автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.06, диссертация на тему:Система управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией

Введение.

Глава 1. Анализ существующих систем управления химико-фармацевтических производств.

1.1 Характеристика систем автоматизации в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности.

1.2 Анализ существующих программных комплексов для синтеза гибридных систем управления.

1.3 Характеристика многоассортиментного производства субстанций лекарственных препаратов с перенастаиваемой технологией.

Выводы.

Глава 2. Разработка структуры и алгоритма функционирования системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией.

2.1 Формулировка задач управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией.

2.2 Технологический процесс синтеза Азидотимидина как объект управления.

2.3 Структура программного комплекса интегрированной системы управления.

2.4 Алгоритм функционирования системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией.

Выводы.

Глава 3. Разработка информационного, математического и программного обеспечения системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией.

3.1 Разработка информационного обеспечения.

3.2 Разработка математического обеспечения.

3.2.1 Изучение электропроводности стадии азидирования.

3.2.2 Изучение кинетики стадии азидирования.

3.3 Разработка программного обеспечения.

Выводы.

Глава 4. Тестирование и внедрение системы управления.

Выводы.

Выводы.

Современная терапия и профилактика различных заболеваний опирается на качественно новый лекарственный «арсенал». Свыше 95% лекарственных препаратов, применяемых в современной мировой медицине, созданы в последние десятилетия. Неудивительно, что производство субстанций лекарственных препаратов (активных фармацевтических ингредиентов, АФИ) -наиболее сложная, наукоемкая и развивающаяся область современной науки и технологии [1], существенно влияющая на экономику многих стран мира. Финансовый оборот мирового фармацевтического рынка в 2000 году составил $354 миллиарда, а в 2002 году превысил $400 миллиардов1

Современные лекарственные средства получают, в основном, в результате тонкого органического синтеза. Химический синтез АФИ представляет собой сложный многостадийный периодический процесс [2], характеризующийся недостаточной (неполной) наблюдаемостью (невозможностью прямого измерения большинства показателей, непосредственно влияющих на качество продукции, таких как концентрации реагентов, их физико-химические свойства) и управляемостью, часто нестационарностью и нелинейностью, включающий легковоспламеняющиеся, горючие, токсичные и взрывоопасные вещества в качестве сырья или полупродуктов. Высокая стоимость реагентов и оборудования может стать причиной существенных экономических потерь в случае аварий и нештатных ситуаций. Организация систем управления периодическими процессами производства лекарственных субстанций представляет сложную и весьма специфичную проблему. Дело в том, что молекулярные структуры современных АФИ отличаются разнообразием и сложностью (наличием различных, строго детерминированных функциональных групп), широким диапазоном физико-химических свойств.

1 По данным консалтингового агентства IMS HEALTH: http://www.iins-global.com

К этому следует добавить характерные для фармацевтического производства жесточайшие требования к качеству не только конечных, но и промежуточных продуктов и сырья используемого в производственном процессе. При этом, однако, технология промышленного получения многих субстанций недостаточно изучена и часто требует проведения дополнительных исследований с целью повышения эффективности и безопасности производства.

При разработке систем управления также следует учитывать кардинально новую ситуацию, возникшую на мировом рынке лекарственных средств, в связи с внедрением в мировую фармацевтическую промышленность правил GMP (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) [3]. Российским фармпроизводителям, которые руководствуются отраслевым стандартом ОСТ 42-510-98 (GMP), предписано привести свои производственные мощности в полное соответствие с данными стандартами в срок до 2008 года. Фактически, указанные директивные документы регламентируют многие аспекты организации фармацевтического производства: аудит поставщика и входной контроль сырья, подготовка оборудования и помещений, условия работы персонала и конечно требования к средствам контроля и управления производством. Все эти требования и меры по их исполнению направлены на организацию в рамках фармацевтического предприятия системы воспроизводства качества, которая бы в известной степени гарантировала определенный уровень качества готовой продукции на основании соответствия всех этапов производства отраслевым стандартам. Очевидно, что без создания эффективных и надежных средств управления и контроля технологических процессов синтеза АФИ конкуренция на современном рынке лекарственных средств невозможна.

