автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Программно-информационный комплекс анализа качества для химико-фармацевтических процессов

На правах рукописи

КОЗЛОВ АНТОН ИГОРЕВИЧ

Программно-информационный комплекс анализа качества для химико-фармацевтических процессов

(на примере совмещенных процессов сушки, грануляции, нанесения покрытий)

05.13.01 Системный анализ, управление и обработка информации (химическая технология, нефтехимия и биотехнология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва - 2009 0034603 15

003460915

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева.

Научный руководитель: доктор технических наук, профессор

Меньшутина Наталья Васильевна

Официальные оппоненты: доктор технических наук

Бельков Валерий Петрович (ФГУП «ИРЕА»)

кандидат технических наук Шишулии Денис Васильевич

(ЗАО ИФК «Солид»)

Ведущая организация: МГУ Инженерной экологии

Защита состоится «25» февраля 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 217.034.01 при ФГУП «Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ» (107076, г. Москва, ул. Богородский вал, д. 3, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУП «ИРЕА».

Автореферат диссертации разослан «23» января 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 217.034.01, кандидат технических наук

Ждаиович О.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Химико-фармацевтическая промышленность на сегодняшний день является одним из старейших, востребованных и выгодно рентабельных отраслей промышленности. В то же время, несмотря на большое вложение средств в эту промышленность, процент брака в ней достаточно высок, и, например, в несколько раз выше, чем в микроэлектронике. Однако выпускаемые препараты определяют качество жизни человека. Поэтому к качеству выпускаемой продукции предъявляются все более высокие требования, они определяются промышленными стандартами и фармакопейными статьями.

На западе прогрессивными являются стандарты "хорошей производственной и лабораторной практики", известные как ОМР и вЬР, в русском варианте они представлены в виде соответствующих государственных и отраслевых стандартов. Среди твердых лекарственных препаратов доля таблеток достигает 50%. Для снижения процента брака на предприятиях создают автоматизированные системы качества, в организации и управлении которыми по всему миру используются различные информационные системы, эффективно помогающие выпускать продукцию, соответствующую требованиям стандартов. Таким образом, разработка алгоритмов и программного обеспечения в этой области на сегодняшний день является актуальной задачей.

Работа выполнялась в рамках программы ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы», ГК № 02.513.11.3359.

Цель работы. Основной целью работы является задача создания программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов, и апробация его на примере производства твердой лекарственной формы. Для достижения поставленной цели необходимо выполнить следующие этапы:

• провести системный анализ области контроля и обеспечения качества на химико-фармацевтическом предприятии. Выбрать и оценить основные технические показатели типового производства, оказывающие влияние на качество продуктов и полупродуктов;

• разработать подход к созданию программного обеспечения для систем аналитического контроля процессов для производства твердой лекарственной формы. Разработать основные алгоритмы сбора, хранения и обработки информации. Выбрать математические методы обработки данных;

• разработать модульное программное обеспечение для использования на фармацевтических производствах;

• продемонстрировать работу комплекса на примере производства твердой лекарственной формы. Выбрать и предложить аналитическое оборудование, необходимое для контроля процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий.

Научная новизна. Предложен подход к созданию программного

обеспечения для анализа качества химико-фармацевтических процессов (на

примере совмещенных процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий).

Разработаны и реализованы оригинальные алгоритмы:

• алгоритм сбора данных для реализации блока аналитического контроля процессов на химико-фармацевтических предприятиях;

• алгоритм сбора и обработки данных для блока аналитического контроля качества химико-фармацевтического процесса;

• алгоритм работы блока аналитического контроля для совмещенного процесса сушки и грануляции и нанесения покрытий с использованием математического аппарата хемометрики.

Разработаны инфологические модели хранения информации для систем управления качеством химико-фармацевтических процессов.

Практическая значимость. Создано программное обеспечение в среде программирования Microsoft Visual Studio с использованием языков программирования С++, PHP, а также языков HTML, XML и XSLT. База данных системы разработана с использованием языка структурированных запросов SQL. Взаимодействие с базой данных осуществляется через ODBC.

Созданное программное обеспечение апробировано для аналитического контроля качества совмещенных процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий с использованием данных о процессе, получаемых с помощью спектрометра БИК и лазерного дифрактометра.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: Международной конференции молодых; ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2007», Москва, 2007; 18th International Congress of Chemical and Process Engineering (CHISA), Чешская республика, 2529 Августа, Прага, 2008; 16* International Drying Symposium (IDS 2008), Ramoji Film City, Hyderabad, 2008; Международной конференции молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2008», Москва, 2008.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 статьи (1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК) и 2 тезиса докладов на международных конференциях. Общий объем опубликованных работ - 1.5 печатных листа.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, списка литературы из 130 наименований. Общий объем работы составляет 145 страниц печатного текста.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность проблемы, поставлена цель работы, обоснован подход к решению задачи исследования.

В первой главе приведен развернутый анализ литературных источников, затрагивающих проблемы контроля качества продукции на химико-фармацевтических предприятиях. Рассмотрены существующие информационные технологии, применяемые в управлении качеством в основных областях производства, а именно: системы управления ресурсами и материальными потоками предприятий, системы автоматизации лабораторной деятельности, технологии аналитического контроля и управления процессами, вероятностные технологии управления процессами и аппарат многомерного статистического контроля процессов. Освещены технологии и методы мониторинга технологических процессов, которые можно применять в режиме реального времени. На основании результатов анализа литературы была сформулирована цель и задачи исследования, намечены этапы их решения.

