текущему состоянию информационной среды

§

/?(М):

\м\

(8)

где v(í(v)>(и;„v;)1,^'(vp,)))G М, (*,{пр^рг,Р(ур1)})^У, Если х = у, то ур рассматривается как множество, состоящее из одного элемента

На третьем шаге модификация мшк, значение оценочной функции ц для которой максимально = тах([ы(М)}), формирует шаг принятия

решения Четверка (г,>А7тге,л), добавляется в вектор модификаций 6' я,-снимок состояния информационной среды до внесения модификации Мшт = \fveV, л\/ру е } А- множество альтернативных предложений:

А -{М}\Мтш Новое состояние информационной среды после применения модификации Мш вычисляется по формуле

(«УМ,л) \"Р*еХи(у) = {пр (6(у),(пР^р,Р(ур)))ем}'

(¿(у), (и,, ури, ))) ¡(¿(V), , , Если на третьем шаге модификация Мтах не может быть определена, пара добавляется во множество вариантов ответа Я = {(5,,г)} з,- текущее состояние информационной среды, 7- вектор объяснений, вычисляемый по формуле 7 = (г,, ,г„) (.г,, А/,, г,, Л,), = |д| = |,?| = и

Если А/„,„ не определена и в векторе модификаций 5 существует элемент 1 ((.?,,А/,,г,,А,), ,{5п,М„,гп,Ап)) = 8, для которого множество

альтернативных модификаций не пусто Л, все последующие элементы не имеют альтернативных модификаций А; =0,V/ к7 <и, и ограничение на количество вариантов ответа не достигнуто < /т„, осуществляется возврат, к I -му элементу

• состояние информационной среды принимает значение 5,

• вектор модификаций усекается 5 = ((5,,М,,г,,Л,), ,,м,_,,,А,л)),

• множество вариантов модификаций принимается равным А1 {М} = А ,

• осуществляется переход к третьему шагу для определения нового М „„ Итеративный процесс формирования решения завершается либо при

достижении лимита на количество вариантов ответа |й| = /т1и1, либо если

невозможно определить М1Г|„ и вектор модификаций 5 не содержит элементов, множество альтернативных предложения для которых А, = 0 Уг 1 < 1 < п, п = Таким образом, осуществляется ограниченный итеративный обход вариантов принятии решения (Рис 4)

Рис. 4. Траектория принятия решения в гибридной СППР

Алгоритм принятия решения может быть кратко сформулирован в виде

следующей последовательности этапов:

1. Постановка задачи пользователем: задание начального состояния информационной среды, множества целевых параметров, ограничения на количество вариантов ответа.

2. Оценка имеющейся информации источниками знаний и формирование предложений по внесению изменений в информационную среду,

3. Оценка сформированных предложений управляющим блоком,

4. Выбор наилучшего предложения, внесение изменений, фиксация альтернативных предложений, возврат к этапу 2

5. Если на этапе 4 наилучшее предложение не может быть определено, зафиксировать текущее состояние как вариант ответа системы.

6. Если в цепочке принятия решения остались нерассмотренные альтернативные предложения и ограничение на количество рассматриваемых вариантов ответа системы не достигнуто, принять наилучшее альтернативное предложение, вернуться на этап 2.

7. Решение задачи пользователя формируется как список вариантов ответа система, зафиксированных на этапе 5.

Блок-схема алгоритма принятия решения приведена на Рис. 5.

С

Начало

3

Постановка задачи (7", /ми)

Источники знаний на основе текущего состояния информационной среды в« формируют множество предложений {(М, 1))

1

Ранжировать предложения оценочной функцией у{Щ

1

Выбрать предложение /Итах, значение оценочной функции д для которого максимально МИ™*) = тах({д(М)})

Нет

Добавить в вектор модификаций в четверку {§1,Мт1„,г„и,,А), вычислить новое состояние информационной СреДЫ $ = А&./Ип,ах)

Нет Ограничение^"4*. <^на количество вариантов"^

-Да-

Добавить в множество ответов Д пару (Я1,/), где г-вектор объяснений, построенный согласно вектору модификаций Э

ответа достигнуто

Множество ответов Я формирует решение задачи

Осуществить возврат к елементу / вектор модификаций в усекается до длины |3| = I -1, состояние информационной среды устанавливается в Б|, множетво предложений принимается равным множеству альтернатив {(М,г)} = Д

Конец

3

Рис 5 Блок-схема алгоритма принятия решения в гибридной СППР

Четвертая глава

Четвертая глава посвящена практическому применению предложенного подхода созданию гибридных СППР на примере создания информационной системы для поддержки принятия решения при разработке новых твердых лекарственных форм.

Для выявления влияния номенклатуры вспомогательных веществ, входящих в состав таблетки, а также их количественного содержания (соотношения) на свойства готовых таблеток был проведен системный анализ ряда экспериментов таблетирования с использованием полимера поливинилпирролидон. Поливинилпирролидон на данный момент является одним из наиболее часто используемых вспомогательных веществ в фармацевтической промышленности. Сделаны экспертные заключения о влиянии разновидностей поливинилпирролидона на технологию получения и свойства готовых таблеток.