Таким образом, организация промышленного выпуска субстанций в соответствии с международными стандартами (GMP, ISO) требует значительных финансовых затрат и предполагает строгое соблюдение жестких норм чистоты и планирования помещений, подготовки сырья и вспомогательных материалов, контроля и управления производством. Однако даже при соблюдении всех этих требований создание в России производства субстанций лекарственных препаратов мирового уровня существенно затруднено. Дело в том, что масштабный импорт дешевой крупнотоннажной фармацевтической продукции фактически угрожает рентабельности отечественных предприятий, производящих недорогие массовые субстанции лекарственных препаратов. Единственным экономически оправданным решением становится создание малотоннажных многоассортиментных производств, способных выполнять разнообразные процессы химического органического синтеза и выпускать широкий ассортимент дорогостоящих субстанций (от $700 до $35000 за кг), в соответствии с рыночной конъюнктурой. Подобные экспериментальные производства с перенастраиваемой технологией, построенные в соответствии с мировыми отраслевыми стандартами, только начинают появляться в России. Для них, как и для зарубежных многоассортиментных фармацевтических производств, существенной становится проблема управления при переходе на новый вид продукции, который часто сопровождается изменениями технологической схемы и приводит к вынужденным простоям из-за наладки оборудования и настройки систем управления. В связи с этим, наиболее актуальной задачей является разработка системы управления, адаптивной по отношению к различным классам выпускаемых субстанций и производительности. Благодаря оперативной автоматизированной настройке и конфигурированию такая система позволяет существенно сократить экономические потери, связанные с переходом на новый вид продукции.

Отдельным направлением при разработке технологии промышленного производства новых субстанций становится организация научных исследований и работ по масштабированию технологии синтеза. Чаще всего при этом рассматривают одну наиболее проблемную и важную стадию производства субстанции, - «ключевую» стадию. При этом одной из важнейших задач является корректная обработка и анализ экспериментальных данных, что зачастую представляет серьезную проблему из-за большого объема данных, несовершенных методов обработки и не всегда очевидных подходов к интерпретации результатов. Поэтому актуальной становится задача создания математического обеспечения и программных средств для эффективной организации эксперимента и математических моделей как для исследовательских целей, так и для управления технологическим процессом, что позволит повысить информативность и эффективность управления.

Обобщая вышесказанное, можно утверждать, что разработка и внедрение в производство АФИ эффективных компьютерных систем управления производством и контроля качества является актуальной задачей для отечественной фармацевтической промышленности. В связи с быстро меняющейся конъюнктурой фармацевтического рынка и выпуском новых более совершенных субстанций возникает необходимость в создании систем управления многоассортиментными производствами с перенастраиваемой технологией. Основная особенность таких систем заключается в решении задач различных уровней автоматизации: от обработки и анализа экспериментальных данных, синтеза математических моделей, до выработки оптимальных управляющих воздействий и выдачи советов оператору-технологу. При этом основные усилия следует сосредоточить на управлении ключевыми стадиями многостадийного синтеза АФИ.

Таким образом, целью настоящей диссертационной работы является повышение эффективности, безопасности и качества управления многоассортиментным производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией за счет создания комплекса средств гибкой, гибридной, интегрированной системы управления, позволяющей на основе математических моделей оценивать показатели качества готовой продукции, проводить процесс в оптимальных технологических режимах и выбирать управляющие воздействия при переходе на новый вид продукции и производительность. Гибкость системы заключается в возможности оперативной перенастройки и синтеза новой технологической схемы в зависимости от заданного вида продукции и производительности. Гибридностъ обусловлена наличием как непрерывных, так и дискретных (партии продукции) входных воздействий. Интегрированность подразумевает функционирование в составе системы различных функциональных блоков и подсистем, позволяющих решать задачи различного уровня автоматизации для управления многоассортиментным производством субстанций.

