автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Фторированные 1,3-диазины и 1,2,4-триазолы. Синтез, свойства и применение

Уч. N ¿/вод

На правах рукописи "Для служебного пользования"

Экз. N

/5

ПОПОВА Лариса Михайловна

ФТОРИРОВАННЫЕ 1,3-ДИАЭИНЫИ 1,2,4-ТРИАЗОЛЫ. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ

Специальность - 05.17.04 - технология продуктов тяжелого (или основного) органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Санкт-Петербург 1998

К ~ -- П 9 ~ Р р Г) у р Г С К И

; г;-,,г -~сггг;анньн"1

Т.":-: И О • институт

Сгнкт-Пвтэрбургский ГОГ.^Д??СТПЙ1!НЬ!Й

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете)

Научный консультант: член-корреспондент РАЕН, доктор химических наук профессор

ГИНАК Анатолий Иосифович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

РАМШ Станислав Михайлович

БАРАБАНОВ Валерий Георгиевич

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

ГЛИБИН Евгений Николаевич

Ведущая организация: Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова, РАН, г. Москва

Защита состоится $¡0. Об. 1998г. в /О часов на заседании Диссертационного Совета Д 063.25.07 в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 198013 Санкт-Петербург, Московский пр., 26, СПбГТИ(ТУ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технический университет).

Отзывы и замечания, заверенные печатью, в одном экземпляре просим направлять в адрес Ученого Совета. 198013 Санкт-Петербург, Московский пр., 26.

Автореферат разослан 1998 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 063.25.07

В.В.Громова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия интенсивно развивается химия органических соединений фтора. Достижения в атомной энергетике, космической технике, электронике, медицине, агрохимии и других отраслях экономики напрямую связаны с разработками в этой области.

Интерес к работам в данном направлении определяется способностью атомов фтора существенным образом влиять на химические и физико-химические свойства молекул, их устойчивость. Практическим результатом подобных исследований является создание новых материалов, обладающих комплексом уникальных свойств.

Фторорганические соединения используют для получения термически и химически устойчивых полимеров, лекарственных препаратов, пестицидов, высокостойких красителей, хладагентов и теплоносителей, смазочных материалов и других важных продуктов. Значительное место в этом ряду занимают фторсодержащие гетероциклические соединения:

В частности, фторсодержащие 1,3-диазины (пиримидины) обладают повышенной биологической активностью. , Такие препараты, как 5-фторпроизводные урацила, 5-фторцитозин и их нуклеозиды, нашли широкое применение в онкологии и вирусологии, кроме того 5-фторцитозин используется как защитное средство от биологической коррозии. Однако производные пиримидина, содержащие высохореакционноспособные атомы фтора в четных положениях гетерокольца к началу данной работы были мало изучены. Имеются сведения лишь о фторсодержащих 2- и 4-моно- и 2,4-ди- амино-, метокси- и метилвинилпиримидинах.

Практический интерес также представляет создание гетероциклов, содержащих в боковой цепи инертные перфторзаместители с большим числом звеньев. Это обусловлено широко известным фактом, что ряд перфторсодержащих карбоцепных и гетероцепных соединений (например, перфторкар-боновые кислоты) обладают ярко выраженными поверхностно-активными свойствами. В связи с этим объединение гетерокольца и липофильного перфторированного фрагмента в одной молекуле позволит получить соединения, обладающие как поверхностно-активными свойствами, так и биологическим действием и которые

могут быть полезны для защиты и от химической, и от биологической коррозии.

Сведения о получении перфторзамещенных диазинов (пиридазинов, пиримидинов и пиразинов) с большим числом перфорированных звеньев ограничены или практически отсутствуют. Наибольший интерес среди них представляют перфторсодержащие пиримидины, так как имеются данные о биологической активности производных с трифторметильной, пентафторэтильной, гептафторпро-пильной и.тридекафторгексильной группами.

В ряду пятичленных гетероци'клов, в том числе перфорированных, аналогов оксадиазолов, тиадиазолов и триазолов наиболее основательно изучены производные ряда оксадиазола. Среди фторсодержащих триазолов, в основном, описаны дизамещенные производные, методы синтеза которых являются достаточно сложными и характеризуются невысокими выходами.

Синтез производных 6-перфторзамещенных 1,3-диазинов и 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов с большим числом перфорированных звеньев, содержащих в структуре кроме инертного перфторированного заместителя функциональную группу в положении 2 (для пиримидинов) или 5(3) (для триазолов), важен для создания широкого спектра новых продуктов с уникальными свойствами.

Работа выполнена в соответствии с НТП МинНауки N 2520-2"Теоретические основы и технологические процессы получения фторсодержащих функциональных соединений" и тематическими планами НИР СПбГТИ (ТУ): заказ-наряд 7.97, программа П-104, хоздоговоры 8834 и 8835.

Цель работы. Целью данного исследования являлась разработка приемлемых для промышленного внедрения методов синтеза и изучение свойств новой группы фторированных пиримидинов, содержащих в четных положениях гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот, функциональных производных 6-перфторзамещенных пиримидинов и 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов, исследование их реакционной способности с параллельным испытанием биологической активности,. антикоррозионных и противоизносных свойств.

В соответствии с поставленной целью, конкретными задачами данной работы являлись: установление основных закономерностей и разработка методов синтеза

а) фторированных пиримидинов, содержащих в четных, положениях гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот; б) 6-перфторзамещенных пиримидинов; в) 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов; синтез на их основе гомологического рада фторсодержащих производных и изучение их свойств; исследование эксплутационных характеристик синтезированных триазолов и оценка перспектив практического использования; осуществление предварительных испытаний фторзамешенных пиримидинов, содержащих в четных положениях гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот на пестицидную активность; проведение • предварительного биотестирования перфторзамещенных пиримидинов и триазолов для выявления возможностей использования их как средств защиты от биологической коррозии бетона гидросооружений.

Научная новизна. Впервые систематически исследована реакционная способность 2,4,6-рифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов в реакциях с первичными и вторичными алифатическими, жирноароматическими, гетероциклическими, бифункциональными аминами и а-, (3-, у- и е-аминокислотами Б и Ь ряда в различных условиях. Методами ГЖХ, спектроскопии ЯМР 19Р и хромато-масс-спектрометрии установлен состав • образующихся продуктов. Проведена кинетическая оценка реакционной способности 2,4,6-трифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов в 50%-ном водно-метанольном растворе этиламина при 20 и 40°С. Показано различие в гидролитической устойчивости аминозамещенных дифторпиримидинов в интервале рН 1.4-12.5, найдены константы скорости щелочного гидролиза и периоды полупревращения.

Впервые изучено взаимодействие несимметричных перфторированных Р-дикетонов с карбонатом гуанидина, мочевиной и тиомочевиной в различных условиях. Показано, что в спирте или бензоле (в случае гуанидина) в присутствии каталитических количеств соляной кислоты в результате циклоконденсации образуются соответствующие 6-перфторзамещенные 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидины. Проведена кинетическая оценка реакции циклизации на примере взаимодействия 1Н,1Н,1Н,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-диона в 50%-ном водно-спиртовом растворе тиомочевины в солянокислом буфере 0.1 н. НС1 (рНЗ) при 20 и 40°С.

Впервые изучено взаимодействие фторангидридов перфторкарбоновых кислот с карбамоилгидразинами (аминогуани-дином, тиосемикарбазидом и семикарбазидом) и показано, что в

слабополярных растворителях соответствующие пеофторацильные производные образуются с высокими выходами (85-90%).

Исследованы основные закономерности внутримолекулярной конденсации (циклизации) К-перфторацил-М'-карбамоилгидразинов. Установлено, что З-перфторзамещенные 5-амино- и 5-меркапто-1,2,4-триазолы образуются с высокими выходами, соответственно при термической циклизации перфторациламиногуанидинов и циклизации перфторацилтиосемикарбазидов в присутствии щелочи. Циклизация перфторациламиногуанидинов в присутствии основания (КОН, К2С03) характеризуется низким выходом конечных продуктов (менее 15%). Циклизация перфторацилтиосемикарбазидов в кислой среде приводит к 5-перфторзамещенным 2-амино- 1,3,4-тиадиазолам. Циклизация лерфгорацилсемикарбазидов протекает в жестких условиях и приводит к образованию 5-перфторзамещенных 2-амино-1,3,4-оксадиазолов с низким выходом.

Исследована реакционная способность синтезированных перфгорзамещенных производных пиримидинов и 1,2,4-триазолов в реациях с нуклеофильными и электрофильными агентами. Установлено, что 6-перфторзамещенные 2-амино-4-метилпиримидины' и З-перфторзамещенные 5-амино-1,2,4-триазолы легко диазотируются и образуют продукты азосочетания с фенолом, Ы,Н-диэтиланилином и Р-нафтолом. Восстановлением диазоний хлорида 6-перфтор-замещенных 4-метилпириминов сульфитом натрия получены соответствующие 2-гидразинопиримидины (67%). При кипячении в муравьиной кислоте последние образуют 7-метил-з-триазоло[1,5-а]пиримидинов с перфторсодержащим фрагментом в положении 5 конденсированной системы (54-60%). Конденсация производных 5-амино-1,2,4-триазолов с ацетоуксусным эфиром приводит к соответствующим 5-ме-тил-7-гидрокси-ч-триазоло[1,5-а]пиримидинам с перфторзаместителем в положении 2 бицикла (60-70%). Установлено, что при взаимодействии 6-перфторзамещенных 2-меркапто-4-метилпиримидинов с метилиодидом в щелочной среде образуются продукты только Б-алкилнрования, а в случае 3-перфторзамещенных 5-меркапто-1,2,4-триазолов с гексилиодидом в тех же условиях образуются продукты Б- и М-алкилирования (в соотношении 4:1). Показано, что основной структурный фрагмент 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов устойчив к окислению и гидролизу. Обнаружено, что перфтор(1,4-диметил-2,5-диоксаоктил)-замещенные 2-амино-4-метилпиримидин и 5-амино-1,2,4-триазол окисляются перманганатом калия в щелочной среде до

азобиспроизводных. Осуществлено хлорирование 2-гидроксипиримидинов фосфорилхлоридом до соответствующих 4-метил-2-хлор-6-перфторзамещенных пиримидинов, которые подвергаются аминолизу первичными и вторичными аминами при кипячении в водно-спиртовом растворе с образованием 2-алкиламинопроизводных (70-80%).

Установлено, на примере 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов что при хемосорбции этих соединений из растворов на металлах происходит олео- и гидрофобизация этих поверхностей. Формирование насыщенного слоя достигается в интервале концентраций 0.01-0.1масс.%.

Показано, что 2- и 4-аминозамещенные фторпиримидины обладают сильным пестицидным и немагоцидным действием, S-содержащие перфторзамещенные пиримидины и 1,2,4-триазолы проявляют высокую бактериостатическую активность по отношению к Bacillus mucilagenoceus.

Практическая значимость. Разработанные общие методы введения фрагментов различных аминов и аминокислот в 2,4,6-трифторпиримидины и в 2- и 4-аминодифторпиримидины позволяют расширить спектр соединений, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ с широким диапазоном действия.