В соответствии с классификациями, разработанными во второй главе, предложена структура информационной среды, приведенная на Рис. 6.

Номенклатура вспомогательных веществ 1

Количественный

состав вспомогательных веществ

Многомерное пространство Траектория изменения

контролируемых характеристик контролирируемых

характеристик

Характеристики таблеток

\ растворение, распадаемость, отклонение количественного содержания в зависимости от массы таблетки, отклонение массы таблетки от нормы, внешний вид

Технологическая схема

Технологические стадии

Технологические параметры

Многомерное иерархическое пространство условий проведения эксперимента

Траектория изменения условий проведения эксперимента

Рис. 6. Структура информационной среды для задачи разработки новых твердых лекарственных форм

В качестве источников знаний использованы: экспертная система, правила которой сформулированы на экспертных заключениях; система принятия решения на основе прецедентов; справочные системы, состоящие из базы

данных по оборудованию и базы данных по физико-химическим свойствам веществ, используемых в качестве наполнителей Информационным наполнением системы принятия решения на основе прецедентов стали результаты экспериментов по таблетированию, формализованные в терминах предложенной структуры информационной среды

Глава содержит количественные характеристики информационного наполнения системы и ряд примеров практического использования разработанной гибридной СППР

Пятая глава

В пятой главе апробируется метод создания гибридных СППР на примере создания системы поддержки принятия решения в области выбора сушильного оборудования для фармацевтических производств

Процесс сушки лежащий в основе многих современных методов нанесения покрытий, получения композитных материалов и лекарственных препаратов, является одним из наиболее распространенных процессов в фармацевтической технологии и в то же время достаточно дорогостоящим процессом, который не всегда осуществим в лабораторных условиях

Источниками знаний стали адаптированный экспертный блок информационной системы Бгуш£ подсистема принятия решения на основе прецедентов, предоставленных группой компаний N110, экспертная подсистема, созданная на основе информации, собранной в печатных изданиях, сети Интернет, рекламных проспектах, материалах конференций

Экспертный блок информационный системы БгушГ предназначен для выбора наиболее подходящего сушильного оборудования для сушки заданного материала В гибридную СППР вошла часть базы данных системы, относящаяся к сушке фармацевтических, органических и неорганических классов веществ Для работы в автоматическом режиме изменена модель взаимодействия с пользователем Ответы на вопросы экспертного блока формируются на основе состояния информационной среды без участия пользователя

Группа компаний №го предоставила информацию более чем о 100 прецедентах выбора технологической схемы для сушки ряда фармацевтических веществ, из них информация о 81 прецеденте вошла в базу данных блока принятия решения на основе прецедентов

Анализа литературных источников выявил 103 единицы разнородной информации, которая легла в основу правил экспертной подсистемы

Создана единая информационная среда, обеспечивающая совместное функционирование источников знаний Информационная среда состоит из следующих основных компонент тип и характеристики сушильного оборудования, технологическая схема, параметры технологического

процесса, тип материала, характеристики высушиваемого раствора,

требуемая остаточная влажность

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

• Проведен системный анализ технологии производства твердых лекарственных препаратов как информационного объекта. Предложены классификационные схемы, позволяющие связать информацию о веществах, входящих в состав лекарственных форм, о самих лекарственных формах, и оборудовании в единое целое

• Разработан подход к созданию гибридной системы поддержки принятия решения (Ci il IP) в фармацевтической отрасли, позволяющей совместно гибко использовать экспериментальные данные, экспертные оценки, предыдущий опыт и справочную информацию

• Разработаны специальные алгоритмы для управления процессом принятия решения с учетом взаимодействия разнородных информационных подсистем

• Разработана СППР для поддержки принятия решения при разработке новых твердых лекарственных форм

• Разработана СППР в области выбора сушильного оборудования для фармацевтических производств

• С помощью созданной СППР был рекомендован тип сушильного оборудования для сушки бифидумбактерина При выработке решения в автоматическом режиме использовалась информация из справочных систем, адаптированного экспертного блока Drymf, прецеденты, предоставленные группой компаний Niro

• Предложенный подход к созданию гибридных систем поддержки принятия решений в химико-фармацевтической промышленности может быть применен для решения других задач проектирования как в химической, так и других отраслях промышленности

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1 Менынутина H В , Сидоркин О В , Шишулин Д В , Корнеева А Б Мультимедийный образовательный портал «Фармацевтика-online» // Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2004612603 - M Роспатент, Федеральный институт промышленной собственности, 2003

2 Menshutma N V , Vetrov А V , Sidorkin О V , Leuenberger H Application of case-based reasoning approach in tablet formulation support system // 16th International Congress of Chemical and Process Engineenng (CHISA-2004) CD-ROM proceedings of congress - Prague, Czech Republic, 2004 - 4 p

3 Menshutma N V, Vetrov A V, Sidorkin О V, Leuenberger H Application of case-based reasoning approach in tablet formulation support system // Glatt International Times The Future of Process Modelling - Вmzen, Germany, 2004 -№18 -P 3-4