Вторая глава посвящена системному анализу информации предметной области. Выделены показатели качества твердых лекарственных препаратов. Проанализирована структура системы обеспечения качества на химико-фармацевтическом предприятии. Рассмотрена необходимая нормативно-техническая документация, используемая в промышленном производстве лекарств. Рассмотрены уровни автоматизации управления материальными потоками, лабораторной деятельностью и производственными процессами. С точки зрения влияния на качество производимого продукта были рассмотрены следующие элементы системы:

• типовые технологии производства, применяемые в промышленном таблетировании, используемые технологические процессы, применяемое технологическое оборудование, методы наблюдения за процессами,

аналитическое оборудование и методы анализа, применяемые в управлении качеством этих процессов;

• потребительские свойства, показатели качества и требования к химическим веществам для продуктов, сырья и производственных материалов;

• система качества химико-фармацевтического предприятия, нормативно-техническая документация, задачи контроля и обеспечения качества;

• производственные задачи, материальное обеспечение производства, контроль, аудит и лабораторное сопровождение производственного процесса;

• информационные технологии и существующее коммерческое программное обеспечение, применяемые в автоматизации систем управлении.качеством, системы управления ресурсами предприятий - ERP (enterprise resource planning), системы управления лабораторной информацией - LIMS (laboratory information management systems) и технология анализа процессов -PAT (process analytical technology).

Проведенный системный анализ является основой теоретической базы и подхода к созданию программного обеспечения для анализа качества химико-фармацевтических процессов.

Третья глава посвящена разработанному в работе подходу к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества химико-фармацевтических процессов. В основе подхода лежит комплексный сбор информации, поступающей из различных подразделений химико-фармацевтического предприятия. Такая информация собирается и накапливается с помощью коммерческих ERP и LIMS систем, связь с которыми осуществляется посредством алгоритма сбора данных, связывающего потоки информационных систем. Этот алгоритм реализуется в агрегирующем блоке разрабатываемого программного продукта, который должен обеспечивать интеграцию данных и функциональных возможностей коммерческих

информационных систем в программное обеспечение для аналитического контроля качества химико-фармацевтических процессов. Структура разработанного подхода представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Структура подхода к созданию программного обеспечения для анализа качества химико-фармацевтических процессов Полученные данные систем ERP и LIMS используются в блоке аналитического контроля качества химико-фармацевтических процессов, который решает задачи оценки и калибровки параметров процесса, задачи классификации при оценке состояния процесса, прогнозирование и выбор управляющей программы.

Для реализации системы управления качеством процесса создан алгоритм сбора и обработки данных для блока аналитического контроля качества химико-фармацевтического процесса. Алгоритм использует специально подобранный математический аппарат, который применяется в решении задач оценки параметров качества, калибровке и прогнозировании параметров процесса.

Использованный в работе математический аппарат базируется на методах хемометрики и широко используемых в ней проекционных методах анализа. Классы решаемых задач и методы, используемые для их решения, представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Математический аппарат, используемый для решения задач анализа качества химико-фармацевтических процессов

Проекционные методы оперируют понятием латентных переменных и структур. Латентные структуры, не имея физического смысла, агрегируют в себе несколько физических переменных. При этом учитываются их связи и взаимное влияние.

На рисунке 3 представлен созданный алгоритм сбора и обработки данных для блока аналитического контроля качества химико-фармацевтического процесса.

/ Начало \ \ сбора данных )

I

Процесс 0..Х

т

Регистрируемый параметр Рщ

Регистрация значения Р„,|

Банк данных: Регистрируемые параметры

л

Производственный процесс О. Л

{ Параметр 001 Л

( Параметр 002 (

I Производственные?! "\ данные у

Параметр... Параметр N

производственная база данных

/ Аналитический | ^ процесс 0..К

Л_ГНЁ

¡аторныеА _ дования У

Лабораторные исследования

(Параметр 001 ( (Параметр 002 (

Параметр... Параметр N

н

Аппарат (узел) 0..У

технологическое 'оборудование

Датчик 001 у

Датчик 002 О датчик...

Датчик N О

Подготовка данных

/ Начало \ • обработки ) данных

Оценка параметров качества

Банк данных: Калибровочное пространство процесса

т

Решение задачи классификации

I

Оценка управляющих параметров

Технологическое оборудование

±

Изменение управляющих параметров Рх,у

X

У I/ Аппарат (узел) А

У У

[ Параметр 001 ( (Параметр 002 ( Параметр.,,, ( Параметр N (

р, Р..1 Рк

р,-1 0,079 0,305 0,095

0,931

0.06 0,785 0,714 0,659

I

Рис. 3. Алгоритм сбора и обработки данных для блока аналитического контроля качества химико-фармацевтического процесса

При реализации аналитического контроля единичного процесса происходит: 1) регистрация входных данных - параметров технологического оборудования, накопленного аналитического материала, необходимых производственных данных; 2) помещение информации в банк данных регистрируемых параметров.

Обработка информации состоит из подготовки данных и решения задач оценки параметров качества, классификации, прогнозирования и дальнейшей модификации управляющих параметров и передачи их технологическому оборудованию.