Разработаны технологически приемлемые методы синтеза 6-перфторзамещенных пиримидинов и 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов на основе исходных перфторацилфторидов промышленных полупродуктов.

Определены кинетические параметры реакций: аминолиза 2,4,6-трифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов с этиламином, щелочного гидролиза ряда 2- и 4-алкиламинодифтор-пиримидинов до соответствующих производных 6-фторизоцитозина и 6-фторцитозина и циклоконденсации 1Н,1Н,Ш,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-диона с тиомочевиной в условиях кислотного катализа. Установлены основные закономерности процесса получения перфторзамещенных 1,2,4-триазолов. Полученные данные могут быть положены в основу технологического процесса.

Синтезировано и охарактеризовано около 200 новых веществ: 2-,4(6)- моно- и -дифтораминоза мещенных пиримидинов, производных 6-перфторзамещенных 4-метилпиримидинов, перфторацилкарбамоил-гидразинов, 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов и их производных. Исследованы основные химические и физико-химические свойства синтезированных соединений и

синтезированных соединений и эксплуатационные характеристики ряда 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазодов и выявлены соединения, проявляющие уникальные противоизносные и антикоррозионные свойства.

Показано, что некоторые 2- и 4-аминозамещенные фторпиримидины продемонстрировали высокую пестицидную и нематоцидную активность и рекомендованы для расширенных испытаний.

Выявленная бактериостатическая активность перфторзамещен-ных меркапто- и метилтиопроизводных пиримидина и 1,2,4-триазола по отношешпо к Bacillus mucilaginosus делает соединения этого класса перспективными для защиты бетона гидросооружений от биокоррозии.

Апробация работы. Результаты работы доложены автором на 1-ой и 2-ой Международных конференциях по химии, технологии и применению фторсоединений: Санкт-Петербург в 1994 и 1997 г.г.; на I и II Международных симпозиумах по хроматографии и масс спектрометрии в анализе объектов окружающей среды: Санкт-Петербург в 1994 и 1996 г.г.; других международных, общесоюзных и всероссийских конференциях, включающих 19 тезисов научных докладов: Свердловск, 1985; Рига, 1987; Санкт-Петербург, 1995, 1996; Казань, 1995; Черноголовка, 1995; Саратов, 1996.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 статей в различных академических и отраслевых научных журналах. 3 обзора, 2 депонированных научных работы и получено 1 авторское свидетельство.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 349 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков, 54 таблицы, состоит из введения (8 стр.), литературного обзора, включающего в себя обсуждение собственных результатов исследования (174 стр.), экспериментальной части (35 стр.), списка цитируемой литературы из 424 наименований и приложения (71стр.).

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1. Синтез и свойства фторированных пиримидинов, содержащих в четных положениях гетерокольца различные аминофрагменты

Анализ литературных данных и патентный поиск показали, что фторсодержащие пиримидины, содержащие в четных положениях

гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот, практически не исследованы.

Общим способом получения аминозамещенных фторпиримидинов служит избирательный аминолиз 2,4,6-трифторпиримидинов (1,2) и 2-и 4-аминодифторпиримидинов (3-6). Исходные соединения приготавливали известным методом из производных барбитуровой кислоты, которые превращали в соответствующие 2,4,6-трихлорпиримидины и последние подвергали обменному фторированию до 2,4,6-трифторпиримидинов фторидом калия в ДМФА в присутствии 18-краун-6-эфира (сх. 1.).

2.1.1. Изучение взаимодействия 2,4,6-трифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов с этил амином

Наиболее детально изучено взаимодействие 2,4,6-трифторпиримидинов (1, 2) и 2- и 4-аминодифторпиримидинов (3-6) с этиламином при различных условиях проведения процесса. Это легло в основу разработки общего метода синтеза соединений новой группы аминозамещенных фторпиримидинов, • обладающих широким спектром биологической активности.

Известно, что реакции нуклеофильного замещения галогенов в гетероароматических системах реализуются по 5х2Аг механизму. Легкость замещения галогена для активированных гетероциклических галогенидов изменяется в ряду: Р»С1»Вг>1>СНа1, вследствие чего, полифторпиримидины легче вступают в реакции нуклеофильного замещения по сравнению с соответствующими хлорпиримидинами. Рядом авторов ранее показано, что при нагревании 2,4,6-трихлорпиримидина со спиртовым раствором аммиака при 100°С в течение 1 ч образуется смесь 2- и 4-аминодихлорпиримидинов в соотношении 2:1. С этиламином также происходит образование смеси 2- и 4-изомеров, но из-за увеличения нуклеофильности амина реакция быстро протекает при 20-50°С. Замещение двух атомов хлора в 2,4,6-трихлорпиримидине на аминогруппу происходит при 160-500°С (3 ч), на этиламиногруппу - при 70-50°С за тот же период времени. Замещение же трех атомов хлора на аминогруппу реализуется при 215°С под давлением в течение 1,5-2 ч, а на этиламиногруппу - при 170°С. В.П.Мамаев показал, что аминолиз 2,4,6-трифторпиримидина в спирте происходит полностью при 25°С за 2-2.5 ч с образованием смеси изомерных 2- и 4-аминодифторпиримидинов в соотношении

Схема 1

? Я' N1-1^

У*- г „

1, 2

J I

11,12,24,28 13

32,39,43,48 50,97

^ II 'Г I! ¡I 1

7,8,20,22,26,30,35, 9,10,21,23,27,31,36. 3,4 5,6

37,41,45,62,64,68, 38,42,46,63,65,69,71,

70,74,76,78,80,82, 75,77,79,81,83,66,88 | I

85,87,89,93,95,99, 90,94,95,100,102

" I I . 1 1

О И' К ж2

1

К' Р 1чн2

* Ат* А-*

101

тУ. гУ

™ ^ Г у Г1 у

н

16,17,34 47 66,67 18,19,84 14,25,29,40,44,49, 15,53,55

72,73,91,92,98 52,54,56,58,59,61 ' 57,60

И= Н( 2, 3, 5, 7, 9, 11, 16, 18,20- 63,66,66,69, 72, 74-77,80-88, 91,93,94, 97-102);

СН3 = (2,4,6,8,10,12,17,19, 64,65,67,70,71,73,78-81,89,90,92,95, 86);

Я' = МНЕК7-19), МРг (20,21), ШВи (22-25), МВи2 (26-29), МНСНгРИ (30-34), 1-адамантанамино (35,36), морфолино (3740), пиперадиьо (41-44), ЫНС(ЫН)МН2(4547);1-азепанил(48,49);топеразинил (50,51); МНМе(52, 53) К1Ме2(54,55), ЫЕ^ (53,57); МНСН2СН2ОН(58);Ы1-ШН2(59,60), ЫН(СН2)зМ(СНз)2(61); ау (62-67), 'X-А1а (68-73), «С-АМК (74,75),|_еи (76-79), РЬе(80, 81 ),Ме1 (82-84),Аэр(85,86), В -А1а(87-92),У-АМК(93-98), £ -АКК(99,102 Агд (101, 102)

Н

4:1; нагревание последних до 100°С приводит к 2,4-диамино-б-фторпиримидину , а при 160°С образуется 2,4,6-триаминопиримидин.

Проведенная нами кинетическая оценка реакционной способности 2,4,6-трифторпиримидинов (1, 2) и 2- и 4-дифторпири-мидинов (3-6) при взаимодействии с этиламином в 50%-ном водно-метанольном растворе (соотношение 1:50) при 20°С показала, что замещенипротекает последовательно. Первый атом фтора реагирует практически мгновенно, а замена второго атома фтора на этилами н огру п пу в случае 2,4,6-трифторпиримидина (1) характеризуется периодом полупревращения т|/2 150 мин, а в случае 5-метил-2,4,б-трифторпиримидина (2) -т„2 270 мин, то есть метальная группа в положении 5 дезактивирует атомы фтора в трифторпиримидине. При взаимодействии 2-амино-4,6-дИфтор-пиримидина (3) с этиламином в водно-спиртовой среде при 20°С период полупревращения (т,,2) составляет 300 мин., в случае изомерного 4-амино-2,6-дифторпиримидина (5) - т,/2 350 мин, а при' 40°С - соответственно 180 и 200 мин. Взаимодействие 2- и 4-амино-5-метилдифторпиримидинов (4, 6) с этиламином в данных условиях протекает медленнее: периоды полупревращения для обоих соединений при 20°С близки и составляют, в пределах ошибки 500 мин, а при 40°С т1/2 330 мин для 2-амино-5-метил-4,6-дифторпиримидина (4) и 390 мин для 4-амино-5-метил-2,6-дифторпиримидина (б). Значительно быстрее образование 2,4-диаминозамещенных 6-фторпиримидинов протекает в ДМФА.

Высокая летучесть ди- и трифторпиримидинов (1-3, 5), а также продуктов их аминирования (7-10) позволяет осуществлять контроль за ходом реакции хроматографическими методами и методом хромато-масс-спектрометрии и с достаточной точностью установить количественный состав смесей,

При взаимодействии 2,4,6-трифторпиримидинов (1, 2) в воде или эфире с 20%-ным водным раствором этиламина. при 0-10°С и соотношении реагентов 1:2 реакция протекает за 1.5-2 ч с образованием смеси 2- (7, 9) и 4-этиламинодифторпиримидинов (8, 10). В этих условиях даже при избытке этиламина образования 6-фтор-2,4-бис(этиламино)пиримидинов (11, 12) не наблюдалось. Суммарный выход изомерных этиламинодифторпирймидинов (7-10) достигал в каждом случае 90%. Эти соединения не растворимы в воде и легко отделялись от избытка амина и его гидрофторида.

По данным ГЖХ при наличии атома Н в положении 5 пиримидинового кольца [соединение (1)]. образуются около 70% 4,6-

дифтор-2-этиламинопиримидина (7) и около 30% 2,6-дифтор-4-этиламинопиримидина (9). Напротив, в случае С5-СН3 аналога (2) больше образуется 5-метил-2,6-дифтор-4-этиламинопиримидина (10) (~70%) по сравнению с 5-метил-4,6-дифтор-2-этиламинопири-мидином (8) (~30%). Такое направление реакции согласуется с данными об аммонолизе соответствующих 2,4,6-трифторпиримидинов (1, 2). 4,6-Дифтор-2-этиламинопиримидины (7, 9) выделены в чистом виде кристаллизацией из спирта, 2,6-дифтор-4-этштаминопиримидины (8, 10) - фракционной возгонкой в вакууме.

Данные спектров ЯМР 19Р также позволяют различать изомерные структуры и по соотношениям интенсивностей сигналов полуколичественно определить содержание изомеров (7, 9) и (8, 10) в смеси. В спектрах ЯМР ,9Г 4,6-дифтор-2-этиламинопиримидина (7) имеется один интенсивный уширенный сигнал эквивалентных атомов фтора с химическим сдвигом -20.3 м.д. В случае 5-метил-4,6-дифтор-2-этиламинопиримидина (8) сигнал эквивалентных атомов фтора наблюдается при -13.85 м.д. В спектре 2,6-дифтор-4-этиламино-пиримидина (9) имеются два сигнала с химическими сдвигами С2Б при -33.22 м.д. и С6Г при -9.06 м.д., для 5-метил-2,6-дифтор-4-этиламинопиримидина (10) характерны сигналы С2Б при -29.98 м.д. и С<Т при -3.4 м.д. (отн.СР3СООН).