Для достижения цели поставлены и решены следующие задачи:

- исследовать многоассортиментное производство субстанций лекарственных препаратов, выявить характеристики оборудования, средств автоматизации, применяемого сырья и материалов, определить требования к системе управления на основе мировых и Российских стандартов, регулирующих фармацевтическое производство;

- исследовать методы синтеза систем управления в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности и предложить структуру системы управления многоассортиментным производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией;

- исследовать процесс производства субстанции препарата Азидоти-мидин, показать его особенности как объекта управления, выделить ключевые стадии и показатели определяющие качество готовой продукции;

- разработать математическое и программное обеспечение автоматизированной системы научных исследований, позволяющей повысить эффективность экспериментов направленных на разработку и масштабирование технологии синтеза новых субстанций и определять оптимальные технологические режимы производства новых лекарственных препаратов;

- разработать гибкую интегрированную систему управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией, включающую автоматизированную систему научных исследований, базы данных технологических параметров, сырья и материалов, оборудования, ситуаций и рекомендаций, а также математические модели наиболее важных стадий исследуемых процессов, позволяющие компенсировать недостаточную наблюдаемость процесса, прогнозировать основные показатели качества продукции, выбирать оптимальные управляющие воздействия в соответствии с заданным критерием управления.

В первой главе настоящей работы анализируются существующие системы управления производствами субстанций лекарственных препаратов, определяются современные тенденции в проектировании и создании программных комплексов для синтеза гибридных систем управления в химико-фармацевтической и микробиологической промышленности. Проводится анализ современного многоассортиментного производства субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Во второй главе формулируются задачи управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Технологический процесс производства анти-ВИЧ препарата Азидотимидин анализируется как объект управления. В соответствии с определенными задачами проводится разработка структуры и алгоритма функционирования программного комплекса системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Третья глава посвящена разработке информационного, математического и программного обеспечения интегрированной системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. В четвертой главе приводятся сведения о тестировании и внедрении системы для управления производством субстанций лекарственных препаратов, а также внедрении разработанного программного и математического обеспечения в учебный и научно-исследовательский процесс.

выводы

1. Анализ литературных источников по проблемам управления современными многоассортиментными производствами химико-фармацевтической продукции показал актуальность разработки гибкой системы управления производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией. Продемонстрированы основные признаки и требования к системам управления в химико-фармацевтической отрасли, критически проанализированы существующие средства для синтеза гибридные интегрированных систем управления в области фармацевтики и биотехнологии.

2. Исследование процессов производства современных синтетических субстанций, в частности анти-ВИЧ препарата Азидотимидин, как объектов управления выявило ряд признаков (неполная наблюдаемость и управляемость, нелинейность, нестационарность, повышенная опасность и др.), обуславливающих экономическую целесообразность разработки систем управления, позволяющих на основе математических моделей определять оптимальные технологические режимы, осуществлять прогноз и оптимальное управление в соответствии с выбранным критерием, предоставлять оператору-технологу рекомендации по ведению технологического процесса.

3. Сформулированы цели и задачи управления многоассортиментным производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией: для заданного вида продукции синтезировать химико-технологическую схему, для которой варьируя время пребывания добиться наибольшего выхода ключевого продукта при соблюдении заданных ограничений.

4. Разработаны структура и алгоритм функционирования программного обеспечения гибкой интегрированной системы управления произволством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией, позволяющей осуществлять управление в различных режимах функционирования: нормальном, при переходе на заданный вид продукции, при возникновении внештатных ситуаций.

5. Разработано информационное обеспечение системы управления, включающее базы данных технологических режимов и параметров, характеристик сырья и материалов, оборудования, средств автоматизации, внештатных ситуаций и рекомендаций по их устранению.

6. Сформирована математическая модель кинетики стадии азидирования (ключевой и наименее изученной стадии производства анти-ВИЧ препарата Азидотимидин), которая позволяет рассчитывать и прогнозировать неконтролируемые параметры процесса (концентрации компонентов реакции), выбирать оптимальное управляющее воздействие (время пребывания) для обеспечения максимального выхода целевого полупродукта при соблюдении ограничений на побочные продукты, представляющие угрозу для здоровья человека и экологии.