Четвертая глава описывает разработанное в работе программное обеспечение. На рисунке 4 представлена структура программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов. Он состоит из: центрального агрегирующего блока, обеспечивающего связанную работу блоков системы, блоков, реализующих ERP и LIMS функции, блока аналитического контроля процессов и их баз данных. Блоки выполнены в виде модулей, которые можно использовать совместно с коммерческими программными продуктами. С помощью функций агрегирующего блока можно импортировать необходимые функциональные возможности коммерческого программного обеспечения и интегрировать модули в общую рабочую среду предприятия. Блок аналитического контроля процессов взаимодействует с математическими пакетами и стандартным программным обеспечением технологического и аналитического оборудования. Предусмотрено использование сторонних источников информации, таких как коммерческие базы данных. В качестве примера была использована база данных по вспомогательным веществам, используемым в производстве твердых лекарственных препаратов, разработанная на кафедре химико-технологических процессов РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Каждый из блоков реализован в виде набора рабочих модулей, реализующих соответствующие функциональные возможности.

9

База данных ЕДР блока

База данных имэ блока

База данных блок аналитического контроля процессов

Коммерческие БД и другие источники данных

Коммерческие программные продукты Е(*Р и ИМБ

X ±

ЕЯР Блок

□МБ Блок

Ч/

Агрегирующий блок

Блок аналитического контроля процессов

X

Математические пакеты и библиотеки

Стандартное программное обеспечение

Входной контроль

Расход материалов Регистрация партий

Справочник анализов Работа с образцами

1)

Работа с исследованиями Поверки оборудования ~[)

3

Пользовательский интерфейс () Механизм обмена данными П Механизм импорта/экспорта [)

Сбор данных Обработка данных Управление шаблонами Мониторинг процесса

Рис. 4. Структура программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов

Пятая глава рассматривает пример использования разработанного программного обеспечения для аналитического контроля качества совмещенных процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий.

Аппаратная реализация аналитического контроля сушки и грануляции состоит из установки Мкго1аЬ фирмы Хётлин, представляющей собой лабораторную установку для проведения процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий в псевдоожиженном слое. В качестве аналитических методов были использованы спектроскопия в ближнем ИК диапазоне и лазерная дифрактометрия. Для этого использовался БИК спектрометр Вгикег Майх-Б и лазерный дифрактометр \licrotrac 83500, схема представлена на рисунке 5.

В режиме реального времени контролировались и оценивались параметры качества. С помощью лазерного дифрактометра измерялся гранулометрический состав продукта. Проводился тест на соответствие полупродукта эталонному состоянию процесса с использованием БИК спектрометрии, метода главных компонент и БШСА метода. Проводились эксперименты по определению толщины покрывающего слоя с помощью БИК спектрометра и метода калибровки. На основании спектра БИК, данных о гранулометрическом составе, с использованием проекции на латентные структуры и БШСА метода делался прогноз оценки морфологии гранул.

Алгоритм работы блока аналитического контроля для совмещенного процесса сушки, грануляции и нанесения покрытий состоит из четырех этапов.

Первый этап - подготовка к процессу. Если тест соответствия не пройден хотя бы по одному компоненту, происходит отмена процесса, в другом случае начинается производственный цикл. На втором этапе организован сбор данных с помощью аналитического оборудования и датчиков установки. В течение жизненного цикла процесса производится постоянная регистрация технологических параметров, снятие спектра БИК, оценка гранулометрического состава.

Установка НиеШш гтпсго1аЬ

Отработанный сушильный агент Сушильный агент

Параметры качества

Гранулометрический состав ЛД

Тест на соответствие БИК, МГК, Б1МСА

Оценка толщины покрывающего слоя БИК, калибровка

Морфология гранул БИК, ЛД, ПЛС, ЭГМСА

Рис. 5. Аппаратная реализация аналитического контроля совмещенного процесса сушки и грануляции

На третьем этапе производится оценка показателей качества и соответствия их эталонной модели протекания процесса, производится необходимая корректировка параметров, делается вывод о завершенности процесса, оценивается вероятность брака. Четвертый этап завершает процесс: в случае положительного заключения о браке производится экстренное завершение процесса. В случае окончания технологического цикла производится выгрузка продукта, передача и регистрация параметров и переход к следующему процессу.

Эксперимент и тестирование на соответствие эталонной модели процесса осуществлялось следующим образом. Было проведено несколько технологических циклов с отбором проб, в которых был получен полупродукт с удовлетворяющими показателями качества. Пробы были проанализированы аналитически в лаборатории и созданы усредненные спектры БИК. Для определенного момента времени жизненного цикла процесса этот усредненный спектр представлен на рисунке 6.

Рис. 6. Усредненный спектр БИК, полученный в процессе аналитического контроля совмещенного процесса сушки и грануляции

Методом главных компонент определены границы класса. Полученные

данные сохраняются в базе данных блока аналитического контроля процесса.

В ходе технологического процесса новые данные постоянно проецируются на пространство эталонной модели, методом БШСА решается задача классификации, и определяется принадлежность новых значений к определенным эталонным моделям процесса, которые хранятся в базе данных блока аналитического контроля.

В период эксплуатации системы происходит постоянное обновление эталонных статистических данных, а так же дополнение библиотеки классов новыми вариантами для расширения возможностей классификации и прогнозирования, что расширяет возможности системы по предсказанию брака и блокированию заведомо неудачных процессов.

На рисунке 7 представлены варианты протекания процесса в пространстве главных компонент.

Рис. 7. Классы, описывающие множество вариантов протекания совмещенного технологического процесса сушки и грануляции в пространстве главных компонент

Центральное скопление точек соответствует нормальному, для данного

отрезка времени, варианту. Варианты А и Б характеризуют известные и

накопленные в ходе эксплуатации альтернативные варианты протекания процесса.