Методом ГЖХ и спектроскопии ЯМР "Б установлено, что образование 2,4-дкаминозамещенных 6-фторпиримидинов гладко протекает в ДМФА. Причем этиламинирование трифторпиримидинов (1, 2) при 0°С приводит сначала к 2-й 4-этиламинодифтор-пиримидинам (7-10), а затем при избытке этиламина и повышении температуры до комнатной продукты монозамещения (7-10) переходят количественно в 6-фтор-2,4-бис(этиламино)-пиримидины (11, 12). Возможно введение и трех этиламиногрупп в трифторпиримидин (1) или в (11). При комнатной температуре реакция проходит медленно: за трое суток с большим избытком этиламина (1:10), по данным ГЖХ отмечалось образование 2,4,6-(трис)этиламинопиримидина (13) с выходом 25%. Однако при нагревании соединения (11) ДМФА при 100°С с избытком этиламина пиримидин (13) образуется в течение 15 ч с выходом 65%.

Показано, что вместо избытка этиламина в реакциях с трифторпиримидинами (1, 2), а также с 2- и 4-аминодифтор-пиримидинами (3, 5) может быть использовано эквивалентное количество карбоната натрия, причем выходы- соединений сохранялись высокими и соотношение изомеров было таким же.

Поскольку изомерные 2- и 4-аминодифторпиримидины (3-6) сравнительно медленно реагируют с этиламином при комнатной температуре в спирте, воде, а также ацетоне, аналогично получению 6-фтор-2,4-бис(этиламино)пиримидинов (11, 12), осуществлено этил-аминирование 2- и 4-амино-б-фторпиримидинов (3, 5) в ДМФА. В результате получены новые диаминозамешенные 6-фторпиримидины (14, 15).

Осуществлен селективный щелочной гидролиз аминодифтор-пиримидинов (7-10) при действии двух эквивалентов КОН в 50%-ном водном ацетоне (60°С, 1-2 ч) в соответствующих N-этилированные производные 6-фторцитозина и 6-фторизоцитозина (16-19) с выходами 75-80%, В спектрах ЯМР l9F продуктов гидролиза .наблюдается один интенсивный сигнал C6F при -15 - -12 м.д, в случае соединений (16, 18), а для 5-метилпроизводных (17, 19) при -9 - -7 м.д. (oth.CFjCÖÖH). Образование 6-гидрокси-2-фторпиримидиноз не наблюдалось.

УФ спектры этиламинозамещенных фторпиримидинов подобны спектрам 2- и 4-минодифторпиримидинов (3, 5) и почти во всех случаях имеют два максимума поглощения, соответствующие п* переходам электронов. Первый максимум лежит в интервале 220-235 нм (Ige 3.76-4.42), второй - при 270-290 нм (Ige 3.45-4.10) [для вещества (3) - 225 нм (Ige 4.02) и 265 нм (Ige 3.38)]; для соединения (5) - 225 нм (Ige 4.14) и 252 нм (Ige 3.71 ). В спектре 4-амино-2-этиламино-6-фторпиримидина (15) первый максимум проявляется в виде плеча, у второго, а в спектрах соединений (9, 10, 14) вовсе отсутствует второй максимум.

ИК спектры полученных соединений в высокочастотной области имеют характеристические полосы поглощения группы NH в. интервале 3120-3455 см"1, для соединений (14, 15) появляется дополнительная полоса группы NH2 в области 3430-3490 см'1. В интервале 1520-1660 см'1 присутствуют высокоинтенсивные полосы, которые соответствуют колебаниям связей С=С и C=N пиримидинового кольца. В спектрах продуктов щелочного гидролиза (16-19) появляется новая полоса поглощения в области 1680-1690 см'1, отвечающая колебаниям карбонильной группы (С2?Ю или С"=0). Наличие атома фтора в пиримидинах подтверждается интенсивной полосой валентных колебаний при 1132-1188 см'1.

2.1.2. Синтез и свойства фторсодержащих 2- и 4-моно- и 2,4-диаминозамещенных пиримидинов

Исследован состав продуктов аминироЕания • 2,4,6-трифторпиримидина (1) пропиламином, бутиламином и дибутилами-ном, бензиламином, 1-аминоадамантаном, морфолином, пиперидином, гуанидином, гидроксиламином и гидразином в виде свободных оснований и определено соотношение образующихся изомерных 2- и 4-аминозамещенных дифторпиримидинов (сх.1). Реакцию проводили в воде при мольном ' соотношении трифторпиримидина (I) и амина /1:2.1 - 3 при 0-10°С в течение 1-2 ч.

Установлено, что суммарный выход продуктов моноаминирования 2,4,6-трифторпиримидина (1) составил 80-90%, за исключением реакции с гидроксиламином, в которой образовывалось сильно окрашенная смесь четырех веществ с низким содержанием фтора. С гидразином также получался окрашенный продукт реакции, трудно растворимый в органических растворителях, содержание фтора в котором было почти в два раза ниже расчетного для дифторпроизводного. В спектре ЯМР 19Р этого соединения присутствует сигнал с 6Г 25.2 м.д., положение которого резко отличается от химических сдвигов |9Р для 2- и 4-изомеров (сигналы атомов фтора наблюдаются в пределах -33 -г-7 м.д.) (отн.СР3СООН).

По данным ГЖХ, основными продуктами реакции пиримидина (1) с аминами являются 2-изомеры выход (70-75%). Гуанидино-дифторпиримидины (45, 46), а также неидентифицированные производные гидроксиламина и гидразина оказались нелетучими.

Удовлетворительное совпадение данных ГЖХ по составу изомеров с результатами ЯМР 19Г позволяет утверждать, что природа амина не оказывает существенного влияния на соотношение образующихся изомеров. В спектрах ЯМР 19Р резонансный сигнал эквивалентных атомов фтора С4,6Р 2-изомеров находится в узком диапазоне -21.5 -г-20.3 м.д, в спектрах же 4-изомеров - два сигнала в области-33.6 н--31.1 м.д. - С2Р и -12.65 -г-7.4 м.д,- СТ (отн.СР3СООН).

Смеси изомерных 2- и 4-аминозамещенных дифторпиримидинов разделяли дробной кристаллизацией. Наиболее легко получаются 2-бензиламино- (30), 2-(1-адамантиламино)- (35), 2-мор-фолино- (37), 2-пиперидино- (41) и 2-гуанидино- (45) -4,6-дифторпиримидины. Соответствующие 4-изомеры трудно выделить в индивидуальном состоянии, и они идентифицированы хромато-масс-спектрометрически и с помощью спектроскопии ЯМР 19Р. В случае

пропиламина, моно- и дибутиламинов образовывались маслообразные труднокристаллизуемые смеси. Из смеси 2-гуанидино- (45) и 4-гуанидинодифторпиримидинов (46), после их кристаллизации из водного раствора в чистом виде выделен только 2-изомер (45) с выходом 76%. Образование соединения (46) зафиксировано лишь хроматографически, а его выделение из водного раствора представляло значительные трудности. Структура соединения (45) подтверждена совокупностью спектральных данных. Так, в спектре ЯМР 19Р имеется единственный сигнал С4'бР с химическим сдвигом -27.08 м.д; в спектре ПМР наблюдали интенсивный сигнал гуанидинового фрагмента с химическим сдвигом 7.6 м.д. а также сигнал протона при С5 кольца с химическим сдвигом 5.68 м.д.

В аналогичных условиях (разд. 1.1.) осуществлен селективный щелочной гидролиз некоторых аминозамещенных дифторпири-мидинов (30, 45). Таким образом, синтезирован 2-бензиламино-4-гидрокси-6-фторпиримидин (34). В случае дибутиламино-пиримидинов (26, 27) и 1-аминоадамантиламино-пиримидина (35) провести щелочной гидролиз не удалось, по-видимому, вследствие их устойчивости к гидролизу, обусловленной очень низкой растворимостью в воде и ацетоне. Установлено, что гидролиз 2-гуанидино-4,б-дифторпиримидина (45) завершается при 65°С через 2 ч и после нейтрализации реакционной смеси уксусной кислотой с выходом 35%' выделяется вещество, которое, по данным ТСХ, спектроскопии ПМР и элементного анализа представляет собой трудноразделимую смесь 4-гидрокси-2-уреидо-6-фторпиримидина (47) и 6-фторурацила.

Учитывая легкость протекания дизамешения в реакциях 2,4,6-трифторпиримидина (1) и 2- и 4-аминодифторпиримидинов (3, 5) с этиламином (разд.1.1.), представлялось целесообразным более широко исследовать взаимодействие этих веществ с другими аминами.

2,4-Диаминозамещенные 6-фторпиримидины с одинаковыми заместителями образуются в результате реакции 2,4,6-трифторлиримидина (1) с аминами: бутиламином, дибутиламином, бензиламином, морфолином, пиперидином, гексаметиленимином и пиперазином (сх. 1).

В 2,4,6-трифторпиримидине (1) по данным ГЖХ, при 50-60°С и соотношении реагентов трифторпиримидин:амин, 1:5 полностью происходит замещение двух атомов фтора на остаток амина за 2-3 ч независимо от природы исходного амина, выход соединений (24, 28, 32, 39, 43, 48, 50) достигал 80-90%. В указанных условиях продукты

тризамещения не образуются и кроме того, не наблюдалось возникновение изомерных 4,6-диамино-2-фторзамещенных пирими-динов, о чем свидетельствовали данные ГЖХ и значения химических сдвигов ядер 19F, где обнаруживается единственный сигнал C6F в области - 8 -¡-13 м.д. (oth.CF3COOH).

Аналогично синтезированы новые 6-фтордиаминопиримидины со свободной аминогруппой в положениях 2 или'4, представляющих самостоятельный интерес в качестве денных полупродуктов синтеза сульфамидных препаратов, способных проявлять бактериостатическое и гербицидное действие.

Условия проведения реакций (сх.1) и выделения продуктов (25, 29, 33, 40, 44, 49, 51-61) аналогичны синтезу производных фторпиримидинов с одинаковыми аминозаместителями, с той лишь разницей, что мольное соотношение аминодифторпиримидинов (3, 5) и амина несколько меньше и составляет 1:2 - 3.. Круг аминов несколько расширен, ибо в данном случае не возникало проблем с выделением и очисткой продуктов реакции, которые осаждались в чистом виде из реакционного раствора в ДМФА избытком, воды. Кроме первичных и вторичных алкиламинов и гетероциклических аминов, в реакцию вводились бифункциональные' амины - гидразин-гидрат, пиперазин, 2-аминоэтанол, М,М-диметилтриметилендиамин. Таким образом, показана возможность введения в молекулы (3, 5) фрагментов различных аминов. Методами ГЖХ и спектроскопии ЯМР установлено, что все выбранные амины легко реагируют с 2- и 4-аминодифторпиримидинами (3, 5) (50-60°С, 2-3 ч), за исключением диизопропиламина и анилина, в этом случае из реакции возвращался непрореагировавший дифторпиримидин, несмотря на повышение температуры и увеличение продолжительности реакции. Выходы продуктов в реакции, как правило, высокий (80-95%).