4 Меньшутина H В , Корнеева A , Гордиенко M, Сидоркин О Инновационные методы биологических препаратов для фармацевтической индустрии // 3-ий Международный Конгресс «Биотехнология - состояние и перспективы развития» матер конф — М ЗАО «Экспо-биохим-технологии», РХТУ им Д И Менделеева, 2005

-T 1 -С 346

5 Menshutma N V Korneeva А Е , Gordienko М G , Sidorkin О V Innovative drying methods for biological preparations in pharmaceutical mdustiy //11th Polish Drying Symposium CD-ROM proceedings of symposium - Lodz, Poland, 2005 -9p

6 Menshutma N V , Vetrov A, Sidorkin O , Leuenberger H Application of case-based reasoning approach in data analysis for process modeling // 7th World Congress of Chemical Engineering proceedings of congress - Glasgow, Scotland, 2005 -P 565

7 Тарутина H В , Сидоркин О В , Гордиенко М Г, Меньшутина Н В , Колесников В А Информационная система по выбору технологий очистки сточных вод от нефтемасляных загрязнений // Химическая промышленность сегодня -2006 -№11 -С 37-40

8 Троянкин А Ю , Ахачева О С, Тарутина Н В , Сидоркин О В , Гордиенко М Г , Меньшутина Н В Информационная система по выбору технологий очистки стоков от нефтяных загрязнений // Успехи в химии и химической технологии сборник научных трудов -2006 -XX, №1 -

С 42-47

9 Меньшутина Н В , Ершова Е А, Сидоркин О В Оценка влияния вспомогательных веществ на технологию получения и свойства готовых таблеток // Успехи в химии и химической технологии сборник научных трудов -2006 -XX,№1 -С 99-101

10 Троянкин А Ю , Ахачева О С , Сидоркин О В , Гордиенко М Г , Меньшутина Н В Разработка интеллектуальной системы в области очистки стоков от маслонефтепродуктов // Материалы Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (ММТТ-20) - в печати

11 Troyankin А, Akhacheva О , Menshutma N, Sidorkin О, Avramenko Y Treatment of oil waste water toolkit // European Congress of Chemical Engineering (ECCE — 6) — in print

Подписано в печать 10 09 2007 г Исполнено 11 09 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 693 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Информационные системы (ИС).

1.1.1. Существующие классификации ИС.

1.1.2. Экспертные системы (ЭС).

1.1.3. Системы поиска решения на основе прецедентов (CBR).

1.1.4. Системы поддержки принятия решения (СППР).

1.1.5. Существующие классификации СППР.

1.2. Программные продукты для фармацевтической промышленности. 29 1.2Л. Базы данных автоматизированной поисковой системы STN International.

1.2.2. Электронная библиотека ВИНИТИ "Медицина".

1.2.3. Базы данных Фонда фармацевтической информации.

1.2.4. Европейская фармакопея (European Pharmacopeia).

1.2.5. База данных по наполнителям для лекарственных препаратов (Pharmaceutical Excipients Database).

1.2.6. Энциклопедия по химическим, биологическим и лекарственным веществам (The Merck Index).

1.2.7. Система баз данных по фармацевтике PHARM.

1.3. Программные продукты в области сушки.

1.4. Постановка задачи исследования.

2. АНАЛИЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ И СИСТЕМАТИЗАЦИЯ ИНФОРМАЦИИ.

2.1. Системный анализ в фармацевтической технологии.

2.2. Классификация вспомогательных веществ.

2.3. Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам и таблеткам.

2.4. Классификация технологий и оборудования для производства твердых лекарственных форм.

2.5. Производство нового таблетированного препарата.

2.6. Этапы создания СППР для разработки новых готовых лекарственных средств, изготавливаемых методом таблетирования.

3. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Концептуальные предпосылки создания гибридной СППР.

3.2. Метод информационной доски как основа функционирования гибридной СППР.

3.3. Структура гибридной СППР.

3.4. Алгоритм принятия решения в гибридной СППР.

3.5. Модификация метода поиска решения на основе прецедентов.

3.6. Использование информационных технологий при создании гибридной СППР.

3.7. Основные характеристики предлагаемого подхода.

4. СППР ДЛЯ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ИЗГОТАВЛИВАЕМЫХ МЕТОДОМ ТАБЛЕТИРОВАНИЯ.

4.1. Характеристики исходных компонентов.

4.2. Системный анализ экспериментальных данных.

4.2.1. Методика проведения экспериментальных работ.

4.2.2. Подбор технологии изготовления таблеток (на примере изготовления таблетки ПАРАЦЕТАМОЛ 0,50 г).

4.2.3. Анализ результатов экспериментальных работ по подбору технологии изготовления таблеток (на примере изготовления таблетки ПАРАЦЕТАМОЛ 0,50 г).

4.2.4. Оценка влияния разновидностей поливинилпирролидона на технологию получения и свойства готовых таблеток.

4.3. Разработка структуры единой информационной среды гибридной СППР.

4.4. Схема решения типовой задачи по таблетированию в гибридной СППР.

5. СППР ДЛЯ ВЫБОРА СУШИЛЬНОГО ОБОРУДОВАНИЯ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ.

