автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.08, диссертация на тему:Разработка промышленной технологии получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9-дигидрохлорида (тилорона)

На правах рукописи

/

Крюков Юрий Андреевич

РАЗРАБОТКА ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ 2,7-БИС-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТОКСИ]-ФЛУОРЕНОНА-9 ДИГИДРОХЛОРИДА (ТИЛОРОНА)

05.17.08 - Процессы и аппараты химических технологий

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

005542104

Бийск-2013

005542104

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН).

Научный руководитель

Сысолятин Сергей Викторович, доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Сачков Виктор Иванович, доктор химических

наук, доцент, Сибирский физико-технический институт имени академика В.Д. Кузнецова Томского государственного университета

Петров Евгений Анатольевич, доктор технических наук, профессор, Бийский технологический институт (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова»

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Национальный исследовательский Томский Политехнический университет»

Защита состоится 26 декабря 2013 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 212.004.08 в Бийском технологическом институте (филиале) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова» по адресу: 659305, г. Бийск, ул. Трофимова, 27.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Бийского технологического института (филиала) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова».

Автореферат разослан 25 ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.004.08

кандидат технических наук, доцент Шалунов Андрей Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы наряду с традиционными лекарственными средствами для лечения и профилактики вирусных и респираторно-вирусных инфекций все большее значение приобретают низкомолекулярные индукторы интерферона. Наиболее известным препаратом этой группы является тилорон - 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорид. Препарат обладает ярко выраженным интерферон-индуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств, позволяющим использовать его для лечения и профилактики различных заболеваний. В качестве иммуностимулирующего средства тилорон внесен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».

Лечебные свойства тилорона известны с 70-х годов прошлого столетия, однако из-за сложной технологии отечественное промышленное производство препарата до сих пор отсутствует. Известная зарубежная технология получения тилорона является весьма сложной и дорогостоящей. Лекарства, изготовленные на основе импортные субстанций, не находят широкого применения в медицинской практике из-за их высокой цены. Разработка отечественной технологии и организация производства препарата позволит снизить его стоимость, сделав более доступными лекарства на его основе.

Разработка технологии получения тилорона способствует решению задач создания высокотехнологичного отечественного промышленного фармацевтического комплекса и повышения лекарственной независимости страны, определенной федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

В литературе достаточно широко освещен вопрос о способах получения тилорона и промежуточных продуктов, однако сведения по технологии получения препарата ограничиваются немногочисленными патентными публикациями, в которых практически отсутствует информация о физико-химических закономерностях процессов. В связи с этим, исследования химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона, и создание отечественной технологии получения конкурентоспособного препарата являются актуальными.

Целью работы является создание отечественной промышленной технологии получения тилорона, сочетающей простоту практической реализации технических решений, возможность промышленного применения разработанных технологических процессов и позволяющей получать конкурентоспособную продукцию.

Задачи исследований:

- установить закономерности и определить режимы химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона;

предложить способы проведения процессов, пригодные для промышленного внедрения;

- отработать технологические режимы в условиях опытно-промышленного производства;

- разработать промышленную технологию получения тилорона.

Научная новизна: I. Впервые для получения солей 2,7-флуоренон-дисульфокислоты в качестве исходного вещества применена диаммониевая соль 2,7-флуорендисульфокислоты. Разработан способ окисления, который позволил повысить выход и качество продукта, снизить трудозатраты и энергоемкость производства.

2. Для получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты (ДДФКК) впервые применена калий-аммониевая соль 2,7-дисульфофлуоренона. «Щелочное плавление» исходной соли впервые осуществлено с использованием легкоплавкой щелочной смеси гидроксидов калия и натрия. Разработан новый способ синтеза, позволивший увеличить выход ДДФКК.

3. Впервые при проведении синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9 (ДОФ) применен аппарат роторно-пульсационного типа, в результате чего повышен выход продукта. Установлено влияние гранулометрического состава твердой фазы суспензии ДДФКК на выход и качество ДОФ, показана эффективность применения роторно-пульсационного аппарата в технологическом процессе.

4. Установлена зависимость выхода 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 от способа дозирования 1чГ,]М-диэтиламиноэтилхлорида в реакционную массу. Показано, что реакция синтеза 2,7-бис-[2-(диэтил-амино)этокси]-флуоренона-9 включает стадию образования монозамещенного эфира ДОФ - 2-(ТЧ,К-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9.

5. Разработан экстракционный способ, впервые позволивший осуществить очистку 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 без выделения продукта из реакционной массы. Изучены экстракционные равновесия продуктов алкилирования ДОФ, определены условия проведения и выбрана оптимальная технологическая схема экстракционной очистки.

6. Для проведения процессов получения и перекристаллизации тилорона впервые применен водный раствор изопропилового спирта. Разработан способ, позволяющий совместить операции получения и перекристаллизации тилорона в один непрерывный технологический процесс.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в отечественной практике подробно изучены основные закономерности протекания химических процессов на всех стадиях синтеза тилорона. Определены факторы, влияющие на выход продуктов, показана возможность усовершенствования существующей технологии и разработаны методы интенсификации отдельных фаз технологического процесса.

Практическая значимость состоит в разработке современной промышленной технологии получения лекарственной субстанции Тилорон, позволяющей осуществлять все стадии синтеза с высокими выходами и получать лекарственную субстанцию высокого качества. Разработанная технология внедрена на опытном производстве ИПХЭТ СО РАН, организован серийный выпуск продукции. На основе субстанции производства ИПХЭТ СО РАН предприятием ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» освоен выпуск готовой лекарственной формы препарата Тилорон.

Объект и методы исследования. Объектом исследования является технологический процесс получения лекарственной субстанции Тилорон. Работа основывается на использовании аналитических и экспериментальных методов исследования.

Достоверность результатов работы обеспечивается применением современных физико-химических методов исследования с использованием современного сертифицированного оборудования и большим объемом полученных экспериментальных данных.

На защиту выносятся:

1. Усовершенствованный способ сульфирования флуорена.