Структура синтезированных соединений подтверждена совокупностью данных ИК, .УФ и ЯМР "F, 1Н спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и элементным анализом.

Измерены масс-спектры фторсодержащих производных пиримидинов (ЭУ, 70 эВ), характеризующиеся высокоинтенсивными пиками молекулярных ионов. В результате сравнительного анализа масс-спектров выявлены некоторые закономерности фрагментации молекулярных ионов моно- и дизамещенных фторпиримидинов и возможность идентификации изомерных пар 2- и 4-аминозамещенных дифтор-пиримидинов. Так, в случае этиламинодифторпиримидинов

интенсивность пиков осколочных ионов (М-28)+, соответствующих отрыву радикала С2Н4 в 3-7 раз выше, если этиламиногрупла находится у атома С4 по сравнению с С2-замещением. Изомерные метиламинодифторпиримидины можно различать по большей интенсивности пиков осколочных ионов [М-Н]+, [M-NCH3]+ (m/z 115) и [M-NCH3CN]+ (m/z 89), которые характерны для соединений с заместителем у атома С2. При сопоставлении масс-спектров пар изомерных 2- и 4-амино(алкиламино)-6-фторпиримидинов большая интенсивность. осколочного иона [M-R2(4)]+ соответствует наличию алкиламинозаместителя в положении 4.

В результате разработан общий метод синтеза 2,4-диаминозамещенных 6-фторпиримидинов с одинаковыми и различными заместителями в гетероцикле.

2.1.3. Синтез и свойства фторе о держащих N-пнримидиламинокислот

Фторсодержащие N-пиримидиламинокислоты в литературе не описаны за исключением производных 5-фторурацила. Нами осуществлен синтез новых 2-,4(6)- моно- и дифторзамещенных N-пиримидиламинокислот (62-97) при взаимодействия 2,4,6-трифторпиримидинов (1, 2) с рядом a-, ß-, у- и s-аминокислот в различных условиях (ex. 1.).

Аминирующими агентами являлись а-аминокислоты - глицин (Gly), D-а-аланин (Ala), D-a-аминомасляная кислота (a-AMK), DL-лейцин (Leu), DL-ß-фенил-а-аланин (Phe), DL-метионин (íMeí), D-аспарагиновая кислота (Asp), D-аргинин (Arg), а также ß-аланин (Ala), у-аминомасляная (у-АМК) и s-аминокапроновая (е-АКК) кислота в виде реакционноспособных солей со свободной аминогруппой.

Реакция 2,4,6-трифторпиримидинов (1, 2) с аминокислотами протекает в мягких условиях в карбонатном буферном растворе (pH 9) при эквимольном соотношении реагентов и 20-50"С в течение 2-3 ч при ТСХ контроле с образованием смеси изомерных N-(2- и 4-дифторпиримидил)аминокислот (62-65, 68-71, 74-83, 85-90, 93-96, 99102), выделяемых после нейтрализации реакционной массы муравьиной кислотой с суммарным выходом 60-95%. В случае использования уксусной кислоты отмечалось неполное разрушение солей пиримидиламинокислот, а при подкислении минеральными кислотами (серной, соляной) возможно протонирование по аминокислотному остатку и гидролиз атома фтора в пиримидиновом цикле и как следствие, снижение выхода продуктов. По данным

хроматографии и спектроскопии ЯМР 19Р №(2-пиримидил)-аминокислот также образуется вдвое больше, чем 4-изомеров при использовании 2,4,6-трифторпиримидина (1). При наличии же метальной группы в положении 5 пиримидина (2) соотношение изомеров меняется на обратное.

Природа аминокислоты не оказывает существенного влияния на продолжительность и направление реакции с трифторпиримидинами (1, 2). Вместе с тем отмечены некоторые специфические особенности при выделении синтезированных веществ. Так, 2-изомеры глицина, а-и р-аланина, а- и у-аминомасляной кислоты кристаллизуются из реакционной массы, а соответствующие 4-изомеры экстрагируются из водного раствора. В отличие от исходных аминокислот их производные пиримидиламинокислоты дают отрицательную реакцию с нингидрином. Смесь изомеров аспарагиновой кислоты (85, 86), имеющих две карбоксигруппы, хорошо растворяется в воде, вследствие чего их выход после экстракции этилацетатом снижается (60%). е-Аминокапроновая кислота, лейцин, метионин и р-фенил-а-аланин - гидрофобны и выделены в виде вязких маслообразных веществ. При разделении смеси 2- и 4-изомеров метионина (82, 83) на хроматографической колонке с силикагелем Л 100/160р. (элюент хлороформ-метанол с градиентом от 1 до 15%) происходило усложнение состава. Результаты элементного анализа выделенных фракций продуктов указывали на элиминирование атомов фтора, а также на окисление метионина. Тем не менее, при хроматографическом разделении удалось выделить с невысоким выходом №(2-гидрокси-6-фтор-4-пиримидил)метионин (84), структура которого доказана независимым синтезом.

В случае использования аргинина, в состав которого входят а-амино- и 5-1уанидиногруппы, обладающие различной реакционной способностью, при аминолизе фторпиримидина (1) можно было ожидать протекания реакции по двум направлениям. Методами хроматографического и спектрального анализа установлено образование только двух изомерных производных аргинина (101, 102, 90%) в результате взаимодействия с наиболее основной гуанидиновой группой. С нингидрином соединений (101, 102) дают характерное сине-фиолетовое окрашивание, указывающее на присутствие свободной а-аминогруппы.

Гидролизом N-(2- и 4-дифторпиримидил)аминокислот (62, 64, 68, 70, 87, 89,93) и (83) соответственно двумя эквивалентами КОН в

водном ацетоне (70-80°С, 1 ч) синтезированы аналоги 6-фторизоцитозина (66, 67, 72, 73, 91,92, 98) и 6-фгорцитозина (84).

Показана возможность введения в молекулы • ди- (93) и трифторпиримидина (1) двух аминокислотных фрагментов, как и в предыдущих случаях, при проведении реакции в ДМФА (80°С, 3 ч) образуется 1Ч-(6-фторпиримидин-2,4-дил)бис-у-аминомасляная ■ кислота (97). Строение и состав синтезированных веществ подтверждены данными ЯМР 'Н и |9Р, ИК и УФ спектроскопии, хроматогра-фическими методами и элементным анализом.

2.1.4. Изучение гидролитической устойчивости 2- и 4-аминозаме-щенных дифторпиримидинов

Гидролитическая устойчивость является важной характеристикой фторпиримидинов при их практическом использовании. Установление кинетических закономерностей гидролиза фторированных пиримидинов представляет не только теоретический интерес, но и необходимо для их практического использования.

Изучена гидролитическая устойчивость ряда 2 - и 4-аминозамещенных дифторпиримидинов в интервале рН 1.4-12.5 при 20°С. Определены константы скорости щелочного гидролиза при рН 12.5, показано влияние природы заместителя в гетерокольце на скорость щелочного гидролиза.

На основании полученных данных оценено влияние заместителей на скорость гидролиза атомов фтора в кольце пиримидина. Константы скорости гидролиза для серии 2-аминозамещенных пиримидинов возрастают в ряду: 5-метил-2-этиламино- (8) < 2-бензиламино- (30) < 2-диметиламино- < 5-метил-2-амино- (4) < 2-амино- (3) < 2-этиламино- (7) < 2-метиламино-< 2-(карбоксиметил)амино- (62) < 2-морфолино- (37). Подвижность же атома фтора в положении 2 увеличивается в ряду: 5-метил-4-амино- (6) < 4-(карбоксиметил)амино- (63) < 4-диметиламино- < 4-амино- (5). Таким образом, 2-аминозамещенные 4,6-дифторпири-мидины легче подвергаются щелочному гидролизу, чем 4-аминозамещенные 2,6-дифторпиримидины. Это подтверждает вывод о ■ том, что в условиях щелочного гидролиза, прежде всего гидролизуется атом фтора в положении 4 пиримидинового кольца. Производные фторпиримидина, содержащие в положении 5 пиримидинового ядра метальную группу, гидролитически более устойчивы, чем их водородные аналоги, вследствие стабилизирую-

щего эффекта электронодонорной метальной группы на атом фтора в положении 4.

В 0.1 н. НС1 в 50%-ном метаноле аминозамещеные дифторпиримидины при 20°С гидролизуются очень медленно и неселективно (т1/2 274 ч для 2-диметиламино-4,6-дифторпиримидина). С повышением температуры скорость возрастает незначительно.

На примере 2,4-диамино-6-фторпиримидина показано, что диаминозамещенные 6-фторпиримидины при рН 1.4 - 12.5 гидролитически устойчивы гораздо в большей степени, чем соответствующие аминодифторпиримидины: менее 1% вещества гидролизуется за 5 ч.

На основании полученных данных можно заключить, что рассмотренные фтораминосодержащие пиримидины являются устойчивыми к химическому гидролизу при нейтральных значениях рН и 20°С.

2.2 Синтез перфторзамещенных производных 1,3-диазина и 1,2,4-триазола

Для создания азотсодержащих циклических соединений используют реакции внутримолекулярной дегидро-, дегидра и деаминоциклизации, а также межмолекулярной конденсации амино-, имино- и кислородсодержащих (альдегиды, кетоны, спирты) соединений. Разработанная методика синтеза перфторзамещенных 1,3-диазинов и 1,2,4-триазолов основана на использовании фторангидридов перфторкарбоновых кислот, производство которых осуществляется в промышленных масштабах. В данной работе использовались фторангидриды: тридекафторгептановой С6Р13СОР, и гептадекафторнонановой С8Р17СОР кислот, олигомеров гексафтор-пропиленоксида общей формулы: Р(С3Р60)гСР(СР3)С(=0)Р п=1, 2, 3 и 9 (фракция).

2.2.1 .Синтез б-перфторзамещенных 4-метилпиримидинов

Одним из основных методов синтеза производных пиримидина является циклоконденсация Р-дикарбонильных соединений с карбамоиламинами. Несимметричные

перфторированные 1,3-дикетоны легко могут быть получены при кипячении перфторацилфторидов в ацетоне в присутствии,

например, фторида натрия в качестве акцептора фтористого водорода (конденсация по методу Меервейна).

Разработан промышленно приемлемый метод синтеза 6-перфторзамещенных функциональных производных пиримидина циклоконденсацией несимметричных перфторзамещенных [}-дикетонов с карбонатом гуанидина, мочевиной и тиомочевиной. Установлено, что в результате взаимодействия образуются соответствующие 2-амино (103-108), 2-гидрокси- (109-114) и 2-меркапто- (115-120)-4-метилпиримидины с карбоцепными и гетероцепными перфторзаместителями в положении 6 гетерокольца (сх.2).

При исследовании кето-енольной таутомерии

несимметричных фгорсодержащих Ь-дикетонов (К.И.Пашкевич, 1975 г.) было установлено преобладание (до 100%) енольной формы для соединений, имеющих 4 и более атомов фтора, что связано с влиянием электроноакцепторных перфторированных заместителей.