5.1. Выявление и классификация источников знаний.

5.1.1. Информационная система Diylnf: экспертная подсистема по выбору типа сушильного оборудования.

5.1.2. Информация о технологических схемах для сушки фармацевтических веществ, предоставленная группой компаний Niro. 117 5 Л .3. Правила, составленные на основе анализа литературных источников.

5.2. Основные компоненты СППР.

5.3. Базы данных СППР.

5.4. Пример подбора технологической схемы для сушки штамма бифидобактерий.

5.5. Пользовательский интерфейс СППР.

Одним из важнейших направлений в химико-фармацевтической отрасли является расширение ассортимента высокоэффективных лекарственных препаратов, в том числе и таблетированных, составляющих около 50% от общего объема производства готовых лекарственных средств.

Технологические характеристики таблетированных лекарственных препаратов зависят от количественного и качественного состава таблетки и от технологии производства. Часто требования, предъявляемые к характеристикам таблетированного препарата, противоречивы, например, при высокой прочности время распада таблетки должно быть минимальным. Редко удается выявить точную зависимость между номенклатурой и количественным содержанием вспомогательных веществ в таблетке, технологическими режимами процессов производства таблетированного препарата и характеристиками готовых таблеток. Классический и наиболее распространенный подход использует статистические модели совместно с проведением экспериментов для выявления таких зависимостей.

Задача разработки новых готовых лекарственных средств, изготавливаемых методом таблетирования, сводится к двум этапам: лабораторные исследования (определение качественного и количественного состава, основных технологических стадий) и адаптации разработанных технологических режимов к условиям промышленного производства. Этап лабораторных исследований, включающий в себя большое количество экспериментов, является длительным и не всегда результативным.

При составлении рецептур специалист чаще полагается на собственный опыт и интуицию чем на аналитические и математические модели. Таким образом, особенно остро встает проблема формализации, аккумулирования и повторного использования экспертных знаний и прошлого опыта.

Основной целью диссертационной работы является разработка подхода к созданию гибридных систем поддержки принятия решения (СППР) для химико-фармацевтической отрасли и апробация данного подхода при создании СППР для разработки новых готовых лекарственных средств, изготавливаемых методом таблетирования.

Для достижения поставленной цели необходимо выполнить следующие этапы:

• Системный анализ результатов лабораторных исследований по созданию ряда лекарственных препаратов методом таблетирования.

• Формализация этапов решения проблемы создания рецептуры лекарственного препарата.

• Разработка подхода к созданию гибридной системы поддержки принятия решения в химико-фармацевтической отрасли, позволяющей совместно использовать разнородные источники информации, включая экспериментальные данные, экспертные оценки и справочную информацию.

• Разработка структуры единой информационной среды для представления в системе поддержки принятия решения результатов экспериментов по созданию таблетированных препаратов, экспертных оценок, полученных при анализе экспериментальных данных, справочной информации.

• Создание программно-информационного решения, реализующего функции накопления информации, интеграции существующих информационных систем, поддержки процесса принятия решения.

• Информационное наполнение системы поддержки принятия решения;

• Апробация разработанной системы поддержки принятия решения.

В первой главе приведен развернутый анализ литературных источников, затрагивающих проблемы создания информационных систем и систем поддержки принятия решения. Рассмотрены основные типы информационных систем, показаны их достоинства и недостатки. Описаны системы поддержки принятия решения, назначение таких систем, основные компоненты. Приведена классификация систем поддержки принятия решения. Проведен обзор основных прикладных программ в области фармацевтики и смежных с ней науках. В соответствии с целью работы и на основании выводов, сделанных в результате анализа литературы, сформулирована постановка задачи, и намечены этапы ее решения.

Во второй главе проведен системный анализ изготовления нового готового лекарственного средства, получаемого методом таблетирования. Разработаны классификационные схемы для вспомогательных веществ, используемых при изготовлении таблеток. Описаны требования, предъявляемые к вспомогательным веществам и таблеткам согласно государственной фармакопее. Проанализированы технологические схемы производства твердых лекарственных форм, выявлены основные технологические стадии. Создана классификационная схема технологий и оборудования для производства твердых лекарственных форм в соответствии с функциональным назначением. Идентифицированы основные технологические параметры и контролируемые характеристики. Разработана модель связи основных процессов таблетирования, технологических параметров и контролируемых характеристик. Намечены этапы решения задачи разработки нового готового лекарственного средства, получаемого методом таблетирования.

В третьей главе задача изготовления нового готового лекарственного средства методом таблетирования рассматривается как сложная информационная система. Предложен подход к созданию гибридных систем поддержки принятия решения, которые основаны на совместной работе различных типов информационных подсистем включая экспертные системы, справочные системы и системы, базирующиеся на использовании прошлого опыта. Разработана структура гибридной системы поддержки принятия решения, и описаны алгоритмы, обеспечивающие совместное функционирование информационных подсистем в ходе принятия решения. Приведены математические критерии оценки решений, принимаемых различными видами подсистем. Предложена модификация метода поиска решения на основе прецедентов. Модифицированный метод рассматривает в качестве прецедента поведение системы в серии экспериментов и проводит аналогии с прошлым опытом на основе сравнительного анализа поведения системы. Разработана концептуальная и реляционная структуры информационной среды для представления экспериментов по таблетированию. Даны рекомендации по использованию ряда информационных технологий для создания гибридных систем поддержки принятия решения согласно предложенному подходу.