Кроме того, успешно были проведены эксперименты по определению толщины слоя покрытия на гранулах. Было проведено несколько лабораторных испытаний для определения зависимостей между мерой поглощения света и толщиной слоя, подобием составов ядра и покрытия материала. На БИК спектрометре фирмы Вгикег с высоким разрешением были получены спектры БИК, и был идентифицирован пик при волновом числе 9271 см"1, который дифференцирует материал сердцевины гранул от материала покрытия, и с помощью аппроксимации полиномом построена калибровочная зависимость для определения толщины покрывающего слоя.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведен системный анализ системы контроля и управления качеством для химико-фармацевтических предприятий и оценены области использования существующих программных систем.

2. Предложены алгоритмы обработки и хранения информации, поступающей от разных подразделений химико-фармацевтического предприятия с учетом использования коммерческих программных продуктов.

3. Предложен математический аппарат для обработки информации -хемометрика.

4. Разработаны программные модули, позволяющие обрабатывать и хранить информацию, и показана возможность их соединения с коммерческими программными продуктами.

5. Разработанные алгоритмы, программное обеспечение и предложенное аналитическое оборудование протестированы на отдельных процессах технологии производства твердых лекарственных препаратов.

6. Предложен аналитический метод измерения показателей качества для аппаратной реализации аналитического контроля совмещенных процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Меныиутина Н.В., Козлов А.И., Ершова Е.А., Касимова А. О. Свободно интегрируемая база знаний вспомогательных веществ для производства твердых лекарственных форм // Программные продукты и системы, 2008, № 3, с. 72-74.

2. Бойцовский А.А., Козлов А.И. Инновационная технология контроля качества производства твердых лекарственных форм // Сб. научных трудов «Успехи химии и химической технологии»/ РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва 2008, Т.ХХИ,№1,с. 33-36.

3. Menshutina N.V., Kozlov A.I., Gurikov P.A., Voynovskiy A.A., Didenko A.A. Innovative quality-oriented automation technology for PAT initiative implementation for production of solid dosage pharmaceutical forms // 18th International Congress of Chemical and Process Engineering CHISA'2008. Prague, Czech Republic, 2008. - PI.340.

4. Menshutina N. V., Troyankin A.Y., Kozlov A.I. Product quality - key to design of drying process // 16th International Drying Symposium (IDS 2008): proceedings of symposium. - Ramoji Film City, Hyderabad - India, 2008. - pp. 140-144.

5. Касимова А.О., Ершова E.A., Козлов A.M., Чансанродж К, Менъшутина Н.В. Создание базы данных для хранения информации по вспомогательным веществам для фармацевтики форм // Сб. научных трудов «Успехи химии и химической технологии»/РХТУ им. Д.И. Менделеева. Москва 2007. T.XXI, № 1, с. 8-12.

Заказ № 41-и/01 /09 Подписано в печать 21.01.2009 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 VО3/'\vw\v.с/г.ги; е-таИ:т/о@с/г.ги

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Контроль качества на фармацевтическом предприятии.

1.2 Информационные технологии и системы управления качеством.

1.2.1 Системы управления ресурсами предприятия.

1.2.2 Лабораторные информационные системы.

1.2.3 Технология анализа процессов.

1.3 Вероятностные технологии и управление процессами.

1.4 Методы on- и in-line мониторинга процессов.

1.5 Системный анализ в фармацевтической технологии.

1.6 Основные процессы и оборудование, применяемые в производстве твёрдых лекарственных форм.

1.7 Постановка задачи.

Глава 2. Системный анализ предметной области. Анализ, классификация и систематизация информации.

2.1 Показатели качества выпускаемой продукции.

2.2 Анализ структуры системы управления качеством.

2.3 Нормативно-техническая документация в промышленном производстве лекарств.

2.4 Требования качества, предъявляемые к таблеткам и вспомогательным веществам.

2.5 Оценка использования информационных технологий в решении задач управления качеством.

2.5.1 ERP-системы как средство управлении качеством производства лекарственных препаратов.

2.5-2 Автоматизации лабораторной практики.

2.6 Типовая технология и типовые процессы, используемые в производстве таблеток. Оценка параметров качества процессов.

2.6.1 Процессы подготовки сырья и материалов.

2.6.2 Сушка.

2.6.3 Грануляция.

2.6.4 Нанесение покрытий (инкапсуляция).

2.6.5 Прессование.

Глава 3. Разработка подхода к созданию программного обеспечения для анализа качества процессов, математический аппарат.

3.1 Структура подхода к созданию программного обеспечения для аналитического контроля качества процессов.

3.2 Алгоритм сбора данных для реализации блока аналитического контроля химико-технологического процесса.

3.3 Система наблюдения за процессом. Алгоритм сбора и обработки данных для блока аналитического контроля качества химико-фармацевтического процесса.

3.4 Математический аппарат.

3.4.1 Методы подготовки данных.

3.4.2 Сжатие данных, метод главных компонент.

3.4.3 Решение задачи классификации и дискриминации. Метод формального независимого моделирования аналогий классов.

3.5 Анализ главных компонент, регрессия на главные компоненты, проекция на латентные структуры.

Глава 4. Архитектура программно-информационного комплекса анализа качества для химико-фармацевтических процессов.

4.1 Обоснование выбора программных средств для реализации комплекса.

4.2 Разработка программных блоков.

4.2.1 Блок ЕЫР.

4.2.2 Блок ЬШК.

4.2.3 Блок аналитического контроля процессов.

4.3 Базы данных системы.

Глава 5. Аппробация программного обеспечения на примере производства твердой лекарственной формы.

5.1 Анализ технологических стадий производства, сбор информации и оценка технологических параметров.

5.2 Алгоритм работы модулей и системы ERP.

5.3 Аппаратная реализация аналитического контроля совмещенного процесса сушки и грануляции.