Проведена кинетическая оценка реакции циклоконденсации на примере взаимодействия. 1Н,1Н,1Н,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-диона в 50 об % водно-спиртовом растворе тиомочевины в солянокислом буфере (рН 3) (соотношение реагентов 1:50) при 20 и 30°С. Реакция протекает в две стадии с последовательным отщеплением двух молекул воды. На первой, лимитирующей стадии тиомочевина присоединяется по енолизованному атому углерода (С4) Р-дикетона. Далее в результате внутримолекулярной конденсации происходит образование гетерокольца. Процесс характеризуется периодом полупревращения при 20°С т1/2 960 с и при 30°С т1/2 300 с. Реакцию проводили в спирте или бензоле (в случае карбоната гуанидина) в эквимольном соотношении р-дикетона и карбамоиламина в присутствии каталитических количеств НС1 при 70-100°С 3-5 ч и при 20°С трое суток (1.03, 109, 115). Выходы 6-перфторзамещенных 4-метилпиримидинов (103-120) варьировались в пределах 68-95%.Снижение выхода связано с частичной растворимостью в водно-спиртовом растворе некоторых 6-перфторзамещенных пиримидинов.- Кроме того, 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркапто-4-метил-6-перфторгексилпиримидины получали в результате проведения реакции в изопропаноле при комнатной температуре, по истечении 3-х суток выходы продуктов (103, 109, 115) составили 68, 72 и 72% соответственно. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ. В условиях проведения циклоконденсации р-дикетонов с карбонатом гуанидина, мочевиной

Схема 2

С1'

СНз

А

194-197

СНз

НХ^М^Кр , 103-120

/ I

СНз

N

Л

139-161

1

СН3

СНз

198-201

N

Л

163-167

О

II

^СР

N-!М—Н

Р 190-193

О О

II II

РрССН2ССНз -

СНз

МН2МН

™ и

ьл

V,

О X

II II ■ КрССНгССНз ■

121-135

N-1Ч-Н

хн

170-172

СНз

N-N^1

И

173-176

137-150

л/ ^

N-N-^1 N-

.лл

N-Ы-Н

н

176-179

162

N—-Ы-Н

лл

168,169

Кр=С6р1з (103,109,115,121,128,130,137,144,151,154,157,159,163,164,170, 173,176, 180, 190,194,198); С8Р17 (104,110,116,122,131,138,145,195,199); СР(СР3)ОС3Р7 (105,111,117,123,132,139,146,160,165-167,171,174,177,196,200); СР(СРз)ОСР2СР(СГЗ>ОСЗР7 (106,112,118,124,129,133,140,147,152,155,158,161,162, 168,169,172,175, 178,181, 184,186-188, 191,197,201); СР(СРз)[ОСРгСР(СРз)]2ОС1р7(107, 113,119.125,134,141,148,182); СР(СРз)[ОСР2СР(СРЗ)]ПОСЗР7 (П=9) (108,114,120,126,135,142,149,153,156,179,183, 185,189, 192);

[с2р40(с3рв0)к+гп СР{СР3)]2 (к+т=2) (127,136,143,150,193); '

Х=ЫН (103-108,121-127,137-143); 0(109-114,128,129); 5(115-120,130-136,144-150);

[^Р^г^ОбЗ, 165,168); р-ОНРЬ(164,166,169);

р- (^ -нафтил) (167); N№11(198,201), Ш2 (199,-200) ;

и тиомочевиной образование интермедиата, соответствующего продукту монозамещения, хроматографически зафиксировать не удалось.

Выделение синтезированных соединений после нейтрализации реационной смеси осуществляли путем переосаждением из воды (103, 104), возгонкой в вакууме (109, 110), экстракцией эфиром (115, 116), перекристаллизацией из спирта (105-108, 111-114, 117-120) или ацетона (103, 104, 115, 116). Соединения выделены в виде кристаллов (103, 105,109-111,115, 117), аморфных (106, 107, 112, 116, 118) и вязких маслообразных веществ (110, 108, 113, 114, 119, 120). Попытка выделить соединение (116) фракционной перегонкой в вакууме привела к деструкции продукта.

Состав и строение соединений (103-120)' подтверждены данными элементного анализа, а также ИК, УФ и ЯМР 1Н, "F спектроскопии.

ИК спектры соединений (103-120) во многом сходны со спектрами модельных 2-аминозамещенных пиримидинов (7-10), для которых характерны полосы поглощения аминогруппы в области 3480-3330 см'1. В спектрах 2-гидроксипиримидинов (109-114) наблюдали полосы поглощения, соответствующие колебаниям группы ОН при 3500-3300 см'1. В спектрах 2-меркаптопроизводных (115-120) имеются полосы поглощения валентных колебаний средней интенсивности группы SH при 2600-2500 см"1 и валентных колебаний CS при 665 см'1. Для всех 6-перфторзамещенных производных (103120) зарегистрированы валентные колебания связи С-Н в интервале 3220-2310 см"1, колебания пиримидинового кольца (vc=c, vc=n> Snh) ПРИ 1680-1440 см"' и 1340-900 см'1 - валентные колебания связи C-F.

УФ спектры 6-перфторзамещенных пиримидинов (103-120) подобны спектрам аминопроизводных 6-фторпиримидина (разд. 1.1.) и в них наблюдаются два или один максимума поглощения. Имеющийся в спектрах этих соединений гипсохромный сдвиг (10-20 нм) обусловлен, вероятно, влиянием перфгорфрагмента на сопряженную систему гетерокольца. Наличие изосбестической точки свидетельствует о двух таутомерных формах соединений (103, 106, 109, 112) с 2-амино- и 2-гидроксифункциями.

В спектрах ПМР соединений (103, 105-107, 111, 112, 115,117, 119) в интервале 8.45-10.90 м.д. наблюдается уширенный сигнал протона группы NH, указывающий на присутствие протона, связанного с циклическим азотом кольца. Кроме того, для этих

соединений характерным является сигнал протона С5 пиримидинового кольца в виде синглета (103, 105, 115, 117, 119) с химическим сдвигом 6.90-7.47 м.д. и дублета с 6 (м.д.): 7.00 JFH 50 Гц (107), 7.47 JFH 34.4 Гц (111), 7.70 JFH 50 Гц и 7.75 JFH 34.4 Гц. В спектрах соединений (115, 117, 119) наблюдается .сигнал протона группы SH при 4.75-4.92 м.д. Интегральные интенсивности сигналов, их мультиплетность и химические сдвиги в области сильных полей (1.20-3.34 м.д.) указывает на присутствие группы СН3.

В спектре ЯМР 19F 2-амино- (105) и 2-гидрокси-4-метил-6-перфтор(1-метил-2-оксапентил)пиримидина (111) имеются сигналы атомов фтора трифторметил-2-ундекафтороксапентильного фрагмента, в интервале 34-83.19 м.д. (отн. С6Б6).

В результате исследований синтезирован ряд производных 6-перфторзамещенных пиримидинов, строение которых также подтверждено основными химическими превращениями функциональных групп.

2.2.2. Синтез 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов ■

Для синтеза производных 1,2,4-триазола часто используется реакция внутримолекулярной циклоконденсации ацилированных карбамоилгидразинов (семикарбазида, тиосемикарбазида и амино-гуанидина), образующихся в результате взаимодействия ангидридов, галогенангидридов кислот, а также самих кислот с производными карбамоилгидразина.

2.2.2.1. Взаимодействие перфторацилфторидов с карбамоилгидра-зинами

Нами установлено, что в реакциях перфторацилфторидов с карбамоилгидразинами: аминогуанидином, тиосемикарбазидом и семикарбазидом в среде слабополярного инертного растворителя образуются соответствующие перфторацилпроизводные (121-136) (сх.2)

Рассматриваемые превращения гладко протекают в среде слабополярного растворителя (45-50°С, 3-5 ч), и приводят к образованию перфторацилгидразинов (121-136) с высокими выходами (до 95%).

Показано, что в качестве акцептора фтористого водорода могут выступать сами перфторацилгидразины. Для выделения этих

полупродуктов из солей в форме свободных оснований (121-136), применяли 10-20°/о-ные растворы аммиака или гидроксида калия.

Полученные перфторацилкарбамоилгидразины являются твердыми веществами (121-123, 128, 132, 132), аморфными (124, 125, 127, 129, 133, 134,136), вязкими жидкостями (126, 135).

Структура и состав синтезированных перфторацилгидразинов подтверждены данными ИК спектроскопии и элементного анализа.

В ИК спектрах соединений (121-136), наряду с интенсивными полосами поглощения в области 3500-3000 см'1 (уы.н), а также в области 1350-1050 см"1 ус.0), обнаружены интенсивные полосы поглощения при 1690-1680 см"1 (ус„0), 1650-1630 и 1525-1500 см'1 (ус=№ 5М,). Полоса средней интенсивности при 1740-1710 см"1 в спектрах этих веществ в твердом состоянии (тонкий слой, масло), относится к межмолекулярным водородным связям. Во всех случаях в спектрах отсутствует полоса поглощения при 1890-1880 см"1, соответствующая исходным перфторацилфторидам,

2.2.2.2. Основные закономерности циклизации перфторацилгидразинов

Внутримолекулярная конденсация (циклизация) ацил-гидразинов: аминогуанидина, тиосемикарбазида и семикарбазида широко используется для получения производных 1,2,4-триазола.

З-Перфгорзамещенные 5-амино-1,2,4-триазолы (137-143) образуются с высокими выходами при термической циклизации (185°С, 3-5 ч) соответствующих перфторациламиногуанидинов (121-127) (сх.2).

Для синтеза аминотриазолов в ряду нефторированных аналогов часто используют циклизацию соответствующих ациламиногуа-нидинов в присутствии оснований, что позволяет проводить данную реакцию при более низких температурах (около 100°С). Однако, в случае перфторациламиногуанидинов такой способ циклизации малоэффективен. Экспериментально установлено, что продолжительное кипячение перфтор(3,6-диокса-2,5-диметил-нонаноил)аминогуанидина (124) в полярных растворителях в присутствии оснований (К2С03 в ДМФА, КОН в воде) приводит к образованию 5-амино- 1,2,4-триазола (140) с низким выходом (менее 15%).

Присутствие амбидентного фрагмента -С(=Х)ЫН2 в структуре тиосемикарбазида (Х=8) и семикарбазида (Х=0), в. зависимости от условий циклизации, приводит к образованию производных 1,3,4-тиадиазола и 1,3,4-оксадиазола соответственно.

Изучением циклизации перфторацилтиосемикарбазидов (130136) показано, что в присутствии щелочи продуктами реакции являются 3-перфторзамещенные 5-меркапто-1,2,4-триазолы (144-150) (сх.2).

Показано, что кипячение перфторацилтиосемикарбазидов (130. 133, 135) в среде ледяной уксусной кислоты приводит к образованию 5-перфгорзамещенных

НОАс N-N N-N

130,133,135 -- 1 II О -"XX

Кр-Б^МН-С-СНз Рр Б-^-МНг

151-153 154-156

2-ацетамидо-1,3,4-тиадиазолов (151-153), в результате кислотного гидролиза которых образуются 5-перфторзамещенные 2-амино-1,3,4-тиадиазолы (154-156).