2. Способ окисления диаммониевой соли 2,7-флуорендисульфокислоты.

3. Способ синтеза 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты.

4. Способ синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9.

5. Способ синтеза 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9.

6. Экстракционная очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9.

7. Способ получения и перекристаллизации тилорона;

8. Технология получения лекарственной субстанции Тилорон.

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 6 статьях,

5 материалах конференций, защищены 1 патентом на изобретение.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на следующих конференциях: Всероссийская научн.-техн. конф. «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья» (Бийск, 2003); I Всероссийская научн.-практ. конф. «Современные проблемы производства кокса и переработки продуктов коксования» (Заринск, 2005); III Международная конф. Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Ресурсосберегающие и энергоэффективные технологии в химической и нефтехимической промышленности» (Москва, 2011); X Всероссийская научн.-техн. конф. «Приоритетные направления развития науки и технологий» (Тула, 2011).

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, личном участии в проведении экспериментальных исследований по разработке методов синтеза и отработке технологических режимов получения препарата, анализе полученных результатов. Автором предложены основные технические решения, положенные в основу разработанной технологии получения тилорона.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы из 148 наименований, 1 приложения. Работа изложена на 147 страницах текста, содержит 38 рисунков, 27 таблиц, 23 схемы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цели и задачи исследований.

В первой главе проведен литературный анализ известных способов получения тилорона и промежуточных продуктов через различные 2,7-производные флуорена. Приведено обоснование выбора способа синтеза

для разработки промышленной технологии получения препарата через 2,7-дисульфопроизводное флуорена.

Вторая глава посвящена разработке эффективных методов синтеза и способов очистки промежуточных и конечного продуктов производства.

Стадия получения 2,7-флуорендисульфокислоты

Существующие способы проведения первой стадии рекомендуют сульфирование флуорена олеумом или концентрированной серной кислотой с последующей нейтрализацией реакционной массы растворами щелочей.

С^Д—2. №ОН (КОН) -

флуорен соль

2,7-дисульфофлуорена

Выход щелочных солей 2,7-флуорендисульфокислоты не превышает 60 % по причине их растворимости в воде.

В результате изучения процесса сульфирования установлено, что наиболее высокий выход 2,7-флуорендисульфокислоты наблюдается при температуре 100-120 °С, а оптимальное мольное отношение серная кислота : флуорен составляет 5:1. В результате проведенных исследований химический выход продукта сульфирования был увеличен до 89 %.

С целью повышения технологического выхода продукт сульфирования выделяли в виде осадка свободной 2,7-флуорендисульфокислоты. Применение способа позволило повысить технологический выход продукта до 82 %.

Усовершенствование первой стадии синтеза привело к существенному упрощению технологического процесса и позволило полностью исключить энергоемкие операции упаривания водных растворов.

Стадия получения соли 2,7-флуоренондисульфокислоты

Известные способы предполагают окисление солей щелочных металлов 2,7-флуорендисульфокислоты водным раствором перманганата калия при температуре не выше 35 °С.

динатриевая соль калий-натриевая соль

2,7-дисульфофлуорена 2,7-дисульфофлуоренона

Реакционную массу фильтруют от осадка двуокиси марганца и упаривают полученный раствор. После охлаждения осадок продукта выделяют фильтрацией. Выход составляет 75-80 %. Из наиболее заметных недостатков способа можно отметить большие объемы упариваемых растворов и длительное время процесса.

Лучшие результаты были получены при окислении хорошо растворимой диаммониевой соли 2,7-дисульфофлуорена. Выход продукта увеличился до 85 %, заметно уменьшились объемы технологических растворов.

При мольном отношении соль 2,7-флуорендисульфокислоты : КМп04 = 1:1,4 реакция окисления проходит с практически количественным выходом продукта при полной конверсии исходного вещества (рисунок 1).

.л 100

а

5

X

3 ш

г /

/ Г

у/

/

Рисунок 1 — Зависимость выхода продукта (1) и конверсии исходного вещества (2) от количества окислителя

О,« 0,9 1 1,1 1,2 1,а 1,4

Моль КМП0,1 / моль исходной соли

Разработанный способ окисления диаммониевой соли 2,7-дисульфо-флуорена позволил увеличить выход продукта до 85 %, в б раз уменьшить объемы технологических растворов, существенно сократить длительность синтеза и полностью исключить процессы упаривания водных растворов.

Стадия получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты (ДДФКК)

На сегодняшний день синтез ДДФКК осуществляют взаимодействием щелочных солей 2,7-дисульфофлуоренона с расплавленной гидроокисью натрия с последующим выделением продукта действием серной кислоты.

^соон

ко,а

1. паип

ОН

1. >ЙОН

дикалиевая соль 2,7-дисульфофлуоренона

4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновая кислота

В условиях «щелочного плавления» с гидроксидом натрия при температуре 290-300 °С выход продукта не превышает 75 %. Применение «окислительного плавления» позволяет несколько снизить температуру процесса, однако не приводит к существенному увеличению выхода. ,

С целью устранения недостатков известных способов изучен процесс «щелочного плавления» калий-аммониевой соли 2,7-флуоренондисульфо-кислоты с применением легкоплавкой щелочной смеси гидроксидов калия и натрия. Установлено, что максимальный выход продукта наблюдается при 275-280 °С и заметно превосходит выход «окислительного плавления» (рисунок 2). Полная конверсия исходного вещества происходит в течение 1520 мин (рисунок 3).

Определены оптимальный состав щелочного расплава, предусматривающий использование минимального количества гидроокиси калия, и оптимальное соотношение компонентов . синтеза. При весовом отношении исходная соль : щелочная смесь = 1 : 2,5 и содержании гидроокиси

калия в щелочной смеси 30 % мол. процесс реализуется с высоким выходом продукта (88 %) без потери плавкости реакционной массы.