7. Разработан интегрированный программный комплекс включающий автоматизированную систему научных исследований, систему поддержки принятия решений в нештатных ситуациях, подсистему оптимизации и прогнозирования показателей качества по математическим моделям, блок автоматизированной настройки систем стабилизации основных технологических параметров и позволяющий решать основные функциональные задачи управления многоассортиментным производством субстанций лекарственных препаратов с перенастраиваемой технологией.

8. Предложен метод количественного определения параметров электрохимических взаимодействий (константа ассоциации и предельная молярная электропроводность) стадии азидирования на основании обработки и анализа данных кондуктометрического эксперимента.

9. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедр «Системы автоматизированного проектирования и управления» и «Химии и технологии органических соединений азота» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). Программно-аппаратный комплекс для получения 5,10-Енона внедрен в опытно-промышленную эксплуатацию в ФГУП СКТБ «Технолог» Министерства Образования РФ. Гибкая интегрированная система прогнозирования и управления многофункциональной установкой для производства активных фармацевтических ингредиентов внедрена в опытно-промышленную эксплуатацию в ЗАО «Фармсинтез», выпускающем современные активные фармацевтические ингредиенты.

1. Машковский М.Д. Лекарства ХХ-го века. М.:Волна, 1998. - 318 с.

2. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. М.:Химия, 2001. - 188 с.

3. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Q7A GMP Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients. // FDA., 2001.

4. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Гергиевский, Е.П. Безуглая. Киев.: Морион, 1999 г.-895 с.

5. Мешковский А.П. GMP для фармацевтических субстанций // Фарматека. -2001.-№1.-С. 5-9.

6. А. Кузнецов. SCADA-системы: программистом можешь ты не быть.// Современные технологии автоматизации. 1996. - № 1. - С. 32-35

7. Rafiqul Gani, Andrzej Kraslawski. Whole Process Synthesis & Integration: State of the art. 2000. - Internet source:http://cape-alliance.ucl.org.uk/. ./WPSIStateoftheArtSummary.html

8. Mourari, M., Lee J., Model Predictive control: past, present and the future. // Сотр. Chem. Eng. 1999. - 23. - P. 667-682

9. Zafiriou, E. & Zhu, J.M. Optimal control of semi-batch processes in the presence of modeling error. // Proc. of the Amer. Control Conf. San Diego, CA., 1990.

10. Marco, R.D., Semino, D. & Brambilla A. From linear to nonlinear model predictive control: Comparison of different algorithms. // Ind. Engng Chem. Res. 1997. -36.-P. 1708-1716.

11. Henson M. Nonlinear model predictive control: current status and future directions.//Сотр. Chem. Eng. 1998.-23.-P. 187-202.

12. Henson, M.A., Seborg D.E. Nonlinear process control. 1997. - P. 371-428.

13. Hernandez, E., Arkun, Y. Neural network modeling and an extended DMC algorithm to control nonlinear systems. // Proc. American Control Conf., San Diego, CA, 1990., P. 2454-2459.

14. Bonvin, D., Srinivasan, В., Ruppen, D. Dynamic optimization in the batch chemical industry. // Proceedings of the CPC-VI Conference. American Institute of Chemical Engineers, Symposium Series 326 (98), 2001., P. 255-273.

15. Ruppen, D., Benthack, C., Bonvin, D. Optimization of batch reactor operation under parametric uncertainty computational aspects. // Journal of Process Control. - 1995.- 5 (4).-P. 235-240.

16. Ruppen, D., Bonvin, D., & Rippin, D. W. T. Implementation of adaptive optimal operation for a semi-batch reaction system. // Computers and Chemical Engineering. 1998.-22.-P. 185-189.

17. Srinavasan В., Palanki S. & Bonvin D. Dynamic Optimization of batch processes I. Characterization of the nominal solution. // Сотр. Chem. Eng. 2002. - 27. -P. 1-26.