5.4 Алгоритм работы блока аналитического контроля. Эксперимент.

5.5 Подготовка и преобразование исходных данных.

5.6 Оценка соответствия эталонной модели.

5.7 Определение толщины слоя полимерного покрытия.

Химико-фармацевтическая промышленность на сегодняшний день является одним из старейших, востребованных и выгодно рентабельных отраслей промышленности. В то же время, несмотря на большое вложение средств в эту промышленность, процент брака в ней достаточно высок, и, например, в несколько раз выше, чем в микроэлектронике. Однако выпускаемые препараты определяют качество жизни человека. Поэтому к качеству выпускаемой продукции предъявляются всё более высокие требования, они определяются промышленными стандартами и фармакопейными статьями.

На западе прогрессивными являются стандарты "хорошей производственной и лабораторной практики", известные как ОМР и вЬР, в русском варианте они представлены в виде соответствующих государственных и отраслевых стандартов. Среди твёрдых лекарственных препаратов доля таблеток достигает 50%. Для снижения процента брака на предприятиях создают автоматизированные системы качества, в организации и управлении которыми по всему миру используются различные информационные системы, эффективно помогающие выпускать продукцию, соответствующую требованиям стандартов. Создание сложных систем компьютерного менеджмента качества и систем на основе аналитического контроля процессов, активно развивающихся в последние годы, немыслимо без применения современных информационных технологий. Таким образом, разработка алгоритмов и программного обеспечения в этой области на сегодняшний день является актуальной задачей.

Основная цель работы - это создание программного продукта, решающего задачу аналитического управления качеством отдельных процессов производства твердых лекарственных препаратов.

Для этого в первой главе работы проведён анализ существующих литературных источников по теме диссертации. 4

Во второй главе химико-фармацевтическое предприятие и задача управления качеством рассматривается с позиций системного подхода.

В третьей части работы представлен разработанный подход к созданию программного обеспечения для аналитического управления процессами, выбранный для этой цели математический аппарат и описание созданных алгоритмов.

В четвёртой главе описано программное обеспечение, разработанное в представленной работе, продемонстрированы модули программно-информационного комплекса и инфологические модели, созданные для хранения данных системы качества.

В пятой главе представленное программное обеспечение апробируется на совмещенных процессах сушки, грануляции и нанесении покрытий для производства твердой лекарственной формы.

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы д.т.н., профессору Меныпутиной Н.В. за предоставление ценных материалов, консультации и замечания по диссертации. Также автор выражает свою признательность за существенную помощь в подготовке диссертации доценту Гусевой Е.В., старшему преподавателю Гордиенко М.Г. и аспирантам кафедры Ершовой Е.А., Диденко A.A. и Троянкину А.Ю.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение хотелось бы отметить основные результаты, достигнутые в работе.

1. Проведен системный анализ системы контроля и управления качеством для химико-фармацевтических предприятий, и оценены области использования существующих программных систем.

2. Предложены алгоритмы обработки и хранения информации, поступающей от разных подразделений химико-фармацевтического предприятия с учетом использования коммерческих программных продуктов.

3. Предложен математический аппарат для обработки информации — хемометрика.

4. Разработаны программные модули, позволяющие обрабатывать и хранить информацию, и показана возможность их соединения с коммерческими программными продуктами.

5. Разработанные алгоритмы, программное обеспечение и предложенное аналитическое оборудование протестированы на отдельных процессах технологии производства твердых лекарственных препаратов.

6. Предложен аналитический метод измерения показателей качества для аппаратной реализации аналитического контроля совмещенных процессов сушки, грануляции и нанесения покрытий.

1. Кафаров В.В. Методы кибернетики в химии и химической технологии. -М.: Химия, 1971.-496 с.

2. Кафаров В.В., Глебов М.Б. Математическое моделирование основных процессов химических производств. М.: Высшая школа, 1991. - 399 с.

3. Кафаров В.В., Дорохов И.Н. Системный анализ процессов химической технологии. Основы стратегии. М.: Наука, 1976. - 394 с.

4. Кафаров В.В., Дорохов И.Н., Кольцова Э.М. Системный анализ процессов химической технологии. М.: Наука, 1983. - 367 с.

5. Кафаров В.В., Мешалкин В.П. Анализ и синтез химико-технологических систем. М.: Химия, 1991. - 453 с.

6. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. М.: Ремедиум, 2001. - 527 с.

7. Сенов П.Л. Фармацевтическая химия. Учебник для ВУЗов. М., 1960. -460 с.

8. Мещерякова Т.В., Менынутина Н.В., Гончарова C.B., Мишина Ю.В., Леуенбергер Г. Информационные системы и базы данных в фармацевтике. Прикладное программное обеспечение: Учеб. пособие. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева., 2002. - 123 с.

9. Валевко С.А., Краснюк И.И., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм. М.: Академия, 2007. - 592 с.

10. ОСТ 42-510-98 // Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств., 2000.

11. ОСТ 42-503-95 // Контрольно-аналитические и микробиологические лаборатории отделов технического контроля промышленных предприятий. Требования и порядок аккредитации., 1995.

12. ОСТ 42-510-98 // Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств., 1998.

13. ОСТ 64-02-001-2002 // Контрольные лаборатории отделов контроля качества предприятий-производителей лекарственных средств. Требования и порядок аккредитации на техническую компетентность, 2002.

14. Муравьёв И. А. Технология лекарственных форм: Учебник для учащихся фармацевтических училищ. М.: Медицина, 1988. - 480 с.

15. Ажгихин И.С. Технология лекарств. М.: Медицина, 1980. - 440 с.