100 80 * 60 | 40 20 О

220 240 260 280 300

Т«Ш1«ратура,*С

Рисунок 2 - Зависимость выхода ДДФКК от температуры при «щелочном плавлении» окисленной соли в эвтектической смеси (1) и «окислительном плавлении» соли 2,7-дисульфофлуорена с NaOH (2)

100

Sí

I 60 к

| 20 А

о

О 5 10 15 20

Время, мин

Рисунок 3 — Зависимость выхода ДДФКК (1) и степень конверсии исходного вещества (2) от времени при температуре 280 °С

В результате исследований разработан способ «щелочного плавления» калий-аммониевой соли 2,7-дисульфофлуоренона с использованием легкоплавкой щелочной смеси KOH-NaOH, который позволил увеличить выход продукта до 88 %.

Стадия получения 2,7-дигидроксифлуоренона (ДОФ)

Получение ДОФ осуществляют циклизацией ДДФКК в присутствии хлористого цинка.

ЛА-Янгидрокеидифвиил- ^тДипадроюифпуорвнон

2-харбоновая кислота

Поверка способа выявила ряд недостатков, препятствующих внедрению его в промышленное производство. Высокая вязкость расплава не позволяет добиться хорошего перемешивания и получить однородную реакционную массу. В результате этого не вся исходная кислота вступает в реакцию, выход составляет 65-70 %.

Для снижения вязкости расплава в реакционную массу была добавлена вода. Оптимальное соотношение исходных компонентов хлористый цинк : ДДФКК: вода составило 2,2-2,3:1:0,5. Установлено, что при температуре 175— 180 °С количественная конверсия исходной кислоты с максимальным выходом продукта (82 %) происходит в течение 35-40 мин (рисунок 4).

В условиях укрупненных лабораторных испытаний наблюдалось снижение выхода ДОФ до 73 % и ухудшение качества продукта. С целью создания

благоприятных условий для протекания гетерогенного синтеза и получения мелкодисперсной суспензии исходного вещества был применен аппарат роторно-пульсационного типа (РПА).

Время, мин

Результаты испытаний показали эффективность применения РПА. Установлено, что обработка суспензии ДДФКК в РПА в течение 20-25 мин способствует увеличению выхода и повышению качества ДОФ (таблица 1).

Таблица 1 - Результаты синтеза ДОФ

Размер частиц суспензии ДДФКК, мкм Результаты синтеза

Содержание основного вещества в продукте, % Содержание исходной кислоты в продукте, % Т. пл. продукта, °С Выход продукта, %

70-1100 92,5-94,0 5,2-5,6 320-326 73,5-75,0

5-70 98,5-99,4 н/о 330-338 80,4-82,0

В результате применения РПА выход продукта увеличен до 82%, а качество полученного ДОФ позволяет использовать его на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

Стадия получения 2,7-бис-12-<диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида (тилорона)

Синтез 2,7-бис-[2-Сдиэтиламино)этокси]-флуоренона-9

Известным способом получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 является алкилирование ДОФ раствором М/М-диэтиламино-этилхлорида (ДЭАЭХ). Синтез осуществляют в гетерогенной среде толуол -водный раствор гидроксида калия путем кипячения реакционной массы в течение 20 ч. Выход составляет 65-70 %.

2,7-дигидроксифлуоренок толорон

К недостаткам способа можно отнести большую длительность процесса и низкий выход продукта. В результате изучения реакции ал копирования ДОФ установлено, что максимальный выход наблюдается через 2-2,5 ч после начала реакции (рисунок 5) при температуре кипения реакционной массы и мольном отношении ДЭАЭХ: ДОФ = 6:1.

Рисунок 5 - Зависимость изменения концентраций 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]-флуоренона-9 (1), ДОФ (2) и монозамещенного эфира (3) от продолжительности синтеза

Время, ч

Наличие в реакционной массе нового вещества (3) дает основание предположить, что синтез 2,7-бис-[2-(диэтш1амино)этокси]-флуоренона-9 включает стадию образования промежуточного продукта реакции -монозамещенного эфира ДОФ - 2-^,К-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуо-ренона-9.

о АН,

он

кон

Установлено, что монозамещенный эфир является основной примесью, определяющей качество готовой субстанции.

Известно, что ДЭАЭХ обладает высокой реакционной способностью и неустойчив в щелочной среде. Продукты его интрамолекулярных реакций приводят к расходованию ДОФ на образование примесей и снижают выход целевого продукта синтеза.

С целью уменьшения времени контакта неустойчивого алкилирующего агента со щелочью раствор ДЭАЭХ равномерно дозировали в реакционную массу при температуре кипения. При этом наблюдалось более равномерное по сравнению с единовременной загрузкой компонентов синтеза изменение состава реакционной массы (рисунок 6) и увеличение выхода продукта до 87 % (рисунок 7). При таком способе проведения процесса время синтеза составляет 4 ч с учетом выдержки реакционной массы.

Усовершенствование способа синтеза позволило увеличить выход 2,7-бис-[2-(диэишамино)этокси]-флуоренона-9 до 87 % и в 5 раз сократить время процесса. В результате исследований установлено образование 2-{>Ш-диэтил-аминоэтокси)-7-гидроксифлуоренона-9 в качестве промежуточного продукта реакции.

Время, ч Время, ч

Рисунок 6 - Зависимость изменения Рисунок 7 ~ Зависимость конверсии

концентраций 2,7-бис-[2-Сцштиламино) Д0^1)' вы*°Да 2,7-бис-[2-(диэтил-

этокси]-флуоренона-9 (1), ДОФ (2) и амино)этокси]-флуоренона-9 (2) и

монозамещенного эфира (3) от монозамещенного эфира (3) от

продолжительности синтеза времени

Очистка 2,7-бис-[2-(циэтиламино)этокси1-флуоренона-9

Известные способы очистки тилорона предполагают выделение продукта из реакционной массы в виде солянокислой соли с последующей перекристаллизацией, что приводит к большому расходу органических растворителей и высоким трудозатратам.

Различный характер фазового распределения целевого и промежуточного продуктов синтеза между водной и органической фазами реакционной массы впервые позволил осуществить очистку 2,7-бис-[2-(диэтиламшга)этокси]-флуоренона-9 экстракционным способом без предварительного выделения продукта в кристаллическом виде.