В четвертой главе проведен системный анализ результатов таблетирования некоторых препаратов с целью выявления влияния номенклатуры вспомогательных веществ, входящих в состав таблетки, и их количественного содержания на свойства готовых таблеток. Особое внимание в рамках проведенной работы было уделено полимеру поливинилпирролидону, который на данный момент является одним из наиболее используемых вспомогательных веществ в фармацевтической промышленности. Сделаны экспертные заключения о влиянии разновидностей поливинилпирролидона на технологию получения и свойства готовых таблеток. Создана единая информационная структура для представления экспериментальных данных и экспертных оценок. Разработаны структуры базы данных для хранения экспериментов, и базы знаний, хранящей экспертные оценки. Создана гибридная система поддержки принятия решения, включающая подсистему, основанную на использовании прошлого опыта, экспертную подсистему и справочные подсистемы. Справочные подсистемы состоят из базы данных по оборудованию и базы данных по физико-химическим свойствам веществ, используемых в качестве наполнителей. Глава содержит количественные характеристики информационного наполнения и примеры практического использования разработанной системы.

Пятая глава посвящена созданию системы поддержки принятия решения в области выбора сушильного оборудования для фармацевтических производств. Основой системы поддержки принятия решения стали: экспертный блок информационной системы Drylnf, информация о технологических схемах для сушки фармацевтических веществ, предоставленная группой компаний Niro, ряд экспертных правил, составленных на основе анализа литературных источников. Глава также содержит количественные характеристики информационного наполнения и примеры практического использования разработанной системы.

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы профессору Меныпутиной Н.В. за предоставление ценных материалов, консультаций и полезных замечаний по диссертации. Автор выражает свою признательность за помощь в создании диссертации научной группе профессора Меныпутиной Н.В. кафедры кибернетики химико-технологических процессов.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведен системный анализ технологии производства твердых лекарственных препаратов как информационного объекта. Предложены классификационные схемы, позволяющие связать информацию о веществах, входящих в состав лекарственных форм, о самих лекарственных формах, и оборудовании в единое целое.

Разработан подход к созданию гибридной системы поддержки принятия решения (СППР) в фармацевтической отрасли, позволяющей совместно гибко использовать экспериментальные данные, экспертные оценки, предыдущий опыт и справочную информацию.

Разработаны специальные алгоритмы для управления процессом принятия решения с учетом взаимодействия разнородных информационных подсистем.

Разработана СППР для поддержки принятия решения при разработке новых твердых лекарственных форм.

Разработана СППР в области выбора сушильного оборудования для фармацевтических производств.

С помощью созданной СППР был рекомендован тип сушильного оборудования для сушки бифидумбактерина. При выработке решения в автоматическом режиме использовалась информация из справочных систем, адаптированного экспертного блока Dryinf, прецеденты, предоставленные группой компаний Niro.

Предложенный подход к созданию гибридных систем поддержки принятия решений в химико-фармацевтической промышленности может быть применен для решения других задач проектирования как в химической, так и других отраслях промышленности.

1. Кулачев А.П. Средства и программные системы анализа данных. М.: Мир ПК, 1994. -№10.

2. Дюк В.A. Data Mining интеллектуальный анализ данных. - М.: Byte (Россия),-№9,1999.- с. 18-24.

3. Норенков И.П. Разработка систем автоматизированного проектирования. Учебник для вузов. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э.Баумана, 1994. -207 с.

4. IBM, "Business Intelligence Architecture on S/390. Presentation Guide", IBM Corporation, 2000. 196 p.

5. Adamson, C., Venerable, M., "Data Warehouse Design Solutions". John Wiley & Sons, Inc., 1998. P. 544

6. IBM, "Data Modeling Techniques for Data Warehousing", IBM Corporation, 1998. P. 214

7. Eom S.B. Decision support systems research: reference disciplines and a cumulative tradition. The International Journal of Management Science, 23, 5, October 1995, p. 511-523.

8. Simon H.A. The new science of management decision. Englewood Cliffs, N.J., Prentice - Hall Inc., 1975. P. 175

9. Slovic P., Fichhoff В., Lichtenstein S. Behaviorial decision theory. Annual Psychol. Rev. vol. 28, 1977. pp. 1-39

10. Берштейн JI.С., Карелин В.П., Целых А.Н. Модели и методы принятия решений в интегрированных интеллектуальных системах. Монография.- Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1999. -268 с.

11. Мешалкин В.П. Экспертные системы в химической технологии. Основы теории, опыт разработки и применения. М.: Химия, 1995. -368 с.

12. Пойа Дж. Математика и правдоподобные рассуждения. М.: Наука, 1975,- 462 с.

13. Iancu I. Propagation of uncertainty and imprecision on knowledge-based systems // Fuzzy Sets and Systems. №94, 1998. P.29-43.