18. Nichols, G. D. On-line process analyzers. New York: John Wiley, 1988.

19. McLennan F., Kowalski B. Process analytical chemistry. London: Blackie Academic and Professional, 1995.

20. Srinavasan В., Bonvin D., Visser E., Palanki S. (2002). Dynamic Optimization of batch processes II. Role of measurements in handling uncertainty. // Сотр. Chem. Eng.-2002.-27.-P. 27-44.

21. Michael Georgiadis, Efstratios Pistikopoulos An Integrated Framework for Robust and Flexible Process Systems. // Ind. Eng. Chem. Res. 1999. - 38. - P. 133-143

22. Romanenko Andrei, Castro Jose. An RT-Linux based control system of a pilot plant for reaction kinetics and process control studies. // Сотр. Chem. Eng. -2000.-24.-P. 1063-1068.

23. Chunfeng Wang, Hongyin Quan, Xien Xu Optimal design of multiproduct batch chemical processes using tabu search.//Comp.Chem.Eng.-1999 23 - P. 427-437.

24. L. Mockus, J.M. Vinson, K. Luo. The integration of production plan and operating schedule in a pharmaceutical pilot plant. // Сотр. Chem. Eng. 2002.-26. - P. 697-702.

25. Ku, H. M., & Karimi, I. F. Scheduling in serial multiproduct batch processes with due-date penalties. // Industrial and Engineering Chemistry Research . 29. - P. 580-590.

26. Rippin, D. W. T. Design and operation of multiproduct and multipurpose batch chemical plants: an analysis of problem structure. // Computers and Chemical Engineering. 1983.-7.-P. 463-481.

27. ООО «Сименс». Гибко программируемые контроллеры или решения на базе ПК // Современные технологии автоматизации. 1998. - № 2. - С. 78-79.

28. Eric Fraga, Tony Perris. Whole Process Synthesis & Integration: Scope & Vision.- 2000. Internet Source:http://cape-alliance.ucl.org.uk/./WPSI Scope and Vision Summary.html

29. Gani, R., Hytofit, G., Jaksland, C., Jensen A. K. An integrated computer aided system for integrated design of chemical processes. // Computers and Chem Eng, -1997.-21.-P. 1135-1146.

30. Fraga E.S., McKinnon K. CHiPS: A process synthesis package. // Chemical Engineering Research and Design. 1994. - 72. - P. 389-394.

31. Han. C., L. Douglas, G. Stephanopoulos. Agent-based approach to a design support system for synthesis of continuous chemical processes. // Сотр. Chem. Eng.- 1995.- 19.-P. 63-69.

32. Huang Y.L., L.T. Fan. HIDEN: A hybrid Intelligent System for Synthesizing Highly Controllable Exchanger Networks. Implementation of a distributed strategy for integrating process design and control. // Ind. Eng. Chem. Res. 1994. -33.-P. 1174-1187.

33. Lienqueo M.E., E. W. Leser and J. A. Asenjo. An expert system for the selection and synthesis of multistep protein separation processes. // Comp.Chem. Eng. -1996.-20.-P. 189-194.

34. Schembecker, G., К.- H. Simmrock and A. Wolff. Synthesis of chemical process flowsheets by means of cooperating knowledge integrating systems. // ChemE Symp. Ser. 1994. - 133. - P. 333-341.

35. А. Зайцев. Новый уровень интеграции систем управления производством // Современные технологии автоматизации. 1997. - № 1. - С. 22-26.

36. ЗАО «Прософт». SCADA-система Genesis32 // Современные технологии автоматизации. 2000. -№ 2. - С. 78-83.

37. Ашок Гупта, Ричард Каро. Foundation Fieldbus или Profibus-PA // Современные технологии автоматизации. 1999. - № 3. - С. 16-20.v 40. Островский В.А. Гибкие производства малотоннажных химических продуктов // Сорос.образ.ж. 2000. - №12. - С. 56-63.

38. Дмитрий Теркель. OLE for Process Control свобода выбора // Современные технологии автоматизации. - 1999. - № 3. - С. 28-32.

39. Островский В.А. Синтетические лекарственные средства против ВИЧ/СПИДа // Соросовский образоват.ж. -1999. -.№9. С.44-51.