Для определения условий экстракционной очистки изучены фазовые равновесия продуктов алкилирования ДОФ. В системах «толуол - вода» и «толуол - водный раствор соляной кислоты» обнаружен одинаковый характер фазового распределения веществ, который не позволяет осуществить эффективный процесс очистки продукта от монозамещенного эфира.

Существенное различие в характере фазового распределения веществ установлено в системе «толуол - водный раствор щелочи». Процесс экстракции 2,7-бис-[2-(дготиламино)этокси]-флуоренона-9 описывается линейной изотермой (рисунок 8), что указывает на простое физическое распределение вещества между фазами за счет разной растворимости в воде и в толуоле. Изотерма экстракции монозамещенного эфира имеет нелинейный характер (рисунок 9), что может являться следствием взаимодействия компонентов экстракционной системы.

.1

£ 0,0

4 0.8 О т

0,7

ас 0.6 «о

О. 0.5

X

0,4 § 0,3

ог

5 10 15 20

Концентрация в в.ф., 10* г/л

02 0,4 0.8 0,8 1 Концентрация в в. ф., г/л

Рисунок 8 - Изотермы экстракции 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоре-нона-9 при 50 °С (1) и при 20 °С (2)

Рисунок 9 - Изотерма экстракции 2-(Н,М-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9 при 50 °С

Одним го возможных путей такого взаимодействия является реакция монозамещенного эфира со щелочью с образованием фенолята натрия. С таким предположением хорошо согласуется зависимость коэффициента распределения монозамещенного эфира от концентрации щелочи в водной фазе (рисунок 10).

*

5 о

0 2 4 в 8 10

Концентрация щелочи в в. ф, %

0,9

4 О.В

о 0.7

■

1 0.»

и е 0.6

04

В

03

а

0,2

О С .2 0.4 0.8 0.8 * 1.2

Концентрация в в. ф., г/л

АА1 - кривая равновесия (изотерма экстракции); ВВ1 - рабочая линия Рисунок 11 - Расчет процесса непрерывной противоточной

экстракции

Рисунок 10 - Зависимость коэффициента распределения 2-(Ы,Ы-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуо-ренона-9 от концентрации щелочи в водной фазе при 50 °С

Полученная зависимость указывает на существование области параметров экстракционной системы, создающих условия для наиболее эффективного разделения веществ и осуществления очистки 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]-флуоренона-9 от промежуточного продукта. В области, ограниченной отрезком В - С коэффициент распределения монозамещенного эфира минимален, а численное значение фактора разделения (Е) достигает максимального значения (6,5-7,0-103), что существенно облегчает задачу

практической реализации экстракционной очистки. Процесс может быть осуществлен последовательной промывкой органической фазы водным раствором щелочи с использованием непрерывной противоточной или перекрестной технологических экстракционных схем.

Графический расчет непрерывной противоточной экстракции (рисунок 11) показывает, что для получения качественного продукта необходимо 9 практических ступеней экстракции.

При очистке перекрестным способом качественный продукт был получен после 4 экстракционных ступеней Сгаблица 2).

Таблица 2 - Результаты очистки способом перекрестной экстракции

Число экстракционных ступеней Остаточная концентрация монозамещенного эфира в органической фазе Содержание основного вещества в очищенном продукте

г/л %

0 1,98 1,50 98,50

1 0,87 0,61 99,39

2 0,55 0,43 99,57

3 0,40 0,32 99,68

4 0,37 0,28 99,72

5 0,32 0,24 99,76

6 0,27 0,20 99,80

В результате исследований разработан экстракционный способ очистки 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9, который позволил значительно сократить расход органических растворителей, снизить трудозатраты и энергоемкость процесса.

Получение и перекристаллизация тилорона

Известные способы получения и перекристаллизации тилорона являются трудоемкими и связаны с большим расходом растворителей. Разработан способ, позволивший совместить обе операции в один непрерывный технологический процесс. Сущность способа состоит в выделении тилорона в водную фазу соляной кислотой с последующей обработкой водного раствора безводным изопропиловым спиртом. Полученную суспензию нагревают до растворения осадка и после охлаждения получают качественный препарат, соответствующий требованиям ФСП.

В результате применения способа снижен расход органических растворителей, упрощен технологический процесс получения субстанции, повышена техническая безопасность производства.

В третьей главе приведены результаты отработки режимов всех стадий синтеза тилорона на опытно-промышленной установке (ОПУ) и дана оценка преимуществ разработанной технологии.

Рассмотрены аппаратурно-технологические схемы всех стадий процесса получения тилорона. Приведены подробные методики проведения опытно-промышленных испытаний, даны результаты отработки технологических

режимов при различных параметрах, указаны оптимальные технологические режимы процессов.

Охарактеризовано аппаратурное оформление технологических процессов. Приведено подробное описание нестандартных и модернизированных технологических аппаратов, используемых на отдельных стадиях синтеза. При описании процесса получения ДДФКК описана плавильная печь, модернизированная для проведения «щелочного плавления» соли 2,7-дисуль-фофлуорена. Приведен расчет мощности двигателя перемешивающего устройства с учетом свойств расплава и необходимого числа оборотов вала мешалки.

В разделе, посвященном отработке технологии получения ДОФ, подробно описано устройство технологического модуля, предназначенного для получения мелкодисперсной суспензии исходного вещества, указаны основные технические характеристики применяемого роторно-пульсационного аппарата (РПА). Подробное описание процесса обработки суспензии ДДФКК в РПА сопровождается иллюстративным материалом (рисунок 12), характеризующим дисперсный состав суспензии до и после процесса диспергирования.

б а

Рисунок 12 - Дифференциальные кривые распределения частиц суспензии Д ДФКК

к §

4«

§

П. -г £ ?