14. Ларичев О.И. Объективные модели и субъективные решения. М.: Наука, 1987.-191 с.

15. Ларичев О.И., Мошкович Е.М. Качественные методы принятия решений. М.: Наука, Физматлит, 1996. - 208 с.

16. Трахтенгерц Э.А. Особенности построения системного программного обеспечения в распределенных системах автоматизации проектирования сложных технических объектов. АиТ, №11, 1994. -230 с.

17. Ульянов С.В. Нечеткие модели интеллектуальных систем управления: технические и прикладные аспекты (обзор) // Известия Академии наук. Техническая кибернетика. 1991. №3. С.3-28.

18. Искуственный интеллект: применение в химии: Пер. с англ./Д. Смит, Ч. Риз, Дж. Стюарт и др. Под ред. Т. Пирса, Б. Хони.-М.: Мир, 1988. -430 с.

19. Берштейн JI.C., Боженюк А.В., Принятие решений на основе нечеткого вывода по аналогии // Труды седьмой национальной конференции по искусственному интеллекту КИИ'2000.-М.: Из-во физико-математической литературы. Т.2. 2000. С.456-463.

20. Малышев Н.Г., Берштейн JI.C., Боженюк А.В. Нечеткие модели для экспертных систем в САПР. М.: Энергоатомиздат, 1991. 136 с.

21. Берштейн JI.C., Боженюк А.В. Нечеткие модели принятия решений: дедукция, индукция, аналогия. Монография. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 2001. 110 с.

22. Берштейн JI.C., Боженюк А.В., Анализ и выбор решений на основе нечеткой монотонной экспертной информации // Известия ТРГУ. Тематич.выпуск "Интеллектуальные САПР". Таганрог: ТРГУ, 1998. №2. С.207-210.

23. Борисов А.Н., Алексеев А.В., Крумберг О.А. Модели принятия решений на основе лингвистической переменной. Рига: Зинатне, 1982. 256 с.

24. Yager, Ronald, Linguistic models and fuzzy truths. Intern. J. Man-Machine Studies, vol.10, N4.-1978. P.483-494.

25. Дюбуа Д., Прад А. Теория возможностей. Приложение к представлению знаний в информатике. М.: Радио и связь, 1990. 287 с.28. http://www.gotai.net/documents/doc-l-es-001.aspx GotAI.NET Материалы - Логические подходы - Экспертные системы

26. Кулачев А.П. Средства и программные системы анализа данных // Мир ПК. 1994. №10.

27. Aamodt A., Plaza Е. Case-based reasoning: foundational issues, methodological variations, and system approaches // AI Communications. IOS Press. Vol. 7: 1. 1994. P. 39-59.

28. Althoff, Klaus-Dieter, Ralph Bergmann, and L. Karl Branting, eds. Case-Based Reasoning Research and Development: The Third International Conference on Case-Based Reasoning. Berlin: Springer Verlag, 1999. pp. 116-118

29. Варшавский П.Р., Еремеев А.П. Поиск решения на основе структурной аналогии для интеллектуальных систем поддержки принятия решений // Известия РАН. Теория и системы управления. № 1. - 2005. -С. 97-109.

30. Leake, David. "CBR in Context: The Present and Future", In Leake, D., editor, Case-Based Reasoning: Experiences, Lessons, and Future Directions. AAAI Press/MIT Press, 1996, pp. 1-30.

31. Kolodner, Janet. Case-Based Reasoning. San Mateo: Morgan Kaufmann, 1993. pp.157-160

32. Классификация и кластер / Под ред. Дж.Вэн Райзин. М.: Мир, 1980. 389 с.

33. Leake, David, and Enric Plaza, eds. Case-Based Reasoning Research and Development: Proceedings of the Second International Conference on Case-Based Reasoning. Berlin: Springer Verlag, 1997.

34. Riesbeck, Christopher, and Roger Schank. Inside Case-based Reasoning. Northvale, NJ: Erlbaum, 1989. P. 454

35. Veloso, Manuela, and Agnar Aamodt, eds. Case-Based Reasoning Research and Development: Proceedings of the First International Conference on Case-Based Reasoning. Berlin: Springer Verlag, 1995. P. 596

36. Keen P.G.W. Decision Support Systems: The next decades // Decision Support Systems, 1987. v. 3. - pp. 253-265.

37. Little I.D.C. Models and Managers: The Concept of a Decision Calculus // Management Science, 1970. v. 16. - N 8. pp. 466-485

38. Power D. J. Web-based and model-driven decision support systems: concepts and issues. Americas Conference on Information Systems, Long Beach, California, 2000. pp. 352-355

39. Edwards J.S. Expert Systems in Management and Administration Are they really different from Decision Support Systems? // European Journal of Operational Research, 1992. - Vol. 61. - pp. 114-121.

40. Turban, E. Decision support and expert systems: management support systems. -Englewood Cliffs, N.J.: Prentice Hall, 1995. P. 960

41. Haettenschwiler P. Neues anwenderfreundliches Konzept der Entscheidungs-unterstutzung. Gutes Entscheiden in Wirtschaft, Politik und Gesellschaft. Zurich: Hochschulverlag AG, 1999. S. 189-208.