40. Малин А.А., Островский В.А. Синтез производных тимидина -потенциальных лекарственных средств против ВИЧ/СПИДа (обзор) // ЖОрХ. 2001. - Т.37., Вып. 6. - С. 807-828.

41. Островский В.А., Малин А.А. Некоторые проблемы химической технологии АЗТ (к 10-летию начала промышленного производства)// ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. 1997. Т.1, № 1. - С. 47-51.

42. Дженнингс Роджер. Использование Microsoft Access 2000.: Пер. с англ.: Уч. пос. М.: Издательский дом «Вильяме», 2000. - 1152 с.

43. Способ получения 3'-азидо-2,3'-дидезокситимидина. / Островский В.А., По-плавский B.C., Малин А.А., Хохрякова Н.Р., Кононов А.В. // Пат. РФ №2135512. Бюл.изобр.№ 24.27.08.99

44. Механизмы реакций 5'-0-бензоил-2,3'-ангидротимидина с нуклеофилами I. Кинетика азидирования диметиламмоний азидом в ДМФА / Малин А.А., Щербинин М.Б., Поплавский B.C., Кононов А.В. Островский В.А. // ЖОрХ. 1997. - Т.ЗЗ., Вып. 4. - С.607-611.

45. Механизмы реакций 5'-0-бензоил-2,3'-ангидротимидина с нуклеофилами II. Кинетика азидирования диметиламмонийазидом в системе ДМФА-диоксан / Корчевская Е.В., Малин А.А., Щербинин М.Б., Островский В.А. // ЖОрХ.2000. Т.36., Вып.9. - С.1407-1410.

46. Механизмы реакций 5'-0-бензоил-2,3'-ангидротимидина с нуклеофилами Ш. Кинетика взаимодействия с триэтиламмонийтетразолидом в ДМФА / Малин А.А., Корчевская Е.В., Щербинин М.Б., Островский В.А. // ЖОрХ.2001. Т.37., Вып. 12. - С. 1848-1851.

47. Изучение кинетики нуклеофмльного замещения атома галогена в молекуле 1,7-дихлор-2,4,6-тринитро-2,4,6-триазагептана / И.В.Крауклиш, Б.С. Старостин, В.В.Синев, И.В.Целинский // ЖорХ. 1981. -Т. 17, вып.4. - С. 690-694.

48. Сафонова Л.П., Колкер A.M. Кондуктометрия растворов электролитов. //Успехи химии. 1992.-Т.61, Вып. 9.-С. 1748-1775.

49. Fuoss R.M. Electrolytic Conductance. New York; London: Interscience Publ., 1959.-279 p.

50. Fuoss R.M., Shedlovsky T. //J. Amer. Chem. Soc. 1949. -V. 271. - P. 1496

51. Измайлов H.A. Электрохимия растворов. Харьков: Изд. ХГУ, 1959. - 958 с.

52. Pethybridge A.D., Taba S.S. // J. Chem. Soc. faraday Trans. Part 1. 1980. - V. 76.-P. 368.

53. Сафонова Л.П., Пацация Б.К. Программа обработки экспериментальных данных по электропроводности разбавленных растворов симметричных электролитов. Иваново, 1991. 5 с. Деп. в ВИНИТИ 22.05.91, № 2081-В-91.

54. Калугин О.Н., Выоник И.Н. // Жур. общ. химии. 1989. - Т. 59. С. 1628.

55. Beronius P., Pataki L. //Acta chim. Sci. Hung. 1980,-Vol. 103., 1.- P. 17-25.

56. Salomon M., Uchiyama M.C. // J. Sol. Chem. 1987. - Vol. 16., 1. - P. 21-30.

57. Калугин O.H., Выоник И.Н. // Жур. общ. химии. 1989. - Т. 59.-С. 1633.

58. Центовский В.М., Центовская B.C. //Электрохимия. 1972. - Т.8., Вып. 11.-С. 1636.

59. Czernecki S., Valery J.-M. An Efficient synthesis of 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) // Synthesis. 1991. - № 3. - P. 239-240.