/ 1

/

1

/ / 1

! \ / 1

/ ч /

Ч /

я ш ¡о ютяототхопл

Диаметр частиц (1 *10', м

а - до обработки в РПА; б - после обработки в РПА

В разделе, описывающем экстракционную очистку 2,7-бис-[2-(диэтил-амино)этокси]-флуоренона-9, приведены назначение, подробное описание конструкции и внешний вид экстракционной колонны, включенной в технологическую схему процесса. Рассчитаны важнейшие параметры, определяющие качественные и количественные показатели экстракционного процесса. На основании полученных значений характеристической скорости дисперсной фазы, удерживающей способности экстрактора по дисперсной фазе и объемной скорости дисперсной фазы при работе колонны в режиме захлебывания рассчитаны объемные скорости сплошной и дисперсной фаз при различном заданном числе оборотов вала перемешивающего устройства. Определено число оборотов вала, при котором реализуется максимальная производительность колонны и производительность экстрактора по продукту. В результате проведенных испытаний показано, что рассчитанные значения объемных расходов сплошной и дисперсной фаз обеспечивают требуемое качество отмывки органической фазы от промежуточного продукта синтеза.

Сравнение эффективности функционирования отдельных стадий производства тилорона по разработанной технологии в сравнении с известной приведено в таблице 3.

Таблица 3 - Результаты отработки технологических режимов на ОПУ

Технологическая стадия Выход продуктов, %

По известной технологии По разработанной технологии

Сульфирование флуорена 60 82

Получение соли 2,7-дисульфофлуоренона 80 85

Получение ДДФКК 75 88

Получение ДОФ 70 82

Синтез 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 70 87

С учетом потерь продукта на заключительных операциях технологического процесса (очистка, выделение и перекристаллизация тилорона) выход субстанции составил 32,5 %, в то время как известная технология позволяет получать продукт с выходом 17,5 %.

Оценка эффективности разработанного процесса показала, что процесс получения препарата стал более технологичным, упростилось аппаратурное оформление отдельных фаз производства, повышены технико-экономические показатели (таблица 4).

Таблица 4 - Технико-экономические показатели производств, организованных по разным технологическим схемам__

Технико-экономические показатели По существующей технологии По разработанной технологии

Затраты по статье «основные материалы», руб./кг 15024,17 9786,61

Стоимость утилизации токсичных отходов производства, руб./кг. 710,00 332,50

Выход субстанции в расчете на исходный флуорен, % 17,5 32,5

Себестоимость субстанции, руб./кг 80 000 50 000

Практически в два раза увеличен выход субстанции, на 35 % уменьшены расходные нормы на основные материалы, снижены трудозатраты и энергоемкость процесса.

Приводится сравнение аппаратурного оформления технологических процессов. На рисунке 13 показана аппаратурно-технологическая схема для проведения первой стадии синтеза по известной технологии.

1,6-мерник; 2,3 ,5, 9, 11 - реактор; 4, 7, 10, 14-вакуумный фильтр; 8, 15 —

сборник фильтрата; 12 - теплообменник; 13 - сборник воды Рисунок 13 - Схема установки для получения динатриевой соли 2,7-флуорен-дисульфокислоты по существующей технологии

При сравнении ее со схемой разработанного процесса (рисунок 14) очевидно значительное упрощение технологии первой стадии синтеза.

Результаты отработки технологических режимов на опытно-промышленной установке подтвердили результаты лабораторных исследований и показали пригодность всех разработанных процессов для внедрения в промышленное производство.

Внедрение разработанной технологии позволяет значительно уменьшить капитальные вложения в организацию производства, сократить эксплуатационные расходы и снизить стоимость препарата.

Н28 04конц.

2,7-флуорендисульфокислота

на следующую стадию

к вакуум-насосу

Рисунок 14 — Схема установки для получения 2,7-флуорендисульфо-кислоты по разработанной технологии

теплоноситель

Т га

аситель | у_

£_фи

1 - мерник серной кислоты; 2 -аппарат для сульфирования; 3 -вакуумный фильтр; 4 - сборник фильтрата

В четвертой главе приведены методы синтеза тилорона и промежуточных продуктов. Описаны, как известные способы, так и вновь разработанные методики получения веществ, положенные в основу разработанной технологии. Дана краткая характеристика приборов, которые использовали для анализа полученных продуктов и реакционных масс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработана и освоена промышленная технология получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 (тилорона) через 2,7-дисульфопроизводное флуорена, позволяющая осуществлять все стадии синтеза с высокими выходами и получать лекарственную субстанцию высокого качества.

2. Установлена зависимость выхода 2,7-дисульфофлуорена от соотношения реагирующих веществ и температуры сульфирования. Определен оптимальный режим процесса и соотношение реагентов синтеза. Применен простой и эффективный способ выделения продукта реакции, позволивший увеличить выход продукта и существенно упростить технологический процесс первой стадии синтеза.

'3. Изучено влияние количества окислителя на выход калий-аммониевой соли 2,7-дисульфофлуоренона, установлен оптимальный режим процесса окисления. Разработан способ окисления диаммониевой соли 2,7-дисульфофлуорена, что позволило в 6 раз сократить объемы технологических растворов и полностью исключить из технологического процесса энергоемкие операции упаривания водных растворов.

4. Установлена зависимость результатов синтеза 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты от режимов синтеза и состава щелочного расплава. Определены режим процесса и оптимальные количества компонентов синтеза. Разработан способ «щелочного плавления» диаммониевой соли 2,7-дисульфофлуоренона с применением легкоплавкой щелочной смеси гидроксидов калия и натрия, который позволил увеличить выход продукта до 88 %, повысить качество и исключить из технологического процесса операцию очистки продукта синтеза.

5. Установлено влияние гранулометрического состава суспензии исходного вещества, на выход и качество 2,7-дигидроксифлуоренона-9, показана эффективность применения роторно-пульсационного аппарата в технологическом процессе. Определен режим процесса. В результате усовершенствования способа синтеза выход продукта увеличен до 82% и повышено его качество.

6. Изучен процесс алкилирования 2,7-дигидроксифлуоренона-9 N.N-диэтил-аминоэтилхлоридом и определены факторы, влияющие на выход 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9. Установлены режим и соотношение компонентов синтеза , позволяющие достичь максимального выхода продукта. В результате усовершенствования способа синтеза выход продукта увеличен до 87 %, а время процесса сокращено в 5 раз.