16. Информационные технологии в управление предприятием. Антология. М.: Три квадрата, 2004. - 160 с.

17. Менынутина Н.В. Анализ, хранение и обработка информации в химической технологии. Калуга: Издательство научной литературы Н.Ф. Бочкаревой, 2003. - 282 с.

18. Цуканов В.А. Разработка системы информационных баз данных в области сушки на основе реляционной модели и объектно-ориентированного программирования: Дис. канд. технич. наук. // КХТП. М.: Рос. хим.-технол. ун-т им. Д.И. Менделеева., 2000.

19. Шафрин Ю. Информационные технологии. В 2-х частях. М.: Лаборатория базовых знаний, 2000. - 336 с.

20. Ветров A.B., Меньшутина Н.В. СУБД как средство автоматизации учета научных исследований. // Международ, конф. молодых ученых по химии и хим. технологии «МКХТ-2002». М., с. 53-56.

21. Жуков Д.Ю., Гончарова C.B., Меньшутина Н.В. Разработка корпоративной базы данных в области химии и химической технологии. // Программные продукты и системы. 2004. - № 4. - с. 45-47.

22. Жуков Д.Ю., Гончарова C.B., Меньшутина Н.В. Корпоративная база данных для работников химической промышленности. // Химическая промышленность сегодня. 2004. - № 11.-е. 52-54.

23. Афанасьев К.Е. Создание единого информационного пространства и проблемы содержательного наполнения. // Регион: управление и информатизация. Кемерово: Кузбассвузиздат. 1995 - с. 85-88.134

24. Филиппов В.И., Пржиялковский В.В., Шкотин A.B. Инструментальные средства информационного моделирования. // Управляющие системы и машины. 1991. - № 7. - с. 55-57.

25. Gibbon G.A. A brief history of ERP. // Laboratory Automation and Information Management. 2006. - №. 32. - p. 32.

26. Денис К. ERP системы. Планирование ресурсов предприятия.: Корус,2006.-215 с.

27. Куцевич И.В. Введение в ERP. // Мир компьютерной автоматизации.2007. №2. - с. 183.

28. О'Лири Д. ERP системы. Современное планирование и управление ресурсами предприятия.: Вершина, 2006. 272 с.

29. Denis К. ERP. Planning of sources. // Automation and Information Management. 2006. - №28. - p. 61-64.

30. Hinton M. ERP in the manufacturing. // Automation and Information Management. 2006. - №31. - p. 109-113.

31. Murphy M. The lab, the LIMS and the enterprise. // Laboratory Automation and Information Management. 1996. - №. 32. - p. 63-69.

32. Murphy M. ERP and the enterprise. // Automation and Information Management. 2005. - №32 - p. 63-69.

33. Stafford J.E.H. ERP: Kind of information technology? // Automation and Information Management. 2005. - №32 - p. 163-168.

34. Gibbon G.A. A brief history of LIMS. // Laboratory Automation and Information Management. 1996. - №32 - p. 1-5.

35. Куцевич И.В. Введение в LIMS. // Мир компьютерной автоматизации. 2002. - №4. - http://www.labware.ru/bibl.php

36. Сур С., Чирик В. Компьютерные управления данными лабораторий (LIMS). Перспективы внедрения в фармацевтической промышленности Украины. С.Сур, В.Чирик, Вюник фармакологи i фармаци.- 2003.- № 1.- с.36-39.

37. Stafford J.E.H. LIMS: An automating or informating technology? // Laboratory Automation and Information Management. 1998. - № 33. - p. 163168.

38. McDowall R.D. A matrix for a LIMS with a strategic focus. 1995 -№31.-p. 57-64.

39. Friedli D., Kappeler W., Zimmermann S. Validation of computer systems: Practical testing of a standard LIMS. // Pharmaceutics Acta Helvetiae. 1998. -№72. - p. 343-348.

40. Нуцков В.Ю., Дюмаева И.В., Петросян E.P. Уникальный инструмент подтверждения соответствия. // Век качества. 2002. - № 6. -http://www.labware.ru/bibl.php

41. Fransen S.M., Nyrup A. Implementation of a standard LIMS. // Laboratory Automation and Information Management. 1998. - № 33. - p. 227-233.

42. Скобелев Д.О. Экономическая эффективность внедрения лабораторно-информационных систем, современная лаборатория предприятию. // Стандарты и качество. - 2003.

43. Khuen A., Roth R. Integrating LIMS with MS Windows programs. // Laboratory Automation and Information Management. 1998. - № 33. - p. 169182.

44. Hinton M. LIMS in the manufacturing environment. // Laboratory Automation and Information Management. 1995. - № 31. - p. 109-113.

45. Материалы сайта. http://www.chemometrics.nl/.

46. Swarbrick В. Process analytical technology: A strategy for keeping manufacturing viable in Australia: Sigma Pharmaceuticals, 7 Maitland Place, Baulkham Hills, NSW 2153. http://dx.doi.org, doi:10.1016/j.vibspec.2006.02.011

47. Guidance for Industry. PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance.http://www.fda.go v/cder/OPS/PAT.htm

48. Кучерявский С. Технология анализа процессов (PAT). http://www.chemometrics.ru/materials/articles/pat.pdf.

49. Hoskuldssonb A. Reinikainena S. Multivariate statistical analysis of a multistep industrial processes, 2007. http://dx.doi.org, doi:10.1016/j.aca.2007.02.019

50. Bakeev K. A. Process Analytical Technology Spectroscopic Tools and Implementation Strategies for the Chemical and Pharmaceutical Industries, 2006. -472 p.