Проведенные исследования показали, что перфторацил-семикарбазиды (128, 129) являются химически инертными соединениями. Так, ацилсемикарбазид (128) был выделен неизмененным после нагревания в растворе гидроксида калия при температуре около 120°С 6 ч. Продолжительное нагревание этого соединения (190-200°С, 30 ч) привело к образованию 2-амино-5-перфторгексил-1,3,4-оксадиазола (157) с выходом 27%.

Н ы N—м- N-м-Н

"Я" 128'12Э -"XX 157,158

Вероятно, определенная стабилизация в молекулах перфторацилсемикарбазидов (128, 129) обусловлена одновременным влиянием перфторалкильного радикала и атома кислорода карбамоильного фрагмента, причем этот атом в данных условиях является наиболее реакционноспособным в амбидентном нуклеофиле -С(=0)ЫН2.

Качественная реакция с хлоридом железа (III) - сине-фиолетовое (в случае перфторациламиногуанидинов) и сиреневое (в случае тиосемикарбазидов) - наряду с методом ТСХ, позволяет

осуществлять контроль протекания циклизации. Перфторацил-семикарбазиды не образовывали окрашенных соединений с хлоридом железа (III).

Строение и состав синтезированных соединений подтверждены данными ЯМР, ИК и УФ спектроскопии, элементного анализа, масс-спектрометрии, реакциями функциональных групп.

В ИК-спектрах 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов (137-150) присутствуют полосы поглощения в области 3300-3000 см'1 (vN.H) и в области 1350-1050 см"' (vc.0, vc.F), а также в области 1660-1420 см"1 (vC=N, 8nh). Полоса поглощения при 1745-1740 см"1 в спектрах 3-перфторзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов (137-143) и две полосы поглощения при 1770 и 1720 см'1 в спектрах 3-перфторзамещенных 5-меркапто-1,2,4-триазолов (144-150) можно отнести к межмолекулярным водородным связям.

В спектре ПМР 5-амино-3-перфгор(1-метил-2-оксапентил)-1,2,4-триазола (139) имеются сигналы протонов группы NH=C5 и группы NH гетерокольца с химическими сдвигами 6.68 и 6.17 м.д. соответственно.

В спектре ЯМР I9F 5-меркапто-3-перфтор(1-метил-2-окса-пентил)-1,2,4-триазола (146) присутствуют сигналы атомов фтора трифторметил-2-ундекафтороксапентильного фрагмента в интервале 84.57-34.22 м.д. (oth.C6F6).

Метод хромато-масс-спектрометрии (ЭУ, 70 эВ) использовали для подтверждения строения 3-перфторзамещенных 5-амино- (137, 139, 140) и 5-меркапто- (144) 1,2,4-триазолов. В масс-спектрах этих веществ, наряду с интенсивными пиками молекулярных ионов [М]+-наблюдаются пики осколочных ионов [M-F]+, а также [M-CF3]+ - в спектрах соединений (139, 140), пики ионов [M-C2F5]+ и [M-C3F7]+ в спектрах соединения (139). Характеристическими являются пики осколочных ионов с m/z: 150 (144), 164 и 133 (137), 183 и 133 (139, 140).

Разработанный метод синтеза 3-перфторзамещенных 5-амино-и 5-меркапто-1,2,4-триазолов позволил получить ряд новых соединений и исследовать их основные свойства.

2.2.3. Реакции функциональных групп перфторзамещенных 1,3-диази-

нов и 1,2,4-триазолов

Диазотирование 6-перфторзамещенных 2-амино-4-метил-пиримидинов (103, 105, 106) и 3-перфторзамещенного 5-амино-1,2,4-

триазола (140) легко протекает в 50%-ном водном спирте при 5-10°С. Азосонетание диазониевых солей (159, 160, 162) в щелочной среде с фенолом и ß-нафтолом (pH 9) и в слабокислой среде с диэтиланилином (pH 5) приводит к соответствующим азопродуктам (163-169) (сх.2).

В ИК спектрах солей диазония (159, 160) наблюдается полоса поглощения v N=NC, - 2210-2350 см'1, которая исчезает после проведения азосочетания.

Восстановлением 4-метил-6-перфторзамещенных пиримидил-2-диазоний хлоридов (159-161) сульфитом натрия в водно-спиртовом растворе получены 6-перфторзамещенные 2-гидразино-4-метилпиримидины (170-172), последующее кипячение последних в муравьиной кислоте 12 ч в результате перегруппировки (аналогично перегруппировке Димрота) приводит к образованию новой группы 5-перфторзамещенных 7-метил-з-триазоло[1,5-а]пиримидинов с перфторфрагментом в примидиновой части конденсированного цикла (173-175, 54-60%) (сх.2).

Другим способом синтеза бициклов, содержащих перфорированный фрагмент в триазольной части, является конденсация З-перфторзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов (137, 139, 140, 142) с ацетоуксусным эфиром при кипячении 5-6 ч в присутствии уксусной кислоты. В результате образуются новые 2-перфторзамещенные 5-метил-Б-триазоло[1,5-а]-пиримидин-7-оны (176-179) с выходами 60-70% (сх.2).

Метилирование 6-перфторзамещенных 2-меркапто-4-метил-пиримидинов (115, 118, 119, 120) иодистым метилом в присутствии иодида калия при эквимольном соотношении реагентов при 40°С 2-3 ч приводит к образованию соответствующих 2-метилтиопроизводные (180-183, 80-90%). Образования N-метилированного продукта в условиях проведения реакции не наблюдалось.

В ИК спектрах 6-перфторзамещенных 2-метилтиопирими-динов (180-183) наблюдали валентные колебания группы SMe в области 810-740 и 530-525 см'1.

В спектре ПМР 4-метил-2-метилтио-6-перфторгексил-пиримидина (180) наблюдали сигнал протона С3 с химическим сдвигом 7.18 м.д. (с), сигналы протонов метальной группы, связанной с атомом серы в виде триплета при 3.2 м.д. и сигналы протонов СН3-С4 в области 1.29 м.д.

В спектре ЯМР 19F 4-метил-2-метилтио-6-перфторгексил-пиримидина (180) имеются сигналы атомов фтора трифторметильной

группы в виде триплета с химическим сдвигом 82.72 м.д., резонансный сигнал атомов фтора дифторметиленовой группы, связанной с CF3, 5 47.11 м.д., атомов фтора а-СР2-метиленовой группы (триплет) 8 42.30 м.д., (3-CF2 5 41.56 м.д., 7-CF2 6 41.26 м.д. (синглет) и е-СР2-фрагмента с химическим сдвигом 37.81 м.д. (отн.ОД.

сн3

nA N-N-C6Hl3 N—N'H

^CS^N-^Rp R^4ASH + R^N^SC6H13

180-183 184,185

Алкилирование 3-перфторзамещенных 5-меркапто-1,2,4-триазолов (147, 149) гексилиодидом в водно-спиртовом растворе щелочи при эквимольном соотношении реагентов приводит к образованию смеси продуктов N- и S-замещения, с суммарным выходом 72 и 84% соответственно. В случае соединения (147) отношение продуктов N- и S-алкилирования (184) составило 1:4.

Экспериментально установлено, что при действие некоторых окислителей основной структурный фрагмент перфторзамещенных пиримидинов и 1,2,4-триазолов сохраняется.

Окисление 2-амино-4-метил-6-перфтор( 1,4-диметил-2,5-диокса-октил)пиримидина (106) и 3-перфтор(1,4-диметил-2,5-диоксаоктил)-5-амино-1,2,4-триазола (140) перманганатом калия в 10%-ном водном растворе гидроксида калия при комнатной температуре приводит к образованию 2,2'-азо-бис-[4-метил-6-лерфтор(1,4-диметил-2,5-диокса-октил)пиримидина] (186, 65%) и 5,5'-азо-бис-[(1,4-диметил- 2,5-диоксаоктил)-1,2,4-триазола] (187, 65%).

Окисление 3-перфторзамещенных 5-меркапто-1,2,4-триазолов (147, 149) иодом в водно-спиртовых растворах приводило к образованию бис-(1,2,4-триазолил)-5,5'-дисульфидов (188, 85%) и (189,91%).

Действием пероксида водорода на 3-перфторзамещенные 5-меркапто-1,2,4-триазолы (144, 147, 149, 150) в щелочной среде синтезированы соответствующие 5-гидроксипроизводные (190-193, 66-75%) (сх.2).

Соединение (191) также получено окислением 3-перфторзаме-щенного 5-амино-1,2,4-триазола (140) при кипячении.

115,118-120

или 147,149

Такое замещение, по-видимому, связано с сильным электроно-акцепторным влиянием 3-перфгоралкильного заместителя, в результате чего положение 5 кольца 1,2,4-триазола становится электронодефицитным.

Действие щелочи при отсутствии окислителя не приводило к изменениям в структуре 3-перфторзамещенных 5-амино- и 5-меркапто-1,2,4-триазолов. 6-Перфторзамещенные 2-гидрокси-4-метилпиримидины (109-112) легко подвергаются хлорированию хлорокисью фосфора в присутствии каталитических количеств HCl при кипячении 5 ч с образованием соответствующих 6-перфторзамещенных 4-метил-2-хлорпиримидинов (194-197) с высокими выходами 90-92% (сх.2). В ИК спектрах соединений наблюдается полоса поглощения vc.c! при 700-800 см"1.

Установлено, что 6-перфторзамещенные 4-метил-2-

хлорпиримидины легко • подвергаются аминолизу первичными и вторичными аминами в водно-спиртовом растворе при нагревании 46 ч образуются 2-аминозамещенные пиримидины (198-201) в виде вязких масел с выходами 70-80% (сх.2). В ИК спектрах соединений наблюдается полоса поглощения группы NH в области 3380-3200 см'1 (198, 201) и отсутствует характерная полоса vc.cl при 700-800 см"1.

В масс-спектрах (ЭУ, 70 эВ) 6-перфторзамещенных 2-амино-(105), 2-гидрокси- (111), 2-меркапто- (117) и 2-метилтио- (180) -4-метилпиримидинов наряду с пиками молекулярных ионов [М]+ наблюдали пики осколочных ионов, [M-CF3]+, [M-C2F<]\ [M-C3F7-0]+ и кроме того пики осколочных ионов с m/z 31 FCF]+, 69 [CF3]+, 76 [C2NF2]+, 77 [HC2NF2]+, 78 [H2C2NF2]^, 100 [C2F4]+, 119 [C2F5]+ и 169 [C3F,]+. Пики осколочных ионов с m/z 51, 44, 29, 28 и некоторые другие характерные для фрагментации пиримидинового кольца. Для S-содержащих производных (115, 180) типично появление пика осколочного иона с m/z 45 (CHS).

2.3. Физико-химические свойства 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов

Известно, что 1,2,4-триазолы могут существовать в таутомерных формах. Потенциометрическим титрованием 0.1 н. Раствором гидроксида натрия в системе изопропанол-вода, 1:1 определены значения рКа в точке полу нейтрализации (рКа=рН) для 3-перфторзамещенных 5-меркапто- (146, 147) и 5-гидрокси- (191) -1,2,4-триазолов, которые составили соответственно 4.05; 3.9 и 4.7. Во всех

опытах конечная точка титрования достигалась при добавлении эквивалентного количеству исследуемого образца (ЗЛО"4 моль) объема титранта. Полученные значения констант ионизации следует рассматривать как эффективные и относить к диссоциации N-H-кислот.