7. Разработан экстракционный способ очистки 2,7-бис-[2-(диэтиламино) этокси]-флуоренона-9, позволивший в 2,5 раза сократить расход органических растворителей, снизить трудозатраты и энергоемкость процесса. В результате изучения экстракционных равновесий продуктов алкилирования 2,7-дигид-роксифлуоренона-9 определены условия и выбрана оптимальная технологическая схема процесса.

8. Показана возможность использования водных растворов изопропилового спирта для перекристаллизации тилорона. Установлено влияние параметров растворителя на выход и качество препарата, определен оптимальный режим процесса. Разработан способ получения и перекристаллизации тилорона, позволивший существенно упростить технологический процесс получения лекарственной субстанции.

9. Разработана и внедрена в производство технология получения лекарственной субстанции Тилорон. Получено Решение к выпуску препарата в сфере обращения лекарственных средств на территории Российской Федерации, организован серийный выпуск продукции. В результате внедрения разработанной технологии повышены технико-экономические показатели производства и снижена стоимость препарата.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Крюков, Ю.А. Разработка технологии получения тилорона / C.B. Сысолятин, В.В. Кадулин, Ю.А. Крюков [и др.] // Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья: материалы Всероссийской научн.-техн. конф. - Бийск: Изд-во АлтГТУ, 2004. - С. 61-62.

2. Крюков, Ю.А. Экстракционный способ очистки тилорона / C.B. Сысолятин, В.В. Кадулин, Ю.А. Крюков [и др.] // Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья: материалы Всероссийской научн.-техн. конф. - Бийск: Изд-во АлтГТУ, 2004. - С. 63-64.

3. Крюков, Ю.А. Разработка технологии получения субстанций лекарственных веществ / C.B. Сысолятин, Г.В. Сакович, Ю.А. Крюков [и др.] // Современные проблемы производства кокса и переработки продуктов коксования: Доклады I Всероссийской научн.-практ. конф. - Заринск: ОАО «Алтай-кокс», 2005. - С. 115-126.

4. Крюков, Ю.А. Экстракционный способ очистки тилорона / Ю.А. Крюков,

B.В. Кадулин, В.В. Малыхин [и др.] // Химическая технология. - 2006. - № 3. -

C. 17-18.

5 Крюков, Ю.А. Совершенствование синтеза 2,7-дигидоксифлуоренона в производстве тилорона с применением роторно-пульсационного аппарата / Ю.А. Крюков, М.С. Василишин, О.С. Иванов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. — Т. 44, № 8 - С.43-45.

6. Крюков, Ю.А. Исследование реакции алкилирования 2,7-дигид-роксифлуоренона М,К-диэтиламиноэтилхлоридом в синтезе лекарственной субстанции тилорона / Ю.А. Крюков, К.К. Мурадов, И.А. Сурмачева, C.B. Сысолятин // Ползуновский вестник. - 2011. - № 4/1. - С. 18-24.

7. Крюков, Ю.А. Синтетические лекарственные средства / C.B. Сысолятин, Ю.А. Крюков // Фундаментальные и прикладные проблемы технической химии: К 10-летию Института проблем химико-энергетических технологий СО РАН: сборник научных трудов. - Новосибирск: Наука, 2011. - С. 314-324.

8. Крюков, Ю.А. Разработка новой технологии получения лекарственной субстанции тилорона / Ю.А. Крюков // Ресурсосберегающие и энергоэффективные технологии в химической и нефтехимической промышленности III Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева: тезисы докладов. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2011 - С. 182-183.

9. Крюков, Ю.А. Новая промышленная технология производства лекарственной субстанции тилорон / Ю.А. Крюков, C.B. Сысолятин // Приоритетные направления развития науки и технологий: доклады X всероссийской научн.-техн. конф.; под общ. ред. В.М. Панарина. - Тула: Изд-во «Инновационные технологии», 2011. - С. 239-241.

10. Пат. 2 444 512 Российская Федерация, МПК С07С213/10, С07С217/22. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(дитиламино)этокси]-флуоренона-9 / Ю.А. Крюков, Г.В. Сакович, C.B. Сысолятин; Заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (RU) -№ 2010142525/04; заявлено 18.10.2010; опубл. 10.03.2012, Бюл. № 7.

11. Крюков, Ю.А. Оптимизация высокотемпературного органического синтеза 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты / Ю.А. Крюков [и др.] // Химическая технология. - 2013. - Т. 14, № 3 - С. 138-145.

12. Крюков, Ю.А. Исследование кристаллизации 2,7-бис-[2(диэтил-амино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида из водных растворов изопропилового спирта в синтезе лекарственной субстанции тилорон / Ю.А. Крюков, C.B. Сысолятин // Ползуновский вестник. - 2013. - № 3. - С. 125-129.

Подписано в печать 20.11.2013 г. Формат 60x84/16 Заказ 2013 - 1209. Объем 1,15 усл. п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ОАО «ФНПЦ «Алтай» 659322, Алтайский край, г. Бийск, ул. Социалистическая, 1

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук

На правах рукописи

Крюков Юрий Андреевич

01454880

РАЗРАБОТКА ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ 2,7-БИС-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТОКСИ]-ФЛУОРЕНОНА-9 ДИГИДРОХЛОРИДА (ТИЛОРОНА)

05.17.08 - процессы и аппараты химических технологий

Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук

Научный руководитель, доктор химических наук, профессор, Сысолятин С.В.