51. Дюк B.A. Data Mining интеллектуальный анализ данных. // Byte (Россия). - 1999. - № 9. - с. 18-24.

52. Andrade J.M., McDowall R.D. Management attitudes in laboratory automation projects and quality programmes. // Laboratory Automation and Information Management. 1998. - № 33. - p. 217-226.

53. Leonarda G., Bertranda F., Chaoukia J., Gosselinb P.M. An experimental investigation of effusivity as an indicator of powder blend uniformity, 2006. -http://dx.doi.org, doi: 10.1016/j .aca.2005.09.070

54. Bando H., McGinity J.W. Physicochemical properties of enteric films prepared from aqueous dispersions and organic solutions. // International Journal of Pharmaceutics. 2006. - № 313. - p. 43-48.

55. Manabu K., Hasebea S., Hashimotoa I., Ohnob H. Evolution of multivariate statistical process control: application of independent component analysis and external analysis, 2007. http://dx.doi.org, doi:10.1016/j.jprocont.2007.11.002

56. Reis M.S., Saraiva P.M. Heteroscedastic latent variable modelling with applications to multivariate statistical process control, 2005. http://dx.doi.org, doi: 10.1016/j .chemolab.2005.07.002

57. Skoglund A., Brundinb A., Mandeniusb C. Monitoring a paperboard machine using multivariate statistical process control a Iggesund Paperboard, 2003. http://dx.doi.org, doi:10.1016/j.chemolab.2003.11.014

58. Treasure R.J., Kruger U., Coopéra J.E. Dynamic multivariate statistical process control using subspace identification, 2003. http://dx.doi.org, doi: 10.1016/S0959-1524(03)00041-6

59. ГОСТ P 50779.42-99 (ИСО 8258-91) Статистические методы Контрольные карты Шухарта.

60. Brereton R. G. Chemometrics Data Analysis for the Laboratory and Chemical Plant., 2003. - 504 p.

61. Родионова O.E. , Померанцев A.JI. Хемометрика в аналитической химии. Институт химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН. -http://www.chemometrics.ru/materials/articles/chemometricsreview.pdf.

62. Lopesa J. A., Costaa P. F., Alvesb T. P., Menezesa J.C. Chemometrics in bioprocess engineering: process analytical technology (PAT) applications, 2004. -http://dx.doi.org, doi: 10.1016/j.chemolab.2004.07.006

63. Сайт российского хемометрического общества. http://rcs.chph.ras.ru/.

64. Шараф М. А., Иллмэн Д. Д., Ковальски Б. Р. Хемометрика. JL: «ХИМИЯ» Ленинградское отделение, 1989. - 272 с.

65. Померанцев А. Метод главных компонент (РСА). http://www.chemometrics.ru/materials/textbooks/pca.htm.

66. Померанцев А. Калибровка (Градуировка). http://www.chemometrics.ru/materials/textbooks/calibration.htm.

67. Хоскульдсон А. ПЛС-регрессия и ковариация. http://www.chemometrics.ru/materials/articles/HOC200407/.

68. Русский сайт компании ООО "Брукер" -http://www.bruker.ru/.

69. Мешалкин В.П. Экспертные системы в химической технологии. Основы теории, опыт разработки и применения. М.: Химия, 1995. - 368 с.

70. Ахназарова С.Д., Кафаров В.В. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии. М.: Высшая школа, 1985. - 327 с.

71. Бояринов А.И., Кафаров В.В. Методы оптимизации в химической технологии. М.: Наука, 1975. - 576 с.

72. Норенков И.П. Разработка систем автоматизированного проектирования. Учебник для вузов. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э.Баумана, 2002. - 360 с.

73. Вербовецкий А.А. Основы проектирования баз данных. М.: Радио и связь, 2000. - 456 с.

74. Когаловский М.Р. Абстракции и модели в системах баз данных СУБД. // СУБД -1998.- № 4. с. 12-23.

75. Трахтенгерц Э.А. Особенности построения системного программного обеспечения в распределенных системах автоматизации проектирования сложных технических объектов. // АиТ, №11, 1994. 230 с.139

76. Хансен Г., Хансен Д. Базы данных: разработка и управление. М.: БИНОМ, 2000. - 704 с.

77. Цаленко М.Ш. Моделирование семантики в базах данных. М.: Наука, 1989.-286 с.

78. Сидоркин О.В. Гибридные системы поддержки принятия решения для химико-фармацевтической отрасли: Дис. канд. технич. наук. // КХТП. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2006.

79. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. JL: 1991. - 12-35 с.

80. Грецкий В.М., Хоменюк B.C. Руководство к практическим занятиям по технологии лекарственных форм. Москва: Медицина, 1991. - 110-115 с.

81. Репринцева С.М., Федорович Н.В. Новые методы термообработки и сушки химико-фармацевтических препаратов. М.: Агропромиздат, 1990. -333 с.

82. Рощин Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств. М.: Медицина, 1981. - 184 с.

83. Куний Д., Левеншпиль О. Промышленное псевдоожижение. М., 1976. -213 с.

84. Гельперин Н.И., Айнштейн В.Г., Кваша В.Б. Основы техники псевдоожижения. М.: Химия, 1967. - 665 с.

85. Псевдоожижение. / Под ред. И. Дэвидсона, Д. Харрисона. М.: Химия, 1974.-728 с.

86. Лыков А.В. Теория сушки. М.: Энергия, 1968. - 472 с.