60. Czernecki S., Diguarther Le. Т., Valery J.M. Synthesis and anti-HIV-1 activity of base modified analogues of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (AZT) // Nucleosides & Nucleotides. 1993. - Vol. 12, № 3-4. - P. 369-380.

61. Kirschenheuter P., Zhai Y., Pieken A. An improved synthesis of 2'-azido-2'-deoxyuridine // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - P. 8517-8520.

62. Пат. 2063975 Россия, 6 С 07 H 19/073. Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина / С.Г. Гулевский, В.А. Островский, B.C. Поплавский и др. -№ 93048356/04; Заявл. 14.10.93; Опубл. 20.07.96. 4 с.

63. Краевский А.А., Бибилашвили Р.Ш., Куханова М.К. Пути поиска лекарственных средств против СПИД // Молек. биол. 1988. - Т.22, № 11. - С. 12891302.

64. V70. Чистякова Т.Б., Гольцева JI.B., Островская A.M., Островский Ю.В. Синтез и анализ математических моделей кинетики химических реакций: /Учебное пособие. СПб.: СПбГТИ(ТУ), 2002. - 70 с.

65. Денисов Е.Т. Кинетика гомогенных химических реакций. М.: Высшая школа, 1988.-391с.

66. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. М.: Мир, 1977.-416 с.

67. Архангельский А.Я. Программирование в С++ Builder 5. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2000 г. - 1152 с.

68. Б. Страуструп. Язык программирования С++, 3-е изд./Пер. с англ. СПб.; М.: «Невский Диалект» - «Издательство БИНОМ», 1999 г. - 991 с.

69. Бен Эззель, Джим Блейни. Windows 98: Руководство разработчика (в 2-х томах). Киев: BHV, 1999. Т. 1. - 670 с.

70. Глушаков С.В., Ломотько Д.В. Базы данных: Учебный курс. Харьков: Фолио; М.: ООО «Издательство ACT», 2000. - 504 с.

71. Кормен Т., Лейзерсон Ч., Ривест Р. Алгоритмы: построение и анализ. М.: МЦНМО, 2001.-960 с.

72. Рихтер Дж. Windows для профессионалов: создание эффективных Win32-приложений с учетом специфики 64-разрядной версии Windows/Пер. с англ. 4-е изд. - СПб: Питер; М.: Издательско-торговый дом «Русская редакция», 2001.-752 с.

73. Гольцева Л.В., Островский Ю.В., Ежова A.M. Автоматизированная система анализа и синтеза математических моделей химической кинетики. //Тез. докл. 12-й международной научной конференции ММТТ-12. Великий Новгород,- 1999.

74. Островский Ю.В., Ежова A.M., Гольцева Л.В., Чистякова Т.Б. Программно-интегрированная среда анализа и синтеза математических моделей кинетики //Тез. докл. 13-й международной научной конференции ММТТ-13. Смоленск. 2000.

75. Липаев В.В. Обеспечение качества программных средств. Методы и стандарты. М.: СИНТЕГ, 2001.-380 с.

76. Липаев В.В. Системное проектирование сложных программных средств для информационных систем. М.: СИНТЕГ, 2002. 268 с.

77. Липаев В.В. Документирование и управление конфигурацией программных средств. Методы и стандарты. М.: СИНТЕГ, 1998. 220 с.

78. Островский Ю.В., Вишневский А.Е., Малин А.А., Чистякова Т.Б. Мониторинг и управление процессом восстановления ароматического кольца стероидов по Берчу. //Тез. докл. 14-й Международной научной конференции ММТТ-14. Санк-Петербург. 2001.

79. Островский Ю.В., Корчевская Е.В., Малин А.А., Чистякова Т.Б. Обработка и анализ данных исследования свойств и состояния диметиламмоний азида в

80. ДМФА. //Тез. докл. 15-й Международной научной конференции ММТТ-15. Тамбов. 2002.

81. Корчевская Е.В., Островский Ю.В., Стеблянко А.Ю., Малин А.А. Исследование состояния диметиламмонийазида в ДМФА и системе ДМФА 1,4-диоксан. //Тез. докл. 5-й молодежной школы по органической химии. Екатеринбург. - 2002. - С. 257.