Бийск — 2013

СОДЕРЖАНИЕ

Введение..................................................................................................................................................4

1 Методы получения тилорона и промежуточных продуктов..................10

1.1 Методы синтеза через 2,7-флуорендисульфокислоту....................................11

1.2 Получение тилорона через другие 2,7-производные флуорена............24

1.2.1 Получение тилорона через 2,7-диацетилфлуорен............................................24

1.2.2 Получение тилорона через 2,7-динитрофлуоренон........................................26

1.2.3 Получение тилорона через 2,7-дийодфлуоренон..............................................28

2 Разработка технологии получения тилорона и промежуточных продуктов................................................................................................................................................30

2.1 Стадия получения 2,7-флуорендисульфокислоты............................................32

2.2 Стадия получения соли 2,7-флуоренондисульфокислоты........................36

2.3 Стадия получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой

кислоты....................................................................................................................................................40

2.4 Стадия получения 2,7-дигидроксифлуоренона-9..............................................49

2.5 Стадия получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида (тилорона)............................................................54

2.5.1 Синтез 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9............................54

2.5.2 Очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9........................61

2.5.3 Получение и перекристаллизация тилорона..........................................................69

3 Отработка технологических режимов получения тилорона и промежуточных продуктов на опытно-промышленной установке........................................................................................................74

3.1 Отработка технологии получения диаммониевой соли

2,7-флуорендисульфокислоты............................................................................................74

3.2 Отработка технологии получения калий-аммониевой соли 2,7-флуоренондисульфокислоты......................................................................................76

3.3 Отработка технологии получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты................................................78

3.4 Отработка технологии получения 2,7-дигидроксифлуоренона-9..............................................................................................84

3.5 Отработка технологии получения тилорона..........................................................90

3.5.1 Получение 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9..................90

3.5.2 Экстракционная очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9................................................93 -

3.5.3 Получение и перекристаллизация тилорона..........................................................99

4 Экспериментальная часть......................................................................................................106

4.1 Приборы и материалы................................................................................................................106

4.2 Методики экспериментов......................................................................................................108

4.2.1 Получение 2,7-флуорендисульфокислоты..............................................................108

4.2.2 Получение солей 2,7-флуорендисульфокислоты..............................................110

4.2.3 Получение солей 2,7-флуоренондисульфокислоты........................................112

4.2.4 Получение 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты....................115

4.2.5 Получение 2,7-дигидроксифлуоренона-9..................................................................120

4.2.6 Получение 2-(диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9 гидрохлорида......................................................................................................................................124

4.2.7 Получение 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида................................................................................................................................125

Заключение............................................................................................................................................130

Список литературы..................................................................................................................................132

Приложение А. Технический акт внедрения............................................................147

\

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

В последние годы наряду с традиционными лекарственными средствами для лечения и профилактики вирусных и респираторно-вирусных инфекций все большее значение приобретают низкомолекулярные индукторы интерферона. Наиболее известным препаратом этой группы является тилорон - 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидро-хлорид. Препарат обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств, позволяющим использовать его для лечения и профилактики различных заболеваний. В качестве иммуностимулирующего средства тилорон внесен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» [1].

Лечебные свойства тилорона известны с 70-х годов прошлого столетия [2, 3], однако из-за сложной технологии отечественное промышленное производство препарата до сих пор отсутствует. Известная зарубежная технология получения тилорона [4, 5] является весьма сложной и дорогостоящей. Лекарства, изготовленные на основе импортных субстанций, не находят широкого применения в медицинской практике из-за высокой стоимости. Разработка отечественной технологии и организация производства препарата позволит снизить его стоимость, сделав более доступными лекарства на его основе.

Помимо этого, разработка отечественной технологии получения тилорона способствует решению задач создания высокотехнологичного отечественного промышленного фармацевтического комплекса и повышения лекарственной независимости страны, определенных федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

В литературе достаточно широко освещен вопрос о способах получения тилорона и промежуточных продуктов, однако сведения по

технологии получения препарата ограничиваются немногочисленными патентными публикациями, в которых практически отсутствует информация о физико-химических закономерностях процессов. В связи с этим, исследования химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона, и создание технологии получения конкурентоспособного препарата являются актуальными.

Настоящая работа выполнена в соответствии с Перечнем приоритетных направлений развития науки, технологий и техники Российской Федерации «Безопасность и противодействие терроризму», Перечнем критических технологий Российской Федерации «Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных», Программой фундаментальных научных исследований (ФНИ) государственных академий наук на 2008 - 2012 годы по Приоритетному направлению У.41 «Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения» в рамках программы У.41Л «Медицинская химия и фармакология как научная основа разработки лекарственных препаратов нового поколения» по программе фундаментальных исследований «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация» в рамках выполнения междисциплинарного интеграционного научного проекта № 146.

Целью работы является создание отечественной промышленной технологии получения тилорона, сочетающей простоту практической реализации технических решений, возможность промышленного применения разработанных технологических процессов и позволяющей получать конкурентоспособную продукцию.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- установить закономерности и определить режимы химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона;

- предложить способы проведения процессов, пригодные для промышленного внедрения;

отработать технологические режимы в условиях опытно-промышленного производства;

- разработать промышленную технологию получения тилорона.

Научная новизна

1. Впервые для получения солей 2,7-флуоренондисульфокислоты в качестве исходного вещества применена диаммониевая соль 2,7-флуорен-дисульфокислоты. Разработан способ окисления, который позволил повысить выход и качество продукта, снизить трудозатраты и энергоемкость производства.

2. Для получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты (ДДФКК) впервые применена калий-аммониевая соль 2,7-дисульфо-флуоренона. «Щелочное плавление» исходной соли впервые осуществлено с использованием легкоплавкой щелочной смеси гидроксидов калия и натрия. Разработан новый способ синтеза, позволивший увеличить выход ДДФКК.

3. Впервые при проведении синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9 (ДОФ) применен аппарат роторно-пульсационного типа, в результате чего повышен выход продукта. Установлено влияние гранулометрического состава твердой фазы суспензии Д ДФКК на выход и качество ДОФ, показана эффективность применения роторно-пульсационного аппарата в технологическом процессе.

4. Установлена зависимость выхода 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 от способа дозирования алкилирующего агента в реакционную массу. Показано, что реакция синтеза 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 включает стадию образования монозамещенного эфира ДОФ -2-(Т<Г,М-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9.