87. Kudra Т., Mujumdar A.S. Advanced drying technologies. New York, Basel: Marcel Dekker Inc., 2002. - 472 p.

88. Голубев Л.Г., Сажин Б.С., Валашек Е.Р. Сушка в химико-фармацевтической промышленности. М.: Медицина, 1978. - 272 с.

89. Тутова Э.Г., Куц П.С. Сушка продуктов микробиологического производства. М.: Агропромиздат, 1978. - 216 с.

90. Семенов Г.В. Вакуумная сублимационная сушка. Основные понятия и определения. // Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой промышленности: материалы международной научно-технической конференции. / МГУПБ. с. 92-98.

91. Сажин Б.С. Основы техники сушки. М.: Химия, 1984. - 447 с.

92. Сушильные аппараты: Каталог-справочник. М.: ЦИНТИхимнефтемаш, 1975.

93. Вилесов Н.В., Скрипко В.Я., Ломозов В.А. Процессы гранулирования в промышленности. Киев: Техника, 1976. - 192 с.

94. Винников Л.И. Гранулирование порошкообразных химических продуктов. М.: НИИТЭХИМ, 1977. - 39 с.

95. Классен П.В. Основы техники гранулирования. М.: Химия, 1982. -272 с.

96. Классен П.В., Гришаев И.Г., Шомин И.П. Гранулирование. М.: Химия, 1991.-239 с.

97. Saettone M.F., Perini G., Rijli P., Rodriguez L., Cini M. Effects of different polymer-plasticizer combinations on 'in vitro' release of theophylline from coated pellets. // International Journal of Pharmaceutics. 2005. - №. 126. - p. 83-88.

98. Ocarter T.U., Singla K. The effects of plasticizers on the release of methoprolol tartrate from granules coated with a polymethacrylate film. // Drug development and industrial pharmacy. 2002. - №. 26. - p. 323-329

99. Lecomte F., Siepmann J., Walther M., MacRae R.J., Bodmeier R. Polymer blends used for the aqueous coating of solid dosage form: importance of the type of plasticizer. // Journal of controlled release. 2004. - №. 99. - p. 1-13.

100. Государственная фармакопея СССР. Одиннадцатое издание. Выпуск 2. Том 2. -М.: Медицина, 1990 г. 154-157 с.

101. Справочная информация по лекарственным препаратам European Pharmacopoeia 3th Edition, Main Volume, 2000, p. 1380

102. Кольман-Иванов Э.Э. Таблетирование в химической промышленности. М.: Химия, 1976. - 200 с.

103. Dessy R.E. Laboratory Information Management Systems: Part I. // Analytical chemistry. 1983. - № 55. - pp. 70a-80a.

104. Liscouki J.G. Laboratoiy Automation. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1985 -№ 25. - p. 288-292.

105. Muller E., Bassin M., Troyon J.P., Nowak P. Implementation of rapid result management systems in the metals industry. // Laboratory Automation and Information Management. 1999. - № 34. - p. 31-39.

106. Берштейн JI.C., Карелин В.П., Целых A.H. Модели и методы принятия решений в интегрированных интеллектуальных системах. Монография. -Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1999. 268 с.

107. Кроу К., Гамилец А., Хоффман Т., Джонсон А., Вудс Д., Шеннон П. Математическое моделирование химических производств. Пер. с англ., под ред. Островского Г.М. М.: Мир, 1973. - 272 с.

108. Грабер М. SQL. Справочное руководство SQL: Instant Reference. М.: Лори, 2006. - 368 с.

109. Джоунс Э., Стивенз Р.К., Плю P.P., Гарретт Р. Ф., Кригель А. Функции SQL. Справочник программиста (SQL Functions: Programmer's Reference) . -Вильяме, 2006. 768 с.

110. Мейер М. Теория реляционных баз данных. М.: Мир, 1987. - 608 с.

111. Саймон А. С. Стратегические технологии баз данных. М.: Финансы и статистика, 1999. - 480 с.

112. Сворт Б., Холингворт Д., Кэшмэн М., Густавсон П. Borland С++ Builder 6. Руководство разработчика. М.: Вильяме, 2003. - 976 с.

113. Топп У., Форд У. Структуры данных в С++. М.: Бином пресс, 2006. -816 с.

114. Хаббард Д. Автоматизированное проектирование баз данных. М.: Мир, 1984.-344 с.

115. Шилдт Г. С++: базовый курс, С++ from the Ground Up.: Вильяме, 2008. 624 с.

116. Коллинз У. Дж. Структуры данных и стандартная библиотека шаблонов. М.: ООО «Бином-Пресс», 2004. - 624 с.

117. Кулачев А.П. Средства и программные системы анализа данных. // Мир ПК, 1994.-№10.

118. Кузнецов С.Д. Объектно-ориентированные базы данных: основные концепции, организация и управление: краткий обзор. http://www.citforum.ru/database/articles/art24.shtml.

119. Меныиутина Н.В., Козлов А.И., Ершова Е.А., Касимова А. О. Свободно интегрируемая база знаний вспомогательных веществ для производства твердых лекарственных форм // Программные продукты и системы. 2008. -№3.-с. 72-74.

120. Войновский A.A., Козлов А.И., Инновационная технология контроля качества производства твердых лекарственных форм // Сб. научных трудов «Успехи химии и химической технологии»/РХТУ им. Д.И. Менделеева. Москва 2008. Т.ХХИ, №1. с. 33-36

121. Menshutina N.V., Troyankin A.Y., Kozlov A.I. Design of Drying Process Flowsheet of pharmaceutical substances // 16th International Drying Symposium (IDS 2008): proceedings of symposium. Ramoji Film City, Hyderabad - India, 2008.-pp. 1180-1183.