Интегральные кривые титрования 3-перфторзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов (139. 140) имели вид прямой, значения рН в точке полунейтрализации достигали 6.6-6.7. Очевидно, что эти соединения существуют в растворе • в ионной (мезоионной, цвиттерионной) форме, вследствие протонирования атома азота аминогруппы и стабилизации отрицательного заряда по всему кольцу. Этому способствует сильное индукционное влияние акцепторного заместителя в положении 3 гетерокольца. В данном случае константой ионизации может оказаться pKBHt сопряженной кислоты.

Привлечение метода УФ спектрометрии привело к следующим результатам (с 1.10"4 моль/л, 10%-ный водный спирт): 5-меркапто-1,2,4-триазолы (146, 147) в растворе при рН 5 в значительной степени диссоциированы, тогда как в сильнокислых растворах при значениях рН<2 они находятся в недиссоциированной форме. Приближенные значения рКа для этих соединений определены равными 4.20 и 4.16. Наличие трех изосбесгических точек в спектрах УФ этих соединений в растворах с различными значениями рН позволяет рассматривать такие системы как двухкомпонентные. Отсутствие существенных изменений в спектрах 3-перфторзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов (137, 139, 140) в растворах с различным значением рН свидетельствует в пользу ионных форм этих веществ.

Кислотные свойства 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов определяют способность этих веществ растворяться в водных и водно-спиртовых растворах щелочей, а также образовывать соли с металлами. В серии опытов получены соединения, по-видимому, ионно-координационного типа, 3-перфторзамещенных 5-амино-(142), 5-меркапто- (149) и 5-гидрокси- (191) 1,2,4-триазолов с некоторыми металлами: Al, Сц, Cr, Cd, Mn, Ni, Zn.

2.4. Перспективы использования фторсодержащих производных 1,3-диазинаи 1,2,4-триазола

В соответствии с задачами данной работы разработка методов синтеза фторированных гетероциклических соединений сопровождалась проведением предварительной оценки пестицидной и

противоопухолевой активности фторсодержащих 1,3-диазинов, изучением влияния перфторзамещенных производных 1,3-диазинов и 1,3,4-триазолов на биологическую коррозию бетона, а также оценка антикоррозионной и прогивоизносной активности перфторзамещенных производных 1,2,4-триазолов.

2.4.1. Защита металлов от износа и коррозии

Установлено, что обработка некоторых металлов и сплавов растворами 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов приводит к образованию на поверхности металла тонкопленочного покрытия, придающего материалу гидро- и олеофобные свойства. Олео- и гидрофобизация поверхности достигает максимальна в интервале концентраций указанных веществ 0,01-0,1масс.%, что, вероятно, связано с процессом формирования насыщенного монослоя.

Для оценки эффективности защитного действия 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов изучено влияние эпиламиро-вания на изменение износа- и коррозионной стойкости металлов.

Результаты проведенных в РНЦ "Прикладная химия" трибологических испытаний показали, что 3-перфтор-[поли(оксаалкилен)алкил]-5-меркапто-1,2,4-триазол (149), его соединение с медью, а также продукт алкилирования (185) обеспечивают снижение износа пар трения скольжения (кольца, Ст 45) по сравнению с необработанными образцами на 50-80°/о.

Производные 5-амино- (142) и 5-меркапто- (149) 1,2,4-триазолов, по данным РНЦ "Прикладная химия'' и ВИАМ (Москва), эффективно защищают некоторые металлы и сплавы от атмосферной (атмосфера промышленного района) и солевой (NaCl, 3%) коррозии, что позволяет рекомендовать указанные вещества для консервации и межоперационной защиты деталей и оборудования.

Во всех перечисленных случаях наиболее эффективными оказались соединения, содержащие в своем составе длинно-цепочечный 3-перфторзаместитель и имеющие молекулярный вес выше 1500.

2.4.2. Биологическая активность

Для оценки возможности использования новых синтезированных азотсодержащих гетероциклов проведено биотестирование фторпиримидинов, содержащих в четных

положения гетерокольца фрагменты различных аминов и аминокислот, на пестицидную активность и перфторзамещенных пиримидинов и 1,2,4-триазолов на действие по отношению к культурам микромицетов.

По данным ВНИИХСЗР (Москва) и СКНИИФ (Краснодар), тестировавшие синтезированные соединения на пестицидное действие, обнаружена выраженная фунгицидная активность ряда 2- и 4-аминозамещенных фторпиримидинов - производных этиламина (16), пиперидина (43), 1 -аминоадамантана (35), морфолина (37, 38) и а-аминомасляной кислоты (74). Высокую росторегулируюшую активность продемонстрировали фторированные этиламино-пиримидины (7, 10, 19). Производные н-бутиламино- (22, 23) и бензиламино- (33) -фторпиримидина проявили сильное нематоцидное действие.

На кафедре молекулярной биотехнологии СПбГТИ (ТУ) изучена фунгицидная активность ряда перфторзамещенных производных пиримидина и 1,2,4-триазола, а также

предшественников азолов — перфторацилтио-семикарбазидов и перфторациламиногуана по отношению к Bacillus mucilaginosus. Показано, что всс испытанные вещества проявляют бактериостатическое действие. Наибольшей бактеристатической активностью обладают фторзамещенные пиримидины с 2-меркапто-(115) и 2-метилтиогруппами. (180-182), 5-меркаптотриазолы (144, 146, 147), а также перфторацилкарбамоилгидразины (123, 130, 132).

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено систематическое исследование процессов аминолиза полифторированвых 1,3-диазинов, взаимодействия перфторацилфторидов с С- и N-нуклеофилами, а также циклоконденсации полифторалкан-2,4-дионов с карбамоиламинами и внутримолекулярной циклоконденсации перфторацилкарбамоил-гидразинов. Разработаны научные основы процессов получения ряда новых функциональных полифторированных гетероароматических соединений: 2- и 4-моно- и 2,4-диаминосодержащих пиримидинов и перфторзамещенных пиримидинов и 1,2,4-триазолов. Определены кинетические параметры реакции аминолиза 2,4,6-трифтор-пиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов с этиламином, щелочного гидролиза ряда 2- и 4-алкиламинодифторпиримидинов до соответствующих производных 6-фторизоцитозина и 6-фторцитозина

и циклоконденеации 1Н,1Н,1Н,ЗН,ЗН-перфтордекан-2,4-диона с тиомочевиной. Полученные данные могут быть положены в основу технологических процессов.

2. Выявлено, что взаимодействие 2,4,6-трифторпиримидинов с аминами в неполярных и слабополярных растворителях (0-10°С, 1-2 ч) и с аминокислотами в карбонатном буфере (20-50°С, 2-3 ч) протекает региоселективно с образованием исключительно 2- и 4-амино-замещенных дифторпиримидинов с суммарным выходом 80-95%. Присутствие электронодонорного заместителя в положении 5 кольца обуславливает возрастание доли 4-изомера в смеси продуктов. Образование 2,4-диамино-б-фторпиримидинов с выходом 80-95% происходит в диполярных апротонных растворителях при температурах: 50-60°С, 2-3 ч - в случае аминов и 80°С, 2-3 ч - для аминокислот. Установленные закономерности являются общими для рассмотренных аминосоединений. Селективным щелочным гидролизом 2- и 4-аминозамещенных дифторпиримидинов в водном ацетоне (60-80°С, 1-2 ч) получены ранее неизвестные К-замещенные аналоги 6-фторизоцитозина и 6-фторцитозина, включая М-(6-фтор-2-или 4-пиримидил)аминокислоты с выходами 60-95%.

3. Выявлено, что при циклоконденеации перфторалкан-2,4-дионов с карбамоиламинами (карбонатом гуанидина, мочевиной и тиомочевиной) в условиях кислотного катализа в интервале 20-100°С основными продуктами являются 6-перфторзамещенные 2-амино-, 2-гидрокси- и 2-меркапто-4-метилпиримидины (68-97%).' Установлено, что при взаимодействии перфторацилфторидов с аминогуанидином, тиосемикарбазидом и семикарбазидом (45-50°С, 3-5 ч) соответствующие К-перфторацил-К'-карбамоилгидразины образуются с высокими выходами (85-90%). Изучено влияние структуры перфторацилкарбамоилгидразинов и условий проведения процесса на состав и выход циклических продуктов. Установлено, что практическое значение для получения 3-перфторзамещенных 5-амино-и 5-меркапто-1,2,4-триазолов (62-89%) имеют термическая циклизация перфторациламиногуанидинов (185°С, 3-5 ч) и щелочная циклизация перфторацилтиосемикарбазидов (80-90°С, 2-3 ч). Продуктами циклизации перфторацилтиосемикарбазидов в кислой среде являются 5-перфторзамещенных 2-амино-1,3,4-тиадиазолов (7178%).

Реализация указанных превращений создала предпосылки развития нового направления использования промышленных перфторацилфторидов.

4. Впервые в результате исследования взаимодействия перфторзамещенных 1,3-диазинов и 1,2,4-триазолов с рядом электрофильных и нуклеофильных реагентов установлены основные химические свойства этих соединений, а также синтезировано более 40 новых веществ. Показано, что основной структурный фрагмент перфторзамещенных 1,3-диазинов и 1,2,4-триазолов устойчив к окислению и гидролизу. При действии перманганата калия в щелочной среде на аминопиримидин и -триазол образуются соответствующие азобиспроизводные (65%). Обработка 3-перфторзамещенных 5-меркапто-1,2,4-триазолов пероксидом водорода в щелочной среде также затрагивает только функциональную группу и может быть использовано для получения 5-гидроксипроизводных. Установлено, что продукты диазотирования перфторзамещенных 2-амино-4-метилпиримидинов и 5-амино-1,2,4-триазолов образуются в мягких условиях (NaN02, HCl, 5-10°С) и устойчивы в растворах, вступают в реакции азосочетания с ароматическими спиртами и аминами, восстанавливаются до гидразинопроизводных (Na2S03, 67-75%), в связи с чем являются ценными синтонами для создания высокостойких красителей, а также для синтеза различных гетероциклических производных. Алкилирование меркаптопиримидинов (СН31, ОН", 40°С, 2-3 ч) протекает исключительно по атому серы (80-90%), тогда как в случае меркаптотриазолов (С6Н131) наряду с продуктами S-алкилирования отмечено образование N-алкилилпроизводных (соотношение 4:1, выход 72-84%). Выявлено, что хлорирование 2-гидроксипиримидинов фосфорилхлоридом приводит к соответствующим 4-метил-2-хлор-6-перфторзамещенным пиримидинам (90-92%), которые при аминолизе первичными и вторичными аминами в водно-спиртовом растворе образуют 2-алкиламинопроизводных (70-80%).