5. Разработан экстракционный способ, впервые позволивший осуществить очистку 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 без выделения продукта из реакционной массы. Изучены экстракционные

равновесия продуктов алкилирования ДОФ, определены условия и выбрана оптимальная технологическая схема экстракционной очистки.

6. Для проведения процессов получения и перекристаллизации тилорона впервые применен водный раствор изопропилового спирта. Разработан способ, позволивший совместить операции получения и перекристаллизации тилорона в один непрерывный технологический процесс.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в отечественной практике подробно изучены основные закономерности протекания химических процессов на всех стадиях синтеза тилорона; определены факторы, влияющие на выход продуктов; показана возможность усовершенствования существующей технологии и разработаны методы интенсификации отдельных фаз технологического процесса.

Практическая значимость состоит в разработке современной промышленной технологии получения лекарственной субстанции Тилорон, позволяющей осуществлять все стадии синтеза с высокими выходами и получать лекарственную субстанцию высокого качества. Выпущен Промышленный регламент на производство тилорона, разработана и утверждена Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-9469-08, получены Регистрационное удостоверение на лекарственное средство JICP-009977/08-121208 и Решение к выпуску препарата в сфере обращения лекарственных средств на территории Российской Федерации. Разработанная технология внедрена на опытном производстве ИПХЭТ СО РАН, организован серийный выпуск продукции. На основе субстанции производства ИПХЭТ СО РАН предприятием ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. H.A. Семашко» освоен выпуск готовой лекарственной формы препарата Тилорон.

Объект и методы исследования Объектом исследования является технологический процесс получения лекарственной субстанции Тилорон. Работа основывается на использовании аналитических и экспериментальных методов исследования.

Достоверность результатов работы обеспечивается применением современных физико-химических методов исследования с использованием современного сертифицированного оборудования и большим объемом полученных экспериментальных данных.

На защиту выносятся:

1. Усовершенствованный способ сульфирования флуорена.

2. Способ окисления диаммониевой соли 2,7-флуорендисульфо-кислоты.

3. Способ синтеза 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты.

4. Способ синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9.

5. Способ синтеза 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9.

6. Экстракционная очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоре-нона-9.

7. Способ получения и перекристаллизации тилорона.

8. Технология получения лекарственной субстанции Тилорон.

Публикации

Основные результаты работы опубликованы в 6 статьях, 5 материалах конференций, защищены 1 патентом на изобретение.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на следующих конференциях: Всероссийская научн.-техн. конф. «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья» (Бийск, 2003); I Всероссийская научн.-практ. конф. «Современные проблемы производства кокса и переработки продуктов коксования» (Заринск, 2005); III Международная конф. Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Ресурсосберегающие и энерго-эффективные технологии в химической и

нефтехимической промышленности» (Москва, 2011); X Всероссийская научн.-техн. конф. «Приоритетные направления развития науки и технологий» (Тула, 2011).

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, личном участии в проведении экспериментальных исследований по разработке методов синтеза и отработке технологических режимов получения препарата, анализе полученных результатов. Автором предложены основные технические решения, лежащие в основе разработанной технологии получения тилорона.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы из 148 наименований, 1 приложения. Работа изложена на 147 страницах текста, содержит 38 рисунков, 27 таблиц, 23 схемы.

1 МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОРОНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ

ПРОДУКТОВ

Тилорон - низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, наиболее активный при энтеральном применении. Впервые синтез и биологическая активность тилорона описаны в 1970 г. [6, 7]. Препарат обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств [8-11]. Показана противоопухолевая активность тилорона и его способность стимулировать иммунный ответ организма [12, 13]. Сообщается о противовоспалительном, антимикробном и радиопротекторном действии препарата [14, 15].

Применяется для лечения разных типов вирусных гепатитов, гриппа, герпеса, при комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиэлитов, а также для профилактики гриппа, гепатита и острых респираторно-вирусных заболеваний [16-24]. В настоящее время широко используется в медицинской практике в качестве противовирусного и иммуностимулирующего вещества. Препарат оказывает положительное влияние на течение болезни, хорошо переносится больными и ускоряет выздоровление. В хирургической практике [25] применяется в послеоперационный период для повышения эффективности лечения и предупреждения рецидивов. В последние годы опубликован ряд работ по применению тилорона для лечения кожных заболеваний [26-30].

Известен ряд препаратов и различных лекарственных форм на основе действующего вещества тилорон: «Амиксин», «Лавомакс», «Тилорон» [3133]. По химическому строению тилорон представляет собой 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорид.

По внешнему виду тилорон - мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. Легко растворим в воде, растворим в спирте, умеренно растворим в хлороформе.

Во всех известных способах получения тилорона в качестве исходного вещества используют флуорен. Флуорен (дифениленметан) -полициклическое конденсированное ароматическое соединение. В природе встречается в каменноугольной смоле (1,3-2,0 %), из которой его получают в промышленности [34-37]. Известен ряд препаративных способов получения флуорена: пиролиз ацетилена, циклизация дифенилметана и др. [38].

В фармацевтической промышленности флуорен применяется для производства химических субстанций противовирусных препаратов тилорон и флореналь [39-41]. Помимо этого, флуорен применяют в сцинтилляционных счетчиках, в производстве красителей, для синтетических целей [38, 42-44].

В литературе наиболее подробно представлен синтез тилорона через 2,7-дисульфопризводное флуорена.

1.1 Методы синтеза через 2,7-флуорендисульфокислоту

Ключевым химическим соединением при синтезе тилорона является 2,7-дигидроксифлуоренон-9 (ДОФ), последующим алкилированием которого получают тилорон [4, 5] (схема 1.1). Для получения ДОФ на первой стадии синтеза флуорен сульфируют, после чего окисляют метиленовую группу в положении 9. Окисленный продукт десульфируют с целью введения гидроксильных групп в положения 2 и 7. Восстанавливая пятичленный цикл флуореноновой структуры циклизацией 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты, получают ДОФ [45].

КО,!

соон

1. №ОН

2. Н2в04

Схема 1.1

Для сульфирования флуорена применяют концентриро