82. Механизм реакции 5 -О-бензоил-2,3 -ангидротимидина с нуклеофилами IV. / Корчевская Е.В., Островский Ю.В., Малин А.А., Труханович М.З., Щербинин М.Б., Островский В.А. //Ж. Орган. Хим. 2002. - Т. 38., Вып. 5. - С. 772-774.

83. ФГУП СКТБ «Технолог» МО РФ, г. Санкт-Петербург

84. Зам. директора по шучйоТ! ^.',.;работе, д.х.н.1. Санкт-Петербург

85. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)по НИР, д.х.н., 1ский И.В.1. АКТ

86. О внедрении в опытно-промышленную эксплуатацию

87. Аппаратное обеспечение комплекса включает:- контрольно-измерительные приборы- устройство связи с объектом;- платы преобразования сигналов;- ПК под управление ОС Microsoft Windows NT 4.0;- устройства индикации по месту;

88. Зам. начальника НПК Д-20, к.х.н.

89. Марчуков В.А. Ведущий инженер-конструктор,к.х.н1. Сущев В.Г.1. Вишневский А.Е.1. От каф. «САПРиУ»:

90. Зав. кафедрой, д.т.н, профессор1. Чистякова Т.Б.аспирант1. Островский Ю.В.

91. От каф. «ХТОСА»: Ст. преподаватель, к.х.н.1. Малин А.А.

92. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)1. Санкт-Петербург2003 г.1. АКТ

93. От каф. «ХТОСА»: От каф. «САПРиУ»:

94. Ст. преп . Зав. кафедрой, д.т.н, профессорС1. Малин А.А.1. Чистякова Т.Б.аспирант1. Корчевская Е.В.

95. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)1. Санкт-Петербург1. АКТjio НИР, д.х.н., щнский И.В.

96. О внедрении в учебный процесс

97. Зав. кафедрой, д.т.н, профессор1. J^^^f " Чистякова Т.Е.доцент кафедры, к.т.н.:1. Гольцева JI.B.аспирант выпу^йница кафедры1. Jf, Ов-ПьМ'Г.^1. Островский Ю.В.

98. ЗАО «Фармсинтез», г. Санкт-Петербург

99. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

100. Генеральный директор, к.фарм.н. Гетьман М.А.

101. Проректор по НИР, д.х.н. пшфССвв^Цединекий И.В.1. АКТ

102. О внедрении в опытно-промышленную эксплуатацию

103. Экономический эффект достигается за счет:снижения финансовых и временных затрат при смене номенклатуры выпускаемой продукции;повышения информативности управления;ведения технологических процессов в оптимальных режимах;

104. От ЗАО «Фармсинтез»: Директор по производству, к.х.н.1. Препьялов А.В.1. Главный технолог, к.х.н.1. У Поплавский B.C. 1—f1. От каф. «САПРиУ»:

105. Зав. кафедрой, д.т.н, профессорsj/y^ctf^ Чистякова Т.Б. аспирант^1. ТА /У1. Островский Ю.В.от каф. «Химии и технологии органических соединений азота»: Ст. преподаватель, к.х.н.1. Малин А.А.1. АВТОРСКИМ ЭКЗЕМПЛЯР1. РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

106. РОССИЙСКОЕ АГЕНТСТВО ПО ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (РОСПАТЕНТ)1. СВИДЕТЕЛЬСТВО

107. Об официальной регистрации программы для ЭВМ2001610773

108. Система анализа и синтеза математических моделей кинетики химических реакций" ("KinetLab")1. Правообл адател ь(л и):

109. Чистякова Шамала алайковна (RU), Санкт- Петербургский государственный технологикский институт (mexnuieckud университет) (RU)1. Автор(ы):см. на обороте)

110. Страна: Российская Федерацияпо заявке № 2001610585, дата поступления: 16 мая 2001 г.

111. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМг. Москва, 21 июня 2001 г.cTemfiCLAb (jufictimofl