42. Power D.J. A Brief History of Decision Support Systems. DSSResources.COM, World Wide Web, http://DSSResources.COM/history/dsshistory.html, version 2.8, May 31, 2003.

43. Power D. J. "What is a DSS?" // The On-Line Executive Journal for Data-Intensive Decision Support, 1997. v. 1. - N3.

44. Alter S. L. Decision support systems : current practice and continuing challenges. Reading, Mass.: Addison-Wesley Pub., 1980.

45. Holsapple C.W., Whinston A.B. Decision Support Systems: A Knowledge-based Approach. Minneapolis: West Publishing Co., 1996. P. 713

46. Golden В., Hevner A., Power D.J. Decision Insight Systems: A Critical Evaluation // Computers and Operations Research, 1986. v. 13. - N2/3. - p. 287-300.

47. Kimball, R. et al., "The Data Warehouse Lifecycle Toolkit: Expert Methods for Designing, Developing and Deploying Data Warehouses". John Wiley & Sons, Inc. 1998. P. 800

48. Silverston, L., Inmon, W., Graziano, K., "The Data Model Resource Book. A Library of Logical Data Models and Data Warehouse Designs". John Wiley & Sons, Inc. 1997. P. 355

49. Winsberg, P., "Modeling the Data Warehouse and Data Mart". InfoDB, v. 10, No 3. P. 10

50. Marakas G. M. Decision support systems in the twenty-first century. Upper Saddle River, N.J.: Prentice Hall, 1999. P. 528

51. Кондатьева T.C. Технология лекарственных форм M.: Медицина, 1991 г.-256-259 с.

52. Погорелов В.И. Фармацевтическая технология: Учеб. пособие для студентов мед. училищ и колледжей. Ростов н/Д: Феникс, 2002 г. -467с.

53. Технологические аспекты создания лекарственных форм./ под ред. Алшина М.Т. М., 1986 г. - 175 с.

54. Грецкий В.М., Хоменюк B.C. Руководство к практическим занятиям по технологии лекарственных форм. М.: Медицина, 1991 г. -110-115 с.

55. Медицина: реф. журн. / ВИНИТИ. М., 1997 - 2004; 2005. - № 1 - 8.76. https://www.viniti.ru/search/mainframe.html БД Медицина: библиографическая база данных, доступ ограниченный.77. http://www.drugreg.ru/Cliphar/ClipharDescr.htm База данных "Клифар"

56. Государственная фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. Выпуск 2. Том 2. М.: Медицина, 1990 г. 154-157 с.

57. Справочная информация по лекарственным препаратам European Pharmacopoeia 3th Edition, Main Volume, 2000, P. 1380

58. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals (14th Edition), editor Maryadele J. O'Neil - 2000. P. 2458

59. ERGUN: Computer Aided Disign of Fluidized Systems. Do-Loop International Ltd., France, 1996. P. 4

60. Kudra T. Software review: WINMETRIC V.3.0 // A Complete reference program for drying scientists and engineers, Drying Technology. V. 14, N3&4. 1996. pp. 951-953.

61. Kudra Т., DRYER // 3-Diyer calculations. Diying Technology. V. 9, N5. 1991. pp. 1337-1339.

62. Kiranoudis С. Т., Maroulis L.B., Marinous-Kouris D. An Integrated Computer-Based Dryer Simulator // Computers and Chemical Engineering, 18. 1994. p. 265-269.

63. COMPUDRY: fluid bed dryer control // Shiri & Алкову Ltd., Israel, 1997. P. 4

64. Кафаров В.В., "Методы кибернетики в химии и химической технологии", М-71,"Химия", 496 стр.

65. ОСТ 42-510-98, Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP), от 01.07.2000

66. Технические требования GMP к технологическому оборудованию по производству готовых лекарственных средств., РД 00001910-12-92, от 01.01.1993

67. Производство лекарственных средств. Валидация: основные положения. // http://www.gmp.ru/books, 2002

68. Соколинский JI. Web-репозиторий как средство организации научной информации в сети Интернет // Интернет и современное общество : Тез. 2-й Всеросс. науч.-метод.конф. (29 ноября 3 декабря 1999 г., Санкт -). -.: Изд - С.-Петербур. ун -. 1999. С. 52-54.

69. Кузнецов С. Объектно-ориентированные базы данных основные концепции, организация и управление: краткий обзор. http://www.citforum.ru/database/articles/index.shtml

70. Цикритзис Д., Лоховски Ф. Модели данных. М., 1985. 344 с.

71. Shneiderman В., Kearsley G. Hypertext Hands-On!: An Introduction to a New Way of Organizing and Accessing Information. Addison-Wesley Publishing Company, 1989. P. 165

72. Афанасьев К.Е. Создание единого информационного пространства и проблемы содержательного наполнения. // Регион: управление и информатизация. Кемерово: Кузбассвузиздат. 1995. С.85-88.

73. Бояринов А.И., Кафаров В.В. "Методы оптимизации в химической технологии", М-72, Изд. Наука, 487 стр.