5. Установлено, что формирование насыщенного монослоя молекул 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолов при хемосорбции из растворов на металлах происходит в диапазоне концентраций 0,01 -0,1 масс %, следствием чего является олео- и гидрофобизация поверхности. Показано, что 1,2,4-триазолы, содержащие длинноцепочечный перфгорированный заместитель, обладают уникальными противоизносными (5-меркаптопроизводные) и антикоррозионными (5-меркапто- и 5-аминопроизводные) свойствами, и могут быть рекомендованы к практическому использованию для создания новых эффективных защитных композиций.

6. Испытана биологическая активность синтезированных соединений. Обнаружена выраженная фунгицидная активность ряда 2-и 4-аминозамещенных фторпиримидинов - производных этиламина, пиперидина, 1-аминоадамантана, морфолина и а-аминомасляной кислоты. Высокую росторегулирующую активность проявляют фторпроизводные этиламинопиримидина, производные н-бутиламино- и бензиламинофторпиримидина характеризуются сильным нематоцидным действием, что делает перспективным использование этих соединений в качестве химических средств защиты растений. Выявлена высокая бактериостатическая активность по отношению к Bacillus mucilaginosus у ряда перфторзамещенных 2-меркапто- и 2-метилтиопиримидинов и 5-меркапто-1|2,4-триазолов, а также перфторацилтиосемикарбазидов, позволяющая применить соединения этого класса для защиты конструкционных материалов от биокоррозии.

Публикации, содержащие основной материал диссертации.

1. Попова JI.M., Студенцов Е.П. Изучение взаимодействия 2,4,6-трифторпиримидинов и 2- и 4-аминодифторпиримидинов с этиламином//Журн. орг. химии. - 1996. - Т. 32. - Вып. 5. - С. 781787.

2. Попова JIM., Студенцов Е.П. Синтез и свойства 2- и 4-аминозамещенных дифторпиримидинов //Журн. орг. химии. - 1996. -Т. 32.-Вып. 9.-С. 1418-1423.

3. Попова JIM., Студенцов Е.П. Синтез и свойства 2,4-дизамещенных 6-фторпирими'динов // Журн. орг. химии. - 1996. - Т. 32.-Вып. 9.-С. 1424-1428.

4. Масс-спектральный анализ новых фторированных аминопиримидинов / Л.М.Попова, А.А.Чернявский, Я.В.Зачиняев, Е.П.Студенцов, А.И.Гинак // Журн. орг. химии. - 1994. - Т. 30. - Вып. 8.-С. 1234-1240.

5. Попова Л.М., Студенцов Е.П. Изучение гидролитической устойчивости аминозамещенных дифторпиримидинов // Журн. общ. химии. - 1997. - Т. 67. - Вып. 3. - С. 468-471.

6. Синтез и свойства 3-перфтороксаалкилзамещенных 1,2,4-триазолов / С.В.Вершилов, Л.М.Попова, В.Е.Мунгалов, Н.А.Рябинин II Журн. орг. химии. - 1994. - Т. 30. - Вып. 8. - С. 12411244.

7. Синтез 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолил-5-аминов и -5-тиолов / С.В.Вершилов, Л.М.Попова, В.Е.Мунгалов, Н.А.Рябинин // Журн. прикл. химии. - 1994. -Т. 67. - Вып. 7. - С.. 1124-1126.

8. Попова Л.М., Студенцов Е.П. Изучение взаимодействия 2,4,6-трифторпиримидинов с различными аминокислотами // Журн. орг. Химии. - 1998; -Вып. 5. - С. .7Ц2~7Ц

9. Попова Л.М. Галогенпиримидины: синтез и поведение в реакциях нуклеофильного замещения // Сер.: ' Актуальн. вопр. химнауки и технол., экологии в химич. пром-ти - М.: НИИТЭХИМ, 1995.-Вып. 2.-24 с.

10. Попова Л.М. Синтез и свойства галогенсодержащих Ы-пиримидиламинокислог // Сер.: Актуальн. вопр. хим. науки и технол .экологии в химич. пром-ти - М.: НИИТЭХИМ, 1996. - Вып. 1. -24 с.

11. Попова Л.М., Студенцов Е.П. Биологическая активность некоторых галоген- и аминосодержащих пиримидинов // Сер.: Актуальн. вопр. хим. науки и технол., экологии в химич. пром-ти -М.: НИИТЭХИМ, 1996. - Вып. 2. -12 с.

12. Синтез и антикоррозионная активность некоторых солей перфторполиоксаполипропанкарбоновых кислот / Л.М.Попова, Я.В.Зачиняев, С.В.Вершилов, А.Ю.Тришина, Е.А.Ганкин, Н.А.Рябинин.,А.И.Гинак // Журн. прикл. химии. - 1994. - Т. 67.- Вып. 5.-С. 875-876.

13. Попова Л.М., Зачиняев Я.В. Взаимодействие перфторполиокса-поипропенкарбоновых кислот с карбонатами металлов и фторангидридов кислот с 3-амино-1,2,4-триазолом // Латв. хим. журн. - 1995.-N5-6.-С. 101-104.

14. Попова Л.М. Использование метода ЯМР 19Р и 1Н для идентификации изомерных структур фторсодержащих амино(аминозамещенных)пиримидинов // Сб. II Всеросс. семинара "Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях" с участием зарубежных ученых, 5-7 апреля 1995 г. - Казань, 1995. - С. 90-92.

15. Синтез 2-амино-5-[2,5-диокса-1,4-ди(трифторметил)перфтор-октил]-1,3,4-тиадиазола кислотной циклизацией 3,6-диокса-2,5-ди(трифторметил)-перфторнонаноилтиосемикарбазида / С.В.Вершилов, Я.В.Зачиняев, Л.М.Попова, Н.А.Рябинин, Л.И.Ковалева, Л.П.Васильева, А.И.Гинак // Рац. предл. и научно-техн. дост. в хим. пром., М.: НИИТЭХИМ, 1995. - Вып. 3. - С. 26-28.

16. Реакция тримера оксида гексафторпропена с тиосемикарбазидом / С.В.Вершилов, Я.В.Зачиняев, Л.М.Попова,

Н.А.Рябинин, Л.И.Ковалева, Л.П.Васильева, А.И.Гинак//Рац. предл. и научно-техн. дост. в хим. пром., М.: НИИТЭХИМ, 1995,-Вып. 3.-С. 28-30.

17. Изучение бактерицидной активности фторсодержащих гетероциклов / М.В.Синявская, И.М.Кузнецова, Л.М.Попова,

A.Ю.Тришина, Г.Г.Няникова, С.В.Вершилов // Сер.: охр. окр. среды, вопр. экол. и контр, кач. прод. - 1996. - Вып. 3. - С. 4-7.

18. Фторированные кислоты как противозадирные и противоизносные присадки в пластичных смазках / В.И.Поплевин,

B.А.Михеев, Л.М.Попова, Н.А.Рябинин // Хим. и технол. топлив и масел. - 1992.-N10.-С. 30-31.

19. А.с. 1730843 СССР. Пластичная смазка / В.И.Поплевин,

B.Г.Мельников, А.А.Кузнецова, О.Я.Лихачева, Л.М.Попова, Л.Б.Капустина, Н.А.Рябинин. - N 4476586. Заявлено 03.01.90; Опубл. 03.01.92.-5 с. (дсп).

20. Mass-spectra Estimation of 3-Perfluorosubstituted 1,2,4-Triasoles / S.V.Vershilov, L.M.Popova, N.A.Ryabinin, B.N.Maximov // Abstr. Intern. Symp. of Chromatography and Mass Spectrometry in Environmental Analisis, October 3-7, 1994. St.Petersburg, Russia, 1994. P. 191.

21. Тиомочевина в реакциях конденсации с фторсодержащими карбонильными соединениями / А.Ю.Тришина, Е.В.Ирисова, Л.М.Попова, С.В.Вершилов, Я.В.Зачиняев, Б.Н.Максимов, А.И.Гинак // Химия и технология органических соединений серы: Тез. докл. XIX Всеросс. конф., октябрь 1995 г.- Казань, 1995. - С. 14.

22. Конденсация 3-перфторзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов с ацетоуксусным эфиром / С.В.Вершилов, Л.М.Попова, А.И.Гинак // Химия азотистых гетероциклов: Тез. докл. межинст. колл., 18 октября 1995 г. - Черноголовка, 1995. - С. 55.

23. Синтез и свойства 6-перфторсодержащих 1,3-диазинов / А.Ю.Тришина, Л.М.Попова, Е.В.Ирисова, С.В.Вершилов,

C.В.Конюхова, А.И.Гинак // Химия азотистых гетероциклов: Тез. докл. межинст. колл., 18 октября 1995 г. - Черноголовка, 1995. - С. 96.

24. Синтез и реакции 3-[1,4-ди(трифторметил)2,5-диоксаперфтороктил]-1,2,4-триазолил-5-диазония / С.В.Вершилов, Л.М.Попова, Н.А.Рябинин, А.И.Гинак // Карбонильные соед. в синт. гетероциклов: Тез. докл. YI Всеросс. конф., 17-19 сентября 1996 г. -Саратов, 1996.-С. 185. .

25. S-MethyJation • 6-Perfluoroalkyl(alkoxialky])-2-mercaptopyrimidi-nes / A.Yu.Trishina, L.M.Popova, A.I.Ginak, B.N.Maximov // Abstr. 2th Intern. Conf. of Chemistry, Technology and Application of Fluorocompounds in Industry, September.23-26, 1997. St.Petersburg, Russia, 1997. P. 124.

26. Reactions of 6-PerfluoroalkyI(aIkoxialkyl)-2-hydroxypyrimidines / A.Yu.Trishina, L.M.Popova, A.I.Ginak, B.N.Maximov // Abstr. 2th Intern. Conf. of Chemistry, Technology and Application of Fluorocompounds in Industry, September 23-26, 1997. St.Petersburg, Russia, 1997. P. 125.

27. Synthesis and Reactions of Derivatives 6-Perfluoropyrimidyl Diazonium / A.Yu.Trishina, L.M.Popova, S.V.Vershilov, N.A.Ryabinin, A.I.Ginak // Abstr. 2th Intern. Conf. of Chemistry, Technology and Application of Fluorocompounds in Industry, September 23-26, 1997. St.Petersburg, Russia, 1997. P. 126-127.

28. The Fungicidic Activity of Series Perfluorinated Azines and Azoles / A.P.Zacharova, A.Yu.Trishina, L.M.Popova, S.V.Vershilov, G.G.Nianikova, P.A.Pashkov, B.N.Maximov.// Abstr.- 2th Intern. Conf. of Chemistry, Technology and Application of Fluorocompounds in Industry, September 23-26, 1997. St.Petersburg, Russia, 1997. P. 128.

29. Anticorrosive Properties of Some Fluorocontaining Triazoles / I.L.Naumova, S.V.Vershilov, V.E.Mungalov, E.A.Gankin, S.L.Nelogov, A.E.Sivolodsky, L.M.Popova, N.A.Ryabinin // Abstr. 2th Intern. Conf. of Chemistry, Technology and Application of Fluorocompounds in Industry, September 23-26, 1997. St.Petersburg, Russia, 1997. P. 146.

28.'3»?v,4-'7P 7H I'K CTtHTS '•foc^w^W