74. Норенков Ю.И., Михайловский О.В. Адаптивная автоматизированная обучающая система.//Конференция по искусственному интеллекту КИИ -94.С6-К трудов. Тверь, 1994.- С.72-76.

75. Грецкий В.М., Хоменюк B.C. Руководство к практическим занятиям по технологии лекарственных форм. М.: Медицина, 1991 г. 110-115 с.

76. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. JL, 1991 г. - 12-35 с.

77. В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, JI.M. Хохлова и др. Промышленная технология лекарств.: Учебник. В 2-х т. Том 2. Х.:МТК-Книга, 2002 г. -310-348 с.

78. Муравьёв И.А. Технология лекарственных форм: Учебник для учащихся фармацевтических училищ. М.: Медицина, 1988 г. 334 -368 с.

79. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм. М.: Академия, 2004 г. 46-60 с.

80. Бюлер Ф. Коллидон: Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности Калининград: Янтарный сказ, 2003 г. - 9-184 с.

81. Кирш Ю.Э. Поли-М-винилпирролидон и другие поли-N- виниламиды -М.: Наука, 1998 г.-25-35 с.

82. М. Franco, G. Trapani, Dissolution properties and anticonvulsant activity of phenytoin-polyethlene glycol 6000 and polyvinylpyrrolidone K-30 soliddispersions I I International Journal of Pharmaceutics. 2001. - Vol. 225, Issue 1-2.-P. 63-73.

83. E. Hofmann, K. Herrle, Manufacture of insoluble and only sparingly swellable poly-N-vinylpyrrolidone-2 or copolymers of N-vinylpyrrolidone with other N-vinyllactams. U.S. Patent No. 3,933,766. - 1976.

84. R. Vieweg, M. Reiher, H. Scheurlen, Kunststoff-Handbuch XI Munchen: Carl-Hanser-Verlag, 1971. - 558-569 p.

85. J. Guo, G. W. Skinner, W.W. Harcum, P. E. Barnum, Pharmaceutical application of naturally occurring water-soluble polymers // Pharmaceutical Science & Technology Today. 1998. - Vol. 1, Issue 6. - P. 254-261.

86. A. C. Williams, P. Timmins, M. Lu, R. T. Forbes, Disorder and dissolution enhancement: Deposition of ibuprofen on to insoluble polymers // European Journal of Pharmaceutical Science. 2005. - Vol. 26, Issue 3-4. - P. 288294.

87. H. Kranz, T. Wagner, Effects of formulation and process variables on the release of a weakly basic drug from single unit extended release formulation // Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2005. - Vol. 62, Issue l.-P. 70-76.

88. Лыков A.B. Теория сушки. M.: Энергия, 1968. 472 с.

89. Сушильные аппараты: Каталог-справочник. М.: ЦИНТИхимнефтемаш, 1975. - 64 с.

90. Сажин Б.С. Основы техники сушки. М.: Химия, 1984. - 320 с.

91. Голубев Л.Г., Сажин Б.С., Валашек Е.Р. Сушка в химико-фармацевтической промышленности. М.: Медицина, 1978. - 272 с.

92. Сушильные аппараты и установки: Каталог // ВНИиКИХМ. М.:1972. -67 с.

93. Романков П.Г., Рашковская Н.Б. Сушка во взвешенном слое. JL: Химия, 1968.-272 с.

94. Руководящий нормативный материал. Аппараты сушильные. Методика выбора типа сушилки РД.РТМ 26-01-131-81. М.: НИИХиммаш, 1981. -65 с.

95. Тутова Э.Г., Куц П.С. Сушка продуктов микробиологического производства.-М: Агропромиздат, 1978. -303 с.

96. Репринцева, Федорович. Новые методы термообработки и сушки химико-фармацевтических препаратов. -М.:Агропромиздат, 1990. 333 с.

97. Kudra Т. Mujumdar A.S. Advanced drying technologies. -Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 2002. -459 p.

98. Сушка. Грануляция и переработка сыпучих форм: Автоматизация и средства контроля. // Процессы и аппараты для микробиологических производств "Биотехника-89": Тез. докл. всесоюз. конф., М.: НПО "Биотехника", 1989. 211 с.

99. Красникова JI.B., Салахова И.В., Шаробайко В.И., Эрвольдер Т.М. Бифидобактерии и использование их в молочной промышленности. М.: АгроНИИТЭИММП, 1992. 28 с.

100. Демешева М.И. Совершенствование технологии лекарственных форм бифидумбактерина: Автореф. дис. канд. фармацевт, наук. Пермь, 2005. 22 с.

101. Островской В.Г., Шеремет С.П., Амерханова A.M. Получение сухих гранулированных микробиологических препаратов по конверсионной технологии // Конверсия в машиностроении. -2002. -№ 5. -С. 6-9

102. Тутова Э.Г., Самсонюк В.К. и др. Установка для распылительной сушки // Патент SU 848927 -Бюлл. №27,1981.

103. Рахимова Н.Г., Поспелова В.В. и др. Способ получения биомассы бифидобактерий // Патент SU 957909 -Бюлл. №34, 1979.